Wikilivros ptwikibooks https://pt.wikibooks.org/wiki/Wikilivros:P%C3%A1gina_principal MediaWiki 1.48.0-wmf.4 first-letter Multimédia Especial Discussão Utilizador Utilizador Discussão Wikilivros Wikilivros Discussão Ficheiro Ficheiro Discussão MediaWiki MediaWiki Discussão Predefinição Predefinição Discussão Ajuda Ajuda Discussão Categoria Categoria Discussão Tópico Tópico discussão Resumo Resumo discussão TimedText TimedText talk Módulo Módulo Discussão Evento Evento Discussão Topic 0 1639 589772 276273 2026-11-11T15:58:00Z Fogueira 73183 Alterando núcleo para 1de8, já que ele possuí algum desenvolvimento 589772 wikitext text/x-wiki {{Versão para impressão}} {{livro}} == Índice == # [[Imagem:5de8.svg]] '''[[/Capa/]]''' # [[Imagem:2de8.svg]] '''[[/Créditos/]]''' # [[Imagem:0de8.svg]] '''[[/Introdução/]]''' # [[Imagem:0de8.svg]] '''Equações lineares e matrizes''' #* [[Imagem:6de8.svg]] [[/Sistemas de equações lineares/]] #* [[Imagem:4de8.svg]] [[/Matrizes/]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Determinantes/]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Transformações elementares sobre linhas/]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Eliminação gaussiana/]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Matrizes invertíveis/]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Aplicações dos sistemas lineares/]] # [[Imagem:4de8.svg]] '''[[/Espaços vetoriais/]]''' #* [[Imagem:2de8.svg]] [[/Espaços vetoriais#Axiomas e exemplos|Axiomas e exemplos]] #* [[Imagem:2de8.svg]] [[/Espaços vetoriais#Subespaços vetoriais|Subespaços vetoriais]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Espaços vetoriais#Dependência linear|Dependência linear]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Espaços vetoriais#Espaço gerado|Espaço gerado]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Espaços vetoriais#Bases|Bases]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Espaços vetoriais#Coordenadas|Coordenadas]] # [[Imagem:3de8.svg]] '''[[/Transformações lineares/]]''' #* [[Imagem:1de8.svg]] [[/Transformações lineares#Núcleo|Núcleo]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Transformações lineares#Espaço linha e espaço coluna|Espaço linha e espaço coluna]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Transformações lineares#A álgebra das transformações lineares|A álgebra das transformações lineares]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Transformações lineares#Isomorfismos|Isomorfismos]] #* [[Imagem:2de8.svg]] [[/Transformações lineares#Funcionais lineares|Funcionais lineares]] #* [[Imagem:2de8.svg]] [[/Transformações lineares#Operadores especiais|Operadores especiais]] #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Transformações lineares#Espaços biduais|Espaços biduais]] # [[Imagem:0de8.svg]]'''[[/Polinômios/]]''' #* [[Imagem:0de8.svg]] [[/Raízes/]] # [[Imagem:0de8.svg]] '''[[/Determinantes/]]''' # [[Imagem:0de8.svg]] '''[[/Formas canônicas elementares/]]''' # [[Imagem:0de8.svg]] '''[[/A forma racional e a forma de Jordan/]]''' # [[Imagem:0de8.svg]] '''[[/Produto interno|Espaços com produto interno]]''' # [[Imagem:0de8.svg]] '''[[/Operadores sobre espaços com produto interno/]]''' # [[Imagem:2de8.svg]] '''[[/Formas bilineares e quadráticas/]]''' # [[Imagem:2de8.svg]] '''[[/Autovetores/]]''' #* [[Imagem:1de8.svg]] [[/Teoremas espectrais/]] # [[Imagem:4de8.svg]] '''[[/Estilo/]]''' # [[Imagem:0de8.svg]] '''[[/Lista de símbolos/]]''' # [[Imagem:2de8.svg]] '''[[/Índice remissivo/]]''' # [[Imagem:3de8.svg]] '''[[/Bibliografia/]]''' {{AutoCat|Matemática|Álgebra}} {{Ficha do livro |Etapa = 3 |Nível educacional 1 = Graduação |Tema 1 = <!-- Antes de preencher este campo, opine na [[Wikilivros Discussão:Biblioteca#Proposta]] --> |CDD 1 = 512 |CDU 1 = 512 |CBC 1 = }} [[ar:جبر خطي]] [[de:Mathematik: Lineare Algebra]] [[en:Linear Algebra]] [[es:Álgebra Lineal]] [[fr:Algèbre linéaire]] [[he:אלגברה לינארית]] [[hu:Lineáris algebra]] [[ja:線型代数学]] [[zh:線性代數]] 7ujfzi15e4f2j22ok7oqfivn9u1ixdq 0 1665 589771 268550 2026-11-11T15:56:01Z Fogueira 73183 /* Núcleo */ Adicionando um exemplo 589771 wikitext text/x-wiki {{Redistribuição de conteúdo}} {{Esboço|Matemática}} == Transformações Lineares == === Definição === {{Definição |Uma função <math>T : V \to W,</math> onde <math>V</math> e <math>W</math> são espaços vetoriais sobre um corpo <math>K,</math> é dita uma ''transformação linear'' se, para todos <math>u, v \in V</math> e para todo <math>\lambda \in K,</math> tem-se : <math> \;T(u + v) = T(u) + T(v)</math> : <math>T(\lambda u) = \lambda \, T(u)</math> }} === Existência de uma transformação === Sejam V e W espaços vetoriais sobre um corpo K, onde a <math> dim \; V < \infty </math>. Seja <math> \{v_1, v_2,...,v_n \} \; </math> uma base de V e <math> w_1, w_2,...,w_n \;</math> vetores quaisquer de W. Então existe uma transformação linear <math>T:V \mapsto W , Tv_i=w_i, i=1,...,n</math>. {{Prova| *T existe e está bem definida *:Dado <math> v \in V, \exists x=(x_1,...,x_n), x_i \in K, i=1,...,n</math> tal que <math> v=\sum_{i=1}^n x_iv_i</math>. Podemos definir T em v como <math> Tv=\sum_{i=1}^n x_iw_i</math>. Sendo <math> \{v_1, v_2,...,v_n \} \; </math> uma base, tem-se a unicidade de <math>(x_1,...,x_n)</math> e, consequentemente, T está bem definida por meio da regra que associa o vetor <math>v \in V</math> ao vetor <math>Tv \in W</math>. Vemos através da definição que <math> Tv=\sum_{i=1}^n x_iTv_i=\sum_{i=1}^n x_iw_i \Rightarrow Tv_i=w_i, i=1,...,n</math>. *T é linear *:Tome <math>w \in V, w = \sum_{i=1}^n y_iv_i, c \in K</math>. Assim <math> cv+w = c\sum_{i=1}^n x_iv_i + \sum_{i=1}^n y_iv_i = \sum_{i=1}^n (cx_i+y_i)v_i </math>. Pela definição <math>T(cv+w)=\sum_{i=1}^n (cx_i+y_i)w_i</math>. De outro modo <math>cTv+ Tw=c\sum_{i=1}^n x_iw_i+ \sum_{i=1}^ny_iw_i = \sum_{i=1}^n (cx_i+y_i)w_i</math>. Portanto <math>T(cv+w)=cTv+ Tw \;</math>. *T é única *:Suponha que exista <math> U:V \mapsto W, Uv_i=w_i, i=1,...,n \; </math>, então se <math>v=\sum_{i=1}^n x_iv_i </math>, então <math>Uv=\sum_{i=1}^n x_iUv_i=\sum_{i=1}^n x_iw_i = Tv, \forall v \in V</math>. }} == Imagem de uma transformação linear == A seguir será discutido um exemplo de como achar a imagem de uma transformação linear. Considere <math> T:\mathbb{R}^2\rightarrow \mathbb{R}^2</math>, definida por <math>T(x,y)=(2x+3y, 4x-3y)</math>. O valor de <math>T</math> em um ponto <math>(x, y)</math> pode ser reescrito da seguinte forma: :<math> T(x, y) = (2x+3y,4x-3y) = x(2,4) + y(3,-3)</math>. Consequentemente, todo ponto da imagem é uma combinação linear dos vetores <math>(2,4)</math> e <math>(3,-3)</math>, isto é, tais vetores formam um conjunto de geradores para a imagem de <math>T</math>. Como poderá ser verificado pelo leitor<ref>Ver por exemplo [http://www.wolframalpha.com/input/?i=vectors+%282%2C4%29+and+%283%2C+%E2%88%923%29 no Wolfram Alpha]</ref>, estes vetores também são linearmente independentes, constituindo portanto uma base para a imagem de <math>T</math>. == Núcleo == {{Definição |Seja <math>T: V \to W\,</math> uma transformação linear entre os espaços vetoriais ''V'' e ''W''. O '''núcleo''' da transformação linear, '''Ker(T)''', é a imagem inversa do vetor nulo em W: : <math>Ker(T) = \{ v \in V | T(v) = 0 \} \,</math> }} ===Teorema do núcleo=== O núcleo de uma transformação linear é um subespaço vetorial do seu domínio A demonstração é simples: * ''Ker(T)'' não é vazio, pois 0_V é um elemento de ''Ker(T)'', já que ''T(0_V) = 0_W'' * Se <math>v, w \in Ker(T)\,,</math> então ''T(v) = T(w) = 0'', logo, pela linearidade de ''T'', ''T(v + w) = 0'' e <math>v + w \in Ker(T)\,</math> * Se <math>\lambda \in K\,</math> e <math>v \in Ker(T)\,,</math> temos <math>T(v) = 0\,</math> logo <math>T(\lambda v) = \lambda T(v) = \lambda 0 = 0\,,</math> ou seja, <math>\lambda v \in Ker(T)\,</math>] === Exemplo === Dado a transformação linear <math>T(x, y) = (x + 2y, 2x + 4y)</math> é possível notar que a entrada <math>(-4, 2)</math> é parte do núcleo, já que <math>-4 + 2*2 = 0</math> e <math>2*(-4) + 4*2 = 0</math> , logo <math>T(-4, 2) = (0, 0)</math> . Mas a entrada<math>(-1, 2)</math> não faz parte do núcleo, já que <math>-1 + 2*2 = 3</math>, e 3 é diferente de zero. == Posto e nulidade == Se <math> dim V< \infty </math>, e <math> T:V \mapsto W </math> * O posto(T) = dim Im(T),isto é, a dimensão da imagem de T(V), isto é, a quantidade de vetores L.I. que geram toda a imagem de T(V). e * A Nulidade(T) = dim Ker(T), isto é, é a dimensão do núcleo de T(V), isto é, a quantidade de vetores L.I. que geram todo o núcleo de T(V). ==== Teorema do posto e da nulidade ==== Sejam V e W espaço vetoriais sobre o corpo K e <math>T:V \mapsto W</math>. Se <math> dim V < \infty </math>, então posto(T) + Nulidade(T) = dim V ''' Prova ''' *Definindo a base do núcleo e a base do espaço: Seja <math> \{v_1, v_2, ..., v_k \} \;</math> uma base do Ker(T). Existem vetores <math> v_j, \;</math> com j=k+1,...,n onde <math> \{v_1, v_2, ..., v_k, v_{k+1}, ... v_n \} \;</math> é uma base de V. *Definindo a base da imagem: Como <math> \{v_1, v_2, ..., v_n \} \;</math> é a base de V, T aplicada nessa base gera um conjunto que gera a imagem de T por V. Aplicando T sobre os vetores da base de V, temos <math>Tv_1, Tv_2, ..., Tv_n \;</math>, mas <math>Tv_1 = Tv_2 = ... = Tv_k = 0 \;</math>, pela definição de núcleo. Assim os vetores <math>Tv_{k+1}, ..., Tv_n \;</math> geram a imagem de T(V). *Provando que os vetores são independentes: Como queremos uma base, eles devem ser independentes, isto é, devem <math>\exists c_i \in K,</math> tal que <math>\sum_{i=1}^n c_iv_i = 0 \Leftrightarrow c_i=0, i=1,...,n</math>. Tomemos <math>\sum_{i=k+1}^n c_i(Tv_i) = 0 \Leftrightarrow T(\sum_{i=k+1}^n c_iv_i) = 0</math>. Logo <math>w=\sum_{i=k+1}^n c_iv_i \in Ker(T)</math>. Como <math> w \in Ker(T), w = \sum_{i=1}^k b_iv_i, b_i \in K</math>. Portanto <math>w=\sum_{i=k+1}^n c_iv_i = \sum_{i=1}^k b_iv_i \Leftrightarrow \sum_{i=k+1}^n c_iv_i - \sum_{i=1}^k b_iv_i = 0</math>. Como <math> v_1, v_2, ..., v_k \;</math> são L.I., então <math> b_i = c_i = 0, \forall i = 1,...,n </math>. *Definindo posto e nulidade: O Posto(T) = dim Im(T). Como <math>Tv_{k+1}, ..., Tv_n \;</math> geram a imagem de T(V), logo o posto(T)= n - (k+1) +1 = n-k. A nulidade (T) = dim Ker(T). Como <math> \{v_1, v_2, ..., v_k \} \;</math> é uma base do Ker(T), logo a Nulidade (T)= k - 1 + 1 = k Como n = dim V, Nulidade(T)=k e Posto(T)=n-k, portanto Posto(T) + Nulidade(T) = dim(V). == Funcionais lineares == === Definição === {{Definição |Uma função <math>f: V \rightarrow K ,</math> onde V é um espaço vetorial sobre '''K''', é chamada de funcional linear se, <math>\forall u, v \in V</math> e <math> \forall \lambda \in K:</math> : <math>f(u + v) = f(u) + f(v)</math> : <math>f( \lambda v) = \lambda f(v)</math> }} {{Teorema||(existência e unicidade) |Se '''V''' é um espaço vetorial de dimensão ''n'' e <math>\alpha = \{v_1, v_2, \ldots, v_n \}</math> é uma base de '''V''', então existe um único funcional ''f'', tal que <math>f(v_i) = \lambda_i, i = 1, 2, \ldots, n</math> e <math>\lambda_i \in K</math> }} {{Teorema||(base dual) |Se '''V''' é um espaço vetorial, <math>\mathrm{dim} V = n</math> e <math>\beta = \{v_1, v_2, \ldots, v_n\} </math> é uma base de V, então existe uma única base <math>\beta^* = \{f_1, f_2, \ldots, f_n\}</math> de <math>V^*</math> tal que <math>f_i(v_j) = \delta_{ij}</math> }} {{Definição |:<math>\beta^{*}</math> é chamada de base dual de <math>\beta</math> : <math>V^*</math> é chamado de espaço dual de V }} '''Corolários''': : <math>f = \sum f(v_i)f_i</math> : <math>v = \sum f_i(v)v_i</math> === Teoremas === {{Teorema||(representação dos funcionais lineares) |Sejam '''V''' um espaço vetorial sobre '''K''', <math>\mathrm{dim} V = n,</math> com produto interno, e <math>f: V \rightarrow K</math> um funcional linear. Então existe um único vetor <math>v_o \in V,</math> tal que <math>f(v) = \langle v, v_o \rangle,</math> <math>\forall v \in V.</math> }} Demonstra-se ainda que <math>v_o = \sum \overline{f(e_i)}e_i</math> == Operador linear == Dizemos que T uma transformação linear, <math> T:V \mapsto V</math> é chamada operador linear de T sobre V. == Adjunto de um operador linear == === Definição === {{Definição |Seja '''V''' um espaço vetorial. O operador adjunto, <math>T^* : V \rightarrow V ,</math> de um determinado operador linear <math>T : V \rightarrow V</math> é definido pela igualdade: : <math> \langle T(u), v \rangle = \langle u, T^*(v) \rangle , \quad \forall u, v \in V</math> }} Demonstra-se que todo operador linear possui um e apenas um operador adjunto correspondente. A partir da definição, podemos obter as seguintes conseqüências (prove!): : <math>(S + T)^* = S^* + T^*</math> : <math>(\lambda T)^* = \bar{\lambda} T^*</math> : <math>(S \circ T)^* = T^* \circ S^*</math> {{Proposição |Seja '''V''' um espaço vetorial sobre '''K''', <math>\mathrm{dim} V = n,</math> com produto interno. Seja <math>\alpha = \{e_1, e_2, \ldots, e_n\}</math> uma base ortonormal de '''V'''. Então <math>[T]_\alpha = (a_{ij}),</math> onde <math>a_{ij} = \langle T(e_j), e_i \rangle</math> }} {{Corolário |Seja '''V''' um espaço vetorial sobre '''K''', <math>\mathrm{dim} V = n,</math> com produto interno. Então, para qualquer base <math>\alpha = \{e_1, e_2, \ldots, e_n\}</math> ortonormal de '''V''', temos que a matriz <math>[T^*]_\alpha = (\overline{[T]_\alpha})^t.</math> }} == Operadores especiais == * Auto-adjunto (<math>T^* = T</math>) * Unitário (<math>T^* = T^{-1}</math>) * Normal (<math>T^*T = TT^*</math>) === Operador auto-adjunto === {{Definição |<math>T: V \rightarrow V</math> é chamado de auto-adjunto se <math>T^* = T.</math> }} Uma matriz '''A''' é auto-adjunta se <math>\overline{A}^t = A.</math> * Se <math>K = R,</math> <math>[T]_\alpha</math> é chamada simétrica. * Se <math>K = C,</math> <math>[T]_\alpha</math> é chamada hermitiana. Os seguintes enunciados são úteis na prova de teoremas do operador auto-adjunto: : Se <math>\langle T(u), v \rangle = 0, \forall u, v \in V,</math> então <math>T = 0.</math> : Se '''V''' é complexo e <math>\langle T(u), u \rangle = 0, \forall u \in V,</math> então <math>T = 0.</math> '''Prove''': * Se <math>T^* = T</math> e <math>\langle T(u), u \rangle = 0, \forall u \in V,</math> então <math>T = 0.</math> * Seja <math>T: V \rightarrow V,</math> com '''V''' complexo. Então <math>T^* = T \iff \langle T(v), v \rangle \in R.</math> === Operador unitário === {{Definição |<math>T: V \rightarrow V</math> é chamado de unitário se <math>T^* = T^{-1}.</math> }} Uma matriz '''A''' é unitária se <math>{\overline{A}}^t = A^{-1}</math> '''Prove''': * '''T''' é unitário <math>\iff \langle T(u), T(v) \rangle = \langle u, v \rangle</math> ('''T''' preserva o produto interno) * '''T''' é unitário <math>\iff |T(u)| = |u|</math> ('''T''' preserva a norma) * '''T''' é unitário <math>\iff T^{-1}</math> é unitário === Operador normal === {{Definição |<math>T: V \rightarrow V</math> é chamado de normal se <math>TT^* = T^*T.</math> }} Uma matriz '''A''' é normal se <math>AA^* = A^*A</math> '''Prove''': * Todo operador auto-adjunto é normal * Todo operador unitário é normal É importante ressaltar, ainda, que existem operadores normais que não são unitários nem auto-adjuntos. == Subespaço invariante == === Definição === {{Definição |'''W''', subespaço vetorial de '''V''', é dito invariante sob o operador <math>T: V \rightarrow V,</math> se <math>T(W) \subset W.</math> }} Dizemos também que '''W''' é '''T'''-invariante. === Exercícios === '''Prove''': * Se '''W''' é '''T'''-invariante, então <math>W^\perp</math> é <math>T^*</math>-invariante. * Se '''W''' é '''T'''-invariante e '''T''' é auto-adjunto, então '''W''' é <math>T^*</math>-invariante. * Se '''W''' é '''T'''-invariante e '''T''' é inversível, então <math>T(W) = W.</math> * Se '''W''' é '''T'''-invariante e '''T''' é inversível, então '''W''' é <math>T^{-1}</math>-invariante e <math>T^{-1}(W) = W.</math> * Se '''W''' é '''T'''-invariante e '''T''' é unitário, então '''W''' é <math>T^{-1}</math>-invariante (ou <math>T^*</math>-invariante). * Se '''W''' é '''T'''-invariante e '''T''' é unitário, então <math>W^\perp</math> é '''T'''-invariante. == Notas == <references/> == Ver também == === Wikipédia === * [[w:Transformação linear#Núcleo|Núcleo da transformação linear]] * [[w:Transformação linear|Transformação linear]] {{AutoCat}} [[en:Linear Algebra/Definition of Homomorphism]] 2wo8y7lb4kg22fwkduq2iuljau687ws 0 131397 589851 589403 2026-11-12T03:39:34Z Ruuchuunchu 72465 /* */ Contos em Uchinaaguchi 589851 wikitext text/x-wiki Videos e canais sobre uchinaaguchi no YouTube. '''123 Japonês''' <br> - [https://www.youtube.com/watch?v=s4anWMZLMP8 Uchinaguchi, a língua de Okinawa!] (entrevista com Akira Uema) ''19/4/2022'' '''Contos em Uchinaaguchi''' <br> - https://www.youtube.com/@okinawa-mukashibanashi ''70 inscritos em 12/11/2026'' '''Gengotaku'''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=t-DTKqYg7JQ - Okinawan language book unboxing] ''1/9/2025'' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=WeI0d9luDtY - Okinawan Dialects 101] ''12/2/2023''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=qcaZMk5lknM - Unpacking livro de okinawano] ''22/1/2021''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=weQihjrPmfY - Aprendendo okinawano com Cobra Kai] ''13/1/2021''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=vQR3vSjNuog - Unpacking de livro de ¨uchinaaguchi¨] 12/10/2019 '''Ichariba Choode Podcast'''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=wIZvpT6D-DU - EPISODE 12 🌺 Shimakutuba: Exploring languages of the Ryukyus (Audio Only)] ''3/1/2023'' '''Kaitodesuoficial'''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=o1-sOeK2u3o - Aprenda a diferença entre nihongo e uchinaguchi (língua falada em Okinawa)] ''5/6/2025''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=rTWR-OM-4n8 - Aprenda a falar uma mesma palavra em nihongo e uchinaguchi (língua falada na Província de Okinawa] ''25/5/2025'' '''Language Odditorium'''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=QbnMtNFEpwM - うちなーぐち：大里村字古堅　うちなーそーぐゎち] ''11/2/2013''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=teEUYW7Mw1o - うちなーぐち、沖縄語、そのほかの琉球諸言語の勉強のための資料] ''10/1/2012''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=1ZWtnP0ft2s - Conversation in the Okinawan language] ''16/12/2011'' '''Let's sing in Uchinaaguchi!'''<br> [https://www.youtube.com/@LetsSingUchinaaguchi - https://www.youtube.com/@LetsSingUchinaaguchi] ''1.540 inscritos em 19/5/2026''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=GA2Qst1gov0&list=RDGA2Qst1gov0&start_radio=1 - Vamos cantar em Uchinaaguchi!] ''26/1/2012'' '''Let's speak Uchinaaguchi!'''<br> [https://www.youtube.com/@LetsspeakUchinaaguchi - https://www.youtube.com/@LetsspeakUchinaaguchi] (Brandon Ing) ''481 inscritos em 19/5/2026'' '''Lingüisticamente'''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=vcB92q_PP98 - A outra língua do Japão | 沖縄語] ''6/11/2024'' '''Minerva Scientia'''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=jOuoQoN_Slg - 沖縄弁が完成するまで] ''5/7/2022''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=RhZqtd4DZL8 - 沖縄弁録音(1979年) 聞き流し用 約45分] ''22/7/2021''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=F9Dee3lLkPM - 沖縄弁 首里(1979年) 字幕解説付き Okinawan language / Shuri dialect] ''21/7/2021'' '''Okinawa Channel - おきなわちゃんねる''' <br> - [https://youtube.com/playlist?list=PL9kG86G1ArnsGQZBpzH9GohbQm6h3SgmV&si=UwZY-sIRt8NEfcgq じゅん選手のうちなーぐち（沖縄方言）講座] (Playlist) ''Acesso em 14/7/2026''<br> - [https://youtube.com/playlist?list=PL9kG86G1Arnsj9Or-iggqErol0sA8Ayx9&si=HTuv5XI-E-rlQ-Ol うちなーぐちラーニング] (Playlist) ''Acesso em 14/7/2026''<br> - [https://www.youtube.com/watch?v=mBDLp3uCqIY 【沖縄三世のおじさん】ブラジルには沖縄方言が残ってる？] ''23/3/2026 <br> -'' [https://www.youtube.com/watch?v=CXDrBPwKArY 【沖縄方言を覚えたキッカケ】じゅん選手が本気で沖縄方言（ウチナーグチ）で喋ってみた！]''17/4/2025''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=06no06juudY - 日系ブラジル人の沖縄方言（ウチナーグチ）がレベチだった【じゅん選手感動】] (Jun Senshu entrevista Akira Uema) ''5/12/2022 <br> -'' [https://www.youtube.com/watch?v=Mk72lgdH88c うちなーぐち芸人じゅん選手と南の島のおばーが方言で会話！？] ''18/12/2021'' '''Okinawa News by QAB'''<br> - [https://youtube.com/playlist?list=PLUvX9U4N3pXey8ti63nSDZsAPjd-RMXLy&si=2Q5jwPfpnbTwDkNe しまくとぅばニュース] (Playlist) ''Acesso em 14/7/2026'' '''Okinawa no Kotoba Uchinaaguchi - 【沖縄の言葉】うちなーぐち'''<br> - https://www.youtube.com/@uchina-guchi ''496 inscritos em 26/6/2026'' '''Okinawago Channel - 沖縄語チャンネル'''<br> - [https://www.youtube.com/@%E6%B2%96%E7%B8%84%E8%AA%9E%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%B3%E3%83%8D%E3%83%AB https://www.youtube.com/@沖縄語チャンネル] ''294 inscritos em 28/6/2026'' '''Rádio Okinawa'''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=XLfwI0Q7YGc - Entrevista com Lucila Gibo] (pesquisadora da língua okinawana) ''30/8/2022'' '''Rajio Okinawa - 【公式】ラジオ沖縄'''<br> [https://youtube.com/playlist?list=PLnh6SaqTyk1u_CbkfBjB2ZiW2B3M_XQCx&si=wPOvI8yJN3DcAlNh - 方言ニュース] ''Playlist, acesso em 19/5/2026'' '''Rob Kajiwara'''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=Ny9lvA_2A6Y - Common Okinawan Phrases | Uchinaguchi for Beginners] ''28/10/2020'' '''Ruka Tube (るかTube)''' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=9IiAas9Gr5Y - 【沖縄方言】モーニングルーティン【うちなーぐち】] ''26/6/2020'' '''Ryukyu Shogo Keishō Chekku 琉球諸語継承チェック'''<br> - https://youtube.com/@keisyoucheck ''262 inscritos em 21/10/2026'' '''Smagryu (Ryukyuan languages lessons)''' <br> - https://www.youtube.com/@ryusmaug ''6 inscritos em 22/6/2026'' '''Sutechan (Stephanie) - ステちゃん (呉屋　ステファニー)''' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=nskb9l-AUto - マジで沖縄弁て外国語だよね] ''1/8/2022'' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=KR6xC8-m29Q - 沖縄弁とポルトガル語混ぜるのむずすぎん？] ''12/7/2022'' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=vlR_vMXCMw4 - 猫達の悪戯に沖縄弁とポルトガル語で怒るサチヨさん(母)] ''1/4/2022'' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=cNFRWXzmJ3E - 沖縄弁とポルトガル語混ぜながら猫に文句言ううちのお母さん] ''31/3/2022'' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=52Bb9rJy1bk - お母さんのウチナーグチ真似してみたらやばいこと言ってた] ''25/3/2022'' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=kwVWLoGkolw - 沖縄弁とポルトガル語を混ぜるとこうなりますその2] ''16/3/2022'' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=iy-2P3u84ig - 沖縄弁(うちなーぐち)とポルトガル語が混ざるとこうなります] ''8/3/2022'' '''Urizun Kai'''<br> [https://www.youtube.com/watch?v=GgVFSj5N33E - Palestra do sensei Akira Uema, Línguas de Ryukyu] ''27/6/2024'' <br> [https://youtube.com/playlist?list=PLRxBmdXVrmAlhapTsj7iVpxzpVh2nGx7m&si=s9a9EBrf_gf64uhW - Yuntakukai: Uchinaaguchi - A Língua de Okinawa] (Playlist, entrevista com Tetsuo Higa) ''28/7/2020'' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=DDNt_bbH1Lw - Yuntakukai: Bate papo sobre Okinawa - Yaa ya maanuga? Família Uchinanchu e Identidade] (entrevista com Akihide Shiroma) ''4/6/2020'' '''Uchinaguchi Study Group (Okinawan language)''' <br> [https://www.youtube.com/@uchinaguchistudygroupokina9184 - https://www.youtube.com/@uchinaguchistudygroupokina9184] ''1.075 inscritos em 19/5/2026'' '''World Okinawa Channel''' <br> [https://www.youtube.com/@worldokinawachannel5282/ - https://www.youtube.com/@worldokinawachannel5282/] ''293 inscritos em 1/6/2026'' '''Yomitanmura-shi henshū-shitsu - 読谷村史編集室'''<br> - [https://www.youtube.com/@%E8%AA%AD%E8%B0%B7%E6%9D%91%E5%8F%B2%E7%B7%A8%E9%9B%86%E5%AE%A4 https://www.youtube.com/@読谷村史編集室] ''312 inscritos em 28/6/2026'' '''Yume''' <br> [https://www.youtube.com/watch?v=5I9-xn67naY - O "dialeto" de Okinawa, suas diferenças com o japonês e sua história] ''10/5/2025'' '''You中部Okinawa''' <br> - [https://youtube.com/playlist?list=PLgq2Q4jbYFn5U2j_IBAdBzdHIjEylDFUT&si=yFW7YvNuSwFiTM54 沖縄方言を楽しく理解できる!!] (Playlist) ''Acesso em 14/7/2026<br> -'' [https://www.youtube.com/watch?v=CWtTmbIyS9w 沖縄方言テストChatGPTに答え聞いてみた!!] ''11/7/2026'' <br> [[Categoria:Línguas e linguística]] [[Categoria:Idiomas]] [[Categoria:Língua oquinauana]] n74klmsf5pxn1xnuazqrjnv0w7oenqf 0 131634 589852 589498 2026-11-12T03:43:45Z Ruuchuunchu 72465 /* */ Shitataka 589852 wikitext text/x-wiki {| border="1" cellspacing="0" cellpadding="6" ! Uchinaaguchi ! Português ! Japonês |- |'''Fukushi''' <br> 副詞・ふくし |Advérbios (palavras que alteram o sentido do verbo ou da frase) |Fukushi<br> 副詞 |- style="background:#f6e6ae; font-size:110%; text-align:center" | colspan="3" | Advérbios |- |'''Anshi''' <br>あんし |Então, desta forma, assim |Soshite <br>然して |- |'''Funnu''' <br>本ぬ・ふんぬ |Verdadeiramente, certamente |Hontouni <br>本当に |- |'''Keeti''' <br> 却てぃ・けーてぃ |Em vez de, pelo contrário |Kaette<br>却って |- |'''-Naa''' <br>〜なー |Ênfase |* |- |'''Naafin, Naahin''' <br>なーふぃん |Mais, mais ainda |Motto<br>もっと |- |'''Shitataka'''<br>強か・健か・したたか |Extremamente, severamente |Shitataka<br>強か |- |'''*''' |* |* |- |'''*''' |* |* |- |- style="background:#D3D3D3; font-size:110%; text-align:center" | colspan="3" | Referências |- |colspan="3" | Jlect - https://www.jlect.com''Acesso em 25/10/2026'' |- |colspan="3" | Aula presencial no curso de uchinaaguchi da [https://okinawacarrao.com.br/ Associação Okinawa da Vila Carrão] ''20/10/2026'' |- |colspan="3" | Uchinaguchi (Blog) - [https://uchinaaguchi.blogspot.com/2009/02/5.html Dicionario Português= Uchinaaguchi V] ''5/2/2009'' |- [[Categoria:Línguas e linguística]] [[Categoria:Idiomas]] [[Categoria:Língua oquinauana]] |} nmfnvj6wmcoswmolw1qkg15yp8p3bdi 589853 589852 2026-11-12T03:48:00Z Ruuchuunchu 72465 /* */ Dandju 589853 wikitext text/x-wiki {| border="1" cellspacing="0" cellpadding="6" ! Uchinaaguchi ! Português ! Japonês |- |'''Fukushi''' <br> 副詞・ふくし |Advérbios (palavras que alteram o sentido do verbo ou da frase) |Fukushi<br> 副詞 |- style="background:#f6e6ae; font-size:110%; text-align:center" | colspan="3" | Advérbios |- |'''Anshi''' <br>あんし |Então, desta forma, assim |Soshite <br>然して |- |'''Dandju''' <br>だんじゅ |Certamente, claro |Naruhodo <br>成程 |- |'''Funnu''' <br>本ぬ・ふんぬ |Verdadeiramente, certamente |Hontouni <br>本当に |- |'''Keeti''' <br> 却てぃ・けーてぃ |Em vez de, pelo contrário |Kaette<br>却って |- |'''-Naa''' <br>〜なー |Ênfase |* |- |'''Naafin, Naahin''' <br>なーふぃん |Mais, mais ainda |Motto<br>もっと |- |'''Shitataka'''<br>強か・健か・したたか |Extremamente, severamente |Shitataka<br>強か |- |'''*''' |* |* |- |'''*''' |* |* |- |- style="background:#D3D3D3; font-size:110%; text-align:center" | colspan="3" | Referências |- |colspan="3" | Jlect - https://www.jlect.com''Acesso em 25/10/2026'' |- |colspan="3" | Aula presencial no curso de uchinaaguchi da [https://okinawacarrao.com.br/ Associação Okinawa da Vila Carrão] ''20/10/2026'' |- |colspan="3" | Uchinaguchi (Blog) - [https://uchinaaguchi.blogspot.com/2009/02/5.html Dicionario Português= Uchinaaguchi V] ''5/2/2009'' |- [[Categoria:Línguas e linguística]] [[Categoria:Idiomas]] [[Categoria:Língua oquinauana]] |} 0dumnb1nuqegsbmgxsrdv3dm9ai0hti 589854 589853 2026-11-12T03:48:33Z Ruuchuunchu 72465 /* */ Correção 589854 wikitext text/x-wiki {| border="1" cellspacing="0" cellpadding="6" ! Uchinaaguchi ! Português ! Japonês |- |'''Fukushi''' <br> 副詞・ふくし |Advérbios (palavras que alteram o sentido do verbo ou da frase) |Fukushi<br> 副詞 |- style="background:#f6e6ae; font-size:110%; text-align:center" | colspan="3" | Advérbios |- |'''Anshi''' <br>あんし |Então, desta forma, assim |Soshite <br>然して |- |'''Dandju''' <br>だんじゅ |Certamente, claro |Naruhodo <br>成程 |- |'''Funnu''' <br>本ぬ・ふんぬ |Verdadeiramente, certamente |Hontouni <br>本当に |- |'''Keeti''' <br> 却てぃ・けーてぃ |Em vez de, pelo contrário |Kaette<br>却って |- |'''-Naa''' <br>〜なー |Ênfase |* |- |'''Naafin, Naahin''' <br>なーふぃん |Mais, mais ainda |Motto<br>もっと |- |'''Shitataka'''<br>強か・健か・したたか |Extremamente, severamente |Shitataka<br>強か |- |'''*''' |* |* |- |'''*''' |* |* |- |- style="background:#D3D3D3; font-size:110%; text-align:center" | colspan="3" | Referências |- |colspan="3" | Jlect - https://www.jlect.com''Acesso em 12/11/2026'' |- |colspan="3" | Aula presencial no curso de uchinaaguchi da [https://okinawacarrao.com.br/ Associação Okinawa da Vila Carrão] ''20/10/2026'' |- |colspan="3" | Uchinaguchi (Blog) - [https://uchinaaguchi.blogspot.com/2009/02/5.html Dicionario Português= Uchinaaguchi V] ''5/2/2009'' |- [[Categoria:Línguas e linguística]] [[Categoria:Idiomas]] [[Categoria:Língua oquinauana]] |} 9011v3iww5mp7jnvpihbmxy0z2u0unn 0 131735 589776 589759 2026-11-12T00:17:13Z Elivan da Silva 71947 Criando a página inicial do livro de Farmacologia (capa e sumário); texto original, CC BY-SA 589776 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia --> __NOTOC__ {| style="width:100%; border:1px solid #a2a9b1; border-top:6px solid #1a7a46; padding:8px;" |- | style="vertical-align:top;" | <div style="font-size:2.2em; font-family:Georgia,serif; font-weight:bold; color:#1a7a46;">Farmacologia</div> <div style="font-size:1.15em;">Um livro aberto, aprofundado e ilustrado sobre como os fármacos agem no organismo humano — e como o organismo age sobre eles.</div> |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:8px 12px; margin:12px 0;"> '''Aviso médico.''' Este livro tem finalidade '''educacional'''. Ele não substitui a avaliação de um profissional de saúde habilitado, a bula aprovada pela autoridade sanitária nem os protocolos clínicos oficiais. Doses citadas são as habituais para adultos e servem para orientar o estudo; antes de qualquer uso real, confira idade, peso, função renal e hepática, gestação, alergias e interações. Veja também o [[Wikilivros:Aviso médico|aviso médico dos Wikilivros]]. </div> == Sobre este livro == A '''farmacologia''' é a ciência que estuda as substâncias químicas capazes de interagir com os sistemas vivos, especialmente aquelas usadas para prevenir, diagnosticar e tratar doenças. Ela é a ponte entre a química, a fisiologia, a bioquímica e a clínica: explica por que um comprimido de ácido acetilsalicílico alivia a dor, por que a varfarina exige exames frequentes, por que um antibiótico deixa de funcionar e por que dois medicamentos seguros isoladamente podem ser perigosos juntos. Este livro foi escrito com três compromissos: # '''Profundidade com clareza.''' Cada capítulo parte da fisiologia necessária, explica o mecanismo de ação no nível molecular e chega às aplicações clínicas, aos efeitos adversos e às interações. # '''Confiabilidade.''' O conteúdo foi sintetizado a partir dos principais livros-texto de farmacologia e de fontes abertas revisadas (artigos científicos, NCBI Bookshelf, Organização Mundial da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Cada capítulo traz suas referências. # '''Autossuficiência.''' O livro foi pensado para ser útil mesmo '''sem acesso à internet''': as fórmulas, tabelas e conceitos essenciais estão no próprio texto, e há apêndices com cálculos, glossário, índice de fármacos e uma lista comentada de medicamentos essenciais e de seu armazenamento em situações de recursos limitados. == Para quem é == Estudantes e profissionais de Farmácia, Medicina, Enfermagem, Odontologia, Biomedicina, Medicina Veterinária, Fisioterapia, Nutrição e demais áreas da saúde, e qualquer leitor com noções básicas de biologia que queira entender os medicamentos com rigor. == Como usar == * A '''Parte I''' (princípios gerais) é a base de todo o resto. Leia-a primeiro. * As demais partes podem ser lidas em qualquer ordem, por sistema do organismo. * Cada capítulo começa com '''objetivos''', termina com um '''resumo''', '''questões de revisão com gabarito comentado''' e '''referências'''. * Os quadros '''Na prática''' trazem correlações clínicas e alertas de segurança. * Termos técnicos estão no [[Farmacologia/Apêndice C|glossário]]; para localizar um fármaco, use o [[Farmacologia/Apêndice D|índice de fármacos]]. * Nomes de fármacos seguem a '''Denominação Comum Brasileira (DCB)'''. Quando útil, o nome internacional (DCI/INN) aparece entre parênteses. == Sumário == === Parte I — Princípios gerais === # [[Farmacologia/História e conceitos fundamentais|História e conceitos fundamentais da farmacologia]] # [[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos|Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos]] # [[Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas|Vias de administração e formas farmacêuticas]] # [[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição|Farmacocinética I: absorção, biodisponibilidade e distribuição]] # [[Farmacologia/Biotransformação|Farmacocinética II: biotransformação de fármacos]] # [[Farmacologia/Excreção e farmacocinética quantitativa|Farmacocinética III: excreção e farmacocinética quantitativa]] # [[Farmacologia/Alvos de fármacos e transdução de sinal|Farmacodinâmica I: alvos de fármacos, receptores e transdução de sinal]] # [[Farmacologia/Relação dose-resposta|Farmacodinâmica II: relação dose-resposta, agonistas, antagonistas e segurança]] # [[Farmacologia/Farmacogenética e farmacogenômica|Farmacogenética e farmacogenômica]] # [[Farmacologia/Reações adversas e interações medicamentosas|Reações adversas, interações medicamentosas e farmacovigilância]] # [[Farmacologia/Populações especiais|Populações especiais: gestação, lactação, crianças, idosos, doença renal e hepática]] === Parte II — Sistema nervoso autônomo e junção neuromuscular === <ol start="12"> <li>[[Farmacologia/Introdução ao sistema nervoso autônomo|Introdução ao sistema nervoso autônomo]]</li> <li>[[Farmacologia/Agonistas colinérgicos e anticolinesterásicos|Agonistas colinérgicos e anticolinesterásicos]]</li> <li>[[Farmacologia/Antagonistas colinérgicos|Antagonistas colinérgicos]]</li> <li>[[Farmacologia/Bloqueadores neuromusculares e relaxantes musculares|Bloqueadores neuromusculares e relaxantes musculares]]</li> <li>[[Farmacologia/Agonistas adrenérgicos|Agonistas adrenérgicos]]</li> <li>[[Farmacologia/Antagonistas adrenérgicos|Antagonistas adrenérgicos]]</li> </ol> === Parte III — Sistema cardiovascular, renal e sangue === <ol start="18"> <li>[[Farmacologia/Diuréticos|Diuréticos e fármacos que atuam no rim]]</li> <li>[[Farmacologia/Anti-hipertensivos|Anti-hipertensivos]]</li> <li>[[Farmacologia/Antianginosos|Antianginosos e doença arterial coronariana]]</li> <li>[[Farmacologia/Insuficiência cardíaca|Insuficiência cardíaca]]</li> <li>[[Farmacologia/Antiarrítmicos|Antiarrítmicos]]</li> <li>[[Farmacologia/Dislipidemias|Dislipidemias]]</li> <li>[[Farmacologia/Hemostasia e trombose|Hemostasia: anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos]]</li> <li>[[Farmacologia/Anemias e fatores hematopoéticos|Anemias e fatores de crescimento hematopoéticos]]</li> </ol> === Parte IV — Sistema nervoso central === <ol start="26"> <li>[[Farmacologia/Neurotransmissão no sistema nervoso central|Neurotransmissão no sistema nervoso central]]</li> <li>[[Farmacologia/Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos|Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos]]</li> <li>[[Farmacologia/Antidepressivos|Antidepressivos]]</li> <li>[[Farmacologia/Estabilizadores do humor|Estabilizadores do humor]]</li> <li>[[Farmacologia/Antipsicóticos|Antipsicóticos]]</li> <li>[[Farmacologia/Antiepilépticos|Antiepilépticos]]</li> <li>[[Farmacologia/Doença de Parkinson|Doença de Parkinson e outros distúrbios do movimento]]</li> <li>[[Farmacologia/Doença de Alzheimer e demências|Doença de Alzheimer e demências]]</li> <li>[[Farmacologia/Anestésicos gerais|Anestésicos gerais]]</li> <li>[[Farmacologia/Anestésicos locais|Anestésicos locais]]</li> <li>[[Farmacologia/Analgésicos opioides|Analgésicos opioides]]</li> <li>[[Farmacologia/Drogas de abuso e dependência química|Drogas de abuso e dependência química]]</li> <li>[[Farmacologia/Estimulantes do SNC e TDAH|Estimulantes do SNC e tratamento do TDAH]]</li> </ol> === Parte V — Inflamação, imunidade e sistema respiratório === <ol start="39"> <li>[[Farmacologia/Histamina e anti-histamínicos|Histamina e anti-histamínicos]]</li> <li>[[Farmacologia/Serotonina e enxaqueca|Serotonina, alcaloides do esporão e enxaqueca]]</li> <li>[[Farmacologia/Eicosanoides|Eicosanoides]]</li> <li>[[Farmacologia/Anti-inflamatórios não esteroides|Anti-inflamatórios não esteroides e paracetamol]]</li> <li>[[Farmacologia/Gota e artrite reumatoide|Gota e artrite reumatoide]]</li> <li>[[Farmacologia/Imunossupressores e imunobiológicos|Imunossupressores e imunobiológicos]]</li> <li>[[Farmacologia/Asma e DPOC|Asma, DPOC e tosse]]</li> </ol> === Parte VI — Sistema digestório === <ol start="46"> <li>[[Farmacologia/Úlcera péptica e refluxo|Úlcera péptica e doença do refluxo gastroesofágico]]</li> <li>[[Farmacologia/Antieméticos e laxantes|Antieméticos, laxantes, antidiarreicos e doença inflamatória intestinal]]</li> </ol> === Parte VII — Sistema endócrino === <ol start="48"> <li>[[Farmacologia/Hormônios hipotalâmicos e hipofisários|Hormônios hipotalâmicos e hipofisários]]</li> <li>[[Farmacologia/Tireoide|Tireoide e antitireoidianos]]</li> <li>[[Farmacologia/Imunossupressores e imunobiológicos|Corticosteroides]]</li> <li>[[Farmacologia/Diabetes melito|Diabetes melito: insulinas e antidiabéticos]]</li> <li>[[Farmacologia/Hormônios sexuais|Hormônios sexuais, contracepção e terapia hormonal]]</li> <li>[[Farmacologia/Metabolismo ósseo e mineral|Metabolismo ósseo e mineral]]</li> </ol> === Parte VIII — Quimioterapia das infecções e do câncer === <ol start="54"> <li>[[Farmacologia/Princípios da terapia antimicrobiana|Princípios da terapia antimicrobiana e resistência]]</li> <li>[[Farmacologia/Betalactâmicos|Antibióticos betalactâmicos e glicopeptídeos]]</li> <li>[[Farmacologia/Inibidores da síntese proteica|Inibidores da síntese proteica bacteriana]]</li> <li>[[Farmacologia/Quinolonas e sulfonamidas|Quinolonas, sulfonamidas, nitrofurantoína e antissépticos urinários]]</li> <li>[[Farmacologia/Tuberculose e hanseníase|Tuberculose e hanseníase]]</li> <li>[[Farmacologia/Antifúngicos|Antifúngicos]]</li> <li>[[Farmacologia/Antivirais|Antivirais]]</li> <li>[[Farmacologia/Antirretrovirais|Antirretrovirais]]</li> <li>[[Farmacologia/Antimaláricos|Antimaláricos]]</li> <li>[[Farmacologia/Antiprotozoários e anti-helmínticos|Antiprotozoários e anti-helmínticos]]</li> <li>[[Farmacologia/Quimioterapia antineoplásica|Quimioterapia antineoplásica]]</li> </ol> === Parte IX — Toxicologia === <ol start="65"> <li>[[Farmacologia/Princípios de toxicologia|Princípios de toxicologia e manejo do paciente intoxicado]]</li> <li>[[Farmacologia/Antídotos|Antídotos]]</li> <li>[[Farmacologia/Metais pesados|Metais pesados e agentes quelantes]]</li> </ol> === Apêndices === * [[Farmacologia/Apêndice A|A. Cálculos farmacêuticos e fórmulas farmacocinéticas]] * [[Farmacologia/Apêndice B|B. Medicamentos essenciais e armazenamento em situações de crise]] * [[Farmacologia/Apêndice C|C. Glossário]] * [[Farmacologia/Apêndice D|D. Índice de fármacos]] * [[Farmacologia/Apêndice E|E. Créditos das imagens e bibliografia geral]] == Convenções == {| class="wikitable" ! Símbolo ou termo !! Significado |- | '''DCB''' || Denominação Comum Brasileira, nome oficial do fármaco no Brasil |- | '''F''' || Biodisponibilidade (fração da dose que chega à circulação sistêmica) |- | '''V''' ou '''V_d''' || Volume aparente de distribuição |- | '''CL''' || Depuração (''clearance'') |- | '''t_½''' || Meia-vida de eliminação |- | '''CE₅₀''' || Concentração que produz 50% do efeito máximo |- | '''E_máx''' || Efeito máximo |- | '''IT''' || Índice terapêutico |- | '''VO, IV, IM, SC''' || Vias oral, intravenosa, intramuscular e subcutânea |} == Licença e autoria == O texto deste livro é original e está disponível sob a licença [https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/deed.pt_BR Creative Commons Atribuição-CompartilhaIgual 4.0]. As imagens vêm do Wikimedia Commons, cada uma com sua própria licença, indicada na página de descrição do arquivo e reunida em [[Farmacologia/Apêndice E|Créditos e bibliografia]]. {{AutoCat}} [[Categoria:Farmacologia]] [[Categoria:Livros de Farmácia]] ah4rflxdn49az052b7vl51eizhco23w 0 131736 589777 589762 2026-11-12T00:17:23Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 1 (História e conceitos fundamentais da farmacologia) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589777 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/História e conceitos fundamentais --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia|Capa]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 1 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos|Desenvolvimento e regulação]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = História e conceitos fundamentais da farmacologia = == Objetivos == Ao final deste capítulo, você será capaz de: # Definir farmacologia e distinguir suas principais subdivisões (farmacocinética, farmacodinâmica, farmacoterapia, toxicologia e outras). # Diferenciar, com precisão técnica, os termos ''fármaco'', ''medicamento'', ''droga'', ''remédio'', ''placebo'' e ''insumo farmacêutico''. # Explicar os sistemas de nomenclatura dos fármacos e as categorias de medicamentos no Brasil (referência, genérico e similar). # Descrever os principais marcos históricos que transformaram a farmacologia de arte empírica em ciência experimental. # Reconhecer contribuições brasileiras relevantes para a farmacologia. == O que é farmacologia == A palavra ''farmacologia'' vem do grego ''phármakon'' (que significava, ao mesmo tempo, remédio, veneno e feitiço) e ''lógos'' (estudo, tratado). A ambiguidade do termo grego é instrutiva: a mesma substância pode curar ou matar, dependendo da dose, da via, do momento e de quem a recebe. Em sentido amplo, '''farmacologia é o estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos''', em especial pela ligação a moléculas reguladoras que ativam ou inibem processos biológicos. Em sentido mais restrito e prático, interessa-se pelas substâncias usadas para prevenir, diagnosticar ou tratar doenças, ou para modificar funções fisiológicas de modo desejado.<ref name="katzung1">KATZUNG, B. G. Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação dos fármacos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 1.</ref> Toda ação de um fármaco pode ser analisada sob duas perspectivas complementares: * '''Farmacocinética''' — o que o '''organismo faz com o fármaco''': absorção, distribuição, biotransformação (metabolismo) e excreção (o processo conhecido pela sigla '''ADME'''). Ela determina ''quanto'' fármaco chega ao local de ação e ''por quanto tempo''. * '''Farmacodinâmica''' — o que o '''fármaco faz com o organismo''': a ligação a alvos moleculares, os mecanismos de ação e a relação entre concentração e efeito. [[Ficheiro:Pharmacokinetics and Pharmacodynamics.svg|thumb|upright=1.4|Relação entre farmacocinética (da dose à concentração) e farmacodinâmica (da concentração ao efeito).]] A sequência lógica de qualquer tratamento pode ser resumida assim: <div style="text-align:center; font-size:110%; margin:1em 0;">'''Dose''' → ''(farmacocinética)'' → '''Concentração no local de ação''' → ''(farmacodinâmica)'' → '''Efeito''' (terapêutico e adverso)</div> Compreender cada uma dessas setas é o objetivo da Parte I deste livro. === Áreas da farmacologia e ciências afins === {| class="wikitable" ! Área !! O que estuda |- | '''Farmacocinética''' || Absorção, distribuição, biotransformação e excreção; relação entre dose e concentração ao longo do tempo. |- | '''Farmacodinâmica''' || Mecanismos de ação, alvos moleculares, relação concentração-efeito. |- | '''Farmacoterapia (terapêutica)''' || Uso dos fármacos na prevenção e no tratamento das doenças. |- | '''Farmacologia clínica''' || Efeitos dos fármacos em seres humanos: ensaios clínicos, individualização de doses, uso racional. |- | '''Toxicologia''' || Efeitos nocivos das substâncias químicas (incluindo fármacos), seus mecanismos, diagnóstico e tratamento. |- | '''Farmacogenética e farmacogenômica''' || Influência das variações genéticas na resposta aos fármacos. |- | '''Farmacoepidemiologia''' || Uso e efeitos dos medicamentos em grandes populações. |- | '''Farmacovigilância''' || Detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos e outros problemas relacionados a medicamentos. |- | '''Farmacoeconomia''' || Custos e consequências das intervenções com medicamentos. |- | '''Farmacognosia''' || Fármacos de origem natural (vegetal, animal, microbiana, mineral). |- | '''Química farmacêutica (medicinal)''' || Planejamento, síntese e relação estrutura-atividade dos fármacos. |- | '''Farmacotécnica (tecnologia farmacêutica)''' || Preparação das formas farmacêuticas (comprimidos, soluções, injetáveis etc.). |} == Conceitos fundamentais == Na linguagem do dia a dia, ''remédio'', ''droga'' e ''medicamento'' são usados como sinônimos. Na linguagem técnica, eles têm significados distintos, e a confusão entre eles gera erros de comunicação. {| class="wikitable" ! Termo !! Definição técnica !! Exemplo |- | '''Fármaco''' (princípio ativo) || Substância química de estrutura conhecida, responsável pelo efeito farmacológico. || Amoxicilina |- | '''Medicamento''' || Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou de diagnóstico.<ref name="l5991">BRASIL. [https://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l5991.htm Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973]. Dispõe sobre o controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos. Art. 4º.</ref> Contém o fármaco e os excipientes, numa forma farmacêutica. || Cápsula de amoxicilina 500 mg |- | '''Droga''' || Na Lei nº 5.991/1973: substância ou matéria-prima com finalidade medicamentosa ou sanitária.<ref name="l5991"/> No uso popular (e em saúde pública), substância psicoativa de uso não médico. || Folhas de ''Digitalis''; ou cocaína (sentido popular) |- | '''Insumo farmacêutico''' || Droga ou matéria-prima aditiva ou complementar destinada ao emprego em medicamentos.<ref name="l5991"/> || Amido usado como excipiente |- | '''Remédio''' || Termo amplo e não técnico: qualquer recurso usado para curar ou aliviar (inclui medidas não farmacológicas). || Repouso, compressa fria, um chá |- | '''Placebo''' || Preparação sem atividade farmacológica específica, usada como controle em pesquisas. || Comprimido de lactose |- | '''Forma farmacêutica''' || Estado final de apresentação do medicamento para facilitar seu uso. || Comprimido, xarope, pomada, solução injetável |- | '''Excipiente''' || Componente sem ação terapêutica pretendida, que dá forma, estabilidade, sabor ou modula a liberação. || Estearato de magnésio |} === Efeito placebo e efeito nocebo === O '''efeito placebo''' é a melhora observada após uma intervenção sem atividade farmacológica específica, atribuída a expectativas, condicionamento e mecanismos neurobiológicos reais (por exemplo, liberação de opioides endógenos em estudos de analgesia por placebo, um efeito parcialmente revertido pela naloxona). O '''efeito nocebo''' é o oposto: efeitos adversos que surgem pela expectativa negativa. Ambos explicam por que ensaios clínicos precisam de um grupo controle e de mascaramento (cegamento).<ref name="colloca">COLLOCA, L.; BARSKY, A. J. Placebo and nocebo effects. ''The New England Journal of Medicine'', v. 382, n. 6, p. 554-561, 2020. DOI: 10.1056/NEJMra1907805.</ref> == Nomenclatura dos fármacos == Um mesmo fármaco pode ter vários nomes: # '''Nome químico''' — descreve a estrutura segundo as regras da IUPAC. Exemplo: ''N''-(4-hidroxifenil)acetamida. # '''Código de pesquisa''' — usado durante o desenvolvimento (letras do laboratório e um número). # '''Denominação genérica''' — nome oficial, não comercial: #* '''DCB''' (Denominação Comum Brasileira), definida pela Anvisa; #* '''DCI''' (Denominação Comum Internacional, ou INN), definida pela Organização Mundial da Saúde. # '''Nome comercial (marca)''' — escolhido pelo fabricante e protegido como marca registrada. Um mesmo fármaco pode ter dezenas de marcas. O exemplo do paracetamol ilustra a importância da nomenclatura: ''paracetamol'' é a DCB, ''acetaminophen'' é o nome usado nos Estados Unidos, e o fármaco é vendido sob inúmeras marcas. Em prescrições e no ensino, '''use sempre a denominação genérica'''. Isso reduz erros e facilita a comunicação internacional. Nomes genéricos frequentemente seguem '''radicais (sufixos) padronizados''' pela OMS, que permitem reconhecer a classe do fármaco: {| class="wikitable" ! Radical !! Classe !! Exemplos |- | -olol || Betabloqueadores || propranolol, atenolol |- | -pril || Inibidores da ECA || captopril, enalapril |- | -sartana || Bloqueadores do receptor AT₁ || losartana, valsartana |- | -dipino || Bloqueadores de canais de cálcio di-hidropiridínicos || anlodipino, nifedipino |- | -estatina || Inibidores da HMG-CoA redutase || sinvastatina, atorvastatina |- | -prazol || Inibidores da bomba de prótons || omeprazol, pantoprazol |- | -azepam / -azolam || Benzodiazepínicos || diazepam, alprazolam |- | -floxacino || Fluoroquinolonas || ciprofloxacino, levofloxacino |- | -cilina || Penicilinas || amoxicilina, oxacilina |- | cef- / cefa- || Cefalosporinas || cefalexina, ceftriaxona |- | -micina || Antibióticos derivados de ''Streptomyces'' (aminoglicosídeos, macrolídeos) || estreptomicina, eritromicina |- | -vir || Antivirais || aciclovir, oseltamivir |- | -mabe || Anticorpos monoclonais || infliximabe, rituximabe |- | -inibe || Inibidores de tirosinocinases || imatinibe, gefitinibe |- | -gliflozina || Inibidores do SGLT2 || dapagliflozina, empagliflozina |- | -gliptina || Inibidores da DPP-4 || sitagliptina, vildagliptina |} === Categorias de medicamentos no Brasil === A legislação brasileira define três categorias principais de medicamentos sintéticos com o mesmo fármaco:<ref name="l9787">BRASIL. [https://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l9787.htm Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999]. Altera a Lei nº 6.360/1976, dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico e dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos.</ref> * '''Medicamento de referência''' — produto inovador registrado na Anvisa cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente; serve de comparador. * '''Medicamento genérico''' — similar ao de referência, '''intercambiável''' com ele, com bioequivalência comprovada; identificado pela DCB e pela tarja amarela com a letra "G". * '''Medicamento similar''' — contém o mesmo fármaco, concentração, forma farmacêutica, via e indicação do de referência, mas é identificado por nome comercial. Desde 2014, os similares que comprovam equivalência com o de referência passaram a ser considerados '''similares intercambiáveis''' e constam de lista publicada pela Anvisa.<ref>AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (Brasil). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 58, de 10 de outubro de 2014. Dispõe sobre as medidas a serem adotadas junto à Anvisa pelos titulares de registro de medicamentos para a intercambialidade com o medicamento de referência.</ref> Além desses, existem categorias com regras próprias: medicamentos '''biológicos''' (vacinas, hemoderivados, anticorpos monoclonais e outros), '''fitoterápicos''', '''específicos''', '''dinamizados''' (homeopáticos) e '''magistrais/oficinais''' (manipulados em farmácia). == História da farmacologia == A farmacologia como ciência experimental tem menos de dois séculos, mas o uso de substâncias para tratar doenças é tão antigo quanto a humanidade. === Antiguidade: o conhecimento empírico === * '''Mesopotâmia e Egito.''' Tabletes de argila sumérios e o '''Papiro de Ebers''' (cerca de 1550 a.C.) registram centenas de preparações com plantas (como a papoula e o rícino), minerais e produtos animais. * '''China e Índia.''' A tradição chinesa atribui ao imperador mítico Shennong o primeiro herbário; a ''ma huang'' (''Ephedra'', fonte da efedrina) é usada há milênios. Na Índia, o Ayurveda descreveu a ''Rauwolfia serpentina'', fonte da reserpina, usada séculos depois como anti-hipertensivo e antipsicótico. * '''Grécia e Roma.''' Hipócrates (c. 460-370 a.C.) defendeu que as doenças têm causas naturais. '''Dioscórides''' (século I) escreveu ''De Materia Medica'', que descreve cerca de 600 plantas e foi referência por mais de 1.500 anos. '''Galeno''' (século II) sistematizou preparações vegetais; daí o termo ''preparações galênicas''. [[Ficheiro:Papaver somniferum 01.JPG|thumb|A papoula (''Papaver somniferum''), fonte do ópio, da morfina e da codeína, é uma das plantas medicinais mais antigas conhecidas.]] === Idade Média e Renascimento === Os médicos e farmacêuticos do mundo islâmico (como Avicena, com o ''Cânone da Medicina'') preservaram e expandiram o conhecimento greco-romano e criaram as primeiras farmácias como estabelecimentos independentes. No Renascimento, '''Paracelso''' (1493-1541) rompeu com a tradição galênica, introduziu compostos minerais na terapêutica e formulou o princípio que fundamenta a toxicologia: <blockquote>"Todas as coisas são veneno, e nada é sem veneno; somente a dose faz com que uma coisa não seja veneno."</blockquote> === Séculos XVIII e XIX: do empirismo à ciência === * '''1785 — William Withering''' publica um estudo cuidadoso sobre o uso da dedaleira (''Digitalis purpurea'') na "hidropisia" (edema da insuficiência cardíaca), descrevendo doses, efeitos e toxicidade. É um dos primeiros exemplos de observação clínica sistemática de um fármaco. * '''1804-1817 — Friedrich Sertürner''', farmacêutico alemão, isola a '''morfina''' do ópio. Pela primeira vez se demonstrou que o efeito de uma planta se deve a um '''princípio ativo''' definido, que pode ser purificado e dosado com precisão. Seguiram-se o isolamento da emetina, estricnina, quinina (Pelletier e Caventou, 1820), cafeína, atropina e cocaína. * '''Meados do século XIX — François Magendie e Claude Bernard''' introduzem a experimentação animal sistemática. Bernard demonstrou que o curare bloqueia a transmissão entre o nervo e o músculo esquelético sem afetar o nervo nem o músculo, localizando pela primeira vez o '''sítio de ação''' de um fármaco. * '''1847 — Rudolf Buchheim''' funda, em Dorpat (atual Tartu, na Estônia), o primeiro instituto de farmacologia experimental. * '''1872 — Oswald Schmiedeberg''', discípulo de Buchheim, funda o instituto de Estrasburgo e forma uma geração de farmacologistas que difundiu a disciplina pelo mundo. É frequentemente chamado de "pai da farmacologia moderna". * '''1897-1899''' — na Bayer, a acetilação do ácido salicílico (derivado da casca do salgueiro e de outras plantas) leva ao '''ácido acetilsalicílico''', comercializado a partir de 1899. [[Ficheiro:Digitalis purpurea - Köhler–s Medizinal-Pflanzen-053.jpg|thumb|''Digitalis purpurea'', a dedaleira estudada por William Withering em 1785. Dela derivam os glicosídeos cardíacos (ilustração da obra ''Köhler's Medizinal-Pflanzen'', 1887).]] === Século XX: a era dos receptores e dos grandes fármacos === * '''1905 — John Newport Langley''' propõe que nicotina e curare atuam sobre uma "substância receptiva" no músculo. No mesmo período, '''Paul Ehrlich''' formula a ideia de que "os corpos não agem a menos que estejam fixados" (''corpora non agunt nisi fixata'') e cria o conceito de '''"bala mágica"''': uma substância que atingiria seletivamente o agente da doença. * '''1909-1910 — Ehrlich e Sahachiro Hata''' descobrem a '''arsfenamina''' (Salvarsan, o "composto 606") contra a sífilis: o primeiro quimioterápico sintético planejado. * '''1921 — Otto Loewi''' demonstra, com o experimento dos dois corações de rã, que o nervo vago libera uma substância química (a ''Vagusstoff'', depois identificada como acetilcolina): nasce a '''neurotransmissão química'''. * '''1921-1922 — Banting, Best, Collip e Macleod''' isolam a '''insulina''', que transformou o diabetes tipo 1 de doença fatal em doença crônica tratável. * '''1928 — Alexander Fleming''' observa a inibição do crescimento de estafilococos por um fungo do gênero ''Penicillium''. Em 1940, '''Howard Florey e Ernst Chain''' purificam a '''penicilina''' e demonstram seu valor terapêutico. * '''1932-1935 — Gerhard Domagk''' demonstra a eficácia do Prontosil, precursor das '''sulfonamidas''', os primeiros antibacterianos sistêmicos de uso amplo. * '''Décadas de 1920-1930 — Alfred J. Clark''' aplica a lei de ação das massas à interação fármaco-receptor, fundando a '''teoria da ocupação''' e a farmacologia quantitativa. * '''1948 — Raymond Ahlquist''' propõe a existência de dois tipos de receptores adrenérgicos (α e β). * '''1950-1960''' — surgem a clorpromazina (primeiro antipsicótico), a imipramina e a iproniazida (primeiros antidepressivos) e o clordiazepóxido (primeiro benzodiazepínico): começa a '''psicofarmacologia'''. * '''1957-1961 — a tragédia da talidomida.''' Comercializada como sedativo seguro e usada por gestantes contra enjoos, a talidomida causou milhares de casos de '''focomelia''' e outras malformações. A tragédia levou à criação de exigências rigorosas de testes de segurança e eficácia antes do registro de medicamentos (nos Estados Unidos, as emendas Kefauver-Harris de 1962) e ao nascimento da farmacovigilância moderna. * '''1960-1970 — James Black''' desenvolve o '''propranolol''' (primeiro betabloqueador de uso clínico) e a '''cimetidina''' (primeiro antagonista H₂), aplicando o planejamento racional de fármacos a partir de receptores. Recebeu o Prêmio Nobel em 1988, com Gertrude Elion e George Hitchings (que desenvolveram antimetabólitos como a mercaptopurina, o alopurinol e o aciclovir). * '''A partir de 1980''' — tecnologia do DNA recombinante (insulina humana recombinante, 1982), clonagem de receptores, anticorpos monoclonais terapêuticos, terapia-alvo em oncologia (imatinibe, 2001), sequenciamento do genoma humano e farmacogenômica, vacinas de RNA mensageiro (2020). === Contribuições brasileiras === A farmacologia brasileira tem contribuições de impacto mundial: * '''Vital Brazil''' (1865-1950) desenvolveu soros antiofídicos específicos no Instituto Butantan, demonstrando a '''especificidade''' dos antivenenos para cada gênero de serpente. * '''Maurício Rocha e Silva''', com Wilson Beraldo e Gastão Rosenfeld, descobriu a '''bradicinina''' em 1949, ao estudar o efeito do veneno da jararaca (''Bothrops jararaca'') sobre o plasma. * '''Sérgio Henrique Ferreira''' identificou no mesmo veneno um '''fator potenciador da bradicinina''' (BPF), cujos peptídeos inibem a enzima conversora de angiotensina. Esse achado foi a base para o desenvolvimento do '''captopril''', o primeiro inibidor da ECA, lançado no fim da década de 1970.<ref>FERREIRA, S. H. A bradykinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of ''Bothrops jararaca''. ''British Journal of Pharmacology and Chemotherapy'', v. 24, n. 1, p. 163-169, 1965. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1965.tb02091.x.</ref> <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que estudar a história?''' A história da farmacologia mostra padrões que se repetem: (1) muitos fármacos importantes vieram de produtos naturais (morfina, digoxina, penicilina, captopril); (2) observações inesperadas, quando bem investigadas, levaram a grandes descobertas; (3) cada tragédia (Elixir de sulfanilamida de 1937, talidomida) resultou em regras mais rigorosas de segurança. Essas regras são o assunto do [[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos|próximo capítulo]]. </div> == Fontes de fármacos == {| class="wikitable" ! Origem !! Exemplos |- | Vegetal || Morfina e codeína (papoula), digoxina (''Digitalis lanata''), atropina (''Atropa belladonna''), quinina (''Cinchona''), paclitaxel (''Taxus brevifolia''), vincristina (''Catharanthus roseus''), artemisinina (''Artemisia annua'') |- | Animal || Heparina (mucosa intestinal suína), insulina animal (historicamente), captopril (modelo a partir de peptídeos de veneno de serpente), exenatida (peptídeo da saliva do lagarto ''Heloderma'') |- | Microbiana || Penicilinas (''Penicillium''), estreptomicina e muitos outros antibióticos (''Streptomyces''), ciclosporina (fungo ''Tolypocladium''), estatinas (lovastatina, de ''Aspergillus'') |- | Mineral || Carbonato de lítio, sulfato ferroso, hidróxido de alumínio, sais de magnésio |- | Síntese química || A maioria dos fármacos atuais (paracetamol, omeprazol, losartana etc.) |- | Biotecnologia || Insulinas recombinantes, eritropoetina, anticorpos monoclonais, vacinas de RNA mensageiro |} == Natureza física e química dos fármacos == Os fármacos podem ser sólidos (ácido acetilsalicílico), líquidos (nicotina, etanol) ou gasosos (óxido nitroso). Seu tamanho molecular varia enormemente: do íon lítio (massa molar ~7) a proteínas como a alteplase (~59.000) e anticorpos monoclonais (~150.000). A maioria dos fármacos de uso oral tem massa molar entre 100 e 1.000: grandes o suficiente para ter seletividade por um alvo, e pequenos o suficiente para atravessar membranas.<ref name="katzung1"/> A maioria dos fármacos é '''ácido fraco''' ou '''base fraca'''. O grau de ionização, que depende do pK_a do fármaco e do pH do meio, influencia fortemente a absorção, a distribuição e a excreção — assunto do [[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição|capítulo 4]]. Os fármacos se ligam aos seus alvos por diferentes tipos de ligação química: * '''Ligações covalentes''' — muito fortes e geralmente irreversíveis nas condições biológicas (ex.: ácido acetilsalicílico acetila a ciclo-oxigenase plaquetária; o efeito dura a vida da plaqueta). * '''Ligações iônicas (eletrostáticas)''' — entre grupos de carga oposta. * '''Pontes de hidrogênio''' e '''interações de van der Waals''' — fracas, mas numerosas. * '''Interações hidrofóbicas''' — importantes para fármacos lipofílicos. Fármacos que se ligam por ligações fracas tendem a ser mais '''seletivos''', porque precisam de um encaixe muito preciso para formar ligações suficientes. A '''forma''' também importa: muitos fármacos são '''quirais''' e existem como '''enantiômeros''' (imagens especulares). Os enantiômeros podem diferir em potência, efeitos e metabolismo. Exemplos: o (S)-citalopram (escitalopram) concentra a atividade antidepressiva do citalopram racêmico; o (S)-omeprazol (esomeprazol) é metabolizado mais lentamente que o (R)-omeprazol. == Resumo == * Farmacologia estuda a interação de substâncias químicas com sistemas vivos; divide-se principalmente em '''farmacocinética''' (o que o organismo faz com o fármaco) e '''farmacodinâmica''' (o que o fármaco faz com o organismo). * '''Fármaco''' é o princípio ativo; '''medicamento''' é o produto farmacêutico acabado com finalidade terapêutica, profilática, paliativa ou diagnóstica; '''droga''', no sentido legal brasileiro, é a matéria-prima com finalidade medicamentosa ou sanitária. * Use a '''denominação genérica''' (DCB/DCI). Radicais padronizados (-olol, -pril, -sartana, -prazol...) indicam a classe. * No Brasil, há medicamentos de '''referência''', '''genéricos''' (intercambiáveis, com bioequivalência comprovada) e '''similares''' (identificados por marca; os intercambiáveis constam de lista da Anvisa). * A farmacologia tornou-se ciência experimental no século XIX (Sertürner, Bernard, Buchheim, Schmiedeberg) e ganhou bases moleculares no século XX (Langley, Ehrlich, Clark, Loewi, Black). * Tragédias como a da talidomida motivaram a regulação moderna de medicamentos. * Contribuições brasileiras incluem os soros de Vital Brazil, a descoberta da bradicinina e o fator potenciador da bradicinina, base do captopril. == Questões de revisão == # Explique, com um exemplo, a diferença entre fármaco e medicamento. # Por que a frase de Paracelso é considerada o fundamento da toxicologia? # Qual foi a importância do isolamento da morfina por Sertürner para o desenvolvimento da farmacologia? # Pelo radical do nome, identifique a classe de: valsartana, metoprolol, ramipril, rosuvastatina, lansoprazol, adalimumabe. # Qual é a diferença entre um medicamento genérico e um similar no Brasil? # Descreva o experimento de Otto Loewi e sua importância. # Que lição regulatória a tragédia da talidomida deixou? # Que relação existe entre o veneno da jararaca e o captopril? === Gabarito comentado === # '''Fármaco''' é a substância ativa (ex.: dipirona); '''medicamento''' é o produto acabado que contém o fármaco e excipientes numa forma farmacêutica, com finalidade terapêutica (ex.: solução oral de dipirona 500 mg/mL). # Porque estabelece que a toxicidade é função da '''dose''': qualquer substância pode ser tóxica em dose suficiente, e substâncias tóxicas podem ser úteis em doses adequadas. É a base da relação dose-resposta. # Demonstrou que o efeito de uma planta se deve a uma substância química definida, que pode ser isolada, purificada e dosada com precisão, permitindo estudos quantitativos e preparações padronizadas. # Valsartana: bloqueador do receptor AT₁; metoprolol: betabloqueador; ramipril: inibidor da ECA; rosuvastatina: estatina; lansoprazol: inibidor da bomba de prótons; adalimumabe: anticorpo monoclonal. # Ambos contêm o mesmo fármaco do medicamento de referência. O '''genérico''' tem bioequivalência comprovada, é identificado pela denominação genérica e é intercambiável. O '''similar''' é identificado por marca; só é intercambiável se constar da lista de similares intercambiáveis da Anvisa. # Loewi estimulou o vago de um coração de rã isolado e transferiu o líquido de perfusão para um segundo coração, que também desacelerou. Concluiu que o nervo libera uma substância química (acetilcolina). Foi a prova da '''neurotransmissão química'''. # Que nenhum medicamento deve ser comercializado sem testes adequados de segurança (incluindo toxicidade reprodutiva) e de eficácia, e que é necessário vigiar os medicamentos depois de comercializados (farmacovigilância). # Peptídeos do veneno (o fator potenciador da bradicinina, descrito por Sérgio Ferreira) inibem a enzima conversora de angiotensina. A estrutura desses peptídeos serviu de modelo para o planejamento do captopril. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 1. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. * FLÓREZ, J. (dir.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. cap. 1. * RANG, H. P. The receptor concept: pharmacology's big idea. ''British Journal of Pharmacology'', v. 147, supl. 1, p. S9-S16, 2006. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706457. {{AutoCat}} afmbgn9x7c36nxgw8hh98fuxvyk7xke 589790 589777 2026-11-12T00:19:33Z Elivan da Silva 71947 Foi desfeita a revisão [[Special:Diff/589777|589777]] de [[Special:Contributions/Elivan da Silva|Elivan da Silva]] ([[User talk:Elivan da Silva|discussão]]) 589790 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/História e conceitos fundamentais --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia|Capa]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 1 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos|Desenvolvimento e regulação]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = História e conceitos fundamentais da farmacologia = == Objetivos == Ao final deste capítulo, você será capaz de: # Definir farmacologia e distinguir suas principais subdivisões (farmacocinética, farmacodinâmica, farmacoterapia, toxicologia e outras). # Diferenciar, com precisão técnica, os termos ''fármaco'', ''medicamento'', ''droga'', ''remédio'', ''placebo'' e ''insumo farmacêutico''. # Explicar os sistemas de nomenclatura dos fármacos e as categorias de medicamentos no Brasil (referência, genérico e similar). # Descrever os principais marcos históricos que transformaram a farmacologia de arte empírica em ciência experimental. # Reconhecer contribuições brasileiras relevantes para a farmacologia. == O que é farmacologia == A palavra ''farmacologia'' vem do grego ''phármakon'' (que significava, ao mesmo tempo, remédio, veneno e feitiço) e ''lógos'' (estudo, tratado). A ambiguidade do termo grego é instrutiva: a mesma substância pode curar ou matar, dependendo da dose, da via, do momento e de quem a recebe. Em sentido amplo, '''farmacologia é o estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos''', em especial pela ligação a moléculas reguladoras que ativam ou inibem processos biológicos. Em sentido mais restrito e prático, interessa-se pelas substâncias usadas para prevenir, diagnosticar ou tratar doenças, ou para modificar funções fisiológicas de modo desejado.<ref name="katzung1">KATZUNG, B. G. Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação dos fármacos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 1.</ref> [[File:PK e PD.svg|thumb|Farmacocinética e farmacodinâmica|borda|esquerda|315x315px]] Toda ação de um fármaco pode ser analisada sob duas perspectivas complementares: * '''Farmacocinética:''' o que o '''organismo faz com o fármaco''': absorção, distribuição, biotransformação (metabolismo) e excreção (o processo conhecido pela sigla '''ADME'''). Ela determina ''quanto'' fármaco chega ao local de ação e ''por quanto tempo''. * '''Farmacodinâmica:''' o que o '''fármaco faz com o organismo''': a ligação a alvos moleculares, os mecanismos de ação e a relação entre concentração e efeito. A sequência lógica de qualquer tratamento pode ser resumida assim: <div style="text-align:center; font-size:110%; margin:1em 0;">'''Dose''' → ''(farmacocinética)'' → '''Concentração no local de ação''' → ''(farmacodinâmica)'' → '''Efeito''' (terapêutico e adverso)</div> Compreender cada uma dessas setas é o objetivo da Parte I deste livro. === Áreas da farmacologia e ciências afins === {| class="wikitable" ! Área !! O que estuda |- | '''Farmacocinética''' || Absorção, distribuição, biotransformação e excreção; relação entre dose e concentração ao longo do tempo. |- | '''Farmacodinâmica''' || Mecanismos de ação, alvos moleculares, relação concentração-efeito. |- | '''Farmacoterapia (terapêutica)''' || Uso dos fármacos na prevenção e no tratamento das doenças. |- | '''Farmacologia clínica''' || Efeitos dos fármacos em seres humanos: ensaios clínicos, individualização de doses, uso racional. |- | '''Toxicologia''' || Efeitos nocivos das substâncias químicas (incluindo fármacos), seus mecanismos, diagnóstico e tratamento. |- | '''Farmacogenética e farmacogenômica''' || Influência das variações genéticas na resposta aos fármacos. |- | '''Farmacoepidemiologia''' || Uso e efeitos dos medicamentos em grandes populações. |- | '''Farmacovigilância''' || Detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos e outros problemas relacionados a medicamentos. |- | '''Farmacoeconomia''' || Custos e consequências das intervenções com medicamentos. |- | '''Farmacognosia''' || Fármacos de origem natural (vegetal, animal, microbiana, mineral). |- | '''Química farmacêutica (medicinal)''' || Planejamento, síntese e relação estrutura-atividade dos fármacos. |- | '''Farmacotécnica (tecnologia farmacêutica)''' || Preparação das formas farmacêuticas (comprimidos, soluções, injetáveis etc.). |} == Conceitos fundamentais == Na linguagem do dia a dia, ''remédio'', ''droga'' e ''medicamento'' são usados como sinônimos. Na linguagem técnica, eles têm significados distintos, e a confusão entre eles gera erros de comunicação. {| class="wikitable" ! Termo !! Definição técnica !! Exemplo |- | '''Fármaco''' (princípio ativo) || Substância química de estrutura conhecida, responsável pelo efeito farmacológico. || Amoxicilina |- | '''Medicamento''' || Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou de diagnóstico.<ref name="l5991">BRASIL. [https://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l5991.htm Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973]. Dispõe sobre o controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos. Art. 4º.</ref> Contém o fármaco e os excipientes, numa forma farmacêutica. || Cápsula de amoxicilina 500 mg |- | '''Droga''' || Na Lei nº 5.991/1973: substância ou matéria-prima com finalidade medicamentosa ou sanitária.<ref name="l5991"/> No uso popular (e em saúde pública), substância psicoativa de uso não médico. || Folhas de ''Digitalis''; ou cocaína (sentido popular) |- | '''Insumo farmacêutico''' || Droga ou matéria-prima aditiva ou complementar destinada ao emprego em medicamentos.<ref name="l5991"/> || Amido usado como excipiente |- | '''Remédio''' || Termo amplo e não técnico: qualquer recurso usado para curar ou aliviar (inclui medidas não farmacológicas). || Repouso, compressa fria, um chá |- | '''Placebo''' || Preparação sem atividade farmacológica específica, usada como controle em pesquisas. || Comprimido de lactose |- | '''Forma farmacêutica''' || Estado final de apresentação do medicamento para facilitar seu uso. || Comprimido, xarope, pomada, solução injetável |- | '''Excipiente''' || Componente sem ação terapêutica pretendida, que dá forma, estabilidade, sabor ou modula a liberação. || Estearato de magnésio |} === Efeito placebo e efeito nocebo === O '''efeito placebo''' é a melhora observada após uma intervenção sem atividade farmacológica específica, atribuída a expectativas, condicionamento e mecanismos neurobiológicos reais (por exemplo, liberação de opioides endógenos em estudos de analgesia por placebo, um efeito parcialmente revertido pela naloxona). O '''efeito nocebo''' é o oposto: efeitos adversos que surgem pela expectativa negativa. Ambos explicam por que ensaios clínicos precisam de um grupo controle e de mascaramento (cegamento).<ref name="colloca">COLLOCA, L.; BARSKY, A. J. Placebo and nocebo effects. ''The New England Journal of Medicine'', v. 382, n. 6, p. 554-561, 2020. DOI: 10.1056/NEJMra1907805.</ref> == Nomenclatura dos fármacos == Um mesmo fármaco pode ter vários nomes: # '''Nome químico''' — descreve a estrutura segundo as regras da IUPAC. Exemplo: ''N''-(4-hidroxifenil)acetamida. # '''Código de pesquisa''' — usado durante o desenvolvimento (letras do laboratório e um número). # '''Denominação genérica''' — nome oficial, não comercial: #* '''DCB''' (Denominação Comum Brasileira), definida pela Anvisa; #* '''DCI''' (Denominação Comum Internacional, ou INN), definida pela Organização Mundial da Saúde. # '''Nome comercial (marca)''' — escolhido pelo fabricante e protegido como marca registrada. Um mesmo fármaco pode ter dezenas de marcas. O exemplo do paracetamol ilustra a importância da nomenclatura: ''paracetamol'' é a DCB, ''acetaminophen'' é o nome usado nos Estados Unidos, e o fármaco é vendido sob inúmeras marcas. Em prescrições e no ensino, '''use sempre a denominação genérica'''. Isso reduz erros e facilita a comunicação internacional. Nomes genéricos frequentemente seguem '''radicais (sufixos) padronizados''' pela OMS, que permitem reconhecer a classe do fármaco: {| class="wikitable" ! Radical !! Classe !! Exemplos |- | -olol || Betabloqueadores || propranolol, atenolol |- | -pril || Inibidores da ECA || captopril, enalapril |- | -sartana || Bloqueadores do receptor AT₁ || losartana, valsartana |- | -dipino || Bloqueadores de canais de cálcio di-hidropiridínicos || anlodipino, nifedipino |- | -estatina || Inibidores da HMG-CoA redutase || sinvastatina, atorvastatina |- | -prazol || Inibidores da bomba de prótons || omeprazol, pantoprazol |- | -azepam / -azolam || Benzodiazepínicos || diazepam, alprazolam |- | -floxacino || Fluoroquinolonas || ciprofloxacino, levofloxacino |- | -cilina || Penicilinas || amoxicilina, oxacilina |- | cef- / cefa- || Cefalosporinas || cefalexina, ceftriaxona |- | -micina || Antibióticos derivados de ''Streptomyces'' (aminoglicosídeos, macrolídeos) || estreptomicina, eritromicina |- | -vir || Antivirais || aciclovir, oseltamivir |- | -mabe || Anticorpos monoclonais || infliximabe, rituximabe |- | -inibe || Inibidores de tirosinocinases || imatinibe, gefitinibe |- | -gliflozina || Inibidores do SGLT2 || dapagliflozina, empagliflozina |- | -gliptina || Inibidores da DPP-4 || sitagliptina, vildagliptina |} === Categorias de medicamentos no Brasil === A legislação brasileira define três categorias principais de medicamentos sintéticos com o mesmo fármaco:<ref name="l9787">BRASIL. [https://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l9787.htm Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999]. Altera a Lei nº 6.360/1976, dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico e dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos.</ref> * '''Medicamento de referência:''' produto inovador registrado na Anvisa cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente; serve de comparador. * '''Medicamento genérico:''' similar ao de referência, '''intercambiável''' com ele, com bioequivalência comprovada; identificado pela DCB e pela tarja amarela com a letra "G". * '''Medicamento similar:''' contém o mesmo fármaco, concentração, forma farmacêutica, via e indicação do de referência, mas é identificado por nome comercial. Desde 2014, os similares que comprovam equivalência com o de referência passaram a ser considerados '''similares intercambiáveis''' e constam de lista publicada pela Anvisa.<ref>AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (Brasil). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 58, de 10 de outubro de 2014. Dispõe sobre as medidas a serem adotadas junto à Anvisa pelos titulares de registro de medicamentos para a intercambialidade com o medicamento de referência.</ref> Além desses, existem categorias com regras próprias: medicamentos '''biológicos''' (vacinas, hemoderivados, anticorpos monoclonais e outros), '''fitoterápicos''', '''específicos''', '''dinamizados''' (homeopáticos) e '''magistrais/oficinais''' (manipulados em farmácia). == História da farmacologia == A farmacologia como ciência experimental tem menos de dois séculos, mas o uso de substâncias para tratar doenças é tão antigo quanto a humanidade. === Antiguidade: o conhecimento empírico === * '''Mesopotâmia e Egito.''' Tabletes de argila sumérios e o '''Papiro de Ebers''' (cerca de 1550 a.C.) registram centenas de preparações com plantas (como a papoula e o rícino), minerais e produtos animais. * '''China e Índia.''' A tradição chinesa atribui ao imperador mítico Shennong o primeiro herbário; a ''ma huang'' (''Ephedra'', fonte da efedrina) é usada há milênios. Na Índia, o Ayurveda descreveu a ''Rauwolfia serpentina'', fonte da reserpina, usada séculos depois como anti-hipertensivo e antipsicótico. * '''Grécia e Roma.''' Hipócrates (c. 460-370 a.C.) defendeu que as doenças têm causas naturais. '''Dioscórides''' (século I) escreveu ''De Materia Medica'', que descreve cerca de 600 plantas e foi referência por mais de 1.500 anos. '''Galeno''' (século II) sistematizou preparações vegetais; daí o termo ''preparações galênicas''. [[Ficheiro:Papaver somniferum 01.JPG|thumb|A papoula (''Papaver somniferum''), fonte do ópio, da morfina e da codeína, é uma das plantas medicinais mais antigas conhecidas.]] === Idade Média e Renascimento === Os médicos e farmacêuticos do mundo islâmico (como Avicena, com o ''Cânone da Medicina'') preservaram e expandiram o conhecimento greco-romano e criaram as primeiras farmácias como estabelecimentos independentes. No Renascimento, '''Paracelso''' (1493-1541) rompeu com a tradição galênica, introduziu compostos minerais na terapêutica e formulou o princípio que fundamenta a toxicologia: <blockquote>"Todas as coisas são veneno, e nada é sem veneno; somente a dose faz com que uma coisa não seja veneno."</blockquote> === Séculos XVIII e XIX: do empirismo à ciência === * '''1785 — William Withering''' publica um estudo cuidadoso sobre o uso da dedaleira (''Digitalis purpurea'') na "hidropisia" (edema da insuficiência cardíaca), descrevendo doses, efeitos e toxicidade. É um dos primeiros exemplos de observação clínica sistemática de um fármaco. * '''1804-1817 — Friedrich Sertürner''', farmacêutico alemão, isola a '''morfina''' do ópio. Pela primeira vez se demonstrou que o efeito de uma planta se deve a um '''princípio ativo''' definido, que pode ser purificado e dosado com precisão. Seguiram-se o isolamento da emetina, estricnina, quinina (Pelletier e Caventou, 1820), cafeína, atropina e cocaína. * '''Meados do século XIX — François Magendie e Claude Bernard''' introduzem a experimentação animal sistemática. Bernard demonstrou que o curare bloqueia a transmissão entre o nervo e o músculo esquelético sem afetar o nervo nem o músculo, localizando pela primeira vez o '''sítio de ação''' de um fármaco. * '''1847 — Rudolf Buchheim''' funda, em Dorpat (atual Tartu, na Estônia), o primeiro instituto de farmacologia experimental. * '''1872 — Oswald Schmiedeberg''', discípulo de Buchheim, funda o instituto de Estrasburgo e forma uma geração de farmacologistas que difundiu a disciplina pelo mundo. É frequentemente chamado de "pai da farmacologia moderna". * '''1897-1899''' — na Bayer, a acetilação do ácido salicílico (derivado da casca do salgueiro e de outras plantas) leva ao '''ácido acetilsalicílico''', comercializado a partir de 1899. [[Ficheiro:Digitalis purpurea - Köhler–s Medizinal-Pflanzen-053.jpg|thumb|''Digitalis purpurea'', a dedaleira estudada por William Withering em 1785. Dela derivam os glicosídeos cardíacos (ilustração da obra ''Köhler's Medizinal-Pflanzen'', 1887).]] === Século XX: a era dos receptores e dos grandes fármacos === * '''1905 — John Newport Langley''' propõe que nicotina e curare atuam sobre uma "substância receptiva" no músculo. No mesmo período, '''Paul Ehrlich''' formula a ideia de que "os corpos não agem a menos que estejam fixados" (''corpora non agunt nisi fixata'') e cria o conceito de '''"bala mágica"''': uma substância que atingiria seletivamente o agente da doença. * '''1909-1910 — Ehrlich e Sahachiro Hata''' descobrem a '''arsfenamina''' (Salvarsan, o "composto 606") contra a sífilis: o primeiro quimioterápico sintético planejado. * '''1921 — Otto Loewi''' demonstra, com o experimento dos dois corações de rã, que o nervo vago libera uma substância química (a ''Vagusstoff'', depois identificada como acetilcolina): nasce a '''neurotransmissão química'''. * '''1921-1922 — Banting, Best, Collip e Macleod''' isolam a '''insulina''', que transformou o diabetes tipo 1 de doença fatal em doença crônica tratável. * '''1928 — Alexander Fleming''' observa a inibição do crescimento de estafilococos por um fungo do gênero ''Penicillium''. Em 1940, '''Howard Florey e Ernst Chain''' purificam a '''penicilina''' e demonstram seu valor terapêutico. * '''1932-1935 — Gerhard Domagk''' demonstra a eficácia do Prontosil, precursor das '''sulfonamidas''', os primeiros antibacterianos sistêmicos de uso amplo. * '''Décadas de 1920-1930 — Alfred J. Clark''' aplica a lei de ação das massas à interação fármaco-receptor, fundando a '''teoria da ocupação''' e a farmacologia quantitativa. * '''1948 — Raymond Ahlquist''' propõe a existência de dois tipos de receptores adrenérgicos (α e β). * '''1950-1960''' — surgem a clorpromazina (primeiro antipsicótico), a imipramina e a iproniazida (primeiros antidepressivos) e o clordiazepóxido (primeiro benzodiazepínico): começa a '''psicofarmacologia'''. * '''1957-1961 — a tragédia da talidomida.''' Comercializada como sedativo seguro e usada por gestantes contra enjoos, a talidomida causou milhares de casos de '''focomelia''' e outras malformações. A tragédia levou à criação de exigências rigorosas de testes de segurança e eficácia antes do registro de medicamentos (nos Estados Unidos, as emendas Kefauver-Harris de 1962) e ao nascimento da farmacovigilância moderna. * '''1960-1970 — James Black''' desenvolve o '''propranolol''' (primeiro betabloqueador de uso clínico) e a '''cimetidina''' (primeiro antagonista H₂), aplicando o planejamento racional de fármacos a partir de receptores. Recebeu o Prêmio Nobel em 1988, com Gertrude Elion e George Hitchings (que desenvolveram antimetabólitos como a mercaptopurina, o alopurinol e o aciclovir). * '''A partir de 1980''' — tecnologia do DNA recombinante (insulina humana recombinante, 1982), clonagem de receptores, anticorpos monoclonais terapêuticos, terapia-alvo em oncologia (imatinibe, 2001), sequenciamento do genoma humano e farmacogenômica, vacinas de RNA mensageiro (2020). === Contribuições brasileiras === A farmacologia brasileira tem contribuições de impacto mundial: * '''Vital Brazil''' (1865-1950) desenvolveu soros antiofídicos específicos no Instituto Butantan, demonstrando a '''especificidade''' dos antivenenos para cada gênero de serpente. * '''Maurício Rocha e Silva''', com Wilson Beraldo e Gastão Rosenfeld, descobriu a '''bradicinina''' em 1949, ao estudar o efeito do veneno da jararaca (''Bothrops jararaca'') sobre o plasma. * '''Sérgio Henrique Ferreira''' identificou no mesmo veneno um '''fator potenciador da bradicinina''' (BPF), cujos peptídeos inibem a enzima conversora de angiotensina. Esse achado foi a base para o desenvolvimento do '''captopril''', o primeiro inibidor da ECA, lançado no fim da década de 1970.<ref>FERREIRA, S. H. A bradykinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of ''Bothrops jararaca''. ''British Journal of Pharmacology and Chemotherapy'', v. 24, n. 1, p. 163-169, 1965. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1965.tb02091.x.</ref> <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que estudar a história?''' A história da farmacologia mostra padrões que se repetem: (1) muitos fármacos importantes vieram de produtos naturais (morfina, digoxina, penicilina, captopril); (2) observações inesperadas, quando bem investigadas, levaram a grandes descobertas; (3) cada tragédia (Elixir de sulfanilamida de 1937, talidomida) resultou em regras mais rigorosas de segurança. Essas regras são o assunto do [[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos|próximo capítulo]]. </div> == Fontes de fármacos == {| class="wikitable" ! Origem !! Exemplos |- | Vegetal || Morfina e codeína (papoula), digoxina (''Digitalis lanata''), atropina (''Atropa belladonna''), quinina (''Cinchona''), paclitaxel (''Taxus brevifolia''), vincristina (''Catharanthus roseus''), artemisinina (''Artemisia annua'') |- | Animal || Heparina (mucosa intestinal suína), insulina animal (historicamente), captopril (modelo a partir de peptídeos de veneno de serpente), exenatida (peptídeo da saliva do lagarto ''Heloderma'') |- | Microbiana || Penicilinas (''Penicillium''), estreptomicina e muitos outros antibióticos (''Streptomyces''), ciclosporina (fungo ''Tolypocladium''), estatinas (lovastatina, de ''Aspergillus'') |- | Mineral || Carbonato de lítio, sulfato ferroso, hidróxido de alumínio, sais de magnésio |- | Síntese química || A maioria dos fármacos atuais (paracetamol, omeprazol, losartana etc.) |- | Biotecnologia || Insulinas recombinantes, eritropoetina, anticorpos monoclonais, vacinas de RNA mensageiro |} == Natureza física e química dos fármacos == Os fármacos podem ser sólidos (ácido acetilsalicílico), líquidos (nicotina, etanol) ou gasosos (óxido nitroso). Seu tamanho molecular varia enormemente: do íon lítio (massa molar ~7) a proteínas como a alteplase (~59.000) e anticorpos monoclonais (~150.000). A maioria dos fármacos de uso oral tem massa molar entre 100 e 1.000: grandes o suficiente para ter seletividade por um alvo, e pequenos o suficiente para atravessar membranas.<ref name="katzung1"/> A maioria dos fármacos é '''ácido fraco''' ou '''base fraca'''. O grau de ionização, que depende do pK_a do fármaco e do pH do meio, influencia fortemente a absorção, a distribuição e a excreção — assunto do [[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição|capítulo 4]]. Os fármacos se ligam aos seus alvos por diferentes tipos de ligação química: * '''Ligações covalentes:''' muito fortes e geralmente irreversíveis nas condições biológicas (ex.: ácido acetilsalicílico acetila a ciclo-oxigenase plaquetária; o efeito dura a vida da plaqueta). * '''Ligações iônicas (eletrostáticas):''' entre grupos de carga oposta. * '''Pontes de hidrogênio''' e '''interações de van der Waals:''' fracas, mas numerosas. * '''Interações hidrofóbicas:''' importantes para fármacos lipofílicos. Fármacos que se ligam por ligações fracas tendem a ser mais '''seletivos''', porque precisam de um encaixe muito preciso para formar ligações suficientes. A '''forma''' também importa: muitos fármacos são '''quirais''' e existem como '''enantiômeros''' (imagens especulares). Os enantiômeros podem diferir em potência, efeitos e metabolismo. Exemplos: o (S)-citalopram (escitalopram) concentra a atividade antidepressiva do citalopram racêmico; o (S)-omeprazol (esomeprazol) é metabolizado mais lentamente que o (R)-omeprazol. == Resumo == * Farmacologia estuda a interação de substâncias químicas com sistemas vivos; divide-se principalmente em '''farmacocinética''' (o que o organismo faz com o fármaco) e '''farmacodinâmica''' (o que o fármaco faz com o organismo). * '''Fármaco''' é o princípio ativo; '''medicamento''' é o produto farmacêutico acabado com finalidade terapêutica, profilática, paliativa ou diagnóstica; '''droga''', no sentido legal brasileiro, é a matéria-prima com finalidade medicamentosa ou sanitária. * Use a '''denominação genérica''' (DCB/DCI). Radicais padronizados (-olol, -pril, -sartana, -prazol...) indicam a classe. * No Brasil, há medicamentos de '''referência''', '''genéricos''' (intercambiáveis, com bioequivalência comprovada) e '''similares''' (identificados por marca; os intercambiáveis constam de lista da Anvisa). * A farmacologia tornou-se ciência experimental no século XIX (Sertürner, Bernard, Buchheim, Schmiedeberg) e ganhou bases moleculares no século XX (Langley, Ehrlich, Clark, Loewi, Black). * Tragédias como a da talidomida motivaram a regulação moderna de medicamentos. * Contribuições brasileiras incluem os soros de Vital Brazil, a descoberta da bradicinina e o fator potenciador da bradicinina, base do captopril. == Questões de revisão == # Explique, com um exemplo, a diferença entre fármaco e medicamento. # Por que a frase de Paracelso é considerada o fundamento da toxicologia? # Qual foi a importância do isolamento da morfina por Sertürner para o desenvolvimento da farmacologia? # Pelo radical do nome, identifique a classe de: valsartana, metoprolol, ramipril, rosuvastatina, lansoprazol, adalimumabe. # Qual é a diferença entre um medicamento genérico e um similar no Brasil? # Descreva o experimento de Otto Loewi e sua importância. # Que lição regulatória a tragédia da talidomida deixou? # Que relação existe entre o veneno da jararaca e o captopril? <div class="mw-collapsible mw-collapsed" data-expandtext="Ver resposta" data-collapsetext="Ocultar resposta" style="border: 1px solid #a2a9b1; padding: 10px; border-radius: 4px; background-color: #f8f9fa;"> '''Gabarito comentado''' <div class="mw-collapsible-content" style="margin-top: 8px; border-top: 1px solid #eaecf0; padding-top: 8px;"> # '''Fármaco''' é a substância ativa (ex.: dipirona); '''medicamento''' é o produto acabado que contém o fármaco e excipientes numa forma farmacêutica, com finalidade terapêutica (ex.: solução oral de dipirona 500 mg/mL). # Porque estabelece que a toxicidade é função da '''dose''': qualquer substância pode ser tóxica em dose suficiente, e substâncias tóxicas podem ser úteis em doses adequadas. É a base da relação dose-resposta. # Demonstrou que o efeito de uma planta se deve a uma substância química definida, que pode ser isolada, purificada e dosada com precisão, permitindo estudos quantitativos e preparações padronizadas. # Valsartana: bloqueador do receptor AT₁; metoprolol: betabloqueador; ramipril: inibidor da ECA; rosuvastatina: estatina; lansoprazol: inibidor da bomba de prótons; adalimumabe: anticorpo monoclonal. # Ambos contêm o mesmo fármaco do medicamento de referência. O '''genérico''' tem bioequivalência comprovada, é identificado pela denominação genérica e é intercambiável. O '''similar''' é identificado por marca; só é intercambiável se constar da lista de similares intercambiáveis da Anvisa. # Loewi estimulou o vago de um coração de rã isolado e transferiu o líquido de perfusão para um segundo coração, que também desacelerou. Concluiu que o nervo libera uma substância química (acetilcolina). Foi a prova da '''neurotransmissão química'''. # Que nenhum medicamento deve ser comercializado sem testes adequados de segurança (incluindo toxicidade reprodutiva) e de eficácia, e que é necessário vigiar os medicamentos depois de comercializados (farmacovigilância). # Peptídeos do veneno (o fator potenciador da bradicinina, descrito por Sérgio Ferreira) inibem a enzima conversora de angiotensina. A estrutura desses peptídeos serviu de modelo para o planejamento do captopril. </div> </div> == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 1. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. * FLÓREZ, J. (dir.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. cap. 1. * RANG, H. P. The receptor concept: pharmacology's big idea. ''British Journal of Pharmacology'', v. 147, supl. 1, p. S9-S16, 2006. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706457. {{AutoCat}} saeqt1q1qmbzn4dqs7jlhuapdc9circ 0 131738 589770 2026-11-11T14:10:02Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 2 (Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589770 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/História e conceitos fundamentais|História e conceitos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 2 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas|Vias de administração]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos = == Objetivos == # Descrever as etapas do desenvolvimento de um novo fármaco, da descoberta do alvo ao registro. # Explicar os objetivos, o desenho e as limitações de cada fase dos ensaios clínicos. # Interpretar as principais medidas de efeito de um ensaio clínico (risco relativo, redução absoluta do risco, número necessário para tratar). # Conhecer os fundamentos éticos da pesquisa clínica e o papel dos comitês de ética. # Conhecer o marco regulatório brasileiro: Anvisa, registro, bioequivalência, controle especial e farmacovigilância. == Visão geral == Desenvolver um novo fármaco é um processo longo, caro e com alta taxa de insucesso. Estimativas publicadas situam o tempo entre a descoberta e a aprovação em '''10 a 15 anos''', e o custo médio por fármaco aprovado (incluindo os fracassos) na casa de '''um a mais de dois bilhões de dólares''', embora os números variem muito conforme o método de cálculo e a área terapêutica.<ref name="dimasi">DIMASI, J. A.; GRABOWSKI, H. G.; HANSEN, R. W. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. ''Journal of Health Economics'', v. 47, p. 20-33, 2016. DOI: 10.1016/j.jhealeco.2016.01.012.</ref> De cada dez candidatos que entram em testes em seres humanos, apenas cerca de um chega ao mercado.<ref name="wong">WONG, C. H.; SIAH, K. W.; LO, A. W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. ''Biostatistics'', v. 20, n. 2, p. 273-286, 2019. DOI: 10.1093/biostatistics/kxx069.</ref> [[File:Ciclo de Descoberta de Fármacos.svg|thumb|O ciclo de descoberta de fármacos: identificação do alvo, triagem, otimização de protótipos e testes|centro|648x648px]] == Etapa 1: descoberta == === Escolha do alvo === O ponto de partida moderno é, em geral, um '''alvo molecular''' cuja modulação deve trazer benefício: um receptor, uma enzima, um canal iônico, um transportador ou uma proteína de um patógeno. A validação do alvo usa estudos genéticos (por exemplo, pessoas com mutações de perda de função de ''PCSK9'' têm LDL baixo e menos doença coronariana, o que validou o alvo dos inibidores de PCSK9), modelos animais e ferramentas farmacológicas. === Encontrando um protótipo (''lead'') === As principais estratégias são: * '''Triagem em larga escala''' (''high-throughput screening'') — testes automatizados de centenas de milhares de compostos contra o alvo. * '''Produtos naturais''' — triagem de extratos de plantas, microrganismos e venenos. Cerca de metade dos fármacos aprovados nas últimas décadas é natural, derivada de produto natural ou inspirada nele.<ref>NEWMAN, D. J.; CRAGG, G. M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019. ''Journal of Natural Products'', v. 83, n. 3, p. 770-803, 2020. DOI: 10.1021/acs.jnatprod.9b01285.</ref> * '''Planejamento racional baseado na estrutura''' — uso da estrutura tridimensional do alvo (cristalografia de raios X, criomicroscopia eletrônica, predição computacional) para desenhar moléculas que se encaixem no sítio de ligação. Exemplos clássicos: inibidores da protease do HIV e o captopril. * '''Modificação de fármacos existentes''' — busca de melhor perfil farmacocinético, maior seletividade ou menos efeitos adversos. * '''Reposicionamento''' — novo uso para fármaco já aprovado (sildenafila, desenvolvida para angina, tornou-se tratamento da disfunção erétil e da hipertensão arterial pulmonar). * '''Biofármacos''' — anticorpos monoclonais, proteínas recombinantes, oligonucleotídeos, terapias gênicas e celulares. === Otimização === O protótipo é modificado quimicamente para melhorar '''potência''', '''seletividade''', '''propriedades farmacocinéticas''' (absorção oral, meia-vida, metabolismo) e '''segurança'''. A análise da '''relação estrutura-atividade''' orienta as modificações. Regras empíricas como a "regra dos cinco" de Lipinski ajudam a prever a boa absorção oral: em geral, compostos com massa molar acima de 500, mais de 5 doadores de ponte de hidrogênio, mais de 10 aceptores ou log P acima de 5 tendem a ser mal absorvidos.<ref>LIPINSKI, C. A. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. ''Advanced Drug Delivery Reviews'', v. 46, n. 1-3, p. 3-26, 2001. DOI: 10.1016/S0169-409X(00)00129-0.</ref> == Etapa 2: estudos não clínicos (pré-clínicos) == Antes do primeiro uso em seres humanos, o candidato passa por estudos ''in vitro'' e em animais, conduzidos segundo as '''Boas Práticas de Laboratório''': {| class="wikitable" ! Estudo !! Objetivo |- | Farmacologia primária e secundária || Confirmar o efeito desejado e investigar efeitos em outros alvos. |- | Farmacologia de segurança || Avaliar funções vitais: sistema cardiovascular (incluindo o canal hERG e o intervalo QT), respiratório e nervoso central. |- | Farmacocinética e metabolismo || ADME em animais, identificação de metabólitos, interação com enzimas CYP e transportadores. |- | Toxicidade aguda e de doses repetidas || Identificar órgãos-alvo de toxicidade e a dose sem efeito adverso observável (NOAEL). |- | Genotoxicidade || Teste de Ames, aberrações cromossômicas, micronúcleo. |- | Carcinogenicidade || Estudos de longa duração, exigidos para uso crônico. |- | Toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento || Fertilidade, embriotoxicidade, teratogenicidade (lição da talidomida). |} A dose inicial em humanos é estimada a partir dos dados animais, convertendo a NOAEL para dose humana equivalente (com base na área de superfície corporal) e aplicando fatores de segurança. O uso de animais segue o princípio dos '''3Rs''' (''Replacement, Reduction, Refinement'': substituir, reduzir, refinar). No Brasil, é regulado pela Lei nº 11.794/2008 (Lei Arouca) e pelo Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (CONCEA). == Etapa 3: ensaios clínicos == {| class="wikitable" ! Fase !! Participantes (típico) !! Objetivo principal !! Observações |- | '''0''' (opcional) || 10-15 || Microdoses para estudar farmacocinética || Sem efeito terapêutico esperado |- | '''I''' || 20-100 voluntários saudáveis (ou pacientes, em oncologia) || Segurança, tolerabilidade, farmacocinética, dose máxima tolerada || Geralmente aberto; doses crescentes |- | '''II''' || 100-500 pacientes || Prova de conceito, eficácia preliminar, escolha da dose || Frequentemente randomizado e controlado |- | '''III''' || 1.000 a dezenas de milhares de pacientes || Confirmar eficácia e segurança em comparação com placebo ou tratamento padrão || Randomizado, duplo-cego, multicêntrico; base para o registro |- | '''IV''' || Toda a população tratada || Vigilância pós-comercialização: efeitos raros, de longo prazo e em populações não estudadas || Inclui estudos observacionais e farmacovigilância |}[[File:CONSORT 2010 fluxograma pt-BR.svg|thumb|Fluxograma CONSORT de um ensaio clínico randomizado com dois grupos paralelos: recrutamento, alocação, seguimento e análise.Traduzido para o português.|esquerda|476x476px]] === Por que a fase III não basta === Um ensaio com 3.000 pacientes tem boa probabilidade de detectar um efeito adverso que ocorra em 1 a cada 1.000 pacientes. Pela chamada "regra de três", para ter 95% de confiança de observar ao menos um caso de um evento com incidência de 1/''n'', é preciso acompanhar cerca de 3''n'' pessoas. Efeitos adversos de frequência 1/10.000 só aparecem quando centenas de milhares de pessoas usam o medicamento. Além disso, os ensaios costumam excluir idosos frágeis, gestantes, crianças e pessoas com várias doenças. Por isso a '''farmacovigilância''' é indispensável. === Elementos de um bom ensaio clínico === * '''Randomização''' — distribuição aleatória dos participantes entre os grupos, o que equilibra fatores de confusão conhecidos e desconhecidos. * '''Grupo controle''' — placebo ou tratamento padrão. O uso de placebo é eticamente aceitável quando não existe tratamento comprovado ou quando sua omissão não traz risco de dano grave. * '''Mascaramento (cegamento)''' — no estudo '''duplo-cego''', nem o participante nem o pesquisador sabem quem recebe o quê. Isso reduz vieses de expectativa e de avaliação. * '''Desfecho primário''' definido antes do início do estudo. Desfechos '''clínicos''' (morte, infarto, AVC, fratura) valem mais que desfechos '''substitutos''' (pressão arterial, LDL, densidade óssea), que nem sempre se traduzem em benefício real. * '''Cálculo do tamanho da amostra''' e '''análise por intenção de tratar''' (todos analisados no grupo para o qual foram sorteados). * '''Registro prévio''' do protocolo em base pública (por exemplo, o Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos — ReBEC, ou o ClinicalTrials.gov) e publicação dos resultados, sejam favoráveis ou não. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — o perigo dos desfechos substitutos.''' No estudo CAST (''Cardiac Arrhythmia Suppression Trial''), os antiarrítmicos encainida e flecainida reduziam as extrassístoles ventriculares após infarto (um desfecho substituto), mas '''aumentaram a mortalidade''' em comparação com o placebo. O estudo foi interrompido precocemente.<ref>ECHT, D. S. et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. ''The New England Journal of Medicine'', v. 324, n. 12, p. 781-788, 1991. DOI: 10.1056/NEJM199103213241201.</ref> Desde então, exige-se demonstração de benefício em desfechos clínicos sempre que possível. </div> == Interpretando os resultados de um ensaio == Imagine um ensaio em que a mortalidade em 5 anos foi de '''10%''' no grupo placebo e de '''7,5%''' no grupo tratado. {| class="wikitable" ! Medida !! Cálculo !! Resultado !! Interpretação |- | Risco no controle (RC) || — || 0,10 || 10% morrem sem o tratamento |- | Risco no tratado (RT) || — || 0,075 || 7,5% morrem com o tratamento |- | '''Risco relativo (RR)''' || RT / RC || 0,75 || O risco com tratamento é 75% do risco sem tratamento |- | '''Redução relativa do risco (RRR)''' || 1 − RR || 25% || O tratamento reduz o risco em 25% ''do risco original'' |- | '''Redução absoluta do risco (RAR)''' || RC − RT || 2,5 pontos percentuais (0,025) || Em cada 100 pessoas tratadas, 2,5 mortes são evitadas |- | '''Número necessário para tratar (NNT)''' || 1 / RAR || 40 || É preciso tratar 40 pessoas por 5 anos para evitar uma morte |} O mesmo cálculo aplicado a um efeito adverso dá o '''número necessário para causar dano''' (NNH). Note que uma "redução de 25%" (relativa) soa muito mais impressionante do que "2,5 pontos percentuais" (absoluta). '''Sempre procure a redução absoluta e o NNT''': eles dependem do risco basal do paciente e são mais úteis para decisões individuais. Outros conceitos essenciais: * '''Intervalo de confiança de 95% (IC 95%)''' — faixa de valores compatíveis com os dados. Se o IC 95% do RR inclui 1, a diferença não é estatisticamente significativa. * '''Valor de p''' — probabilidade de obter um resultado igual ou mais extremo se não houvesse diferença real. Um p < 0,05 '''não''' mede o tamanho nem a importância clínica do efeito. * '''Significância clínica''' — uma diferença pode ser estatisticamente significativa e clinicamente irrelevante (por exemplo, redução de 1 mmHg na pressão arterial). * '''Validade externa''' — os resultados se aplicam ao ''meu'' paciente? Ele se parece com os participantes do estudo? === Hierarquia das evidências === [[Ficheiro:Hierarchy_of_Evidence-pt.svg|direita|330x330px]] De forma simplificada, da evidência mais forte para a mais fraca (para perguntas sobre eficácia de tratamento): revisões sistemáticas e metanálises de ensaios randomizados → ensaios clínicos randomizados → estudos de coorte → estudos de caso-controle → séries e relatos de casos → opinião de especialistas e estudos em animais ou ''in vitro''. Sistemas como o '''GRADE''' avaliam também o risco de viés, a inconsistência, a imprecisão e a aplicabilidade dos estudos. == Ética na pesquisa clínica == Os princípios éticos da pesquisa em seres humanos foram construídos em resposta a abusos históricos e estão expressos no '''Código de Nuremberg''' (1947), na '''Declaração de Helsinque''' da Associação Médica Mundial (1964, com revisões periódicas) e no '''Relatório Belmont''' (1979), que resume três princípios: respeito às pessoas (autonomia), beneficência e justiça. No Brasil, a pesquisa com seres humanos é regida pela '''Resolução CNS nº 466/2012''' do Conselho Nacional de Saúde. Todo projeto deve ser aprovado por um '''Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)''' e, em certos casos, pela '''Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP)''', ambos integrados à Plataforma Brasil. O participante deve assinar um '''Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)''', redigido em linguagem acessível, e pode retirar-se do estudo a qualquer momento, sem prejuízo.<ref>BRASIL. Conselho Nacional de Saúde. Resolução nº 466, de 12 de dezembro de 2012. Aprova diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. ''Diário Oficial da União'', Brasília, 13 jun. 2013.</ref> == Regulação de medicamentos no Brasil == === A Anvisa === A '''Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)''', criada pela Lei nº 9.782/1999, registra medicamentos, inspeciona fabricantes, controla a propaganda e coordena a farmacovigilância no país. A base legal do registro é a Lei nº 6.360/1976. O registro exige comprovação de '''qualidade''' (Boas Práticas de Fabricação, controle de qualidade, estabilidade), '''eficácia''' e '''segurança'''. No plano internacional, agências como a FDA (Estados Unidos) e a EMA (União Europeia) têm papel equivalente. O ICH (Conselho Internacional para Harmonização), do qual a Anvisa é membro desde 2016, harmoniza as exigências técnicas entre os países. === Bioequivalência e genéricos === Para ser registrado, um genérico precisa demonstrar '''equivalência farmacêutica''' (mesmo fármaco, dose, forma farmacêutica e qualidade) e, em geral, '''bioequivalência''' com o medicamento de referência. No estudo de bioequivalência típico, voluntários saudáveis recebem os dois produtos em ordem cruzada; medem-se a área sob a curva concentração-tempo (ASC, que reflete a quantidade absorvida) e a concentração máxima (C_máx, que reflete a velocidade de absorção). Os produtos são considerados bioequivalentes quando o '''intervalo de confiança de 90%''' da razão entre as médias geométricas (teste/referência) dessas medidas fica entre '''80% e 125%'''.<ref name="bioeq">AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (Brasil). Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de medicamentos. Brasília: Anvisa; ver também a legislação vigente sobre equivalência farmacêutica e bioequivalência.</ref> <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — um mito comum.''' O critério 80-125% '''não''' significa que o genérico pode ter "20% a menos de fármaco". O teor de fármaco é controlado separadamente, com limites estreitos. O critério se aplica ao ''intervalo de confiança'' da razão das médias: na prática, as diferenças médias observadas entre genéricos aprovados e referências costumam ser pequenas (em torno de 3-4% em análises da FDA). Para fármacos de '''índice terapêutico estreito''' (como varfarina, fenitoína, levotiroxina, lítio e ciclosporina), recomenda-se evitar trocas frequentes entre fabricantes e monitorar o paciente após qualquer troca. </div> === Patentes === No Brasil, a Lei de Propriedade Industrial (Lei nº 9.279/1996) concede patentes de invenção por '''20 anos''' a partir do depósito. Como o desenvolvimento consome boa parte desse prazo, o período efetivo de exclusividade de mercado é menor. Após a expiração, podem ser registrados genéricos. O país pode, em situações previstas em lei (como emergência nacional ou interesse público), conceder '''licença compulsória''', como ocorreu com o antirretroviral efavirenz em 2007. === Classificação de venda e controle especial === {| class="wikitable" ! Categoria !! Identificação !! Exigência |- | Venda isenta de prescrição (MIP) || Sem tarja || Pode ser dispensado sem receita, com orientação farmacêutica |- | Venda sob prescrição || Tarja vermelha || Receita; para antimicrobianos, a receita é '''retida''' na farmácia, em duas vias, com validade de 10 dias (RDC nº 20/2011) |- | Controle especial || Tarja vermelha com dizeres "só pode ser vendido com retenção da receita" ou tarja preta || Regras da '''Portaria SVS/MS nº 344/1998''' e atualizações |} A Portaria nº 344/1998 organiza as substâncias sob controle especial em '''listas''', cada uma com seu tipo de receita. As principais estão resumidas abaixo (confira sempre a versão atualizada das listas, que são revisadas com frequência pela Anvisa):<ref name="p344">BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº 344, de 12 de maio de 1998. Aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial.</ref> {| class="wikitable" ! Lista !! Conteúdo (exemplos) !! Documento de prescrição |- | A1, A2 || Entorpecentes (morfina, fentanila, metadona, oxicodona; codeína e tramadol em certas concentrações estão na A2) || '''Notificação de Receita A''' (amarela) |- | A3 || Psicotrópicos estimulantes (metilfenidato, anfetaminas) || Notificação de Receita A (amarela) |- | B1 || Psicotrópicos (benzodiazepínicos, zolpidem, fenobarbital) || '''Notificação de Receita B''' (azul) |- | B2 || Psicotrópicos anorexígenos || Notificação de Receita B2 (azul) |- | C1 || Outras substâncias de controle especial (antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, entre outros) || '''Receita de Controle Especial''' (branca, em duas vias) |- | C2 || Retinoides de uso sistêmico (isotretinoína) || Notificação de Receita Especial para Retinoides |- | C3 || Imunossupressores (talidomida) || Notificação de Receita específica para talidomida |- | C5 || Anabolizantes || Receita de Controle Especial |} == Farmacovigilância == A Organização Mundial da Saúde define farmacovigilância como "a ciência e as atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou de quaisquer outros problemas relacionados a medicamentos".<ref name="who-pv">WORLD HEALTH ORGANIZATION. ''The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products''. Geneva: WHO, 2002.</ref> Ela abrange reações adversas, erros de medicação, falta de eficácia, uso fora da indicação aprovada (''off-label''), intoxicações, desvios de qualidade e interações. O principal instrumento é a '''notificação espontânea''': profissionais de saúde, pacientes e empresas comunicam suspeitas às autoridades. No Brasil, as notificações de eventos adversos a medicamentos são feitas no sistema '''VigiMed''', adotado pela Anvisa em 2018, que compartilha os dados com o banco mundial da OMS (VigiBase, mantido pelo Uppsala Monitoring Centre). A notificação espontânea é o método mais eficaz para detectar '''sinais''' de efeitos adversos raros e inesperados, mas sofre de '''subnotificação''' e não permite calcular incidências. Por isso, é complementada por estudos observacionais (coortes, caso-controle), registros de doenças e bases de dados de saúde. Exemplos de medicamentos retirados do mercado ou com uso restrito após a comercialização: * '''Talidomida''' (teratogenicidade; hoje usada sob controle rigoroso no eritema nodoso hansênico e no mieloma múltiplo). * '''Rofecoxibe''' (aumento de eventos cardiovasculares; retirado em 2004). * '''Cerivastatina''' (rabdomiólise, sobretudo em associação com genfibrozila; retirada em 2001). * '''Sibutramina''' (eventos cardiovasculares; restrita ou retirada em vários países a partir de 2010). * '''Cisaprida''' (prolongamento do QT e arritmias). O tema é retomado no [[Farmacologia/Reações adversas e interações medicamentosas|capítulo 10]]. == Uso racional de medicamentos == Segundo a OMS, há uso racional quando "os pacientes recebem medicamentos apropriados às suas necessidades clínicas, em doses que atendam a suas necessidades individuais, por um período adequado e ao menor custo para eles e para a comunidade". A OMS mantém uma '''Lista Modelo de Medicamentos Essenciais''', atualizada a cada dois anos, e o Brasil mantém a '''Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)''', que orienta a oferta de medicamentos no SUS. O assunto é desenvolvido no [[Farmacologia/Apêndice B|Apêndice B]]. == Resumo == * O desenvolvimento de um fármaco leva 10-15 anos e tem alta taxa de fracasso; cerca de 1 em cada 10 candidatos que entram em fase I é aprovado. * Estudos não clínicos avaliam farmacologia, farmacocinética e toxicologia (incluindo genotoxicidade e toxicidade reprodutiva) antes do uso em humanos. * Fases clínicas: I (segurança e farmacocinética), II (prova de conceito e dose), III (confirmação de eficácia e segurança, base do registro) e IV (pós-comercialização). * Bons ensaios são randomizados, controlados, cegos, registrados previamente e avaliam desfechos clínicos. * Prefira medidas absolutas: '''RAR''' e '''NNT = 1/RAR'''. * A pesquisa em humanos exige aprovação de CEP/CONEP e TCLE (Resolução CNS nº 466/2012). * A Anvisa registra medicamentos; genéricos exigem bioequivalência (IC 90% da razão de ASC e C_máx entre 80% e 125%). * Substâncias sob controle especial seguem a Portaria nº 344/1998; antimicrobianos exigem retenção da receita. * A farmacovigilância (VigiMed no Brasil) detecta efeitos raros que os ensaios clínicos não conseguem revelar. == Questões de revisão == # Por que um medicamento aprovado após ensaios de fase III com 5.000 pacientes pode, ainda assim, causar um efeito adverso grave desconhecido? # Num ensaio, a incidência de AVC foi de 4% no placebo e 3% no tratamento. Calcule RR, RRR, RAR e NNT. # Qual é a diferença entre desfecho clínico e desfecho substituto? Dê um exemplo de cada. # O que significa dizer que um genérico é bioequivalente ao de referência? # Qual é o documento exigido para prescrever morfina? E clonazepam? E fluoxetina? # Cite três limitações da notificação espontânea em farmacovigilância. <div class="mw-collapsible mw-collapsed" data-expandtext="Ver resposta" data-collapsetext="Ocultar resposta" style="border: 1px solid #a2a9b1; padding: 10px; border-radius: 4px; background-color: #f8f9fa;"> '''Gabarito comentado''' <div class="mw-collapsible-content" style="margin-top: 8px; border-top: 1px solid #eaecf0; padding-top: 8px;"> # Porque efeitos raros (por exemplo, 1 em 20.000) exigem a exposição de centenas de milhares de pessoas para serem detectados, e porque os ensaios excluem grupos (idosos frágeis, gestantes, pessoas com várias doenças) e duram pouco tempo em relação ao uso real. # RR = 0,03/0,04 = 0,75; RRR = 25%; RAR = 0,04 − 0,03 = 0,01 (1 ponto percentual); NNT = 1/0,01 = 100. É preciso tratar 100 pacientes pelo período do estudo para evitar um AVC. # Desfecho clínico é um evento que importa diretamente ao paciente (morte, infarto, fratura). Desfecho substituto é uma medida laboratorial ou fisiológica que se supõe prever o desfecho clínico (LDL, pressão arterial, carga viral). O caso CAST mostra que melhorar um substituto não garante benefício. # Que, administrado na mesma dose e nas mesmas condições, produz a mesma velocidade e extensão de absorção (ASC e C_máx estatisticamente equivalentes, com o IC 90% da razão entre 80% e 125%), de modo que se espera o mesmo efeito clínico. # Morfina: Notificação de Receita A (amarela), lista A1. Clonazepam: Notificação de Receita B (azul), lista B1. Fluoxetina: Receita de Controle Especial em duas vias, lista C1. (Confira as listas atualizadas da Anvisa.) # Subnotificação; impossibilidade de calcular incidência (falta o denominador); viés de notificação (eventos graves, novos ou divulgados pela mídia são mais notificados); dificuldade em estabelecer causalidade; qualidade variável das informações. </div></div> == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 1. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 60 (descoberta e desenvolvimento de fármacos). * GUYATT, G. et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. ''BMJ'', v. 336, n. 7650, p. 924-926, 2008. DOI: 10.1136/bmj.39489.470347.AD. {{AutoCat}} bklgwt2aezsnff9nm0jf0ghsszh6la7 589778 589770 2026-11-12T00:17:34Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 2 (Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589778 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/História e conceitos fundamentais|História e conceitos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 2 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas|Vias de administração]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos = == Objetivos == # Descrever as etapas do desenvolvimento de um novo fármaco, da descoberta do alvo ao registro. # Explicar os objetivos, o desenho e as limitações de cada fase dos ensaios clínicos. # Interpretar as principais medidas de efeito de um ensaio clínico (risco relativo, redução absoluta do risco, número necessário para tratar). # Conhecer os fundamentos éticos da pesquisa clínica e o papel dos comitês de ética. # Conhecer o marco regulatório brasileiro: Anvisa, registro, bioequivalência, controle especial e farmacovigilância. == Visão geral == Desenvolver um novo fármaco é um processo longo, caro e com alta taxa de insucesso. Estimativas publicadas situam o tempo entre a descoberta e a aprovação em '''10 a 15 anos''', e o custo médio por fármaco aprovado (incluindo os fracassos) na casa de '''um a mais de dois bilhões de dólares''', embora os números variem muito conforme o método de cálculo e a área terapêutica.<ref name="dimasi">DIMASI, J. A.; GRABOWSKI, H. G.; HANSEN, R. W. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. ''Journal of Health Economics'', v. 47, p. 20-33, 2016. DOI: 10.1016/j.jhealeco.2016.01.012.</ref> De cada dez candidatos que entram em testes em seres humanos, apenas cerca de um chega ao mercado.<ref name="wong">WONG, C. H.; SIAH, K. W.; LO, A. W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. ''Biostatistics'', v. 20, n. 2, p. 273-286, 2019. DOI: 10.1093/biostatistics/kxx069.</ref> [[Ficheiro:Drug discovery cycle.svg|thumb|upright=1.3|O ciclo de descoberta de fármacos: identificação do alvo, triagem, otimização de protótipos e testes.]] == Etapa 1: descoberta == === Escolha do alvo === O ponto de partida moderno é, em geral, um '''alvo molecular''' cuja modulação deve trazer benefício: um receptor, uma enzima, um canal iônico, um transportador ou uma proteína de um patógeno. A validação do alvo usa estudos genéticos (por exemplo, pessoas com mutações de perda de função de ''PCSK9'' têm LDL baixo e menos doença coronariana, o que validou o alvo dos inibidores de PCSK9), modelos animais e ferramentas farmacológicas. === Encontrando um protótipo (''lead'') === As principais estratégias são: * '''Triagem em larga escala''' (''high-throughput screening'') — testes automatizados de centenas de milhares de compostos contra o alvo. * '''Produtos naturais''' — triagem de extratos de plantas, microrganismos e venenos. Cerca de metade dos fármacos aprovados nas últimas décadas é natural, derivada de produto natural ou inspirada nele.<ref>NEWMAN, D. J.; CRAGG, G. M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019. ''Journal of Natural Products'', v. 83, n. 3, p. 770-803, 2020. DOI: 10.1021/acs.jnatprod.9b01285.</ref> * '''Planejamento racional baseado na estrutura''' — uso da estrutura tridimensional do alvo (cristalografia de raios X, criomicroscopia eletrônica, predição computacional) para desenhar moléculas que se encaixem no sítio de ligação. Exemplos clássicos: inibidores da protease do HIV e o captopril. * '''Modificação de fármacos existentes''' — busca de melhor perfil farmacocinético, maior seletividade ou menos efeitos adversos. * '''Reposicionamento''' — novo uso para fármaco já aprovado (sildenafila, desenvolvida para angina, tornou-se tratamento da disfunção erétil e da hipertensão arterial pulmonar). * '''Biofármacos''' — anticorpos monoclonais, proteínas recombinantes, oligonucleotídeos, terapias gênicas e celulares. === Otimização === O protótipo é modificado quimicamente para melhorar '''potência''', '''seletividade''', '''propriedades farmacocinéticas''' (absorção oral, meia-vida, metabolismo) e '''segurança'''. A análise da '''relação estrutura-atividade''' orienta as modificações. Regras empíricas como a "regra dos cinco" de Lipinski ajudam a prever a boa absorção oral: em geral, compostos com massa molar acima de 500, mais de 5 doadores de ponte de hidrogênio, mais de 10 aceptores ou log P acima de 5 tendem a ser mal absorvidos.<ref>LIPINSKI, C. A. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. ''Advanced Drug Delivery Reviews'', v. 46, n. 1-3, p. 3-26, 2001. DOI: 10.1016/S0169-409X(00)00129-0.</ref> == Etapa 2: estudos não clínicos (pré-clínicos) == Antes do primeiro uso em seres humanos, o candidato passa por estudos ''in vitro'' e em animais, conduzidos segundo as '''Boas Práticas de Laboratório''': {| class="wikitable" ! Estudo !! Objetivo |- | Farmacologia primária e secundária || Confirmar o efeito desejado e investigar efeitos em outros alvos. |- | Farmacologia de segurança || Avaliar funções vitais: sistema cardiovascular (incluindo o canal hERG e o intervalo QT), respiratório e nervoso central. |- | Farmacocinética e metabolismo || ADME em animais, identificação de metabólitos, interação com enzimas CYP e transportadores. |- | Toxicidade aguda e de doses repetidas || Identificar órgãos-alvo de toxicidade e a dose sem efeito adverso observável (NOAEL). |- | Genotoxicidade || Teste de Ames, aberrações cromossômicas, micronúcleo. |- | Carcinogenicidade || Estudos de longa duração, exigidos para uso crônico. |- | Toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento || Fertilidade, embriotoxicidade, teratogenicidade (lição da talidomida). |} A dose inicial em humanos é estimada a partir dos dados animais, convertendo a NOAEL para dose humana equivalente (com base na área de superfície corporal) e aplicando fatores de segurança. O uso de animais segue o princípio dos '''3Rs''' (''Replacement, Reduction, Refinement'': substituir, reduzir, refinar). No Brasil, é regulado pela Lei nº 11.794/2008 (Lei Arouca) e pelo Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (CONCEA). == Etapa 3: ensaios clínicos == [[Ficheiro:CONSORT 2010 flow diagram for a two-group parallel randomized trial.svg|thumb|upright=1.2|Fluxograma CONSORT de um ensaio clínico randomizado com dois grupos paralelos: recrutamento, alocação, seguimento e análise (em inglês).]] {| class="wikitable" ! Fase !! Participantes (típico) !! Objetivo principal !! Observações |- | '''0''' (opcional) || 10-15 || Microdoses para estudar farmacocinética || Sem efeito terapêutico esperado |- | '''I''' || 20-100 voluntários saudáveis (ou pacientes, em oncologia) || Segurança, tolerabilidade, farmacocinética, dose máxima tolerada || Geralmente aberto; doses crescentes |- | '''II''' || 100-500 pacientes || Prova de conceito, eficácia preliminar, escolha da dose || Frequentemente randomizado e controlado |- | '''III''' || 1.000 a dezenas de milhares de pacientes || Confirmar eficácia e segurança em comparação com placebo ou tratamento padrão || Randomizado, duplo-cego, multicêntrico; base para o registro |- | '''IV''' || Toda a população tratada || Vigilância pós-comercialização: efeitos raros, de longo prazo e em populações não estudadas || Inclui estudos observacionais e farmacovigilância |} === Por que a fase III não basta === Um ensaio com 3.000 pacientes tem boa probabilidade de detectar um efeito adverso que ocorra em 1 a cada 1.000 pacientes. Pela chamada "regra de três", para ter 95% de confiança de observar ao menos um caso de um evento com incidência de 1/''n'', é preciso acompanhar cerca de 3''n'' pessoas. Efeitos adversos de frequência 1/10.000 só aparecem quando centenas de milhares de pessoas usam o medicamento. Além disso, os ensaios costumam excluir idosos frágeis, gestantes, crianças e pessoas com várias doenças. Por isso a '''farmacovigilância''' é indispensável. === Elementos de um bom ensaio clínico === * '''Randomização''' — distribuição aleatória dos participantes entre os grupos, o que equilibra fatores de confusão conhecidos e desconhecidos. * '''Grupo controle''' — placebo ou tratamento padrão. O uso de placebo é eticamente aceitável quando não existe tratamento comprovado ou quando sua omissão não traz risco de dano grave. * '''Mascaramento (cegamento)''' — no estudo '''duplo-cego''', nem o participante nem o pesquisador sabem quem recebe o quê. Isso reduz vieses de expectativa e de avaliação. * '''Desfecho primário''' definido antes do início do estudo. Desfechos '''clínicos''' (morte, infarto, AVC, fratura) valem mais que desfechos '''substitutos''' (pressão arterial, LDL, densidade óssea), que nem sempre se traduzem em benefício real. * '''Cálculo do tamanho da amostra''' e '''análise por intenção de tratar''' (todos analisados no grupo para o qual foram sorteados). * '''Registro prévio''' do protocolo em base pública (por exemplo, o Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos — ReBEC, ou o ClinicalTrials.gov) e publicação dos resultados, sejam favoráveis ou não. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — o perigo dos desfechos substitutos.''' No estudo CAST (''Cardiac Arrhythmia Suppression Trial''), os antiarrítmicos encainida e flecainida reduziam as extrassístoles ventriculares após infarto (um desfecho substituto), mas '''aumentaram a mortalidade''' em comparação com o placebo. O estudo foi interrompido precocemente.<ref>ECHT, D. S. et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. ''The New England Journal of Medicine'', v. 324, n. 12, p. 781-788, 1991. DOI: 10.1056/NEJM199103213241201.</ref> Desde então, exige-se demonstração de benefício em desfechos clínicos sempre que possível. </div> == Interpretando os resultados de um ensaio == Imagine um ensaio em que a mortalidade em 5 anos foi de '''10%''' no grupo placebo e de '''7,5%''' no grupo tratado. {| class="wikitable" ! Medida !! Cálculo !! Resultado !! Interpretação |- | Risco no controle (RC) || — || 0,10 || 10% morrem sem o tratamento |- | Risco no tratado (RT) || — || 0,075 || 7,5% morrem com o tratamento |- | '''Risco relativo (RR)''' || RT / RC || 0,75 || O risco com tratamento é 75% do risco sem tratamento |- | '''Redução relativa do risco (RRR)''' || 1 − RR || 25% || O tratamento reduz o risco em 25% ''do risco original'' |- | '''Redução absoluta do risco (RAR)''' || RC − RT || 2,5 pontos percentuais (0,025) || Em cada 100 pessoas tratadas, 2,5 mortes são evitadas |- | '''Número necessário para tratar (NNT)''' || 1 / RAR || 40 || É preciso tratar 40 pessoas por 5 anos para evitar uma morte |} O mesmo cálculo aplicado a um efeito adverso dá o '''número necessário para causar dano''' (NNH). Note que uma "redução de 25%" (relativa) soa muito mais impressionante do que "2,5 pontos percentuais" (absoluta). '''Sempre procure a redução absoluta e o NNT''': eles dependem do risco basal do paciente e são mais úteis para decisões individuais. Outros conceitos essenciais: * '''Intervalo de confiança de 95% (IC 95%)''' — faixa de valores compatíveis com os dados. Se o IC 95% do RR inclui 1, a diferença não é estatisticamente significativa. * '''Valor de p''' — probabilidade de obter um resultado igual ou mais extremo se não houvesse diferença real. Um p < 0,05 '''não''' mede o tamanho nem a importância clínica do efeito. * '''Significância clínica''' — uma diferença pode ser estatisticamente significativa e clinicamente irrelevante (por exemplo, redução de 1 mmHg na pressão arterial). * '''Validade externa''' — os resultados se aplicam ao ''meu'' paciente? Ele se parece com os participantes do estudo? === Hierarquia das evidências === [[Ficheiro:Hierarchy of Evidence.png|thumb|Pirâmide da hierarquia das evidências (em inglês): das revisões sistemáticas, no topo, às opiniões de especialistas e estudos de bancada, na base.]] De forma simplificada, da evidência mais forte para a mais fraca (para perguntas sobre eficácia de tratamento): revisões sistemáticas e metanálises de ensaios randomizados → ensaios clínicos randomizados → estudos de coorte → estudos de caso-controle → séries e relatos de casos → opinião de especialistas e estudos em animais ou ''in vitro''. Sistemas como o '''GRADE''' avaliam também o risco de viés, a inconsistência, a imprecisão e a aplicabilidade dos estudos. == Ética na pesquisa clínica == Os princípios éticos da pesquisa em seres humanos foram construídos em resposta a abusos históricos e estão expressos no '''Código de Nuremberg''' (1947), na '''Declaração de Helsinque''' da Associação Médica Mundial (1964, com revisões periódicas) e no '''Relatório Belmont''' (1979), que resume três princípios: respeito às pessoas (autonomia), beneficência e justiça. No Brasil, a pesquisa com seres humanos é regida pela '''Resolução CNS nº 466/2012''' do Conselho Nacional de Saúde. Todo projeto deve ser aprovado por um '''Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)''' e, em certos casos, pela '''Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP)''', ambos integrados à Plataforma Brasil. O participante deve assinar um '''Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)''', redigido em linguagem acessível, e pode retirar-se do estudo a qualquer momento, sem prejuízo.<ref>BRASIL. Conselho Nacional de Saúde. Resolução nº 466, de 12 de dezembro de 2012. Aprova diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. ''Diário Oficial da União'', Brasília, 13 jun. 2013.</ref> == Regulação de medicamentos no Brasil == === A Anvisa === A '''Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)''', criada pela Lei nº 9.782/1999, registra medicamentos, inspeciona fabricantes, controla a propaganda e coordena a farmacovigilância no país. A base legal do registro é a Lei nº 6.360/1976. O registro exige comprovação de '''qualidade''' (Boas Práticas de Fabricação, controle de qualidade, estabilidade), '''eficácia''' e '''segurança'''. No plano internacional, agências como a FDA (Estados Unidos) e a EMA (União Europeia) têm papel equivalente. O ICH (Conselho Internacional para Harmonização), do qual a Anvisa é membro desde 2016, harmoniza as exigências técnicas entre os países. === Bioequivalência e genéricos === Para ser registrado, um genérico precisa demonstrar '''equivalência farmacêutica''' (mesmo fármaco, dose, forma farmacêutica e qualidade) e, em geral, '''bioequivalência''' com o medicamento de referência. No estudo de bioequivalência típico, voluntários saudáveis recebem os dois produtos em ordem cruzada; medem-se a área sob a curva concentração-tempo (ASC, que reflete a quantidade absorvida) e a concentração máxima (C_máx, que reflete a velocidade de absorção). Os produtos são considerados bioequivalentes quando o '''intervalo de confiança de 90%''' da razão entre as médias geométricas (teste/referência) dessas medidas fica entre '''80% e 125%'''.<ref name="bioeq">AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (Brasil). Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de medicamentos. Brasília: Anvisa; ver também a legislação vigente sobre equivalência farmacêutica e bioequivalência.</ref> <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — um mito comum.''' O critério 80-125% '''não''' significa que o genérico pode ter "20% a menos de fármaco". O teor de fármaco é controlado separadamente, com limites estreitos. O critério se aplica ao ''intervalo de confiança'' da razão das médias: na prática, as diferenças médias observadas entre genéricos aprovados e referências costumam ser pequenas (em torno de 3-4% em análises da FDA). Para fármacos de '''índice terapêutico estreito''' (como varfarina, fenitoína, levotiroxina, lítio e ciclosporina), recomenda-se evitar trocas frequentes entre fabricantes e monitorar o paciente após qualquer troca. </div> === Patentes === No Brasil, a Lei de Propriedade Industrial (Lei nº 9.279/1996) concede patentes de invenção por '''20 anos''' a partir do depósito. Como o desenvolvimento consome boa parte desse prazo, o período efetivo de exclusividade de mercado é menor. Após a expiração, podem ser registrados genéricos. O país pode, em situações previstas em lei (como emergência nacional ou interesse público), conceder '''licença compulsória''', como ocorreu com o antirretroviral efavirenz em 2007. === Classificação de venda e controle especial === {| class="wikitable" ! Categoria !! Identificação !! Exigência |- | Venda isenta de prescrição (MIP) || Sem tarja || Pode ser dispensado sem receita, com orientação farmacêutica |- | Venda sob prescrição || Tarja vermelha || Receita; para antimicrobianos, a receita é '''retida''' na farmácia, em duas vias, com validade de 10 dias (RDC nº 20/2011) |- | Controle especial || Tarja vermelha com dizeres "só pode ser vendido com retenção da receita" ou tarja preta || Regras da '''Portaria SVS/MS nº 344/1998''' e atualizações |} A Portaria nº 344/1998 organiza as substâncias sob controle especial em '''listas''', cada uma com seu tipo de receita. As principais estão resumidas abaixo (confira sempre a versão atualizada das listas, que são revisadas com frequência pela Anvisa):<ref name="p344">BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº 344, de 12 de maio de 1998. Aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial.</ref> {| class="wikitable" ! Lista !! Conteúdo (exemplos) !! Documento de prescrição |- | A1, A2 || Entorpecentes (morfina, fentanila, metadona, oxicodona; codeína e tramadol em certas concentrações estão na A2) || '''Notificação de Receita A''' (amarela) |- | A3 || Psicotrópicos estimulantes (metilfenidato, anfetaminas) || Notificação de Receita A (amarela) |- | B1 || Psicotrópicos (benzodiazepínicos, zolpidem, fenobarbital) || '''Notificação de Receita B''' (azul) |- | B2 || Psicotrópicos anorexígenos || Notificação de Receita B2 (azul) |- | C1 || Outras substâncias de controle especial (antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, entre outros) || '''Receita de Controle Especial''' (branca, em duas vias) |- | C2 || Retinoides de uso sistêmico (isotretinoína) || Notificação de Receita Especial para Retinoides |- | C3 || Imunossupressores (talidomida) || Notificação de Receita específica para talidomida |- | C5 || Anabolizantes || Receita de Controle Especial |} == Farmacovigilância == A Organização Mundial da Saúde define farmacovigilância como "a ciência e as atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou de quaisquer outros problemas relacionados a medicamentos".<ref name="who-pv">WORLD HEALTH ORGANIZATION. ''The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products''. Geneva: WHO, 2002.</ref> Ela abrange reações adversas, erros de medicação, falta de eficácia, uso fora da indicação aprovada (''off-label''), intoxicações, desvios de qualidade e interações. O principal instrumento é a '''notificação espontânea''': profissionais de saúde, pacientes e empresas comunicam suspeitas às autoridades. No Brasil, as notificações de eventos adversos a medicamentos são feitas no sistema '''VigiMed''', adotado pela Anvisa em 2018, que compartilha os dados com o banco mundial da OMS (VigiBase, mantido pelo Uppsala Monitoring Centre). A notificação espontânea é o método mais eficaz para detectar '''sinais''' de efeitos adversos raros e inesperados, mas sofre de '''subnotificação''' e não permite calcular incidências. Por isso, é complementada por estudos observacionais (coortes, caso-controle), registros de doenças e bases de dados de saúde. Exemplos de medicamentos retirados do mercado ou com uso restrito após a comercialização: * '''Talidomida''' (teratogenicidade; hoje usada sob controle rigoroso no eritema nodoso hansênico e no mieloma múltiplo). * '''Rofecoxibe''' (aumento de eventos cardiovasculares; retirado em 2004). * '''Cerivastatina''' (rabdomiólise, sobretudo em associação com genfibrozila; retirada em 2001). * '''Sibutramina''' (eventos cardiovasculares; restrita ou retirada em vários países a partir de 2010). * '''Cisaprida''' (prolongamento do QT e arritmias). O tema é retomado no [[Farmacologia/Reações adversas e interações medicamentosas|capítulo 10]]. == Uso racional de medicamentos == Segundo a OMS, há uso racional quando "os pacientes recebem medicamentos apropriados às suas necessidades clínicas, em doses que atendam a suas necessidades individuais, por um período adequado e ao menor custo para eles e para a comunidade". A OMS mantém uma '''Lista Modelo de Medicamentos Essenciais''', atualizada a cada dois anos, e o Brasil mantém a '''Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)''', que orienta a oferta de medicamentos no SUS. O assunto é desenvolvido no [[Farmacologia/Apêndice B|Apêndice B]]. == Resumo == * O desenvolvimento de um fármaco leva 10-15 anos e tem alta taxa de fracasso; cerca de 1 em cada 10 candidatos que entram em fase I é aprovado. * Estudos não clínicos avaliam farmacologia, farmacocinética e toxicologia (incluindo genotoxicidade e toxicidade reprodutiva) antes do uso em humanos. * Fases clínicas: I (segurança e farmacocinética), II (prova de conceito e dose), III (confirmação de eficácia e segurança, base do registro) e IV (pós-comercialização). * Bons ensaios são randomizados, controlados, cegos, registrados previamente e avaliam desfechos clínicos. * Prefira medidas absolutas: '''RAR''' e '''NNT = 1/RAR'''. * A pesquisa em humanos exige aprovação de CEP/CONEP e TCLE (Resolução CNS nº 466/2012). * A Anvisa registra medicamentos; genéricos exigem bioequivalência (IC 90% da razão de ASC e C_máx entre 80% e 125%). * Substâncias sob controle especial seguem a Portaria nº 344/1998; antimicrobianos exigem retenção da receita. * A farmacovigilância (VigiMed no Brasil) detecta efeitos raros que os ensaios clínicos não conseguem revelar. == Questões de revisão == # Por que um medicamento aprovado após ensaios de fase III com 5.000 pacientes pode, ainda assim, causar um efeito adverso grave desconhecido? # Num ensaio, a incidência de AVC foi de 4% no placebo e 3% no tratamento. Calcule RR, RRR, RAR e NNT. # Qual é a diferença entre desfecho clínico e desfecho substituto? Dê um exemplo de cada. # O que significa dizer que um genérico é bioequivalente ao de referência? # Qual é o documento exigido para prescrever morfina? E clonazepam? E fluoxetina? # Cite três limitações da notificação espontânea em farmacovigilância. === Gabarito comentado === # Porque efeitos raros (por exemplo, 1 em 20.000) exigem a exposição de centenas de milhares de pessoas para serem detectados, e porque os ensaios excluem grupos (idosos frágeis, gestantes, pessoas com várias doenças) e duram pouco tempo em relação ao uso real. # RR = 0,03/0,04 = 0,75; RRR = 25%; RAR = 0,04 − 0,03 = 0,01 (1 ponto percentual); NNT = 1/0,01 = 100. É preciso tratar 100 pacientes pelo período do estudo para evitar um AVC. # Desfecho clínico é um evento que importa diretamente ao paciente (morte, infarto, fratura). Desfecho substituto é uma medida laboratorial ou fisiológica que se supõe prever o desfecho clínico (LDL, pressão arterial, carga viral). O caso CAST mostra que melhorar um substituto não garante benefício. # Que, administrado na mesma dose e nas mesmas condições, produz a mesma velocidade e extensão de absorção (ASC e C_máx estatisticamente equivalentes, com o IC 90% da razão entre 80% e 125%), de modo que se espera o mesmo efeito clínico. # Morfina: Notificação de Receita A (amarela), lista A1. Clonazepam: Notificação de Receita B (azul), lista B1. Fluoxetina: Receita de Controle Especial em duas vias, lista C1. (Confira as listas atualizadas da Anvisa.) # Subnotificação; impossibilidade de calcular incidência (falta o denominador); viés de notificação (eventos graves, novos ou divulgados pela mídia são mais notificados); dificuldade em estabelecer causalidade; qualidade variável das informações. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 1. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 60 (descoberta e desenvolvimento de fármacos). * GUYATT, G. et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. ''BMJ'', v. 336, n. 7650, p. 924-926, 2008. DOI: 10.1136/bmj.39489.470347.AD. {{AutoCat}} nm144wxhq0yk7vxyrk946i6hxq1k1l7 589794 589778 2026-11-12T00:19:57Z Elivan da Silva 71947 Foi desfeita a revisão [[Special:Diff/589778|589778]] de [[Special:Contributions/Elivan da Silva|Elivan da Silva]] ([[User talk:Elivan da Silva|discussão]]) 589794 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/História e conceitos fundamentais|História e conceitos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 2 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas|Vias de administração]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos = == Objetivos == # Descrever as etapas do desenvolvimento de um novo fármaco, da descoberta do alvo ao registro. # Explicar os objetivos, o desenho e as limitações de cada fase dos ensaios clínicos. # Interpretar as principais medidas de efeito de um ensaio clínico (risco relativo, redução absoluta do risco, número necessário para tratar). # Conhecer os fundamentos éticos da pesquisa clínica e o papel dos comitês de ética. # Conhecer o marco regulatório brasileiro: Anvisa, registro, bioequivalência, controle especial e farmacovigilância. == Visão geral == Desenvolver um novo fármaco é um processo longo, caro e com alta taxa de insucesso. Estimativas publicadas situam o tempo entre a descoberta e a aprovação em '''10 a 15 anos''', e o custo médio por fármaco aprovado (incluindo os fracassos) na casa de '''um a mais de dois bilhões de dólares''', embora os números variem muito conforme o método de cálculo e a área terapêutica.<ref name="dimasi">DIMASI, J. A.; GRABOWSKI, H. G.; HANSEN, R. W. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. ''Journal of Health Economics'', v. 47, p. 20-33, 2016. DOI: 10.1016/j.jhealeco.2016.01.012.</ref> De cada dez candidatos que entram em testes em seres humanos, apenas cerca de um chega ao mercado.<ref name="wong">WONG, C. H.; SIAH, K. W.; LO, A. W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. ''Biostatistics'', v. 20, n. 2, p. 273-286, 2019. DOI: 10.1093/biostatistics/kxx069.</ref> [[File:Ciclo de Descoberta de Fármacos.svg|thumb|O ciclo de descoberta de fármacos: identificação do alvo, triagem, otimização de protótipos e testes|centro|648x648px]] == Etapa 1: descoberta == === Escolha do alvo === O ponto de partida moderno é, em geral, um '''alvo molecular''' cuja modulação deve trazer benefício: um receptor, uma enzima, um canal iônico, um transportador ou uma proteína de um patógeno. A validação do alvo usa estudos genéticos (por exemplo, pessoas com mutações de perda de função de ''PCSK9'' têm LDL baixo e menos doença coronariana, o que validou o alvo dos inibidores de PCSK9), modelos animais e ferramentas farmacológicas. === Encontrando um protótipo (''lead'') === As principais estratégias são: * '''Triagem em larga escala''' (''high-throughput screening'') — testes automatizados de centenas de milhares de compostos contra o alvo. * '''Produtos naturais''' — triagem de extratos de plantas, microrganismos e venenos. Cerca de metade dos fármacos aprovados nas últimas décadas é natural, derivada de produto natural ou inspirada nele.<ref>NEWMAN, D. J.; CRAGG, G. M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019. ''Journal of Natural Products'', v. 83, n. 3, p. 770-803, 2020. DOI: 10.1021/acs.jnatprod.9b01285.</ref> * '''Planejamento racional baseado na estrutura''' — uso da estrutura tridimensional do alvo (cristalografia de raios X, criomicroscopia eletrônica, predição computacional) para desenhar moléculas que se encaixem no sítio de ligação. Exemplos clássicos: inibidores da protease do HIV e o captopril. * '''Modificação de fármacos existentes''' — busca de melhor perfil farmacocinético, maior seletividade ou menos efeitos adversos. * '''Reposicionamento''' — novo uso para fármaco já aprovado (sildenafila, desenvolvida para angina, tornou-se tratamento da disfunção erétil e da hipertensão arterial pulmonar). * '''Biofármacos''' — anticorpos monoclonais, proteínas recombinantes, oligonucleotídeos, terapias gênicas e celulares. === Otimização === O protótipo é modificado quimicamente para melhorar '''potência''', '''seletividade''', '''propriedades farmacocinéticas''' (absorção oral, meia-vida, metabolismo) e '''segurança'''. A análise da '''relação estrutura-atividade''' orienta as modificações. Regras empíricas como a "regra dos cinco" de Lipinski ajudam a prever a boa absorção oral: em geral, compostos com massa molar acima de 500, mais de 5 doadores de ponte de hidrogênio, mais de 10 aceptores ou log P acima de 5 tendem a ser mal absorvidos.<ref>LIPINSKI, C. A. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. ''Advanced Drug Delivery Reviews'', v. 46, n. 1-3, p. 3-26, 2001. DOI: 10.1016/S0169-409X(00)00129-0.</ref> == Etapa 2: estudos não clínicos (pré-clínicos) == Antes do primeiro uso em seres humanos, o candidato passa por estudos ''in vitro'' e em animais, conduzidos segundo as '''Boas Práticas de Laboratório''': {| class="wikitable" ! Estudo !! Objetivo |- | Farmacologia primária e secundária || Confirmar o efeito desejado e investigar efeitos em outros alvos. |- | Farmacologia de segurança || Avaliar funções vitais: sistema cardiovascular (incluindo o canal hERG e o intervalo QT), respiratório e nervoso central. |- | Farmacocinética e metabolismo || ADME em animais, identificação de metabólitos, interação com enzimas CYP e transportadores. |- | Toxicidade aguda e de doses repetidas || Identificar órgãos-alvo de toxicidade e a dose sem efeito adverso observável (NOAEL). |- | Genotoxicidade || Teste de Ames, aberrações cromossômicas, micronúcleo. |- | Carcinogenicidade || Estudos de longa duração, exigidos para uso crônico. |- | Toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento || Fertilidade, embriotoxicidade, teratogenicidade (lição da talidomida). |} A dose inicial em humanos é estimada a partir dos dados animais, convertendo a NOAEL para dose humana equivalente (com base na área de superfície corporal) e aplicando fatores de segurança. O uso de animais segue o princípio dos '''3Rs''' (''Replacement, Reduction, Refinement'': substituir, reduzir, refinar). No Brasil, é regulado pela Lei nº 11.794/2008 (Lei Arouca) e pelo Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (CONCEA). == Etapa 3: ensaios clínicos == {| class="wikitable" ! Fase !! Participantes (típico) !! Objetivo principal !! Observações |- | '''0''' (opcional) || 10-15 || Microdoses para estudar farmacocinética || Sem efeito terapêutico esperado |- | '''I''' || 20-100 voluntários saudáveis (ou pacientes, em oncologia) || Segurança, tolerabilidade, farmacocinética, dose máxima tolerada || Geralmente aberto; doses crescentes |- | '''II''' || 100-500 pacientes || Prova de conceito, eficácia preliminar, escolha da dose || Frequentemente randomizado e controlado |- | '''III''' || 1.000 a dezenas de milhares de pacientes || Confirmar eficácia e segurança em comparação com placebo ou tratamento padrão || Randomizado, duplo-cego, multicêntrico; base para o registro |- | '''IV''' || Toda a população tratada || Vigilância pós-comercialização: efeitos raros, de longo prazo e em populações não estudadas || Inclui estudos observacionais e farmacovigilância |}[[File:CONSORT 2010 fluxograma pt-BR.svg|thumb|Fluxograma CONSORT de um ensaio clínico randomizado com dois grupos paralelos: recrutamento, alocação, seguimento e análise.Traduzido para o português.|esquerda|476x476px]] === Por que a fase III não basta === Um ensaio com 3.000 pacientes tem boa probabilidade de detectar um efeito adverso que ocorra em 1 a cada 1.000 pacientes. Pela chamada "regra de três", para ter 95% de confiança de observar ao menos um caso de um evento com incidência de 1/''n'', é preciso acompanhar cerca de 3''n'' pessoas. Efeitos adversos de frequência 1/10.000 só aparecem quando centenas de milhares de pessoas usam o medicamento. Além disso, os ensaios costumam excluir idosos frágeis, gestantes, crianças e pessoas com várias doenças. Por isso a '''farmacovigilância''' é indispensável. === Elementos de um bom ensaio clínico === * '''Randomização''' — distribuição aleatória dos participantes entre os grupos, o que equilibra fatores de confusão conhecidos e desconhecidos. * '''Grupo controle''' — placebo ou tratamento padrão. O uso de placebo é eticamente aceitável quando não existe tratamento comprovado ou quando sua omissão não traz risco de dano grave. * '''Mascaramento (cegamento)''' — no estudo '''duplo-cego''', nem o participante nem o pesquisador sabem quem recebe o quê. Isso reduz vieses de expectativa e de avaliação. * '''Desfecho primário''' definido antes do início do estudo. Desfechos '''clínicos''' (morte, infarto, AVC, fratura) valem mais que desfechos '''substitutos''' (pressão arterial, LDL, densidade óssea), que nem sempre se traduzem em benefício real. * '''Cálculo do tamanho da amostra''' e '''análise por intenção de tratar''' (todos analisados no grupo para o qual foram sorteados). * '''Registro prévio''' do protocolo em base pública (por exemplo, o Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos — ReBEC, ou o ClinicalTrials.gov) e publicação dos resultados, sejam favoráveis ou não. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — o perigo dos desfechos substitutos.''' No estudo CAST (''Cardiac Arrhythmia Suppression Trial''), os antiarrítmicos encainida e flecainida reduziam as extrassístoles ventriculares após infarto (um desfecho substituto), mas '''aumentaram a mortalidade''' em comparação com o placebo. O estudo foi interrompido precocemente.<ref>ECHT, D. S. et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. ''The New England Journal of Medicine'', v. 324, n. 12, p. 781-788, 1991. DOI: 10.1056/NEJM199103213241201.</ref> Desde então, exige-se demonstração de benefício em desfechos clínicos sempre que possível. </div> == Interpretando os resultados de um ensaio == Imagine um ensaio em que a mortalidade em 5 anos foi de '''10%''' no grupo placebo e de '''7,5%''' no grupo tratado. {| class="wikitable" ! Medida !! Cálculo !! Resultado !! Interpretação |- | Risco no controle (RC) || — || 0,10 || 10% morrem sem o tratamento |- | Risco no tratado (RT) || — || 0,075 || 7,5% morrem com o tratamento |- | '''Risco relativo (RR)''' || RT / RC || 0,75 || O risco com tratamento é 75% do risco sem tratamento |- | '''Redução relativa do risco (RRR)''' || 1 − RR || 25% || O tratamento reduz o risco em 25% ''do risco original'' |- | '''Redução absoluta do risco (RAR)''' || RC − RT || 2,5 pontos percentuais (0,025) || Em cada 100 pessoas tratadas, 2,5 mortes são evitadas |- | '''Número necessário para tratar (NNT)''' || 1 / RAR || 40 || É preciso tratar 40 pessoas por 5 anos para evitar uma morte |} O mesmo cálculo aplicado a um efeito adverso dá o '''número necessário para causar dano''' (NNH). Note que uma "redução de 25%" (relativa) soa muito mais impressionante do que "2,5 pontos percentuais" (absoluta). '''Sempre procure a redução absoluta e o NNT''': eles dependem do risco basal do paciente e são mais úteis para decisões individuais. Outros conceitos essenciais: * '''Intervalo de confiança de 95% (IC 95%)''' — faixa de valores compatíveis com os dados. Se o IC 95% do RR inclui 1, a diferença não é estatisticamente significativa. * '''Valor de p''' — probabilidade de obter um resultado igual ou mais extremo se não houvesse diferença real. Um p < 0,05 '''não''' mede o tamanho nem a importância clínica do efeito. * '''Significância clínica''' — uma diferença pode ser estatisticamente significativa e clinicamente irrelevante (por exemplo, redução de 1 mmHg na pressão arterial). * '''Validade externa''' — os resultados se aplicam ao ''meu'' paciente? Ele se parece com os participantes do estudo? === Hierarquia das evidências === [[Ficheiro:Hierarchy_of_Evidence-pt.svg|direita|330x330px]] De forma simplificada, da evidência mais forte para a mais fraca (para perguntas sobre eficácia de tratamento): revisões sistemáticas e metanálises de ensaios randomizados → ensaios clínicos randomizados → estudos de coorte → estudos de caso-controle → séries e relatos de casos → opinião de especialistas e estudos em animais ou ''in vitro''. Sistemas como o '''GRADE''' avaliam também o risco de viés, a inconsistência, a imprecisão e a aplicabilidade dos estudos. == Ética na pesquisa clínica == Os princípios éticos da pesquisa em seres humanos foram construídos em resposta a abusos históricos e estão expressos no '''Código de Nuremberg''' (1947), na '''Declaração de Helsinque''' da Associação Médica Mundial (1964, com revisões periódicas) e no '''Relatório Belmont''' (1979), que resume três princípios: respeito às pessoas (autonomia), beneficência e justiça. No Brasil, a pesquisa com seres humanos é regida pela '''Resolução CNS nº 466/2012''' do Conselho Nacional de Saúde. Todo projeto deve ser aprovado por um '''Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)''' e, em certos casos, pela '''Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP)''', ambos integrados à Plataforma Brasil. O participante deve assinar um '''Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)''', redigido em linguagem acessível, e pode retirar-se do estudo a qualquer momento, sem prejuízo.<ref>BRASIL. Conselho Nacional de Saúde. Resolução nº 466, de 12 de dezembro de 2012. Aprova diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. ''Diário Oficial da União'', Brasília, 13 jun. 2013.</ref> == Regulação de medicamentos no Brasil == === A Anvisa === A '''Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)''', criada pela Lei nº 9.782/1999, registra medicamentos, inspeciona fabricantes, controla a propaganda e coordena a farmacovigilância no país. A base legal do registro é a Lei nº 6.360/1976. O registro exige comprovação de '''qualidade''' (Boas Práticas de Fabricação, controle de qualidade, estabilidade), '''eficácia''' e '''segurança'''. No plano internacional, agências como a FDA (Estados Unidos) e a EMA (União Europeia) têm papel equivalente. O ICH (Conselho Internacional para Harmonização), do qual a Anvisa é membro desde 2016, harmoniza as exigências técnicas entre os países. === Bioequivalência e genéricos === Para ser registrado, um genérico precisa demonstrar '''equivalência farmacêutica''' (mesmo fármaco, dose, forma farmacêutica e qualidade) e, em geral, '''bioequivalência''' com o medicamento de referência. No estudo de bioequivalência típico, voluntários saudáveis recebem os dois produtos em ordem cruzada; medem-se a área sob a curva concentração-tempo (ASC, que reflete a quantidade absorvida) e a concentração máxima (C_máx, que reflete a velocidade de absorção). Os produtos são considerados bioequivalentes quando o '''intervalo de confiança de 90%''' da razão entre as médias geométricas (teste/referência) dessas medidas fica entre '''80% e 125%'''.<ref name="bioeq">AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (Brasil). Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de medicamentos. Brasília: Anvisa; ver também a legislação vigente sobre equivalência farmacêutica e bioequivalência.</ref> <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — um mito comum.''' O critério 80-125% '''não''' significa que o genérico pode ter "20% a menos de fármaco". O teor de fármaco é controlado separadamente, com limites estreitos. O critério se aplica ao ''intervalo de confiança'' da razão das médias: na prática, as diferenças médias observadas entre genéricos aprovados e referências costumam ser pequenas (em torno de 3-4% em análises da FDA). Para fármacos de '''índice terapêutico estreito''' (como varfarina, fenitoína, levotiroxina, lítio e ciclosporina), recomenda-se evitar trocas frequentes entre fabricantes e monitorar o paciente após qualquer troca. </div> === Patentes === No Brasil, a Lei de Propriedade Industrial (Lei nº 9.279/1996) concede patentes de invenção por '''20 anos''' a partir do depósito. Como o desenvolvimento consome boa parte desse prazo, o período efetivo de exclusividade de mercado é menor. Após a expiração, podem ser registrados genéricos. O país pode, em situações previstas em lei (como emergência nacional ou interesse público), conceder '''licença compulsória''', como ocorreu com o antirretroviral efavirenz em 2007. === Classificação de venda e controle especial === {| class="wikitable" ! Categoria !! Identificação !! Exigência |- | Venda isenta de prescrição (MIP) || Sem tarja || Pode ser dispensado sem receita, com orientação farmacêutica |- | Venda sob prescrição || Tarja vermelha || Receita; para antimicrobianos, a receita é '''retida''' na farmácia, em duas vias, com validade de 10 dias (RDC nº 20/2011) |- | Controle especial || Tarja vermelha com dizeres "só pode ser vendido com retenção da receita" ou tarja preta || Regras da '''Portaria SVS/MS nº 344/1998''' e atualizações |} A Portaria nº 344/1998 organiza as substâncias sob controle especial em '''listas''', cada uma com seu tipo de receita. As principais estão resumidas abaixo (confira sempre a versão atualizada das listas, que são revisadas com frequência pela Anvisa):<ref name="p344">BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº 344, de 12 de maio de 1998. Aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial.</ref> {| class="wikitable" ! Lista !! Conteúdo (exemplos) !! Documento de prescrição |- | A1, A2 || Entorpecentes (morfina, fentanila, metadona, oxicodona; codeína e tramadol em certas concentrações estão na A2) || '''Notificação de Receita A''' (amarela) |- | A3 || Psicotrópicos estimulantes (metilfenidato, anfetaminas) || Notificação de Receita A (amarela) |- | B1 || Psicotrópicos (benzodiazepínicos, zolpidem, fenobarbital) || '''Notificação de Receita B''' (azul) |- | B2 || Psicotrópicos anorexígenos || Notificação de Receita B2 (azul) |- | C1 || Outras substâncias de controle especial (antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, entre outros) || '''Receita de Controle Especial''' (branca, em duas vias) |- | C2 || Retinoides de uso sistêmico (isotretinoína) || Notificação de Receita Especial para Retinoides |- | C3 || Imunossupressores (talidomida) || Notificação de Receita específica para talidomida |- | C5 || Anabolizantes || Receita de Controle Especial |} == Farmacovigilância == A Organização Mundial da Saúde define farmacovigilância como "a ciência e as atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou de quaisquer outros problemas relacionados a medicamentos".<ref name="who-pv">WORLD HEALTH ORGANIZATION. ''The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products''. Geneva: WHO, 2002.</ref> Ela abrange reações adversas, erros de medicação, falta de eficácia, uso fora da indicação aprovada (''off-label''), intoxicações, desvios de qualidade e interações. O principal instrumento é a '''notificação espontânea''': profissionais de saúde, pacientes e empresas comunicam suspeitas às autoridades. No Brasil, as notificações de eventos adversos a medicamentos são feitas no sistema '''VigiMed''', adotado pela Anvisa em 2018, que compartilha os dados com o banco mundial da OMS (VigiBase, mantido pelo Uppsala Monitoring Centre). A notificação espontânea é o método mais eficaz para detectar '''sinais''' de efeitos adversos raros e inesperados, mas sofre de '''subnotificação''' e não permite calcular incidências. Por isso, é complementada por estudos observacionais (coortes, caso-controle), registros de doenças e bases de dados de saúde. Exemplos de medicamentos retirados do mercado ou com uso restrito após a comercialização: * '''Talidomida''' (teratogenicidade; hoje usada sob controle rigoroso no eritema nodoso hansênico e no mieloma múltiplo). * '''Rofecoxibe''' (aumento de eventos cardiovasculares; retirado em 2004). * '''Cerivastatina''' (rabdomiólise, sobretudo em associação com genfibrozila; retirada em 2001). * '''Sibutramina''' (eventos cardiovasculares; restrita ou retirada em vários países a partir de 2010). * '''Cisaprida''' (prolongamento do QT e arritmias). O tema é retomado no [[Farmacologia/Reações adversas e interações medicamentosas|capítulo 10]]. == Uso racional de medicamentos == Segundo a OMS, há uso racional quando "os pacientes recebem medicamentos apropriados às suas necessidades clínicas, em doses que atendam a suas necessidades individuais, por um período adequado e ao menor custo para eles e para a comunidade". A OMS mantém uma '''Lista Modelo de Medicamentos Essenciais''', atualizada a cada dois anos, e o Brasil mantém a '''Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)''', que orienta a oferta de medicamentos no SUS. O assunto é desenvolvido no [[Farmacologia/Apêndice B|Apêndice B]]. == Resumo == * O desenvolvimento de um fármaco leva 10-15 anos e tem alta taxa de fracasso; cerca de 1 em cada 10 candidatos que entram em fase I é aprovado. * Estudos não clínicos avaliam farmacologia, farmacocinética e toxicologia (incluindo genotoxicidade e toxicidade reprodutiva) antes do uso em humanos. * Fases clínicas: I (segurança e farmacocinética), II (prova de conceito e dose), III (confirmação de eficácia e segurança, base do registro) e IV (pós-comercialização). * Bons ensaios são randomizados, controlados, cegos, registrados previamente e avaliam desfechos clínicos. * Prefira medidas absolutas: '''RAR''' e '''NNT = 1/RAR'''. * A pesquisa em humanos exige aprovação de CEP/CONEP e TCLE (Resolução CNS nº 466/2012). * A Anvisa registra medicamentos; genéricos exigem bioequivalência (IC 90% da razão de ASC e C_máx entre 80% e 125%). * Substâncias sob controle especial seguem a Portaria nº 344/1998; antimicrobianos exigem retenção da receita. * A farmacovigilância (VigiMed no Brasil) detecta efeitos raros que os ensaios clínicos não conseguem revelar. == Questões de revisão == # Por que um medicamento aprovado após ensaios de fase III com 5.000 pacientes pode, ainda assim, causar um efeito adverso grave desconhecido? # Num ensaio, a incidência de AVC foi de 4% no placebo e 3% no tratamento. Calcule RR, RRR, RAR e NNT. # Qual é a diferença entre desfecho clínico e desfecho substituto? Dê um exemplo de cada. # O que significa dizer que um genérico é bioequivalente ao de referência? # Qual é o documento exigido para prescrever morfina? E clonazepam? E fluoxetina? # Cite três limitações da notificação espontânea em farmacovigilância. <div class="mw-collapsible mw-collapsed" data-expandtext="Ver resposta" data-collapsetext="Ocultar resposta" style="border: 1px solid #a2a9b1; padding: 10px; border-radius: 4px; background-color: #f8f9fa;"> '''Gabarito comentado''' <div class="mw-collapsible-content" style="margin-top: 8px; border-top: 1px solid #eaecf0; padding-top: 8px;"> # Porque efeitos raros (por exemplo, 1 em 20.000) exigem a exposição de centenas de milhares de pessoas para serem detectados, e porque os ensaios excluem grupos (idosos frágeis, gestantes, pessoas com várias doenças) e duram pouco tempo em relação ao uso real. # RR = 0,03/0,04 = 0,75; RRR = 25%; RAR = 0,04 − 0,03 = 0,01 (1 ponto percentual); NNT = 1/0,01 = 100. É preciso tratar 100 pacientes pelo período do estudo para evitar um AVC. # Desfecho clínico é um evento que importa diretamente ao paciente (morte, infarto, fratura). Desfecho substituto é uma medida laboratorial ou fisiológica que se supõe prever o desfecho clínico (LDL, pressão arterial, carga viral). O caso CAST mostra que melhorar um substituto não garante benefício. # Que, administrado na mesma dose e nas mesmas condições, produz a mesma velocidade e extensão de absorção (ASC e C_máx estatisticamente equivalentes, com o IC 90% da razão entre 80% e 125%), de modo que se espera o mesmo efeito clínico. # Morfina: Notificação de Receita A (amarela), lista A1. Clonazepam: Notificação de Receita B (azul), lista B1. Fluoxetina: Receita de Controle Especial em duas vias, lista C1. (Confira as listas atualizadas da Anvisa.) # Subnotificação; impossibilidade de calcular incidência (falta o denominador); viés de notificação (eventos graves, novos ou divulgados pela mídia são mais notificados); dificuldade em estabelecer causalidade; qualidade variável das informações. </div></div> == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 1. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 60 (descoberta e desenvolvimento de fármacos). * GUYATT, G. et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. ''BMJ'', v. 336, n. 7650, p. 924-926, 2008. DOI: 10.1136/bmj.39489.470347.AD. {{AutoCat}} bklgwt2aezsnff9nm0jf0ghsszh6la7 0 131739 589773 2026-11-11T16:58:33Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 3 (Vias de administração e formas farmacêuticas) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589773 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos|Desenvolvimento e regulação]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 3 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição|Absorção e distribuição]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Vias de administração e formas farmacêuticas = == Objetivos == # Classificar as vias de administração em enterais, parenterais e tópicas/locais. # Comparar as vias quanto a velocidade de início, biodisponibilidade, conveniência, riscos e situações de escolha. # Explicar o efeito de primeira passagem e como certas vias o evitam. # Descrever as principais formas farmacêuticas e as formas de liberação modificada. # Reconhecer erros comuns relacionados à via e à forma farmacêutica (por exemplo, triturar comprimidos de liberação prolongada). == Conceitos == [[Ficheiro:Vias_de_administracao_pt-BR.svg|miniaturadaimagem|Esquema das principais vias de administração de medicamentos: oral, sublingual, retal, inalatória, transdérmica, intravenosa (IV), intramuscular (IM) e subcutânea (SC)|368x368px]] '''Via de administração''' é o caminho pelo qual o fármaco é introduzido no organismo. '''Forma farmacêutica''' é o estado final em que o medicamento é apresentado (comprimido, cápsula, solução, suspensão, pomada, adesivo, solução injetável...). A escolha de ambas depende de: * propriedades do fármaco (solubilidade, estabilidade em pH ácido, tamanho molecular, irritação local, metabolismo de primeira passagem); * objetivo terapêutico (efeito local ou sistêmico; rapidez de início; duração desejada); * condição do paciente (consciência, deglutição, vômitos, estado circulatório, idade); * segurança, custo e adesão. Distinguem-se: * '''Efeito local''' — o fármaco age no local de aplicação (pomada dermatológica, colírio, inalação de broncodilatador, anestesia local). * '''Efeito sistêmico''' — o fármaco precisa alcançar a circulação para atingir seu alvo (comprimido de anti-hipertensivo, injeção de antibiótico, adesivo de fentanila). == Vias enterais == === Via oral (VO) === É a mais usada: segura, conveniente, barata e não invasiva. Mas tem limitações importantes: * '''Absorção variável''', influenciada por alimentos, pH gástrico, motilidade, interações e formulação. * '''Efeito de primeira passagem''': fármacos absorvidos no estômago e no intestino delgado chegam ao fígado pela '''veia porta''' antes de atingirem a circulação sistêmica. Parte da dose pode ser metabolizada no epitélio intestinal (por exemplo, pelo CYP3A4) e no fígado antes de agir. Fármacos com alta extração hepática (propranolol, morfina, nitroglicerina, lidocaína) têm baixa biodisponibilidade oral. * '''Destruição por ácido ou enzimas''': benzilpenicilina (penicilina G) é instável em ácido; insulina e outros peptídeos são digeridos por proteases. * Exige paciente consciente, capaz de deglutir e sem vômitos. * Início de ação relativamente lento (em geral 30 a 90 minutos). <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática: alimentos e via oral.''' Alimentos podem reduzir a absorção (alendronato deve ser tomado em jejum, com água, 30 minutos antes de qualquer alimento; levotiroxina em jejum), aumentá-la (alguns antirretrovirais e o itraconazol em cápsulas são mais bem absorvidos com refeição) ou ser indiferentes. Cátions di e trivalentes (cálcio, magnésio, alumínio, ferro, presentes em leite, antiácidos e suplementos) formam complexos com tetraciclinas e fluoroquinolonas e reduzem muito sua absorção. Confira sempre a orientação específica de cada fármaco. </div> === Via sublingual e bucal === O fármaco é absorvido pela mucosa oral, rica em vasos, e drena pela veia cava superior, '''evitando o efeito de primeira passagem'''. O início é rápido (minutos). Exemplo clássico: '''dinitrato de isossorbida''' ou '''nitroglicerina sublingual''' na crise de angina. Requer fármaco potente (dose pequena), lipossolúvel e sem sabor desagradável intenso. === Via retal === Útil em pacientes com vômitos, inconscientes ou em crianças pequenas (supositórios de antitérmicos, diazepam retal em crise convulsiva, enemas). Cerca de metade da drenagem venosa retal evita a veia porta (as veias retais inferiores e médias drenam para a veia cava), o que reduz parcialmente o efeito de primeira passagem. A absorção, no entanto, é irregular e incompleta, e alguns fármacos irritam a mucosa. === Sondas enterais === Em pacientes com sonda nasogástrica, nasoenteral ou gastrostomia, muitos medicamentos podem ser administrados por esse acesso, mas é preciso atenção: * '''Não triture''' formas de liberação modificada (sufixos como ''retard'', LP, LA, CR, XR, SR, OROS), comprimidos de revestimento entérico ou formas sublinguais. * Prefira formas líquidas quando existirem; lave a sonda com água antes e depois. * Alguns fármacos interagem com a dieta enteral (a fenitoína tem absorção reduzida; recomenda-se pausar a dieta antes e depois da administração). == Vias parenterais == "Parenteral" significa "fora do intestino". Na prática, refere-se às vias injetáveis. Exigem técnica asséptica, preparações estéreis e apirogênicas, e pessoal treinado. {| class="wikitable" ! Via !! Absorção !! Vantagens !! Desvantagens e cuidados !! Exemplos |- | '''Intravenosa (IV)''' || Não há absorção; biodisponibilidade de 100% || Efeito imediato; permite titular a dose; grandes volumes; substâncias irritantes (diluídas) || Não pode ser desfeita; risco de flebite, infecção, embolia, extravasamento; reações rápidas e graves; exige soluções (não suspensões oleosas) || Antibióticos, quimioterápicos, analgésicos em emergência, soluções de reidratação |- | '''Intramuscular (IM)''' || Rápida para soluções aquosas (10-30 min); lenta para veículos oleosos ou suspensões (preparações de depósito) || Volumes moderados (até cerca de 5 mL no glúteo em adultos; menos no deltoide); preparações de depósito || Dor; risco de lesão nervosa (nervo isquiático); hematoma em anticoagulados; evitar em plaquetopenia e choque (absorção imprevisível) || Benzilpenicilina benzatina, vacinas, haloperidol decanoato, medroxiprogesterona de depósito |- | '''Subcutânea (SC)''' || Mais lenta e constante que a IM || Autoadministração; absorção sustentada || Volumes pequenos (até cerca de 1-2 mL); substâncias irritantes causam dor e necrose || Insulina, heparinas, enoxaparina, epinefrina (anafilaxia: preferir IM), vacinas |- | '''Intradérmica''' || Mínima || Testes diagnósticos e algumas vacinas || Volume mínimo (0,1 mL) || Prova tuberculínica (PPD), vacina BCG |- | '''Intratecal / epidural''' || Diretamente no espaço subaracnóideo ou epidural || Contorna a barreira hematoencefálica || Exige técnica especializada; erro de via pode ser fatal || Anestesia raquidiana, morfina espinhal, metotrexato intratecal |- | '''Intraóssea''' || Equivalente à IV || Acesso de emergência quando não se obtém acesso venoso (crianças em parada cardíaca, choque) || Risco de osteomielite e síndrome compartimental || Fluidos e fármacos de reanimação |- | '''Intra-articular''' || Local || Efeito concentrado na articulação || Risco de infecção articular || Corticosteroides de depósito |} [[File:Angulos das injecoes pt-BR.svg|thumb|Ângulos de administração das injeções. Cortes esquemáticos da pele (epiderme, derme, tecido subcutâneo e músculo) mostrando a inclinação da agulha nas vias intramuscular (90°), subcutânea (45°), intravenosa (15° a 30°) e intradérmica (5° a 15°).|centro|640x640px]] <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta de segurança: erros de via.''' A administração de '''vincristina por via intratecal''' (em vez de IV) é quase sempre fatal; por isso a OMS recomenda que ela seja diluída em bolsa de infusão, e não em seringa. '''Cloreto de potássio concentrado''' nunca deve ser injetado sem diluição: pode causar parada cardíaca. Suspensões e emulsões oleosas (como a benzilpenicilina benzatina) '''nunca''' devem ser aplicadas por via IV. Medicamentos de alta vigilância devem ter rotulagem, armazenamento e dupla checagem diferenciados. </div> == Vias inalatória e respiratória == Os pulmões têm superfície enorme (cerca de 70 m² de área alveolar) e circulação abundante. A via inalatória é usada: * para '''efeito local''' nas vias respiratórias (broncodilatadores e corticosteroides inalatórios na asma e na DPOC), com alta concentração no local e baixa exposição sistêmica; * para '''efeito sistêmico''' (anestésicos gerais inalatórios, como sevoflurano e óxido nitroso), com início e término muito rápidos. Dispositivos: '''inalador pressurizado dosimetrado''' (de preferência com espaçador, que melhora a deposição pulmonar e reduz a deposição na orofaringe), '''inalador de pó seco''' (exige fluxo inspiratório adequado) e '''nebulizador'''. A técnica correta é decisiva: grande parte das falhas de tratamento da asma decorre de uso inadequado do dispositivo. A '''via nasal''' é usada para efeito local (descongestionantes, corticosteroides nasais) e sistêmico (naloxona intranasal, desmopressina, alguns antienxaquecosos e o midazolam intranasal em crises convulsivas). == Vias tópicas e transdérmica == * '''Cutânea''' — pomadas, cremes, géis, loções e soluções para efeito local. A absorção aumenta em pele lesada, inflamada, fina (face, escroto, pálpebras), sob oclusão e em crianças (maior relação superfície/peso). Corticosteroides tópicos potentes em grandes áreas podem causar efeitos sistêmicos. * '''Transdérmica''' — adesivos que liberam o fármaco de forma controlada pela pele intacta para a circulação, por horas ou dias: '''nicotina''', '''fentanila''', '''estradiol''', '''nitroglicerina''', '''buprenorfina''', '''rivastigmina'''. Evitam o efeito de primeira passagem e mantêm níveis estáveis. Calor (febre, bolsa térmica, sauna) '''aumenta a absorção''' e pode causar intoxicação (especialmente com fentanila). Os adesivos usados ainda contêm fármaco e devem ser descartados dobrados sobre si mesmos, longe de crianças. * '''Oftálmica''' — colírios e pomadas oftálmicas. Parte do colírio drena pelo ducto nasolacrimal e é absorvida pela mucosa nasal, sem primeira passagem: '''colírios de timolol''' podem causar broncoespasmo e bradicardia. A '''oclusão do ponto lacrimal''' (pressionar o canto interno do olho por 1 a 2 minutos após a aplicação) reduz a absorção sistêmica. * '''Otológica, vaginal, uretral''' — principalmente para efeito local. == Comparação geral das vias == {| class="wikitable" ! Via !! Início de ação (típico) !! Biodisponibilidade !! Evita primeira passagem? |- | Intravenosa || Segundos || 100% || Sim |- | Inalatória || 1-5 min || Variável (alta para gases anestésicos) || Sim |- | Sublingual || 2-10 min || Variável, geralmente alta para fármacos adequados || Sim |- | Intramuscular || 10-30 min (solução aquosa) || Alta (75-100%) || Sim |- | Subcutânea || 15-30 min || Alta (75-100%) || Sim |- | Retal || 15-60 min || Variável (30-100%) || Parcialmente |- | Oral || 30-90 min || Variável (5-100%) || Não |- | Transdérmica || Horas || Variável (80-100% da dose liberada) || Sim |} ''Valores aproximados, para comparação didática; cada fármaco tem comportamento próprio.''<ref name="katzung3">HOLFORD, N. H. G. Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso temporal da ação dos fármacos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 3.</ref> [[File:Curva concentracao vias pt-BR.svg|thumb|Esquema ilustrativo da concentração do fármaco no sangue ao longo do tempo, segundo a via de administração. A via intravenosa atinge o pico de imediato; as vias intramuscular, subcutânea e oral têm picos progressivamente mais tardios e menores.|centro|577x577px]] == Formas farmacêuticas == === Formas sólidas orais === * '''Comprimido:''' forma mais comum; pode ser simples, revestido (protege o fármaco ou o estômago, ou mascara o sabor), sulcado (permite partição), efervescente, mastigável, orodispersível (desintegra-se na boca, útil em quem tem dificuldade de deglutir). * '''Comprimido de revestimento entérico (gastrorresistente):''' o revestimento só se dissolve em pH mais alto, no intestino. Protege fármacos instáveis em ácido (omeprazol, pantoprazol) ou protege a mucosa gástrica. '''Não deve ser partido ou triturado.''' * '''Cápsula:''' dura (com pó ou grânulos) ou mole (com líquido oleoso). * '''Drágea:''' comprimido revestido com camada de açúcar (termo tradicional). === Formas de liberação modificada === Projetadas para alterar o momento ou a velocidade de liberação: * '''Liberação retardada:''' por exemplo, revestimento entérico. * '''Liberação prolongada (estendida, controlada):''' liberam o fármaco aos poucos, reduzindo o número de tomadas e as flutuações de concentração. Exemplos: matrizes hidrofílicas, sistemas osmóticos (OROS), microgrânulos revestidos. A '''trituração ou mastigação''' libera de uma vez a dose de várias horas e pode causar intoxicação (por exemplo, nifedipino de liberação prolongada, oxicodona, morfina, metilfenidato de liberação prolongada). === Formas líquidas === * '''Solução:''' fármaco dissolvido; absorção mais rápida que formas sólidas. * '''Xarope:''' solução concentrada de açúcar; atenção em pacientes com diabetes. * '''Suspensão:''' partículas sólidas dispersas; '''agitar antes de usar'''. Muitas são reconstituídas na farmácia ou em casa (antibióticos pediátricos), com prazo de validade curto após reconstituição. * '''Emulsão:''' mistura de fases oleosa e aquosa (por exemplo, propofol, emulsões lipídicas de nutrição parenteral). * '''Elixir''' e '''tintura:''' soluções hidroalcoólicas. === Formas parenterais === Soluções, suspensões e emulsões estéreis; pós para reconstituição (liofilizados); formas de depósito (suspensões, soluções oleosas, microesferas e implantes). === Formas semissólidas e outras === Pomada (base gordurosa, oclusiva), creme (emulsão, mais cosmética), gel, pasta, supositório, óvulo vaginal, adesivo transdérmico, aerossol, pó para inalação, colírio, sistemas intrauterinos (DIU com levonorgestrel) e implantes subdérmicos. == Resumo == * A escolha da via depende do fármaco, do objetivo (local ou sistêmico, rapidez, duração) e do paciente. * A '''via oral''' é a mais conveniente, mas sofre com absorção variável e '''efeito de primeira passagem''' (intestinal e hepático). * As vias '''sublingual''', '''parenterais''', '''inalatória''' e '''transdérmica''' evitam a primeira passagem; a retal evita parcialmente. * A '''via IV''' tem biodisponibilidade de 100% e efeito imediato, mas é irreversível e mais arriscada. * '''Não triture''' formas de liberação prolongada ou gastrorresistentes. * Erros de via (vincristina intratecal, KCl concentrado IV em bolus, suspensões oleosas IV) podem ser fatais. * Colírios podem ter efeitos sistêmicos (timolol): a oclusão do ponto lacrimal reduz esse risco. * O calor aumenta a absorção de adesivos transdérmicos. == Questões de revisão == # Por que a nitroglicerina é usada por via sublingual na crise de angina, e não por via oral convencional? # Um paciente com sonda nasoenteral usa nifedipino de liberação prolongada. A enfermagem pergunta se pode triturar o comprimido. O que você responde? # Cite duas situações em que a via intramuscular deve ser evitada. # Por que um colírio betabloqueador pode precipitar crise de asma? # Quais são as vantagens do espaçador acoplado ao inalador pressurizado? <div class="mw-collapsible mw-collapsed" data-expandtext="Ver resposta" data-collapsetext="Ocultar resposta" style="border: 1px solid #a2a9b1; padding: 10px; border-radius: 4px; background-color: #f8f9fa;"> '''Gabarito comentado''' <div class="mw-collapsible-content" style="margin-top: 8px; border-top: 1px solid #eaecf0; padding-top: 8px;"> # Porque a nitroglicerina sofre extenso efeito de primeira passagem hepática; por via sublingual, ela é absorvida rapidamente para a circulação sistêmica (drenagem pela veia cava superior), com início de ação em poucos minutos. # Não. A trituração destrói o mecanismo de liberação prolongada e libera de uma vez toda a dose, com risco de hipotensão grave. Deve-se trocar por outra apresentação ou outro fármaco adequado para sonda, com o prescritor e o farmacêutico. # Distúrbios de coagulação ou uso de anticoagulantes (hematoma), plaquetopenia, choque ou má perfusão periférica (absorção imprevisível), e quando é necessária titulação rápida da dose. # Porque parte do colírio drena pelo ducto nasolacrimal para a mucosa nasal, onde é absorvida diretamente para a circulação sistêmica, sem metabolismo de primeira passagem; o bloqueio dos receptores β₂ brônquicos pode causar broncoespasmo em pessoas suscetíveis. # Dispensa a coordenação entre o disparo e a inspiração, aumenta a deposição pulmonar, reduz a deposição na orofaringe (menos candidíase oral e rouquidão com corticosteroides inalatórios) e é útil em crianças, idosos e durante crises. </div></div> == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 1 (Farmacocinética). * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 8 (Absorção e distribuição de fármacos). * KIM, J.; DE JESUS, O. Medication routes of administration. In: ''StatPearls''. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK568677/. * WORLD HEALTH ORGANIZATION. ''Information Exchange System Alert No. 115: vincristine (vincristine sulfate): fatal if given intrathecally''. Geneva: WHO, 2007. {{AutoCat}} 3pgcqvknc4j24beqxnxdqxdd472t34b 589779 589773 2026-11-12T00:17:44Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 3 (Vias de administração e formas farmacêuticas) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589779 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos|Desenvolvimento e regulação]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 3 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição|Absorção e distribuição]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Vias de administração e formas farmacêuticas = == Objetivos == # Classificar as vias de administração em enterais, parenterais e tópicas/locais. # Comparar as vias quanto a velocidade de início, biodisponibilidade, conveniência, riscos e situações de escolha. # Explicar o efeito de primeira passagem e como certas vias o evitam. # Descrever as principais formas farmacêuticas e as formas de liberação modificada. # Reconhecer erros comuns relacionados à via e à forma farmacêutica (por exemplo, triturar comprimidos de liberação prolongada). == Conceitos == '''Via de administração''' é o caminho pelo qual o fármaco é introduzido no organismo. '''Forma farmacêutica''' é o estado final em que o medicamento é apresentado (comprimido, cápsula, solução, suspensão, pomada, adesivo, solução injetável...). A escolha de ambas depende de: * propriedades do fármaco (solubilidade, estabilidade em pH ácido, tamanho molecular, irritação local, metabolismo de primeira passagem); * objetivo terapêutico (efeito local ou sistêmico; rapidez de início; duração desejada); * condição do paciente (consciência, deglutição, vômitos, estado circulatório, idade); * segurança, custo e adesão. Distinguem-se: * '''Efeito local''' — o fármaco age no local de aplicação (pomada dermatológica, colírio, inalação de broncodilatador, anestesia local). * '''Efeito sistêmico''' — o fármaco precisa alcançar a circulação para atingir seu alvo (comprimido de anti-hipertensivo, injeção de antibiótico, adesivo de fentanila). <!-- IMAGEM PENDENTE: Esquema das principais vias de administração (oral, sublingual, retal, IV, IM, SC, inalatória, transdérmica) --> == Vias enterais == === Via oral (VO) === É a mais usada: segura, conveniente, barata e não invasiva. Mas tem limitações importantes: * '''Absorção variável''', influenciada por alimentos, pH gástrico, motilidade, interações e formulação. * '''Efeito de primeira passagem''': fármacos absorvidos no estômago e no intestino delgado chegam ao fígado pela '''veia porta''' antes de atingirem a circulação sistêmica. Parte da dose pode ser metabolizada no epitélio intestinal (por exemplo, pelo CYP3A4) e no fígado antes de agir. Fármacos com alta extração hepática (propranolol, morfina, nitroglicerina, lidocaína) têm baixa biodisponibilidade oral. * '''Destruição por ácido ou enzimas''': benzilpenicilina (penicilina G) é instável em ácido; insulina e outros peptídeos são digeridos por proteases. * Exige paciente consciente, capaz de deglutir e sem vômitos. * Início de ação relativamente lento (em geral 30 a 90 minutos). <!-- IMAGEM PENDENTE: Efeito de primeira passagem (intestino → veia porta → fígado → circulação sistêmica) --> <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — alimentos e via oral.''' Alimentos podem reduzir a absorção (alendronato deve ser tomado em jejum, com água, 30 minutos antes de qualquer alimento; levotiroxina em jejum), aumentá-la (alguns antirretrovirais e o itraconazol em cápsulas são mais bem absorvidos com refeição) ou ser indiferentes. Cátions di e trivalentes (cálcio, magnésio, alumínio, ferro, presentes em leite, antiácidos e suplementos) formam complexos com tetraciclinas e fluoroquinolonas e reduzem muito sua absorção. Confira sempre a orientação específica de cada fármaco. </div> === Via sublingual e bucal === O fármaco é absorvido pela mucosa oral, rica em vasos, e drena pela veia cava superior, '''evitando o efeito de primeira passagem'''. O início é rápido (minutos). Exemplo clássico: '''dinitrato de isossorbida''' ou '''nitroglicerina sublingual''' na crise de angina. Requer fármaco potente (dose pequena), lipossolúvel e sem sabor desagradável intenso. === Via retal === Útil em pacientes com vômitos, inconscientes ou em crianças pequenas (supositórios de antitérmicos, diazepam retal em crise convulsiva, enemas). Cerca de metade da drenagem venosa retal evita a veia porta (as veias retais inferiores e médias drenam para a veia cava), o que reduz parcialmente o efeito de primeira passagem. A absorção, no entanto, é irregular e incompleta, e alguns fármacos irritam a mucosa. === Sondas enterais === Em pacientes com sonda nasogástrica, nasoenteral ou gastrostomia, muitos medicamentos podem ser administrados por esse acesso, mas é preciso atenção: * '''Não triture''' formas de liberação modificada (sufixos como ''retard'', LP, LA, CR, XR, SR, OROS), comprimidos de revestimento entérico ou formas sublinguais. * Prefira formas líquidas quando existirem; lave a sonda com água antes e depois. * Alguns fármacos interagem com a dieta enteral (a fenitoína tem absorção reduzida; recomenda-se pausar a dieta antes e depois da administração). == Vias parenterais == "Parenteral" significa "fora do intestino". Na prática, refere-se às vias injetáveis. Exigem técnica asséptica, preparações estéreis e apirogênicas, e pessoal treinado. {| class="wikitable" ! Via !! Absorção !! Vantagens !! Desvantagens e cuidados !! Exemplos |- | '''Intravenosa (IV)''' || Não há absorção; biodisponibilidade de 100% || Efeito imediato; permite titular a dose; grandes volumes; substâncias irritantes (diluídas) || Não pode ser desfeita; risco de flebite, infecção, embolia, extravasamento; reações rápidas e graves; exige soluções (não suspensões oleosas) || Antibióticos, quimioterápicos, analgésicos em emergência, soluções de reidratação |- | '''Intramuscular (IM)''' || Rápida para soluções aquosas (10-30 min); lenta para veículos oleosos ou suspensões (preparações de depósito) || Volumes moderados (até cerca de 5 mL no glúteo em adultos; menos no deltoide); preparações de depósito || Dor; risco de lesão nervosa (nervo isquiático); hematoma em anticoagulados; evitar em plaquetopenia e choque (absorção imprevisível) || Benzilpenicilina benzatina, vacinas, haloperidol decanoato, medroxiprogesterona de depósito |- | '''Subcutânea (SC)''' || Mais lenta e constante que a IM || Autoadministração; absorção sustentada || Volumes pequenos (até cerca de 1-2 mL); substâncias irritantes causam dor e necrose || Insulina, heparinas, enoxaparina, epinefrina (anafilaxia: preferir IM), vacinas |- | '''Intradérmica''' || Mínima || Testes diagnósticos e algumas vacinas || Volume mínimo (0,1 mL) || Prova tuberculínica (PPD), vacina BCG |- | '''Intratecal / epidural''' || Diretamente no espaço subaracnóideo ou epidural || Contorna a barreira hematoencefálica || Exige técnica especializada; erro de via pode ser fatal || Anestesia raquidiana, morfina espinhal, metotrexato intratecal |- | '''Intraóssea''' || Equivalente à IV || Acesso de emergência quando não se obtém acesso venoso (crianças em parada cardíaca, choque) || Risco de osteomielite e síndrome compartimental || Fluidos e fármacos de reanimação |- | '''Intra-articular''' || Local || Efeito concentrado na articulação || Risco de infecção articular || Corticosteroides de depósito |} <!-- IMAGEM PENDENTE: Ângulos das injeções IM, SC, IV e intradérmica --> <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta de segurança — erros de via.''' A administração de '''vincristina por via intratecal''' (em vez de IV) é quase sempre fatal; por isso a OMS recomenda que ela seja diluída em bolsa de infusão, e não em seringa. '''Cloreto de potássio concentrado''' nunca deve ser injetado sem diluição: pode causar parada cardíaca. Suspensões e emulsões oleosas (como a benzilpenicilina benzatina) '''nunca''' devem ser aplicadas por via IV. Medicamentos de alta vigilância devem ter rotulagem, armazenamento e dupla checagem diferenciados. </div> == Vias inalatória e respiratória == Os pulmões têm superfície enorme (cerca de 70 m² de área alveolar) e circulação abundante. A via inalatória é usada: * para '''efeito local''' nas vias respiratórias (broncodilatadores e corticosteroides inalatórios na asma e na DPOC), com alta concentração no local e baixa exposição sistêmica; * para '''efeito sistêmico''' (anestésicos gerais inalatórios, como sevoflurano e óxido nitroso), com início e término muito rápidos. Dispositivos: '''inalador pressurizado dosimetrado''' (de preferência com espaçador, que melhora a deposição pulmonar e reduz a deposição na orofaringe), '''inalador de pó seco''' (exige fluxo inspiratório adequado) e '''nebulizador'''. A técnica correta é decisiva: grande parte das falhas de tratamento da asma decorre de uso inadequado do dispositivo. A '''via nasal''' é usada para efeito local (descongestionantes, corticosteroides nasais) e sistêmico (naloxona intranasal, desmopressina, alguns antienxaquecosos e o midazolam intranasal em crises convulsivas). == Vias tópicas e transdérmica == * '''Cutânea''' — pomadas, cremes, géis, loções e soluções para efeito local. A absorção aumenta em pele lesada, inflamada, fina (face, escroto, pálpebras), sob oclusão e em crianças (maior relação superfície/peso). Corticosteroides tópicos potentes em grandes áreas podem causar efeitos sistêmicos. * '''Transdérmica''' — adesivos que liberam o fármaco de forma controlada pela pele intacta para a circulação, por horas ou dias: '''nicotina''', '''fentanila''', '''estradiol''', '''nitroglicerina''', '''buprenorfina''', '''rivastigmina'''. Evitam o efeito de primeira passagem e mantêm níveis estáveis. Calor (febre, bolsa térmica, sauna) '''aumenta a absorção''' e pode causar intoxicação (especialmente com fentanila). Os adesivos usados ainda contêm fármaco e devem ser descartados dobrados sobre si mesmos, longe de crianças. * '''Oftálmica''' — colírios e pomadas oftálmicas. Parte do colírio drena pelo ducto nasolacrimal e é absorvida pela mucosa nasal, sem primeira passagem: '''colírios de timolol''' podem causar broncoespasmo e bradicardia. A '''oclusão do ponto lacrimal''' (pressionar o canto interno do olho por 1 a 2 minutos após a aplicação) reduz a absorção sistêmica. * '''Otológica, vaginal, uretral''' — principalmente para efeito local. == Comparação geral das vias == {| class="wikitable" ! Via !! Início de ação (típico) !! Biodisponibilidade !! Evita primeira passagem? |- | Intravenosa || Segundos || 100% || Sim |- | Inalatória || 1-5 min || Variável (alta para gases anestésicos) || Sim |- | Sublingual || 2-10 min || Variável, geralmente alta para fármacos adequados || Sim |- | Intramuscular || 10-30 min (solução aquosa) || Alta (75-100%) || Sim |- | Subcutânea || 15-30 min || Alta (75-100%) || Sim |- | Retal || 15-60 min || Variável (30-100%) || Parcialmente |- | Oral || 30-90 min || Variável (5-100%) || Não |- | Transdérmica || Horas || Variável (80-100% da dose liberada) || Sim |} ''Valores aproximados, para comparação didática; cada fármaco tem comportamento próprio.''<ref name="katzung3">HOLFORD, N. H. G. Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso temporal da ação dos fármacos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 3.</ref> == Formas farmacêuticas == === Formas sólidas orais === * '''Comprimido''' — forma mais comum; pode ser simples, revestido (protege o fármaco ou o estômago, ou mascara o sabor), sulcado (permite partição), efervescente, mastigável, orodispersível (desintegra-se na boca, útil em quem tem dificuldade de deglutir). * '''Comprimido de revestimento entérico (gastrorresistente)''' — o revestimento só se dissolve em pH mais alto, no intestino. Protege fármacos instáveis em ácido (omeprazol, pantoprazol) ou protege a mucosa gástrica. '''Não deve ser partido ou triturado.''' * '''Cápsula''' — dura (com pó ou grânulos) ou mole (com líquido oleoso). * '''Drágea''' — comprimido revestido com camada de açúcar (termo tradicional). === Formas de liberação modificada === Projetadas para alterar o momento ou a velocidade de liberação: * '''Liberação retardada''' — por exemplo, revestimento entérico. * '''Liberação prolongada (estendida, controlada)''' — liberam o fármaco aos poucos, reduzindo o número de tomadas e as flutuações de concentração. Exemplos: matrizes hidrofílicas, sistemas osmóticos (OROS), microgrânulos revestidos. A '''trituração ou mastigação''' libera de uma vez a dose de várias horas e pode causar intoxicação (por exemplo, nifedipino de liberação prolongada, oxicodona, morfina, metilfenidato de liberação prolongada). === Formas líquidas === * '''Solução''' — fármaco dissolvido; absorção mais rápida que formas sólidas. * '''Xarope''' — solução concentrada de açúcar; atenção em pacientes com diabetes. * '''Suspensão''' — partículas sólidas dispersas; '''agitar antes de usar'''. Muitas são reconstituídas na farmácia ou em casa (antibióticos pediátricos), com prazo de validade curto após reconstituição. * '''Emulsão''' — mistura de fases oleosa e aquosa (por exemplo, propofol, emulsões lipídicas de nutrição parenteral). * '''Elixir''' e '''tintura''' — soluções hidroalcoólicas. === Formas parenterais === Soluções, suspensões e emulsões estéreis; pós para reconstituição (liofilizados); formas de depósito (suspensões, soluções oleosas, microesferas e implantes). === Formas semissólidas e outras === Pomada (base gordurosa, oclusiva), creme (emulsão, mais cosmética), gel, pasta, supositório, óvulo vaginal, adesivo transdérmico, aerossol, pó para inalação, colírio, sistemas intrauterinos (DIU com levonorgestrel) e implantes subdérmicos. == Resumo == * A escolha da via depende do fármaco, do objetivo (local ou sistêmico, rapidez, duração) e do paciente. * A '''via oral''' é a mais conveniente, mas sofre com absorção variável e '''efeito de primeira passagem''' (intestinal e hepático). * As vias '''sublingual''', '''parenterais''', '''inalatória''' e '''transdérmica''' evitam a primeira passagem; a retal evita parcialmente. * A '''via IV''' tem biodisponibilidade de 100% e efeito imediato, mas é irreversível e mais arriscada. * '''Não triture''' formas de liberação prolongada ou gastrorresistentes. * Erros de via (vincristina intratecal, KCl concentrado IV em bolus, suspensões oleosas IV) podem ser fatais. * Colírios podem ter efeitos sistêmicos (timolol): a oclusão do ponto lacrimal reduz esse risco. * O calor aumenta a absorção de adesivos transdérmicos. == Questões de revisão == # Por que a nitroglicerina é usada por via sublingual na crise de angina, e não por via oral convencional? # Um paciente com sonda nasoenteral usa nifedipino de liberação prolongada. A enfermagem pergunta se pode triturar o comprimido. O que você responde? # Cite duas situações em que a via intramuscular deve ser evitada. # Por que um colírio betabloqueador pode precipitar crise de asma? # Quais são as vantagens do espaçador acoplado ao inalador pressurizado? === Gabarito comentado === # Porque a nitroglicerina sofre extenso efeito de primeira passagem hepática; por via sublingual, ela é absorvida rapidamente para a circulação sistêmica (drenagem pela veia cava superior), com início de ação em poucos minutos. # Não. A trituração destrói o mecanismo de liberação prolongada e libera de uma vez toda a dose, com risco de hipotensão grave. Deve-se trocar por outra apresentação ou outro fármaco adequado para sonda, com o prescritor e o farmacêutico. # Distúrbios de coagulação ou uso de anticoagulantes (hematoma), plaquetopenia, choque ou má perfusão periférica (absorção imprevisível), e quando é necessária titulação rápida da dose. # Porque parte do colírio drena pelo ducto nasolacrimal para a mucosa nasal, onde é absorvida diretamente para a circulação sistêmica, sem metabolismo de primeira passagem; o bloqueio dos receptores β₂ brônquicos pode causar broncoespasmo em pessoas suscetíveis. # Dispensa a coordenação entre o disparo e a inspiração, aumenta a deposição pulmonar, reduz a deposição na orofaringe (menos candidíase oral e rouquidão com corticosteroides inalatórios) e é útil em crianças, idosos e durante crises. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 1 (Farmacocinética). * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 8 (Absorção e distribuição de fármacos). * KIM, J.; DE JESUS, O. Medication routes of administration. In: ''StatPearls''. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK568677/. * WORLD HEALTH ORGANIZATION. ''Information Exchange System Alert No. 115: vincristine (vincristine sulfate): fatal if given intrathecally''. Geneva: WHO, 2007. {{AutoCat}} ibh7e5xfklijxglrc34fsu6iku95huf 589797 589779 2026-11-12T00:20:27Z Elivan da Silva 71947 Foi desfeita a revisão [[Special:Diff/589779|589779]] de [[Special:Contributions/Elivan da Silva|Elivan da Silva]] ([[User talk:Elivan da Silva|discussão]]) 589797 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos|Desenvolvimento e regulação]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 3 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição|Absorção e distribuição]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Vias de administração e formas farmacêuticas = == Objetivos == # Classificar as vias de administração em enterais, parenterais e tópicas/locais. # Comparar as vias quanto a velocidade de início, biodisponibilidade, conveniência, riscos e situações de escolha. # Explicar o efeito de primeira passagem e como certas vias o evitam. # Descrever as principais formas farmacêuticas e as formas de liberação modificada. # Reconhecer erros comuns relacionados à via e à forma farmacêutica (por exemplo, triturar comprimidos de liberação prolongada). == Conceitos == [[Ficheiro:Vias_de_administracao_pt-BR.svg|miniaturadaimagem|Esquema das principais vias de administração de medicamentos: oral, sublingual, retal, inalatória, transdérmica, intravenosa (IV), intramuscular (IM) e subcutânea (SC)|368x368px]] '''Via de administração''' é o caminho pelo qual o fármaco é introduzido no organismo. '''Forma farmacêutica''' é o estado final em que o medicamento é apresentado (comprimido, cápsula, solução, suspensão, pomada, adesivo, solução injetável...). A escolha de ambas depende de: * propriedades do fármaco (solubilidade, estabilidade em pH ácido, tamanho molecular, irritação local, metabolismo de primeira passagem); * objetivo terapêutico (efeito local ou sistêmico; rapidez de início; duração desejada); * condição do paciente (consciência, deglutição, vômitos, estado circulatório, idade); * segurança, custo e adesão. Distinguem-se: * '''Efeito local''' — o fármaco age no local de aplicação (pomada dermatológica, colírio, inalação de broncodilatador, anestesia local). * '''Efeito sistêmico''' — o fármaco precisa alcançar a circulação para atingir seu alvo (comprimido de anti-hipertensivo, injeção de antibiótico, adesivo de fentanila). == Vias enterais == === Via oral (VO) === É a mais usada: segura, conveniente, barata e não invasiva. Mas tem limitações importantes: * '''Absorção variável''', influenciada por alimentos, pH gástrico, motilidade, interações e formulação. * '''Efeito de primeira passagem''': fármacos absorvidos no estômago e no intestino delgado chegam ao fígado pela '''veia porta''' antes de atingirem a circulação sistêmica. Parte da dose pode ser metabolizada no epitélio intestinal (por exemplo, pelo CYP3A4) e no fígado antes de agir. Fármacos com alta extração hepática (propranolol, morfina, nitroglicerina, lidocaína) têm baixa biodisponibilidade oral. * '''Destruição por ácido ou enzimas''': benzilpenicilina (penicilina G) é instável em ácido; insulina e outros peptídeos são digeridos por proteases. * Exige paciente consciente, capaz de deglutir e sem vômitos. * Início de ação relativamente lento (em geral 30 a 90 minutos). <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática: alimentos e via oral.''' Alimentos podem reduzir a absorção (alendronato deve ser tomado em jejum, com água, 30 minutos antes de qualquer alimento; levotiroxina em jejum), aumentá-la (alguns antirretrovirais e o itraconazol em cápsulas são mais bem absorvidos com refeição) ou ser indiferentes. Cátions di e trivalentes (cálcio, magnésio, alumínio, ferro, presentes em leite, antiácidos e suplementos) formam complexos com tetraciclinas e fluoroquinolonas e reduzem muito sua absorção. Confira sempre a orientação específica de cada fármaco. </div> === Via sublingual e bucal === O fármaco é absorvido pela mucosa oral, rica em vasos, e drena pela veia cava superior, '''evitando o efeito de primeira passagem'''. O início é rápido (minutos). Exemplo clássico: '''dinitrato de isossorbida''' ou '''nitroglicerina sublingual''' na crise de angina. Requer fármaco potente (dose pequena), lipossolúvel e sem sabor desagradável intenso. === Via retal === Útil em pacientes com vômitos, inconscientes ou em crianças pequenas (supositórios de antitérmicos, diazepam retal em crise convulsiva, enemas). Cerca de metade da drenagem venosa retal evita a veia porta (as veias retais inferiores e médias drenam para a veia cava), o que reduz parcialmente o efeito de primeira passagem. A absorção, no entanto, é irregular e incompleta, e alguns fármacos irritam a mucosa. === Sondas enterais === Em pacientes com sonda nasogástrica, nasoenteral ou gastrostomia, muitos medicamentos podem ser administrados por esse acesso, mas é preciso atenção: * '''Não triture''' formas de liberação modificada (sufixos como ''retard'', LP, LA, CR, XR, SR, OROS), comprimidos de revestimento entérico ou formas sublinguais. * Prefira formas líquidas quando existirem; lave a sonda com água antes e depois. * Alguns fármacos interagem com a dieta enteral (a fenitoína tem absorção reduzida; recomenda-se pausar a dieta antes e depois da administração). == Vias parenterais == "Parenteral" significa "fora do intestino". Na prática, refere-se às vias injetáveis. Exigem técnica asséptica, preparações estéreis e apirogênicas, e pessoal treinado. {| class="wikitable" ! Via !! Absorção !! Vantagens !! Desvantagens e cuidados !! Exemplos |- | '''Intravenosa (IV)''' || Não há absorção; biodisponibilidade de 100% || Efeito imediato; permite titular a dose; grandes volumes; substâncias irritantes (diluídas) || Não pode ser desfeita; risco de flebite, infecção, embolia, extravasamento; reações rápidas e graves; exige soluções (não suspensões oleosas) || Antibióticos, quimioterápicos, analgésicos em emergência, soluções de reidratação |- | '''Intramuscular (IM)''' || Rápida para soluções aquosas (10-30 min); lenta para veículos oleosos ou suspensões (preparações de depósito) || Volumes moderados (até cerca de 5 mL no glúteo em adultos; menos no deltoide); preparações de depósito || Dor; risco de lesão nervosa (nervo isquiático); hematoma em anticoagulados; evitar em plaquetopenia e choque (absorção imprevisível) || Benzilpenicilina benzatina, vacinas, haloperidol decanoato, medroxiprogesterona de depósito |- | '''Subcutânea (SC)''' || Mais lenta e constante que a IM || Autoadministração; absorção sustentada || Volumes pequenos (até cerca de 1-2 mL); substâncias irritantes causam dor e necrose || Insulina, heparinas, enoxaparina, epinefrina (anafilaxia: preferir IM), vacinas |- | '''Intradérmica''' || Mínima || Testes diagnósticos e algumas vacinas || Volume mínimo (0,1 mL) || Prova tuberculínica (PPD), vacina BCG |- | '''Intratecal / epidural''' || Diretamente no espaço subaracnóideo ou epidural || Contorna a barreira hematoencefálica || Exige técnica especializada; erro de via pode ser fatal || Anestesia raquidiana, morfina espinhal, metotrexato intratecal |- | '''Intraóssea''' || Equivalente à IV || Acesso de emergência quando não se obtém acesso venoso (crianças em parada cardíaca, choque) || Risco de osteomielite e síndrome compartimental || Fluidos e fármacos de reanimação |- | '''Intra-articular''' || Local || Efeito concentrado na articulação || Risco de infecção articular || Corticosteroides de depósito |} [[File:Angulos das injecoes pt-BR.svg|thumb|Ângulos de administração das injeções. Cortes esquemáticos da pele (epiderme, derme, tecido subcutâneo e músculo) mostrando a inclinação da agulha nas vias intramuscular (90°), subcutânea (45°), intravenosa (15° a 30°) e intradérmica (5° a 15°).|centro|640x640px]] <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta de segurança: erros de via.''' A administração de '''vincristina por via intratecal''' (em vez de IV) é quase sempre fatal; por isso a OMS recomenda que ela seja diluída em bolsa de infusão, e não em seringa. '''Cloreto de potássio concentrado''' nunca deve ser injetado sem diluição: pode causar parada cardíaca. Suspensões e emulsões oleosas (como a benzilpenicilina benzatina) '''nunca''' devem ser aplicadas por via IV. Medicamentos de alta vigilância devem ter rotulagem, armazenamento e dupla checagem diferenciados. </div> == Vias inalatória e respiratória == Os pulmões têm superfície enorme (cerca de 70 m² de área alveolar) e circulação abundante. A via inalatória é usada: * para '''efeito local''' nas vias respiratórias (broncodilatadores e corticosteroides inalatórios na asma e na DPOC), com alta concentração no local e baixa exposição sistêmica; * para '''efeito sistêmico''' (anestésicos gerais inalatórios, como sevoflurano e óxido nitroso), com início e término muito rápidos. Dispositivos: '''inalador pressurizado dosimetrado''' (de preferência com espaçador, que melhora a deposição pulmonar e reduz a deposição na orofaringe), '''inalador de pó seco''' (exige fluxo inspiratório adequado) e '''nebulizador'''. A técnica correta é decisiva: grande parte das falhas de tratamento da asma decorre de uso inadequado do dispositivo. A '''via nasal''' é usada para efeito local (descongestionantes, corticosteroides nasais) e sistêmico (naloxona intranasal, desmopressina, alguns antienxaquecosos e o midazolam intranasal em crises convulsivas). == Vias tópicas e transdérmica == * '''Cutânea''' — pomadas, cremes, géis, loções e soluções para efeito local. A absorção aumenta em pele lesada, inflamada, fina (face, escroto, pálpebras), sob oclusão e em crianças (maior relação superfície/peso). Corticosteroides tópicos potentes em grandes áreas podem causar efeitos sistêmicos. * '''Transdérmica''' — adesivos que liberam o fármaco de forma controlada pela pele intacta para a circulação, por horas ou dias: '''nicotina''', '''fentanila''', '''estradiol''', '''nitroglicerina''', '''buprenorfina''', '''rivastigmina'''. Evitam o efeito de primeira passagem e mantêm níveis estáveis. Calor (febre, bolsa térmica, sauna) '''aumenta a absorção''' e pode causar intoxicação (especialmente com fentanila). Os adesivos usados ainda contêm fármaco e devem ser descartados dobrados sobre si mesmos, longe de crianças. * '''Oftálmica''' — colírios e pomadas oftálmicas. Parte do colírio drena pelo ducto nasolacrimal e é absorvida pela mucosa nasal, sem primeira passagem: '''colírios de timolol''' podem causar broncoespasmo e bradicardia. A '''oclusão do ponto lacrimal''' (pressionar o canto interno do olho por 1 a 2 minutos após a aplicação) reduz a absorção sistêmica. * '''Otológica, vaginal, uretral''' — principalmente para efeito local. == Comparação geral das vias == {| class="wikitable" ! Via !! Início de ação (típico) !! Biodisponibilidade !! Evita primeira passagem? |- | Intravenosa || Segundos || 100% || Sim |- | Inalatória || 1-5 min || Variável (alta para gases anestésicos) || Sim |- | Sublingual || 2-10 min || Variável, geralmente alta para fármacos adequados || Sim |- | Intramuscular || 10-30 min (solução aquosa) || Alta (75-100%) || Sim |- | Subcutânea || 15-30 min || Alta (75-100%) || Sim |- | Retal || 15-60 min || Variável (30-100%) || Parcialmente |- | Oral || 30-90 min || Variável (5-100%) || Não |- | Transdérmica || Horas || Variável (80-100% da dose liberada) || Sim |} ''Valores aproximados, para comparação didática; cada fármaco tem comportamento próprio.''<ref name="katzung3">HOLFORD, N. H. G. Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso temporal da ação dos fármacos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 3.</ref> [[File:Curva concentracao vias pt-BR.svg|thumb|Esquema ilustrativo da concentração do fármaco no sangue ao longo do tempo, segundo a via de administração. A via intravenosa atinge o pico de imediato; as vias intramuscular, subcutânea e oral têm picos progressivamente mais tardios e menores.|centro|577x577px]] == Formas farmacêuticas == === Formas sólidas orais === * '''Comprimido:''' forma mais comum; pode ser simples, revestido (protege o fármaco ou o estômago, ou mascara o sabor), sulcado (permite partição), efervescente, mastigável, orodispersível (desintegra-se na boca, útil em quem tem dificuldade de deglutir). * '''Comprimido de revestimento entérico (gastrorresistente):''' o revestimento só se dissolve em pH mais alto, no intestino. Protege fármacos instáveis em ácido (omeprazol, pantoprazol) ou protege a mucosa gástrica. '''Não deve ser partido ou triturado.''' * '''Cápsula:''' dura (com pó ou grânulos) ou mole (com líquido oleoso). * '''Drágea:''' comprimido revestido com camada de açúcar (termo tradicional). === Formas de liberação modificada === Projetadas para alterar o momento ou a velocidade de liberação: * '''Liberação retardada:''' por exemplo, revestimento entérico. * '''Liberação prolongada (estendida, controlada):''' liberam o fármaco aos poucos, reduzindo o número de tomadas e as flutuações de concentração. Exemplos: matrizes hidrofílicas, sistemas osmóticos (OROS), microgrânulos revestidos. A '''trituração ou mastigação''' libera de uma vez a dose de várias horas e pode causar intoxicação (por exemplo, nifedipino de liberação prolongada, oxicodona, morfina, metilfenidato de liberação prolongada). === Formas líquidas === * '''Solução:''' fármaco dissolvido; absorção mais rápida que formas sólidas. * '''Xarope:''' solução concentrada de açúcar; atenção em pacientes com diabetes. * '''Suspensão:''' partículas sólidas dispersas; '''agitar antes de usar'''. Muitas são reconstituídas na farmácia ou em casa (antibióticos pediátricos), com prazo de validade curto após reconstituição. * '''Emulsão:''' mistura de fases oleosa e aquosa (por exemplo, propofol, emulsões lipídicas de nutrição parenteral). * '''Elixir''' e '''tintura:''' soluções hidroalcoólicas. === Formas parenterais === Soluções, suspensões e emulsões estéreis; pós para reconstituição (liofilizados); formas de depósito (suspensões, soluções oleosas, microesferas e implantes). === Formas semissólidas e outras === Pomada (base gordurosa, oclusiva), creme (emulsão, mais cosmética), gel, pasta, supositório, óvulo vaginal, adesivo transdérmico, aerossol, pó para inalação, colírio, sistemas intrauterinos (DIU com levonorgestrel) e implantes subdérmicos. == Resumo == * A escolha da via depende do fármaco, do objetivo (local ou sistêmico, rapidez, duração) e do paciente. * A '''via oral''' é a mais conveniente, mas sofre com absorção variável e '''efeito de primeira passagem''' (intestinal e hepático). * As vias '''sublingual''', '''parenterais''', '''inalatória''' e '''transdérmica''' evitam a primeira passagem; a retal evita parcialmente. * A '''via IV''' tem biodisponibilidade de 100% e efeito imediato, mas é irreversível e mais arriscada. * '''Não triture''' formas de liberação prolongada ou gastrorresistentes. * Erros de via (vincristina intratecal, KCl concentrado IV em bolus, suspensões oleosas IV) podem ser fatais. * Colírios podem ter efeitos sistêmicos (timolol): a oclusão do ponto lacrimal reduz esse risco. * O calor aumenta a absorção de adesivos transdérmicos. == Questões de revisão == # Por que a nitroglicerina é usada por via sublingual na crise de angina, e não por via oral convencional? # Um paciente com sonda nasoenteral usa nifedipino de liberação prolongada. A enfermagem pergunta se pode triturar o comprimido. O que você responde? # Cite duas situações em que a via intramuscular deve ser evitada. # Por que um colírio betabloqueador pode precipitar crise de asma? # Quais são as vantagens do espaçador acoplado ao inalador pressurizado? <div class="mw-collapsible mw-collapsed" data-expandtext="Ver resposta" data-collapsetext="Ocultar resposta" style="border: 1px solid #a2a9b1; padding: 10px; border-radius: 4px; background-color: #f8f9fa;"> '''Gabarito comentado''' <div class="mw-collapsible-content" style="margin-top: 8px; border-top: 1px solid #eaecf0; padding-top: 8px;"> # Porque a nitroglicerina sofre extenso efeito de primeira passagem hepática; por via sublingual, ela é absorvida rapidamente para a circulação sistêmica (drenagem pela veia cava superior), com início de ação em poucos minutos. # Não. A trituração destrói o mecanismo de liberação prolongada e libera de uma vez toda a dose, com risco de hipotensão grave. Deve-se trocar por outra apresentação ou outro fármaco adequado para sonda, com o prescritor e o farmacêutico. # Distúrbios de coagulação ou uso de anticoagulantes (hematoma), plaquetopenia, choque ou má perfusão periférica (absorção imprevisível), e quando é necessária titulação rápida da dose. # Porque parte do colírio drena pelo ducto nasolacrimal para a mucosa nasal, onde é absorvida diretamente para a circulação sistêmica, sem metabolismo de primeira passagem; o bloqueio dos receptores β₂ brônquicos pode causar broncoespasmo em pessoas suscetíveis. # Dispensa a coordenação entre o disparo e a inspiração, aumenta a deposição pulmonar, reduz a deposição na orofaringe (menos candidíase oral e rouquidão com corticosteroides inalatórios) e é útil em crianças, idosos e durante crises. </div></div> == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 1 (Farmacocinética). * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 8 (Absorção e distribuição de fármacos). * KIM, J.; DE JESUS, O. Medication routes of administration. In: ''StatPearls''. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK568677/. * WORLD HEALTH ORGANIZATION. ''Information Exchange System Alert No. 115: vincristine (vincristine sulfate): fatal if given intrathecally''. Geneva: WHO, 2007. {{AutoCat}} 3pgcqvknc4j24beqxnxdqxdd472t34b 0 131740 589774 2026-11-11T23:49:15Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 4 (Farmacocinética I: absorção, biodisponibilidade e distribuição) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589774 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas|Vias de administração]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 4 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Biotransformação|Biotransformação]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Farmacocinética I: absorção, biodisponibilidade e distribuição = == Objetivos == # Descrever os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam membranas biológicas. # Aplicar a equação de Henderson-Hasselbalch para prever a ionização de ácidos e bases fracas e o fenômeno do aprisionamento iônico. # Definir biodisponibilidade e bioequivalência e listar os fatores que as afetam. # Explicar a distribuição dos fármacos pelos compartimentos corporais e o significado do volume aparente de distribuição. # Discutir a ligação às proteínas plasmáticas, as barreiras hematoencefálica e placentária e o papel dos transportadores de fármacos. == Introdução: ADME == Para produzir efeito, a maioria dos fármacos precisa sair do local de administração, chegar ao sangue, distribuir-se até o local de ação e, depois, ser eliminada. Esses processos são resumidos pela sigla '''ADME''': '''A'''bsorção, '''D'''istribuição, '''M'''etabolismo (biotransformação) e '''E'''xcreção. Este capítulo trata dos dois primeiros; os capítulos 5 e 6 tratam dos dois últimos. == Como os fármacos atravessam membranas == As membranas celulares são bicamadas lipídicas com proteínas inseridas. Um fármaco pode atravessá-las de quatro maneiras principais: # '''Difusão passiva através dos lipídios:''' o mecanismo mais importante. O fármaco se dissolve na bicamada e a atravessa a favor do gradiente de concentração, sem gasto de energia e sem saturação. A velocidade obedece à '''lei de Fick''': é proporcional ao gradiente de concentração, à área e à permeabilidade da membrana (que depende da '''lipossolubilidade''' do fármaco) e inversamente proporcional à espessura. Apenas a forma '''não ionizada''' e lipossolúvel atravessa bem as membranas. # '''Difusão aquosa (por poros e junções)''' — moléculas pequenas e hidrossolúveis passam por canais aquosos (aquaporinas) ou entre as células. Nos capilares da maioria dos tecidos, as fendas entre as células endoteliais permitem a passagem de moléculas de até 20.000-30.000 Da, mas não de proteínas grandes como a albumina; no cérebro, essas fendas são fechadas por junções firmes. # '''Transporte mediado por carreadores''' — proteínas transportadoras de membrana movem moléculas específicas. Pode ser '''difusão facilitada''' (a favor do gradiente, sem energia) ou '''transporte ativo''' (contra o gradiente, com gasto de energia direto, de ATP, ou indireto, por acoplamento a gradientes iônicos). É '''saturável''', '''seletivo''' e sujeito a '''inibição competitiva'''. Exemplos: levodopa entra no cérebro pelo transportador de aminoácidos neutros grandes; metformina é captada no fígado e secretada no rim por transportadores de cátions orgânicos. # '''Endocitose e pinocitose''' — englobamento de moléculas grandes (vitamina B₁₂ ligada ao fator intrínseco, alguns biofármacos). [[Ficheiro:Scheme facilitated diffusion in cell membrane-en.svg|thumb|Difusão simples através da bicamada lipídica e difusão facilitada por proteínas de canal e transportadoras.]] === Ionização: a equação de Henderson-Hasselbalch === A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Em solução, existe um equilíbrio entre a forma não ionizada (lipossolúvel, que atravessa membranas) e a forma ionizada (hidrossolúvel, que praticamente não as atravessa). A proporção entre as formas depende do '''pK_a''' do fármaco (o pH em que 50% estão ionizados) e do '''pH''' do meio: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> '''Para um ácido fraco''' (HA ⇌ H⁺ + A⁻): : log ( [forma não ionizada HA] / [forma ionizada A⁻] ) = pK_a − pH '''Para uma base fraca''' (BH⁺ ⇌ H⁺ + B): : log ( [forma ionizada BH⁺] / [forma não ionizada B] ) = pK_a − pH </div> Regra prática: '''ácidos fracos ficam mais não ionizados em meio ácido; bases fracas ficam mais não ionizadas em meio básico'''. Cada unidade de diferença entre pK_a e pH corresponde a um fator de 10 na razão entre as formas. {| class="wikitable" |+ Exemplo: um ácido fraco com pK_a = 4,4 ! Meio !! pH !! pK_a − pH !! Razão não ionizado : ionizado |- | Suco gástrico || 1,4 || 3 || 1.000 : 1 (quase todo não ionizado) |- | Plasma || 7,4 || −3 || 1 : 1.000 (quase todo ionizado) |} === Aprisionamento iônico === Quando um fármaco se distribui entre dois compartimentos com pH diferentes, separados por uma membrana permeável apenas à forma não ionizada, a forma não ionizada se equilibra nos dois lados, mas a '''concentração total''' será maior no lado em que o fármaco está mais ionizado. Esse fenômeno é chamado de '''aprisionamento iônico''' (''ion trapping'') e tem consequências práticas: * '''Excreção renal''': alcalinizar a urina (com bicarbonato de sódio) aumenta a ionização de ácidos fracos no túbulo e acelera a excreção de salicilatos e fenobarbital nas intoxicações. Acidificar a urina aceleraria a excreção de bases fracas (como anfetaminas), mas não é recomendado por causar outras complicações (acidose, mioglobinúria). * '''Leite materno''' (pH ~7,0-7,2, ligeiramente mais ácido que o plasma): bases fracas tendem a se concentrar no leite. * '''Estômago''': bases fracas administradas por via intravenosa (por exemplo, morfina) podem se acumular no suco gástrico ácido. <!-- IMAGEM PENDENTE: Aprisionamento iônico de ácido fraco entre compartimentos de pH diferente --> == Absorção == '''Absorção''' é a passagem do fármaco do local de administração para a corrente sanguínea. Na via intravenosa, não há absorção. === Fatores que influenciam a absorção oral === * '''Do fármaco e da formulação''': lipossolubilidade, grau de ionização, tamanho molecular, solubilidade aquosa (o fármaco precisa estar dissolvido para ser absorvido), forma cristalina, tamanho de partícula, excipientes, tipo de liberação. * '''Do trato gastrintestinal''': o '''intestino delgado''' é o principal local de absorção para quase todos os fármacos — inclusive os ácidos fracos, que estão mais não ionizados no estômago — porque tem enorme área de superfície (vilosidades e microvilosidades, cerca de 200 m²), fluxo sanguíneo abundante e tempo de permanência maior. A '''velocidade de esvaziamento gástrico''' é, por isso, o principal determinante da velocidade de absorção oral: tudo que o acelera (metoclopramida, jejum) antecipa a absorção; tudo que o retarda (refeições gordurosas, opioides, anticolinérgicos, enxaqueca) a atrasa. * '''Fluxo sanguíneo''' no local de absorção: no choque, a absorção IM, SC e oral é reduzida e imprevisível. * '''Transportadores de efluxo''': a '''glicoproteína P''' (P-gp, codificada pelo gene ''ABCB1'') nos enterócitos bombeia de volta para o lúmen fármacos como digoxina, dabigatrana e ciclosporina, reduzindo sua absorção. Inibidores da P-gp (amiodarona, verapamil, claritromicina) aumentam a absorção e a concentração desses fármacos. * '''Metabolismo intestinal''' pelo CYP3A4 presente nos enterócitos (o suco de toranja — ''grapefruit'' — inibe irreversivelmente o CYP3A4 intestinal e aumenta a biodisponibilidade de sinvastatina, felodipino e outros). * '''Interações físico-químicas''' com alimentos e outros fármacos (quelação por cátions, adsorção por colestiramina e carvão ativado). == Biodisponibilidade == '''Biodisponibilidade (F)''' é a '''fração da dose administrada que alcança a circulação sistêmica na forma inalterada'''. Por definição, F = 1 (100%) para a via intravenosa. Para outras vias, é calculada comparando a área sob a curva concentração plasmática-tempo (ASC) obtida pela via em estudo com a obtida após dose IV: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : F = ( ASC_oral × Dose_IV ) / ( ASC_IV × Dose_oral ) </div> [[Ficheiro:AUC iv po.svg|thumb|upright=1.2|Curvas de concentração plasmática após dose intravenosa e oral. A razão entre as áreas sob as curvas (ASC), corrigida pela dose, é a biodisponibilidade oral.]] A biodisponibilidade oral é reduzida por: '''absorção incompleta''' (pouca solubilidade, pouca permeabilidade, efluxo pela P-gp, degradação no lúmen) e '''eliminação pré-sistêmica''' (metabolismo na parede intestinal e no fígado — o efeito de primeira passagem). A fração que escapa do fígado depende da '''razão de extração hepática (E)''': F_hepática = 1 − E. Para fármacos de alta extração (E > 0,7), pequenas alterações na função hepática ou no fluxo sanguíneo hepático causam grandes mudanças na biodisponibilidade. {| class="wikitable" |+ Biodisponibilidade oral aproximada de alguns fármacos ! Fármaco !! F oral (aproximada) !! Comentário |- | Amoxicilina || ~90% || Boa absorção; alimento não interfere de forma importante |- | Paracetamol || ~70-90% || Primeira passagem moderada |- | Levotiroxina || ~40-80% || Muito influenciada por alimentos, café, cálcio e ferro |- | Propranolol || ~25-30% || Extensa primeira passagem hepática |- | Morfina || ~25-35% || Primeira passagem; dose oral é várias vezes maior que a IV |- | Alendronato || < 1% || Muito polar; exige jejum rigoroso |- | Nitroglicerina || < 10% || Por isso, usa-se a via sublingual ou transdérmica |} ''Valores aproximados, compilados de livros-texto;<ref name="katzung3">HOLFORD, N. H. G. Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso temporal da ação dos fármacos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 3.</ref> variam entre indivíduos e formulações.'' === Velocidade de absorção === Dois produtos podem ter a mesma biodisponibilidade (mesma ASC) e velocidades de absorção diferentes. A velocidade influencia a '''concentração máxima (C_máx)''' e o '''tempo para alcançá-la (t_máx)'''. Absorção rápida é desejável em analgésicos e hipnóticos; absorção lenta, para manter concentrações estáveis (formas de liberação prolongada). '''Bioequivalência''' exige semelhança tanto na extensão (ASC) quanto na velocidade (C_máx). == Distribuição == Após chegar ao sangue, o fármaco se distribui aos tecidos. A distribuição depende de: * '''fluxo sanguíneo''' regional (órgãos muito perfundidos, como cérebro, coração, fígado e rins, recebem o fármaco primeiro; músculo, pele e gordura, depois); * '''permeabilidade capilar''' (fenestrada no fígado, contínua com junções firmes no cérebro); * '''lipossolubilidade''' e grau de ionização; * '''ligação a proteínas plasmáticas''' e '''teciduais'''; * '''transportadores''' de captação e efluxo. === Compartimentos líquidos do corpo === Num adulto de 70 kg, a água corporal total corresponde a cerca de 60% do peso (~42 L): ~28 L intracelulares, ~10 L de líquido intersticial e ~3-4 L de plasma.<ref name="whalen1">WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 1.</ref> Fármacos muito grandes ou muito ligados a proteínas (heparina, anticorpos monoclonais) ficam principalmente no plasma; fármacos hidrossolúveis de baixa massa molar que não entram nas células (aminoglicosídeos) distribuem-se pelo líquido extracelular; fármacos lipossolúveis (etanol) distribuem-se pela água corporal total; alguns se concentram muito nos tecidos. === Volume aparente de distribuição === O '''volume aparente de distribuição (V)''' relaciona a quantidade de fármaco no organismo com a concentração plasmática: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : V = Quantidade de fármaco no organismo / Concentração plasmática </div> É um volume '''aparente''': não corresponde a nenhum espaço anatômico real. Fármacos que se concentram nos tecidos (por ligação a proteínas teciduais, lipídios ou aprisionamento iônico) deixam pouco no plasma e têm V enorme, muito maior que o volume do corpo. {| class="wikitable" |+ Volume de distribuição aproximado (adulto de 70 kg) ! Fármaco !! V aproximado (L) !! Interpretação |- | Heparina || ~4-5 || Fica no plasma (molécula grande e com carga) |- | Varfarina || ~10 || Muito ligada à albumina; fica no plasma |- | Gentamicina || ~15-20 || Líquido extracelular |- | Etanol || ~40 || Água corporal total |- | Digoxina || ~500 || Liga-se à Na⁺/K⁺-ATPase do músculo |- | Amiodarona || milhares || Altamente lipofílica; acumula-se nos tecidos |- | Cloroquina || ~13.000 || Concentra-se nos tecidos (fígado, retina, leucócitos) |} Consequências práticas do V: * A '''dose de ataque''' necessária para atingir rapidamente uma concentração-alvo é '''Dose de ataque = V × C_alvo / F''' (ver [[Farmacologia/Excreção e farmacocinética quantitativa|capítulo 6]]). * Fármacos com V muito grande '''não são removidos eficientemente por hemodiálise''' (pouco fármaco está no plasma). * A obesidade, o edema, a ascite e a desidratação alteram o V de muitos fármacos. === Redistribuição === Fármacos muito lipossolúveis chegam rapidamente ao cérebro (órgão muito perfundido) e depois se '''redistribuem''' para músculo e gordura. O término do efeito de uma dose única intravenosa de '''tiopental''' ou de '''propofol''' se deve principalmente à redistribuição, e não à eliminação. Com doses repetidas ou infusões, os tecidos periféricos se saturam e o efeito se prolonga (conceito de meia-vida contexto-dependente, visto no capítulo de anestésicos gerais). === Ligação às proteínas plasmáticas === Muitos fármacos se ligam reversivelmente a proteínas do plasma: * '''albumina''' — liga principalmente '''ácidos fracos''' (varfarina, AINEs, fenitoína, ácido valproico, sulfonamidas) e alguns neutros; * '''glicoproteína ácida α₁''' — liga principalmente '''bases fracas''' (lidocaína, propranolol, quinidina); é uma proteína de fase aguda e aumenta em inflamação, trauma e câncer; * '''proteínas específicas''' — globulina ligadora de tiroxina, globulina ligadora de hormônios sexuais, transcortina. Somente a '''fração livre''' (não ligada) é farmacologicamente ativa, atravessa membranas, chega ao local de ação e é eliminada por filtração glomerular. A fração ligada funciona como reservatório. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — a fenitoína na hipoalbuminemia.''' A fenitoína liga-se ~90% à albumina. Em pacientes com albumina baixa (desnutrição, cirrose, síndrome nefrótica) ou com uremia (que reduz a ligação), a fração livre aumenta. O laboratório mede geralmente a concentração '''total'''; um valor total "normal" ou até "baixo" pode corresponder a uma concentração livre tóxica. Nesses casos, prefira medir a fenitoína livre ou usar uma fórmula de correção, e guie-se também pela clínica (nistagmo, ataxia, sonolência). </div> '''Interações por deslocamento''' da ligação proteica (um fármaco que desloca outro da albumina) são, na maioria das vezes, '''clinicamente pouco importantes''': o aumento transitório da fração livre aumenta também sua eliminação e sua distribuição, e a concentração livre em equilíbrio retorna ao valor anterior. Muitas interações antes atribuídas a deslocamento (por exemplo, varfarina com alguns AINEs ou sulfonamidas) se explicam, na verdade, por inibição do metabolismo ou por efeitos farmacodinâmicos.<ref>BENET, L. Z.; HOENER, B. A. Changes in plasma protein binding have little clinical relevance. ''Clinical Pharmacology & Therapeutics'', v. 71, n. 3, p. 115-121, 2002. DOI: 10.1067/mcp.2002.121829.</ref> Uma exceção clinicamente relevante é o recém-nascido: sulfonamidas e ceftriaxona podem deslocar a '''bilirrubina''' da albumina e aumentar o risco de '''kernicterus'''. === Barreiras especiais === ==== Barreira hematoencefálica ==== Os capilares cerebrais têm células endoteliais unidas por '''junções firmes''', sem fenestras, envolvidas por pés de astrócitos, e expressam muitos transportadores de efluxo (P-gp e outros). Assim, só atravessam bem fármacos '''lipossolúveis''', '''não ionizados''' e de baixa massa molar, ou fármacos que usam transportadores específicos. Exemplos práticos: * Anti-histamínicos H₁ de '''primeira geração''' (prometazina, difenidramina) atravessam e causam sedação; os de '''segunda geração''' (loratadina, fexofenadina) são substratos da P-gp e pouco atravessam. * A '''loperamida''' é um opioide que não causa efeitos centrais em doses usuais porque é expulsa do cérebro pela P-gp. * A '''dopamina''' não atravessa; por isso, no Parkinson, usa-se seu precursor '''levodopa''', que entra pelo transportador de aminoácidos. * A '''inflamação das meninges''' (meningite) aumenta a permeabilidade e permite a entrada de penicilinas em concentrações terapêuticas. * Fármacos com '''amônio quaternário''' (carga permanente), como a neostigmina e a escopolamina butilbrometo (butilescopolamina), praticamente não atravessam; seus análogos terciários (fisostigmina, escopolamina) atravessam. [[Ficheiro:Blood-brain barrier transport en.png|thumb|upright=1.2|Mecanismos de transporte através da barreira hematoencefálica.]] ==== Placenta ==== A placenta '''não é uma barreira eficaz''' para a maioria dos fármacos: fármacos lipossolúveis atravessam por difusão passiva, e o feto acaba exposto a concentrações semelhantes às maternas. Moléculas muito grandes (heparina, insulina) ou muito polares atravessam pouco; a P-gp placentária protege parcialmente o feto. Como o pH fetal é ligeiramente mais ácido, bases fracas (como anestésicos locais e opioides) podem sofrer aprisionamento iônico no feto. Os anticorpos IgG (incluindo anticorpos monoclonais terapêuticos) são transportados ativamente através da placenta, sobretudo no terceiro trimestre. ==== Outros locais ==== Fármacos podem se acumular em locais específicos, às vezes com consequências tóxicas: tetraciclinas em ossos e dentes em formação (manchas dentárias em crianças), amiodarona e cloroquina em tecidos (depósitos na córnea, na retina e na pele), aminoglicosídeos nas células do túbulo renal e da orelha interna (nefro e ototoxicidade), fármacos lipofílicos no tecido adiposo (tiopental, benzodiazepínicos de ação longa). == Resumo == * A difusão passiva da forma '''não ionizada e lipossolúvel''' é o principal mecanismo de passagem através das membranas. * Henderson-Hasselbalch: ácidos fracos ficam não ionizados em meio ácido; bases fracas, em meio básico. Alcalinizar a urina acelera a excreção de ácidos fracos (salicilatos, fenobarbital). * O '''intestino delgado''' é o principal local de absorção oral; o '''esvaziamento gástrico''' controla a velocidade. * '''Biodisponibilidade (F)''' é a fração da dose que chega inalterada à circulação sistêmica; é reduzida por absorção incompleta, efluxo (P-gp) e primeira passagem (intestinal e hepática). * O '''volume aparente de distribuição''' relaciona quantidade no corpo e concentração plasmática; valores muito altos indicam acúmulo tecidual e baixa eficiência da hemodiálise. * Apenas a '''fração livre''' é ativa e eliminável. A albumina liga ácidos; a glicoproteína ácida α₁ liga bases. Interações por deslocamento raramente têm importância clínica (exceto no recém-nascido e na interpretação de níveis séricos). * A '''barreira hematoencefálica''' limita a entrada de fármacos polares e substratos da P-gp; a '''placenta''' deixa passar a maioria dos fármacos. == Questões de revisão == # O ácido acetilsalicílico (pK_a ≈ 3,5) está mais ionizado no estômago (pH 1,5) ou no plasma (pH 7,4)? Mesmo assim, onde ocorre a maior parte de sua absorção? Por quê? # Por que se administra bicarbonato de sódio na intoxicação grave por salicilatos? # Um fármaco tem V = 400 L num adulto de 70 kg. O que isso sugere? A hemodiálise seria útil numa intoxicação? # Por que a loratadina causa menos sonolência que a prometazina? # Explique por que a dose oral de morfina é maior que a dose intravenosa para o mesmo efeito. # Qual a relevância clínica da hipoalbuminemia na interpretação da concentração sérica de fenitoína? === Gabarito comentado === # No estômago, pH < pK_a: predomina a forma não ionizada (cerca de 100:1). No plasma, está quase toda ionizada. Mesmo assim, a maior parte da absorção ocorre no intestino delgado, pela enorme área de superfície, pelo grande fluxo sanguíneo e pelo maior tempo de contato, que compensam a menor fração não ionizada. # O bicarbonato alcaliniza a urina; o salicilato (ácido fraco) fica mais ionizado no túbulo, não é reabsorvido (aprisionamento iônico) e é excretado mais rapidamente. A alcalinização do plasma também reduz a entrada do salicilato no sistema nervoso central. # Sugere extensa distribuição e ligação tecidual (o V supera em muito a água corporal total de ~42 L). Como pouco fármaco está no plasma, a hemodiálise removeria fração pequena do total, sendo pouco eficaz. # A loratadina (segunda geração) é menos lipossolúvel e é substrato da glicoproteína P na barreira hematoencefálica, que a expulsa do cérebro. A prometazina atravessa facilmente a barreira e bloqueia receptores H₁ centrais. # Por via oral, a morfina sofre extenso metabolismo de primeira passagem (sobretudo glicuronidação hepática); sua biodisponibilidade é de cerca de 25-35%. É preciso dar uma dose oral cerca de 3 vezes maior para obter exposição sistêmica semelhante. # A fenitoína liga-se fortemente à albumina. Na hipoalbuminemia, a fração livre (ativa) aumenta; uma concentração total dentro da faixa de referência pode corresponder a uma concentração livre tóxica. Deve-se medir a fração livre ou corrigir o valor e avaliar sinais clínicos de toxicidade. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 8 (Absorção e distribuição de fármacos). * FLÓREZ, J. (dir.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. caps. 4-5. * GIACOMINI, K. M. et al. Membrane transporters in drug development. ''Nature Reviews Drug Discovery'', v. 9, n. 3, p. 215-236, 2010. DOI: 10.1038/nrd3028. * ABBOTT, N. J. et al. Structure and function of the blood-brain barrier. ''Neurobiology of Disease'', v. 37, n. 1, p. 13-25, 2010. DOI: 10.1016/j.nbd.2009.07.030. {{AutoCat}} fvd8p0ng9rz7bq445sqbvm3vnsbwpwn 589780 589774 2026-11-12T00:17:54Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 4 (Farmacocinética I: absorção, biodisponibilidade e distribuição) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589780 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas|Vias de administração]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 4 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Biotransformação|Biotransformação]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Farmacocinética I: absorção, biodisponibilidade e distribuição = == Objetivos == # Descrever os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam membranas biológicas. # Aplicar a equação de Henderson-Hasselbalch para prever a ionização de ácidos e bases fracas e o fenômeno do aprisionamento iônico. # Definir biodisponibilidade e bioequivalência e listar os fatores que as afetam. # Explicar a distribuição dos fármacos pelos compartimentos corporais e o significado do volume aparente de distribuição. # Discutir a ligação às proteínas plasmáticas, as barreiras hematoencefálica e placentária e o papel dos transportadores de fármacos. == Introdução: ADME == Para produzir efeito, a maioria dos fármacos precisa sair do local de administração, chegar ao sangue, distribuir-se até o local de ação e, depois, ser eliminada. Esses processos são resumidos pela sigla '''ADME''': '''A'''bsorção, '''D'''istribuição, '''M'''etabolismo (biotransformação) e '''E'''xcreção. Este capítulo trata dos dois primeiros; os capítulos 5 e 6 tratam dos dois últimos. [[Ficheiro:Pharmacokinetics.svg|thumb|upright=1.3|Visão geral da farmacocinética: absorção, distribuição, biotransformação e excreção.]] == Como os fármacos atravessam membranas == As membranas celulares são bicamadas lipídicas com proteínas inseridas. Um fármaco pode atravessá-las de quatro maneiras principais: # '''Difusão passiva através dos lipídios''' — o mecanismo mais importante. O fármaco se dissolve na bicamada e a atravessa a favor do gradiente de concentração, sem gasto de energia e sem saturação. A velocidade obedece à '''lei de Fick''': é proporcional ao gradiente de concentração, à área e à permeabilidade da membrana (que depende da '''lipossolubilidade''' do fármaco) e inversamente proporcional à espessura. Apenas a forma '''não ionizada''' e lipossolúvel atravessa bem as membranas. # '''Difusão aquosa (por poros e junções)''' — moléculas pequenas e hidrossolúveis passam por canais aquosos (aquaporinas) ou entre as células. Nos capilares da maioria dos tecidos, as fendas entre as células endoteliais permitem a passagem de moléculas de até 20.000-30.000 Da, mas não de proteínas grandes como a albumina; no cérebro, essas fendas são fechadas por junções firmes. # '''Transporte mediado por carreadores''' — proteínas transportadoras de membrana movem moléculas específicas. Pode ser '''difusão facilitada''' (a favor do gradiente, sem energia) ou '''transporte ativo''' (contra o gradiente, com gasto de energia direto, de ATP, ou indireto, por acoplamento a gradientes iônicos). É '''saturável''', '''seletivo''' e sujeito a '''inibição competitiva'''. Exemplos: levodopa entra no cérebro pelo transportador de aminoácidos neutros grandes; metformina é captada no fígado e secretada no rim por transportadores de cátions orgânicos. # '''Endocitose e pinocitose''' — englobamento de moléculas grandes (vitamina B₁₂ ligada ao fator intrínseco, alguns biofármacos). [[Ficheiro:Scheme facilitated diffusion in cell membrane-en.svg|thumb|Difusão simples através da bicamada lipídica e difusão facilitada por proteínas de canal e transportadoras.]] === Ionização: a equação de Henderson-Hasselbalch === A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Em solução, existe um equilíbrio entre a forma não ionizada (lipossolúvel, que atravessa membranas) e a forma ionizada (hidrossolúvel, que praticamente não as atravessa). A proporção entre as formas depende do '''pK_a''' do fármaco (o pH em que 50% estão ionizados) e do '''pH''' do meio: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> '''Para um ácido fraco''' (HA ⇌ H⁺ + A⁻): : log ( [forma não ionizada HA] / [forma ionizada A⁻] ) = pK_a − pH '''Para uma base fraca''' (BH⁺ ⇌ H⁺ + B): : log ( [forma ionizada BH⁺] / [forma não ionizada B] ) = pK_a − pH </div> Regra prática: '''ácidos fracos ficam mais não ionizados em meio ácido; bases fracas ficam mais não ionizadas em meio básico'''. Cada unidade de diferença entre pK_a e pH corresponde a um fator de 10 na razão entre as formas. {| class="wikitable" |+ Exemplo: um ácido fraco com pK_a = 4,4 ! Meio !! pH !! pK_a − pH !! Razão não ionizado : ionizado |- | Suco gástrico || 1,4 || 3 || 1.000 : 1 (quase todo não ionizado) |- | Plasma || 7,4 || −3 || 1 : 1.000 (quase todo ionizado) |} === Aprisionamento iônico === Quando um fármaco se distribui entre dois compartimentos com pH diferentes, separados por uma membrana permeável apenas à forma não ionizada, a forma não ionizada se equilibra nos dois lados, mas a '''concentração total''' será maior no lado em que o fármaco está mais ionizado. Esse fenômeno é chamado de '''aprisionamento iônico''' (''ion trapping'') e tem consequências práticas: * '''Excreção renal''': alcalinizar a urina (com bicarbonato de sódio) aumenta a ionização de ácidos fracos no túbulo e acelera a excreção de salicilatos e fenobarbital nas intoxicações. Acidificar a urina aceleraria a excreção de bases fracas (como anfetaminas), mas não é recomendado por causar outras complicações (acidose, mioglobinúria). * '''Leite materno''' (pH ~7,0-7,2, ligeiramente mais ácido que o plasma): bases fracas tendem a se concentrar no leite. * '''Estômago''': bases fracas administradas por via intravenosa (por exemplo, morfina) podem se acumular no suco gástrico ácido. <!-- IMAGEM PENDENTE: Aprisionamento iônico de ácido fraco entre compartimentos de pH diferente --> == Absorção == '''Absorção''' é a passagem do fármaco do local de administração para a corrente sanguínea. Na via intravenosa, não há absorção. === Fatores que influenciam a absorção oral === * '''Do fármaco e da formulação''': lipossolubilidade, grau de ionização, tamanho molecular, solubilidade aquosa (o fármaco precisa estar dissolvido para ser absorvido), forma cristalina, tamanho de partícula, excipientes, tipo de liberação. * '''Do trato gastrintestinal''': o '''intestino delgado''' é o principal local de absorção para quase todos os fármacos — inclusive os ácidos fracos, que estão mais não ionizados no estômago — porque tem enorme área de superfície (vilosidades e microvilosidades, cerca de 200 m²), fluxo sanguíneo abundante e tempo de permanência maior. A '''velocidade de esvaziamento gástrico''' é, por isso, o principal determinante da velocidade de absorção oral: tudo que o acelera (metoclopramida, jejum) antecipa a absorção; tudo que o retarda (refeições gordurosas, opioides, anticolinérgicos, enxaqueca) a atrasa. * '''Fluxo sanguíneo''' no local de absorção: no choque, a absorção IM, SC e oral é reduzida e imprevisível. * '''Transportadores de efluxo''': a '''glicoproteína P''' (P-gp, codificada pelo gene ''ABCB1'') nos enterócitos bombeia de volta para o lúmen fármacos como digoxina, dabigatrana e ciclosporina, reduzindo sua absorção. Inibidores da P-gp (amiodarona, verapamil, claritromicina) aumentam a absorção e a concentração desses fármacos. * '''Metabolismo intestinal''' pelo CYP3A4 presente nos enterócitos (o suco de toranja — ''grapefruit'' — inibe irreversivelmente o CYP3A4 intestinal e aumenta a biodisponibilidade de sinvastatina, felodipino e outros). * '''Interações físico-químicas''' com alimentos e outros fármacos (quelação por cátions, adsorção por colestiramina e carvão ativado). == Biodisponibilidade == '''Biodisponibilidade (F)''' é a '''fração da dose administrada que alcança a circulação sistêmica na forma inalterada'''. Por definição, F = 1 (100%) para a via intravenosa. Para outras vias, é calculada comparando a área sob a curva concentração plasmática-tempo (ASC) obtida pela via em estudo com a obtida após dose IV: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : F = ( ASC_oral × Dose_IV ) / ( ASC_IV × Dose_oral ) </div> [[Ficheiro:AUC iv po.svg|thumb|upright=1.2|Curvas de concentração plasmática após dose intravenosa e oral. A razão entre as áreas sob as curvas (ASC), corrigida pela dose, é a biodisponibilidade oral.]] A biodisponibilidade oral é reduzida por: '''absorção incompleta''' (pouca solubilidade, pouca permeabilidade, efluxo pela P-gp, degradação no lúmen) e '''eliminação pré-sistêmica''' (metabolismo na parede intestinal e no fígado — o efeito de primeira passagem). A fração que escapa do fígado depende da '''razão de extração hepática (E)''': F_hepática = 1 − E. Para fármacos de alta extração (E > 0,7), pequenas alterações na função hepática ou no fluxo sanguíneo hepático causam grandes mudanças na biodisponibilidade. {| class="wikitable" |+ Biodisponibilidade oral aproximada de alguns fármacos ! Fármaco !! F oral (aproximada) !! Comentário |- | Amoxicilina || ~90% || Boa absorção; alimento não interfere de forma importante |- | Paracetamol || ~70-90% || Primeira passagem moderada |- | Levotiroxina || ~40-80% || Muito influenciada por alimentos, café, cálcio e ferro |- | Propranolol || ~25-30% || Extensa primeira passagem hepática |- | Morfina || ~25-35% || Primeira passagem; dose oral é várias vezes maior que a IV |- | Alendronato || < 1% || Muito polar; exige jejum rigoroso |- | Nitroglicerina || < 10% || Por isso, usa-se a via sublingual ou transdérmica |} ''Valores aproximados, compilados de livros-texto;<ref name="katzung3">HOLFORD, N. H. G. Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso temporal da ação dos fármacos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 3.</ref> variam entre indivíduos e formulações.'' === Velocidade de absorção === Dois produtos podem ter a mesma biodisponibilidade (mesma ASC) e velocidades de absorção diferentes. A velocidade influencia a '''concentração máxima (C_máx)''' e o '''tempo para alcançá-la (t_máx)'''. Absorção rápida é desejável em analgésicos e hipnóticos; absorção lenta, para manter concentrações estáveis (formas de liberação prolongada). '''Bioequivalência''' exige semelhança tanto na extensão (ASC) quanto na velocidade (C_máx). == Distribuição == Após chegar ao sangue, o fármaco se distribui aos tecidos. A distribuição depende de: * '''fluxo sanguíneo''' regional (órgãos muito perfundidos, como cérebro, coração, fígado e rins, recebem o fármaco primeiro; músculo, pele e gordura, depois); * '''permeabilidade capilar''' (fenestrada no fígado, contínua com junções firmes no cérebro); * '''lipossolubilidade''' e grau de ionização; * '''ligação a proteínas plasmáticas''' e '''teciduais'''; * '''transportadores''' de captação e efluxo. === Compartimentos líquidos do corpo === Num adulto de 70 kg, a água corporal total corresponde a cerca de 60% do peso (~42 L): ~28 L intracelulares, ~10 L de líquido intersticial e ~3-4 L de plasma.<ref name="whalen1">WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 1.</ref> Fármacos muito grandes ou muito ligados a proteínas (heparina, anticorpos monoclonais) ficam principalmente no plasma; fármacos hidrossolúveis de baixa massa molar que não entram nas células (aminoglicosídeos) distribuem-se pelo líquido extracelular; fármacos lipossolúveis (etanol) distribuem-se pela água corporal total; alguns se concentram muito nos tecidos. === Volume aparente de distribuição === O '''volume aparente de distribuição (V)''' relaciona a quantidade de fármaco no organismo com a concentração plasmática: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : V = Quantidade de fármaco no organismo / Concentração plasmática </div> É um volume '''aparente''': não corresponde a nenhum espaço anatômico real. Fármacos que se concentram nos tecidos (por ligação a proteínas teciduais, lipídios ou aprisionamento iônico) deixam pouco no plasma e têm V enorme, muito maior que o volume do corpo. {| class="wikitable" |+ Volume de distribuição aproximado (adulto de 70 kg) ! Fármaco !! V aproximado (L) !! Interpretação |- | Heparina || ~4-5 || Fica no plasma (molécula grande e com carga) |- | Varfarina || ~10 || Muito ligada à albumina; fica no plasma |- | Gentamicina || ~15-20 || Líquido extracelular |- | Etanol || ~40 || Água corporal total |- | Digoxina || ~500 || Liga-se à Na⁺/K⁺-ATPase do músculo |- | Amiodarona || milhares || Altamente lipofílica; acumula-se nos tecidos |- | Cloroquina || ~13.000 || Concentra-se nos tecidos (fígado, retina, leucócitos) |} Consequências práticas do V: * A '''dose de ataque''' necessária para atingir rapidamente uma concentração-alvo é '''Dose de ataque = V × C_alvo / F''' (ver [[Farmacologia/Excreção e farmacocinética quantitativa|capítulo 6]]). * Fármacos com V muito grande '''não são removidos eficientemente por hemodiálise''' (pouco fármaco está no plasma). * A obesidade, o edema, a ascite e a desidratação alteram o V de muitos fármacos. === Redistribuição === Fármacos muito lipossolúveis chegam rapidamente ao cérebro (órgão muito perfundido) e depois se '''redistribuem''' para músculo e gordura. O término do efeito de uma dose única intravenosa de '''tiopental''' ou de '''propofol''' se deve principalmente à redistribuição, e não à eliminação. Com doses repetidas ou infusões, os tecidos periféricos se saturam e o efeito se prolonga (conceito de meia-vida contexto-dependente, visto no capítulo de anestésicos gerais). === Ligação às proteínas plasmáticas === Muitos fármacos se ligam reversivelmente a proteínas do plasma: * '''albumina''' — liga principalmente '''ácidos fracos''' (varfarina, AINEs, fenitoína, ácido valproico, sulfonamidas) e alguns neutros; * '''glicoproteína ácida α₁''' — liga principalmente '''bases fracas''' (lidocaína, propranolol, quinidina); é uma proteína de fase aguda e aumenta em inflamação, trauma e câncer; * '''proteínas específicas''' — globulina ligadora de tiroxina, globulina ligadora de hormônios sexuais, transcortina. Somente a '''fração livre''' (não ligada) é farmacologicamente ativa, atravessa membranas, chega ao local de ação e é eliminada por filtração glomerular. A fração ligada funciona como reservatório. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — a fenitoína na hipoalbuminemia.''' A fenitoína liga-se ~90% à albumina. Em pacientes com albumina baixa (desnutrição, cirrose, síndrome nefrótica) ou com uremia (que reduz a ligação), a fração livre aumenta. O laboratório mede geralmente a concentração '''total'''; um valor total "normal" ou até "baixo" pode corresponder a uma concentração livre tóxica. Nesses casos, prefira medir a fenitoína livre ou usar uma fórmula de correção, e guie-se também pela clínica (nistagmo, ataxia, sonolência). </div> '''Interações por deslocamento''' da ligação proteica (um fármaco que desloca outro da albumina) são, na maioria das vezes, '''clinicamente pouco importantes''': o aumento transitório da fração livre aumenta também sua eliminação e sua distribuição, e a concentração livre em equilíbrio retorna ao valor anterior. Muitas interações antes atribuídas a deslocamento (por exemplo, varfarina com alguns AINEs ou sulfonamidas) se explicam, na verdade, por inibição do metabolismo ou por efeitos farmacodinâmicos.<ref>BENET, L. Z.; HOENER, B. A. Changes in plasma protein binding have little clinical relevance. ''Clinical Pharmacology & Therapeutics'', v. 71, n. 3, p. 115-121, 2002. DOI: 10.1067/mcp.2002.121829.</ref> Uma exceção clinicamente relevante é o recém-nascido: sulfonamidas e ceftriaxona podem deslocar a '''bilirrubina''' da albumina e aumentar o risco de '''kernicterus'''. === Barreiras especiais === ==== Barreira hematoencefálica ==== Os capilares cerebrais têm células endoteliais unidas por '''junções firmes''', sem fenestras, envolvidas por pés de astrócitos, e expressam muitos transportadores de efluxo (P-gp e outros). Assim, só atravessam bem fármacos '''lipossolúveis''', '''não ionizados''' e de baixa massa molar, ou fármacos que usam transportadores específicos. Exemplos práticos: * Anti-histamínicos H₁ de '''primeira geração''' (prometazina, difenidramina) atravessam e causam sedação; os de '''segunda geração''' (loratadina, fexofenadina) são substratos da P-gp e pouco atravessam. * A '''loperamida''' é um opioide que não causa efeitos centrais em doses usuais porque é expulsa do cérebro pela P-gp. * A '''dopamina''' não atravessa; por isso, no Parkinson, usa-se seu precursor '''levodopa''', que entra pelo transportador de aminoácidos. * A '''inflamação das meninges''' (meningite) aumenta a permeabilidade e permite a entrada de penicilinas em concentrações terapêuticas. * Fármacos com '''amônio quaternário''' (carga permanente), como a neostigmina e a escopolamina butilbrometo (butilescopolamina), praticamente não atravessam; seus análogos terciários (fisostigmina, escopolamina) atravessam. [[Ficheiro:Blood-brain barrier transport en.png|thumb|upright=1.2|Mecanismos de transporte através da barreira hematoencefálica.]] ==== Placenta ==== A placenta '''não é uma barreira eficaz''' para a maioria dos fármacos: fármacos lipossolúveis atravessam por difusão passiva, e o feto acaba exposto a concentrações semelhantes às maternas. Moléculas muito grandes (heparina, insulina) ou muito polares atravessam pouco; a P-gp placentária protege parcialmente o feto. Como o pH fetal é ligeiramente mais ácido, bases fracas (como anestésicos locais e opioides) podem sofrer aprisionamento iônico no feto. Os anticorpos IgG (incluindo anticorpos monoclonais terapêuticos) são transportados ativamente através da placenta, sobretudo no terceiro trimestre. ==== Outros locais ==== Fármacos podem se acumular em locais específicos, às vezes com consequências tóxicas: tetraciclinas em ossos e dentes em formação (manchas dentárias em crianças), amiodarona e cloroquina em tecidos (depósitos na córnea, na retina e na pele), aminoglicosídeos nas células do túbulo renal e da orelha interna (nefro e ototoxicidade), fármacos lipofílicos no tecido adiposo (tiopental, benzodiazepínicos de ação longa). == Resumo == * A difusão passiva da forma '''não ionizada e lipossolúvel''' é o principal mecanismo de passagem através das membranas. * Henderson-Hasselbalch: ácidos fracos ficam não ionizados em meio ácido; bases fracas, em meio básico. Alcalinizar a urina acelera a excreção de ácidos fracos (salicilatos, fenobarbital). * O '''intestino delgado''' é o principal local de absorção oral; o '''esvaziamento gástrico''' controla a velocidade. * '''Biodisponibilidade (F)''' é a fração da dose que chega inalterada à circulação sistêmica; é reduzida por absorção incompleta, efluxo (P-gp) e primeira passagem (intestinal e hepática). * O '''volume aparente de distribuição''' relaciona quantidade no corpo e concentração plasmática; valores muito altos indicam acúmulo tecidual e baixa eficiência da hemodiálise. * Apenas a '''fração livre''' é ativa e eliminável. A albumina liga ácidos; a glicoproteína ácida α₁ liga bases. Interações por deslocamento raramente têm importância clínica (exceto no recém-nascido e na interpretação de níveis séricos). * A '''barreira hematoencefálica''' limita a entrada de fármacos polares e substratos da P-gp; a '''placenta''' deixa passar a maioria dos fármacos. == Questões de revisão == # O ácido acetilsalicílico (pK_a ≈ 3,5) está mais ionizado no estômago (pH 1,5) ou no plasma (pH 7,4)? Mesmo assim, onde ocorre a maior parte de sua absorção? Por quê? # Por que se administra bicarbonato de sódio na intoxicação grave por salicilatos? # Um fármaco tem V = 400 L num adulto de 70 kg. O que isso sugere? A hemodiálise seria útil numa intoxicação? # Por que a loratadina causa menos sonolência que a prometazina? # Explique por que a dose oral de morfina é maior que a dose intravenosa para o mesmo efeito. # Qual a relevância clínica da hipoalbuminemia na interpretação da concentração sérica de fenitoína? === Gabarito comentado === # No estômago, pH < pK_a: predomina a forma não ionizada (cerca de 100:1). No plasma, está quase toda ionizada. Mesmo assim, a maior parte da absorção ocorre no intestino delgado, pela enorme área de superfície, pelo grande fluxo sanguíneo e pelo maior tempo de contato, que compensam a menor fração não ionizada. # O bicarbonato alcaliniza a urina; o salicilato (ácido fraco) fica mais ionizado no túbulo, não é reabsorvido (aprisionamento iônico) e é excretado mais rapidamente. A alcalinização do plasma também reduz a entrada do salicilato no sistema nervoso central. # Sugere extensa distribuição e ligação tecidual (o V supera em muito a água corporal total de ~42 L). Como pouco fármaco está no plasma, a hemodiálise removeria fração pequena do total, sendo pouco eficaz. # A loratadina (segunda geração) é menos lipossolúvel e é substrato da glicoproteína P na barreira hematoencefálica, que a expulsa do cérebro. A prometazina atravessa facilmente a barreira e bloqueia receptores H₁ centrais. # Por via oral, a morfina sofre extenso metabolismo de primeira passagem (sobretudo glicuronidação hepática); sua biodisponibilidade é de cerca de 25-35%. É preciso dar uma dose oral cerca de 3 vezes maior para obter exposição sistêmica semelhante. # A fenitoína liga-se fortemente à albumina. Na hipoalbuminemia, a fração livre (ativa) aumenta; uma concentração total dentro da faixa de referência pode corresponder a uma concentração livre tóxica. Deve-se medir a fração livre ou corrigir o valor e avaliar sinais clínicos de toxicidade. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 8 (Absorção e distribuição de fármacos). * FLÓREZ, J. (dir.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. caps. 4-5. * GIACOMINI, K. M. et al. Membrane transporters in drug development. ''Nature Reviews Drug Discovery'', v. 9, n. 3, p. 215-236, 2010. DOI: 10.1038/nrd3028. * ABBOTT, N. J. et al. Structure and function of the blood-brain barrier. ''Neurobiology of Disease'', v. 37, n. 1, p. 13-25, 2010. DOI: 10.1016/j.nbd.2009.07.030. {{AutoCat}} b4ucqm6c80uovhwvkq2ashqas9ez9un 0 131741 589775 2026-11-11T23:50:50Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 5 (Farmacocinética II: biotransformação de fármacos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589775 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Biotransformação --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição|Absorção e distribuição]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 5 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Excreção e farmacocinética quantitativa|Excreção e farmacocinética quantitativa]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Farmacocinética II: biotransformação de fármacos = == Objetivos == # Explicar por que o organismo biotransforma os fármacos e onde isso ocorre. # Descrever as reações de fase I e de fase II e dar exemplos de cada uma. # Conhecer as principais enzimas do citocromo P450, seus substratos, inibidores e indutores clinicamente relevantes. # Explicar o mecanismo e o curso temporal da indução e da inibição enzimática. # Reconhecer pró-fármacos e metabólitos tóxicos (com destaque para o paracetamol). # Listar os fatores que modificam a biotransformação. == Por que biotransformar? == Muitos fármacos são lipossolúveis — característica que lhes permite atravessar membranas e ser absorvidos. Essa mesma característica dificulta sua eliminação: no rim, um fármaco lipossolúvel filtrado é reabsorvido passivamente pelo túbulo e volta ao sangue. A '''biotransformação''' (ou metabolismo de fármacos) converte essas moléculas em compostos '''mais polares e hidrossolúveis''', que são excretados com mais facilidade pela urina ou pela bile. O sistema evoluiu para lidar com substâncias estranhas ao organismo (''xenobióticos''), como compostos de plantas. A biotransformação geralmente '''inativa''' o fármaco, mas não sempre: * '''Inativação''' — a maioria dos casos (por exemplo, oxidação do propranolol). * '''Metabólito ativo''' — o diazepam gera desmetildiazepam (nordazepam) e oxazepam, também ativos e de meia-vida longa; a morfina gera morfina-6-glicuronídeo, analgésico potente que se acumula na insuficiência renal. * '''Ativação de pró-fármacos''' — o composto administrado é inativo ou pouco ativo e precisa ser metabolizado (ver adiante). * '''Formação de metabólitos tóxicos''' — como a NAPQI do paracetamol. == Onde ocorre == O '''fígado''' é o principal órgão de biotransformação, mas há atividade importante no '''epitélio intestinal''' (rico em CYP3A4, contribui para a primeira passagem), nos '''pulmões''', nos '''rins''', na '''pele''', no '''plasma''' (esterases que hidrolisam succinilcolina, ésteres anestésicos locais e remifentanila) e na '''microbiota intestinal''' (que, por exemplo, hidrolisa conjugados excretados na bile e libera o fármaco para reabsorção). Dentro do hepatócito, a maior parte das enzimas de fase I está no '''retículo endoplasmático liso''' (fração "microssomal" nos experimentos de laboratório); outras estão no citosol e nas mitocôndrias. [[Ficheiro:Diagrama metabolismo hepático gl.png|thumb|upright=1.2|Esquema do metabolismo hepático de fármacos: reações de fase I (funcionalização) e de fase II (conjugação), seguidas de excreção biliar ou renal (diagrama em galego).]] == Reações de fase I e de fase II == De forma didática, as reações de biotransformação são divididas em duas fases (que não precisam ocorrer nessa ordem, nem ambas): === Fase I: funcionalização === Introduzem ou expõem um '''grupo funcional''' (−OH, −NH₂, −SH, −COOH), que aumenta discretamente a polaridade e serve de "ponto de ancoragem" para a fase II. {| class="wikitable" ! Tipo de reação !! Enzimas !! Exemplos |- | '''Oxidação''' (hidroxilação, desalquilação, N-oxidação, S-oxidação, desaminação) || Citocromo P450 (CYP); monoxigenases com flavina (FMO); monoamino-oxidases (MAO); álcool e aldeído desidrogenases || Hidroxilação da fenitoína; N-desmetilação do diazepam; oxidação do etanol a acetaldeído |- | '''Redução''' || Redutases (CYP, NADPH-citocromo P450 redutase, nitrorredutases da microbiota) || Redução do grupo nitro do cloranfenicol |- | '''Hidrólise''' || Esterases e amidases || Hidrólise da succinilcolina, do ácido acetilsalicílico (a salicilato), do enalapril (a enalaprilato), da procaína, da lidocaína (amidase) |} === Fase II: conjugação === Ligam o fármaco (ou seu metabólito de fase I) a uma molécula endógena polar, formando um '''conjugado''' geralmente inativo, muito hidrossolúvel e facilmente excretado. {| class="wikitable" ! Conjugação !! Enzima !! Cofator !! Exemplos |- | '''Glicuronidação''' (a mais importante) || UDP-glicuronosiltransferases (UGT) || Ácido UDP-glicurônico || Morfina, paracetamol, lorazepam, bilirrubina; a variante ''UGT1A1*28'' (síndrome de Gilbert) aumenta a toxicidade do irinotecano |- | '''Sulfatação''' || Sulfotransferases (SULT) || PAPS || Paracetamol (especialmente em crianças), esteroides |- | '''Acetilação''' || N-acetiltransferases (NAT2) || Acetil-CoA || Isoniazida, hidralazina, procainamida, sulfonamidas; existem acetiladores lentos e rápidos (ver [[Farmacologia/Farmacogenética e farmacogenômica|capítulo 9]]) |- | '''Metilação''' || Metiltransferases (TPMT, COMT) || S-adenosilmetionina || Azatioprina e mercaptopurina (TPMT); levodopa e catecolaminas (COMT) |- | '''Conjugação com glutationa''' || Glutationa S-transferases (GST) || Glutationa (GSH) || Inativação de metabólitos eletrofílicos, como a NAPQI do paracetamol |- | '''Conjugação com aminoácidos''' || Aciltransferases || Glicina, glutamina || Ácido salicílico → ácido salicilúrico |} Exceções importantes à regra "conjugação = inativação": a '''morfina-6-glicuronídeo''' é ativa; a N-acetilação reduz a solubilidade de algumas sulfonamidas antigas (risco de cristalúria); alguns conjugados acil-glicuronídeos são reativos. == O sistema do citocromo P450 == As enzimas do '''citocromo P450''' (CYP) são hemeproteínas que catalisam a maior parte das oxidações de fase I. O nome vem do pico de absorção de luz em '''450 nm''' quando a enzima reduzida se liga ao monóxido de carbono. Elas recebem elétrons da '''NADPH-citocromo P450 redutase''' e usam '''oxigênio molecular''': um átomo de oxigênio é incorporado ao substrato e o outro forma água (por isso são chamadas de "monoxigenases de função mista"). A nomenclatura segue a sequência de aminoácidos: '''CYP''' + número da família + letra da subfamília + número da isoforma (por exemplo, CYP'''3A4''': família 3, subfamília A, isoforma 4). As famílias 1, 2 e 3 metabolizam a maioria dos fármacos. <!-- IMAGEM PENDENTE: Estrutura 3D do CYP3A4 ou ciclo catalítico do citocromo P450 --> {| class="wikitable" |+ Principais isoformas do citocromo P450 e exemplos clinicamente relevantes ! Isoforma !! Substratos (exemplos) !! Inibidores (exemplos) !! Indutores (exemplos) |- | '''CYP3A4/5''' (~50% dos fármacos) || Sinvastatina, atorvastatina, anlodipino, nifedipino, ciclosporina, tacrolimo, midazolam, fentanila, sildenafila, muitos antirretrovirais, contraceptivos hormonais, rivaroxabana, apixabana || Cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, eritromicina, ritonavir e cobicistate, diltiazem, verapamil, suco de toranja || Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva-de-são-joão (''Hypericum''), efavirenz |- | '''CYP2D6''' (~20-25%) || Codeína e tramadol (ativação), metoprolol, carvedilol, antidepressivos tricíclicos, fluoxetina, paroxetina, haloperidol, risperidona, tamoxifeno (ativação), ondansetrona || Fluoxetina, paroxetina, bupropiona, quinidina, terbinafina || Pouco induzível |- | '''CYP2C9''' || Varfarina (S-varfarina), fenitoína, losartana (ativação), AINEs, sulfonilureias || Fluconazol, amiodarona, metronidazol, sulfametoxazol || Rifampicina |- | '''CYP2C19''' || Omeprazol e outros IBP, clopidogrel (ativação), citalopram, diazepam || Omeprazol, fluvoxamina, fluconazol || Rifampicina |- | '''CYP1A2''' || Teofilina, cafeína, clozapina, olanzapina, duloxetina || Fluvoxamina, ciprofloxacino || '''Tabagismo''' (hidrocarbonetos da fumaça), carnes grelhadas, omeprazol |- | '''CYP2E1''' || Etanol, paracetamol (via menor), anestésicos inalatórios || Dissulfiram, etanol (agudo) || '''Etanol (uso crônico)''', isoniazida |- | '''CYP2B6''' || Efavirenz, bupropiona, metadona, ciclofosfamida || Ticlopidina, clopidogrel || Rifampicina |} ''As listas são ilustrativas e não exaustivas; consulte uma base de interações atualizada ao avaliar um caso.''<ref name="correia">CORREIA, M. A. Biotransformação de fármacos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 4.</ref><ref name="zanger">ZANGER, U. M.; SCHWAB, M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. ''Pharmacology & Therapeutics'', v. 138, n. 1, p. 103-141, 2013. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007.</ref> === Inibição enzimática === A inibição reduz a biotransformação do fármaco-substrato, '''aumentando sua concentração''' e o risco de toxicidade (ou, no caso de pró-fármacos, '''reduzindo''' a formação do metabólito ativo e o efeito). Mecanismos: * '''Competitiva''' — os dois fármacos competem pelo mesmo sítio da enzima (comum entre substratos do mesmo CYP). * '''Não competitiva''' — por ligação a outro sítio ou ao ferro do heme (antifúngicos azólicos ligam-se ao heme). * '''Irreversível (baseada no mecanismo)''' — o fármaco é convertido pela enzima num intermediário reativo que a inativa definitivamente (claritromicina, eritromicina, ritonavir, componentes do suco de toranja). A recuperação exige síntese de nova enzima (dias). A inibição tem '''início rápido''' (horas a poucos dias, à medida que o inibidor atinge concentrações eficazes) e cessa quando o inibidor é eliminado (exceto na inibição irreversível). === Indução enzimática === Alguns fármacos '''aumentam a síntese''' de enzimas de biotransformação ao ativar receptores nucleares que funcionam como fatores de transcrição: * '''PXR''' (receptor X de pregnano) — ativado por rifampicina, erva-de-são-joão, carbamazepina; induz CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, glicoproteína P e UGTs. * '''CAR''' (receptor constitutivo de androstano) — ativado pelo fenobarbital e pela fenitoína; induz CYP2B6, CYP3A4, CYP2C. * '''AhR''' (receptor de hidrocarbonetos arílicos) — ativado por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos da fumaça do cigarro e de alimentos grelhados; induz CYP1A2. A indução '''diminui a concentração''' dos fármacos-substrato e pode causar '''falha terapêutica''' (gravidez com contraceptivo hormonal em uso de rifampicina ou carbamazepina; rejeição de transplante com ciclosporina; perda do controle da anticoagulação com varfarina). Como depende da síntese de novas proteínas, a indução se instala e regride '''lentamente''': o efeito máximo surge após 1 a 3 semanas, e persiste por semanas após a suspensão do indutor. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — fumar e parar de fumar.''' Os hidrocarbonetos da fumaça do tabaco induzem o CYP1A2. Um paciente tabagista estável com clozapina ou olanzapina que '''para de fumar''' (por internação, por exemplo) perde a indução ao longo de dias a semanas: a concentração do antipsicótico pode aumentar de forma importante, com sedação, hipotensão e até convulsões. A reposição de nicotina (adesivo, goma) não mantém a indução, porque o efeito vem dos hidrocarbonetos da combustão, e não da nicotina. Monitore e ajuste a dose. </div> == Pró-fármacos == '''Pró-fármaco''' é um composto inativo (ou pouco ativo) convertido no organismo em fármaco ativo. Os objetivos podem ser melhorar a absorção oral, aumentar a duração, direcionar a ação ou reduzir toxicidade local. {| class="wikitable" ! Pró-fármaco !! Forma ativa !! Enzima/processo |- | Codeína || Morfina || CYP2D6 |- | Tramadol || O-desmetiltramadol || CYP2D6 |- | Clopidogrel || Metabólito tiol ativo || CYP2C19 (e outros) |- | Enalapril, ramipril, perindopril || Enalaprilato etc. || Esterases hepáticas |- | Losartana || Metabólito EXP3174 (mais potente) || CYP2C9 e CYP3A4 |- | Valaciclovir || Aciclovir || Esterases (melhora a biodisponibilidade oral) |- | Levodopa || Dopamina || Dopa-descarboxilase |- | Ciclofosfamida || Mostarda de fosforamida (e acroleína, tóxica para a bexiga) || CYP2B6 e outros |- | Tamoxifeno || Endoxifeno || CYP2D6 |- | Omeprazol e outros IBP || Sulfenamida ativa || Conversão química em meio ácido (no canalículo da célula parietal) |- | Azatioprina || Mercaptopurina e nucleotídeos tioguanínicos || Glutationa (não enzimática) e várias enzimas |- | Oseltamivir || Carboxilato de oseltamivir || Carboxilesterase hepática |} == Metabólitos tóxicos: o exemplo do paracetamol == Em doses terapêuticas, o paracetamol é conjugado principalmente com '''ácido glicurônico''' e '''sulfato'''. Uma pequena fração (cerca de 5-10%) é oxidada pelo CYP2E1 (e, em menor grau, pelo CYP1A2 e CYP3A4) à '''N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI)''', um metabólito altamente reativo que é imediatamente neutralizado pela '''glutationa'''. Na '''superdosagem''', as vias de conjugação se saturam, mais fármaco segue pela via oxidativa e a glutationa hepática se esgota. A NAPQI livre liga-se covalentemente a proteínas dos hepatócitos e causa '''necrose hepática centrolobular''', que pode ser fatal. O antídoto, '''N-acetilcisteína''', repõe a glutationa (é seu precursor) e é mais eficaz quando iniciado nas primeiras 8-10 horas após a ingestão.<ref>CHIEW, A. L. et al. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. ''Cochrane Database of Systematic Reviews'', n. 2, CD003328, 2018. DOI: 10.1002/14651858.CD003328.pub3.</ref> O risco de hepatotoxicidade é maior em pessoas com '''estoques reduzidos de glutationa''' (desnutrição, jejum prolongado) e, possivelmente, com '''indução do CYP2E1''' (uso crônico de álcool). [[Ficheiro:Paracetamol metabolism.svg|thumb|upright=1.3|Metabolismo do paracetamol: glicuronidação e sulfatação (vias principais) e oxidação a NAPQI, neutralizada pela glutationa.]] == Circulação êntero-hepática == Conjugados (sobretudo glicuronídeos) excretados na '''bile''' chegam ao intestino, onde bactérias podem hidrolisá-los, liberando o fármaco original, que é '''reabsorvido'''. Esse ciclo prolonga a permanência do fármaco no organismo. Exemplos: estrógenos de contraceptivos orais, ácido micofenólico, morfina, digitoxina. Antibióticos de amplo espectro que alteram a microbiota podem, em teoria, reduzir a recirculação de estrógenos; a relevância clínica disso é controversa, exceto para indutores enzimáticos como a rifampicina, cujo efeito é bem estabelecido. A '''colestiramina''' e o '''carvão ativado em doses múltiplas''' interrompem a circulação êntero-hepática e são usados em algumas intoxicações. == Cinética da biotransformação == As enzimas de biotransformação seguem a cinética de '''Michaelis-Menten'''. Para a maioria dos fármacos, as concentrações terapêuticas estão muito abaixo do K_m, de modo que a velocidade do metabolismo é '''proporcional à concentração''' ('''cinética de primeira ordem''', ou linear). Para alguns fármacos, as concentrações terapêuticas se aproximam da saturação da enzima: a velocidade passa a ser '''constante''' e independente da concentração ('''cinética de ordem zero''', ou não linear). Exemplos: '''fenitoína''', '''etanol''' e '''ácido acetilsalicílico''' em doses altas. Nesses casos, pequenos aumentos de dose podem causar aumentos desproporcionais da concentração — ver [[Farmacologia/Excreção e farmacocinética quantitativa|capítulo 6]]. [[Ficheiro:Farmacocinética no lineal.svg|thumb|Farmacocinética não linear (saturável): acima de certa dose, a concentração aumenta de forma desproporcional.]] == Fatores que modificam a biotransformação == * '''Genética''' — polimorfismos de CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, NAT2, TPMT, UGT1A1, DPYD (ver capítulo 9). * '''Idade''' — recém-nascidos (principalmente prematuros) têm capacidade de glicuronidação reduzida: o '''cloranfenicol''' causou a "síndrome do bebê cinzento" (colapso circulatório) em neonatos. Em idosos, a redução da massa e do fluxo sanguíneo hepáticos diminui a biotransformação de fase I de muitos fármacos; a fase II é relativamente preservada. * '''Doença hepática''' — cirrose reduz a massa de hepatócitos, o fluxo hepático e a síntese de albumina; aumenta a biodisponibilidade de fármacos com alto efeito de primeira passagem (desvios portossistêmicos). Prefira fármacos eliminados por conjugação (por exemplo, lorazepam ou oxazepam em vez de diazepam). * '''Insuficiência cardíaca e choque''' — reduzem o fluxo hepático e a depuração de fármacos de alta extração (lidocaína). * '''Inflamação e infecção''' — citocinas (como a interleucina-6) reprimem enzimas CYP; pacientes com infecção grave podem ter concentrações mais altas de fármacos como clozapina e voriconazol. * '''Gestação''' — induz CYP3A4, CYP2D6 e UGT1A4 (concentrações de lamotrigina caem no segundo e terceiro trimestres e sobem após o parto). * '''Dieta e ambiente''' — suco de toranja (inibe CYP3A4 intestinal), vegetais crucíferos e carnes grelhadas (induzem CYP1A2), tabagismo, álcool, poluentes. * '''Sexo''' — diferenças modestas em algumas enzimas (o CYP3A4 parece um pouco mais ativo em mulheres). * '''Interações medicamentosas''' — indução e inibição, discutidas acima. == Resumo == * A biotransformação torna os fármacos mais polares para facilitar a excreção; geralmente inativa, mas pode ativar (pró-fármacos) ou gerar metabólitos tóxicos. * '''Fase I''' (oxidação, redução, hidrólise) introduz grupos funcionais; '''fase II''' (glicuronidação, sulfatação, acetilação, metilação, glutationa) conjuga com moléculas endógenas. * O '''CYP3A4''' metaboliza cerca de metade dos fármacos; seguem-se CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. * '''Inibidores''' (azólicos, macrolídeos, ritonavir, toranja, fluoxetina/paroxetina, amiodarona) aumentam a concentração dos substratos com início rápido. * '''Indutores''' (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva-de-são-joão, tabagismo, álcool crônico) reduzem a concentração dos substratos, com início e término lentos (semanas). * Superdosagem de paracetamol satura a conjugação, esgota a glutationa e acumula NAPQI; o antídoto é a N-acetilcisteína. * Fenitoína, etanol e ácido acetilsalicílico em doses altas seguem cinética saturável (ordem zero). == Questões de revisão == # Por que fármacos lipossolúveis precisam ser biotransformados para serem eliminados pelos rins? # Uma mulher em uso de contraceptivo oral combinado inicia tratamento para tuberculose com esquema contendo rifampicina. Qual o risco e o que fazer? # Um paciente em uso estável de sinvastatina passa a tomar claritromicina. Qual efeito adverso pode surgir e por quê? # Por que a codeína pode ser ineficaz em alguns pacientes e perigosa em outros? # Explique a base bioquímica do uso de N-acetilcisteína na intoxicação por paracetamol. # Por que se prefere lorazepam a diazepam em pacientes com cirrose? === Gabarito comentado === # Porque, após a filtração glomerular, fármacos lipossolúveis são reabsorvidos passivamente pelo epitélio tubular e retornam ao sangue. Metabólitos polares ficam no lúmen tubular e são excretados. # A rifampicina é potente indutora de CYP3A4 (e de UGTs), acelerando o metabolismo do etinilestradiol e do progestógeno; há risco de falha contraceptiva. Deve-se usar método não hormonal (por exemplo, DIU de cobre ou preservativo) durante o tratamento e por cerca de 4 semanas após o término. # Miopatia e rabdomiólise. A claritromicina inibe fortemente (e de forma irreversível) o CYP3A4, que metaboliza a sinvastatina; a concentração da estatina aumenta muito. Deve-se suspender temporariamente a sinvastatina ou escolher um antibiótico sem essa interação (por exemplo, azitromicina, com menor inibição). # A codeína é pró-fármaco ativado pelo CYP2D6 em morfina. '''Metabolizadores lentos''' produzem pouca morfina e têm pouca analgesia; '''metabolizadores ultrarrápidos''' produzem morfina em excesso e podem ter depressão respiratória — houve mortes de crianças após amigdalectomia e de lactentes cujas mães usavam codeína durante a amamentação. # A NAPQI é normalmente neutralizada pela glutationa. Na superdosagem, a glutationa se esgota e a NAPQI lesa os hepatócitos. A N-acetilcisteína fornece cisteína para a síntese de glutationa (e pode também favorecer a sulfatação e agir como antioxidante), prevenindo a lesão se dada precocemente. # O diazepam depende de oxidação pelo CYP (fase I), reduzida na cirrose, e gera metabólitos ativos de meia-vida longa, com risco de acúmulo e encefalopatia. O lorazepam é eliminado por glicuronidação direta (fase II), relativamente preservada, sem metabólitos ativos. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 9 (Metabolismo e eliminação de fármacos). * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 1. * FLÓREZ, J. (dir.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. cap. 6. * GUENGERICH, F. P. Cytochrome P450 and chemical toxicology. ''Chemical Research in Toxicology'', v. 21, n. 1, p. 70-83, 2008. DOI: 10.1021/tx700079z. {{AutoCat}} tsz1lnyg2s8oum1rh8zemagh4rx6qwl 0 131742 589781 2026-11-12T00:18:05Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 6 (Farmacocinética III: excreção e farmacocinética quantitativa) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589781 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Excreção e farmacocinética quantitativa --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Biotransformação|Biotransformação]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 6 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Alvos de fármacos e transdução de sinal|Alvos e transdução de sinal]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Farmacocinética III: excreção e farmacocinética quantitativa = == Objetivos == # Descrever os mecanismos de excreção renal (filtração, secreção e reabsorção) e as outras vias de excreção. # Definir depuração (''clearance''), meia-vida, constante de eliminação e estado de equilíbrio, e relacioná-los matematicamente. # Distinguir cinética de primeira ordem e de ordem zero. # Calcular dose de ataque e dose de manutenção. # Estimar a função renal e ajustar doses na insuficiência renal. # Conhecer os princípios da monitorização terapêutica de fármacos. == Excreção == '''Excreção''' é a remoção do fármaco (inalterado ou como metabólito) do organismo. A '''eliminação''' engloba excreção e biotransformação: é o conjunto de processos que remove o fármaco ativo. === Excreção renal === O rim é o principal órgão de excreção de fármacos hidrossolúveis e de metabólitos polares. Três processos determinam a quantidade excretada na urina: <div style="text-align:center; margin:0.8em 0;">'''Excreção renal = Filtração glomerular + Secreção tubular − Reabsorção tubular'''</div> # '''Filtração glomerular''' — o glomérulo filtra cerca de '''120 mL/min''' (aproximadamente 180 L/dia) de plasma num adulto jovem. Somente a '''fração livre''' do fármaco é filtrada; moléculas grandes (acima de ~20.000 Da) e fármacos ligados à albumina não passam. # '''Secreção tubular ativa''' — no túbulo proximal, transportadores transferem fármacos do sangue para o lúmen, inclusive a fração ligada a proteínas (que se dissocia à medida que a fração livre é removida). Dois grandes sistemas: #* '''transportadores de ânions orgânicos''' (OAT1, OAT3): penicilinas, cefalosporinas, diuréticos tiazídicos e de alça, metotrexato, AINEs, ácido úrico. A '''probenecida''' inibe competitivamente esse sistema e já foi usada para prolongar a ação da penicilina; #* '''transportadores de cátions orgânicos''' (OCT2, MATE1, MATE2-K): metformina, cimetidina, trimetoprima, dofetilida, creatinina. A inibição desse sistema por trimetoprima ou cimetidina eleva discretamente a creatinina sérica '''sem''' alterar a filtração glomerular real. #* A '''glicoproteína P''' também secreta fármacos (digoxina) no túbulo. # '''Reabsorção tubular passiva''' — à medida que a água é reabsorvida, o fármaco se concentra no lúmen; formas '''lipossolúveis e não ionizadas''' difundem de volta para o sangue. A reabsorção depende do '''pH urinário''' (aprisionamento iônico, ver [[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição|capítulo 4]]) e do fluxo urinário. O lítio é reabsorvido junto com o sódio no túbulo proximal: a depleção de sódio (dieta hipossódica, diuréticos tiazídicos, desidratação) aumenta a reabsorção de lítio e pode causar intoxicação. [[Ficheiro:Kidney Nephron.png|thumb|upright=1.2|O néfron: o glomérulo filtra o plasma; o túbulo proximal secreta e reabsorve fármacos; a reabsorção passiva ao longo do túbulo depende da lipossolubilidade e do pH da urina.]] === Excreção biliar e fecal === Fármacos e metabólitos de massa molar relativamente alta (acima de ~300-500 Da), especialmente conjugados com ácido glicurônico, são ativamente secretados na '''bile''' por transportadores canaliculares (MRP2, BCRP, P-gp). Podem ser eliminados nas fezes ou reabsorvidos após hidrólise (circulação êntero-hepática, capítulo 5). Exemplos de fármacos com excreção biliar importante: ceftriaxona, rifampicina, doxiciclina, eritromicina, vecurônio. === Outras vias === * '''Pulmões''' — anestésicos gerais inalatórios e o etanol (base do etilômetro, ou "bafômetro"). * '''Leite materno''' — quantidade geralmente pequena, mas clinicamente relevante para alguns fármacos (lítio, amiodarona, iodo radioativo, antineoplásicos; ver capítulo 11). * '''Suor, saliva e lágrimas''' — menores; a rifampicina colore lágrimas, suor e urina de alaranjado. * '''Cabelos e unhas''' — irrelevantes para a eliminação, mas úteis em análises forenses. == Parâmetros farmacocinéticos fundamentais == Dois parâmetros primários descrevem o comportamento de um fármaco no organismo: o '''volume de distribuição (V)''', já visto, e a '''depuração (CL)'''. A meia-vida é um parâmetro '''derivado''' dos dois. === Depuração (clearance) === '''Depuração (CL)''' é o '''volume de plasma do qual o fármaco é completamente removido por unidade de tempo'''. Relaciona a velocidade de eliminação com a concentração plasmática: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : Velocidade de eliminação = CL × C </div> A depuração total é a soma das depurações de cada órgão: CL_total = CL_renal + CL_hepática + CL_outras. A depuração de um órgão depende do fluxo sanguíneo (Q) e da razão de extração (E): '''CL_órgão = Q × E'''. * Fármacos de '''alta extração hepática''' (E > 0,7; por exemplo, lidocaína, propranolol, morfina, verapamil): a depuração é limitada pelo '''fluxo sanguíneo hepático''' e cai na insuficiência cardíaca e no choque. * Fármacos de '''baixa extração''' (E < 0,3; por exemplo, varfarina, fenitoína, diazepam, teofilina): a depuração depende da '''atividade enzimática''' e da '''fração livre''', sendo sensível a indução, inibição e alterações da ligação proteica. === Constante de eliminação e meia-vida === Na '''cinética de primeira ordem''' (a mais comum), uma '''fração constante''' do fármaco presente é eliminada por unidade de tempo. A concentração cai exponencialmente: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : C(t) = C₀ × e^−k·t : k = CL / V (constante de velocidade de eliminação, em h⁻¹) : '''t_½ = 0,693 × V / CL''' = 0,693 / k </div> A '''meia-vida (t_½)''' é o tempo necessário para que a concentração plasmática (ou a quantidade no organismo) caia pela metade. A equação mostra algo fundamental: '''a meia-vida aumenta quando o volume de distribuição aumenta ou quando a depuração diminui'''. Uma meia-vida longa pode significar boa distribuição tecidual (V alto) e não necessariamente má eliminação. [[Ficheiro:Iv time conc curve.svg|thumb|Curva de concentração plasmática em função do tempo após dose intravenosa única: queda exponencial (primeira ordem).]] {| class="wikitable" |+ Fração eliminada após múltiplos da meia-vida (cinética de primeira ordem) ! Número de meias-vidas !! Fração remanescente !! Fração eliminada |- | 1 || 50% || 50% |- | 2 || 25% || 75% |- | 3 || 12,5% || 87,5% |- | 4 || 6,25% || 93,75% |- | 5 || 3,125% || ~97% |} Regra prática: '''após 4-5 meias-vidas, o fármaco está praticamente eliminado''' (mais de 94%) e, inversamente, '''uma administração contínua atinge o estado de equilíbrio em 4-5 meias-vidas'''. === Cinética de ordem zero (saturável) === Quando as enzimas ou os transportadores estão '''saturados''', uma '''quantidade constante''' (e não uma fração constante) é eliminada por unidade de tempo. A concentração cai de forma linear, e a "meia-vida" deixa de ser constante (aumenta com a concentração). A velocidade de eliminação segue a equação de Michaelis-Menten: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : Velocidade de eliminação = V_máx × C / (K_m + C) </div> Exemplos clássicos: '''etanol''' (um adulto elimina, em média, cerca de 7-10 g de etanol por hora, independentemente da quantidade ingerida), '''fenitoína''' (na faixa terapêutica, pequenos aumentos de dose podem levar à intoxicação) e '''ácido acetilsalicílico''' em doses anti-inflamatórias ou tóxicas. [[Ficheiro:Farmacocinética lineal.svg|thumb|Farmacocinética linear: a concentração em equilíbrio é proporcional à dose.]] == Regimes de dosagem == === Estado de equilíbrio === Quando um fármaco é administrado em infusão contínua ou em doses repetidas a intervalos regulares, ele se '''acumula''' até que a velocidade de eliminação se iguale à velocidade de administração. Nesse ponto, atinge-se o '''estado de equilíbrio''' (''steady state''), em que a concentração média permanece constante (com oscilações entre picos e vales, nas doses intermitentes). * O '''tempo para atingir o equilíbrio''' depende '''apenas da meia-vida''' (cerca de 4-5 t_½), e não da dose nem do intervalo. * A '''concentração média no equilíbrio''' depende da '''velocidade de administração''' e da '''depuração'''. * O mesmo tempo (4-5 t_½) é necessário para atingir um '''novo''' equilíbrio após uma mudança de dose, ou para eliminar o fármaco após a suspensão. [[Ficheiro:Pharmacokinetics - dosage frequency.svg|thumb|upright=1.3|Acúmulo do fármaco com doses repetidas até o estado de equilíbrio. Intervalos menores produzem concentrações mais estáveis.]] === Dose de manutenção === Para manter uma concentração média desejada (C_alvo) no estado de equilíbrio: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : '''Velocidade de administração (dose/intervalo) = CL × C_alvo / F''' : Dose de manutenção = CL × C_alvo × τ / F &nbsp;&nbsp;(τ = intervalo entre doses) </div> === Dose de ataque === Quando a meia-vida é longa e o efeito é necessário rapidamente, esperar 4-5 meias-vidas é inaceitável (por exemplo, amiodarona, digoxina, fenitoína em estado de mal epiléptico, vancomicina em infecção grave). Administra-se então uma '''dose de ataque''' que "enche" o volume de distribuição: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : '''Dose de ataque = V × C_alvo / F''' </div> Note que a dose de ataque depende do '''volume''', e a de manutenção, da '''depuração'''. Por isso, na insuficiência renal (CL reduzida, V geralmente inalterado), a dose de ataque costuma ser a mesma e a de manutenção é reduzida. Doses de ataque grandes podem causar toxicidade transitória e, para alguns fármacos, são divididas em frações (por exemplo, digoxina). [[Ficheiro:Pharmacokinetics - initial and sustaining dose.svg|thumb|upright=1.3|Efeito da dose de ataque: a concentração-alvo é alcançada logo no início, sem esperar o acúmulo de 4-5 meias-vidas.]] === Exemplo resolvido === <div style="border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> Um paciente de 70 kg precisa de teofilina com concentração-alvo de 10 mg/L. Para a teofilina, considere V ≈ 0,5 L/kg (35 L), CL ≈ 2,8 L/h, F = 1 (formulação oral de liberação imediata, absorção completa). * '''Dose de ataque''' = V × C_alvo = 35 L × 10 mg/L = '''350 mg'''. * '''Velocidade de manutenção''' = CL × C_alvo = 2,8 L/h × 10 mg/L = 28 mg/h ≈ '''670 mg/dia''' (por exemplo, ~340 mg a cada 12 h numa formulação de liberação prolongada). * '''Meia-vida''' = 0,693 × 35 / 2,8 ≈ '''8,7 h''' → equilíbrio em ~35-45 h sem dose de ataque. Se o paciente for tabagista (indução do CYP1A2), a depuração pode ser maior e a dose de manutenção necessária, também. Na insuficiência cardíaca ou com ciprofloxacino (inibidor do CYP1A2), a depuração cai. ''Exemplo didático, adaptado de dados de livros-texto;<ref name="katzung3">HOLFORD, N. H. G. Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso temporal da ação dos fármacos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 3.</ref> doses reais devem seguir protocolos e monitorização.'' </div> === Intervalo entre doses e flutuação === Com doses intermitentes, a concentração oscila entre um '''pico''' (C_máx) e um '''vale''' (C_mín). Quanto maior o intervalo em relação à meia-vida, maior a flutuação. Fármacos com meia-vida curta e índice terapêutico estreito exigem intervalos curtos, infusão contínua ou formulações de liberação prolongada. Por outro lado, alguns fármacos são dados com intervalo longo de propósito: aminoglicosídeos em dose única diária aproveitam o efeito concentração-dependente e o efeito pós-antibiótico, com menos nefrotoxicidade. O '''fator de acúmulo''' indica quanto a concentração no equilíbrio supera a da primeira dose: R = 1 / (1 − e^−k·τ). Se o intervalo é igual a uma meia-vida, R = 2: a concentração no equilíbrio é o dobro da obtida com a primeira dose. [[Ficheiro:Drug accumulation ratio.svg|thumb|Razão de acúmulo em função da relação entre o intervalo de doses e a meia-vida.]] === Doses esquecidas === [[Ficheiro:Pharmacokinetics - missed dose.svg|thumb|upright=1.3|Efeito de uma dose esquecida sobre a concentração plasmática.]] Ao esquecer uma dose, a concentração cai abaixo da faixa desejada. A orientação geral (confira a bula de cada fármaco) é tomar a dose esquecida assim que lembrar, a menos que esteja perto do horário da próxima; '''não dobrar''' a dose seguinte. Fármacos com meia-vida longa toleram melhor os esquecimentos; para fármacos com meia-vida curta e consequências graves de subdosagem (antirretrovirais, anticoagulantes diretos, anticonvulsivantes), a adesão rigorosa é crítica. == Função renal e ajuste de doses == === Estimando a função renal === A função renal é avaliada pela '''taxa de filtração glomerular (TFG)''', estimada a partir da creatinina sérica. Duas abordagens são usadas: * '''Equação de Cockcroft-Gault''' (estima a depuração de creatinina, usada historicamente nas bulas para ajuste de doses):<ref>COCKCROFT, D. W.; GAULT, M. H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. ''Nephron'', v. 16, n. 1, p. 31-41, 1976. DOI: 10.1159/000180580.</ref> <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : ClCr (mL/min) = [(140 − idade em anos) × peso (kg)] / [72 × creatinina sérica (mg/dL)] : Multiplicar por 0,85 em mulheres. </div> * '''Equação CKD-EPI''' (estima a TFG em mL/min/1,73 m²; mais exata e recomendada para classificar a doença renal crônica). A versão de 2021 dispensa o coeficiente racial.<ref>INKER, L. A. et al. New creatinine- and cystatin C-based equations to estimate GFR without race. ''The New England Journal of Medicine'', v. 385, n. 19, p. 1737-1749, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2102953.</ref> Limitações: a creatinina depende da '''massa muscular'''. Em idosos frágeis, amputados, desnutridos e pessoas com pouca massa muscular, uma creatinina "normal" pode esconder TFG muito reduzida. Na '''lesão renal aguda''', a creatinina sobe com atraso e as equações não são válidas até que ela se estabilize. <div style="border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Exemplo.''' Mulher de 80 anos, 50 kg, creatinina 1,0 mg/dL: ClCr = [(140 − 80) × 50] / (72 × 1,0) × 0,85 = 3.000/72 × 0,85 ≈ '''35 mL/min'''. Uma creatinina "normal" corresponde, nesta paciente, a uma redução importante da função renal. </div> === Estratégias de ajuste === Para fármacos eliminados predominantemente pelo rim, quando a função renal cai: # '''Reduzir a dose''' mantendo o intervalo (concentrações mais estáveis); ou # '''Aumentar o intervalo''' mantendo a dose (útil para fármacos concentração-dependentes, como aminoglicosídeos); ou # combinação das duas. Em geral, '''a dose de ataque não muda'''. Fármacos que exigem atenção especial na doença renal: aminoglicosídeos, vancomicina, digoxina, lítio, metformina (contraindicada com TFG < 30 mL/min/1,73 m²), enoxaparina, dabigatrana e outros anticoagulantes diretos, gabapentina e pregabalina, alopurinol, aciclovir, morfina (metabólitos ativos acumulam), meperidina (metabólito convulsivante), sulfonilureias de ação longa (glibenclamida). == Monitorização terapêutica de fármacos == A '''monitorização terapêutica''' (dosagem da concentração sanguínea) é útil quando: o índice terapêutico é estreito; a relação entre concentração e efeito é bem estabelecida; há grande variabilidade farmacocinética entre pacientes; o efeito terapêutico é difícil de medir clinicamente; ou se suspeita de toxicidade ou não adesão. {| class="wikitable" |+ Exemplos de faixas de referência frequentemente usadas (confira sempre o laboratório e o protocolo local) ! Fármaco !! Faixa usual !! Observações |- | Digoxina || 0,5-0,9 ng/mL (insuficiência cardíaca) || Coletar ≥ 6 h após a dose; hipopotassemia aumenta a toxicidade |- | Lítio || 0,6-1,2 mmol/L (mEq/L) || Coletar 12 h após a última dose; toxicidade acima de ~1,5 |- | Fenitoína || 10-20 mg/L (total) || Corrigir pela albumina ou medir a fração livre |- | Carbamazepina || 4-12 mg/L || Autoindução nas primeiras semanas |- | Ácido valproico || 50-100 mg/L || Alta ligação proteica, saturável |- | Vancomicina || ASC_24h/CIM de 400-600 (estratégia atual preferida) ou vale de 10-20 mg/L (estratégia antiga) || Nefrotoxicidade associada a exposição elevada |- | Gentamicina (dose única diária) || Vale indetectável ou < 1 mg/L || Monitorizar função renal e audição |- | Teofilina || 5-15 mg/L (alguns usam 10-20) || Náuseas, taquicardia e convulsões acima de 20 |- | Ciclosporina, tacrolimo || Conforme o tipo e o tempo de transplante || Muitas interações via CYP3A4 e P-gp |} ''Faixas compiladas de livros-texto e diretrizes;<ref name="katzung3"/><ref name="vanco">RYBAK, M. J. et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant ''Staphylococcus aureus'' infections: a revised consensus guideline and review. ''American Journal of Health-System Pharmacy'', v. 77, n. 11, p. 835-864, 2020. DOI: 10.1093/ajhp/zxaa036.</ref> trate o paciente, não o número.'' === Hemodiálise e remoção de fármacos === A hemodiálise remove bem fármacos com '''baixa massa molar''', '''baixa ligação proteica''', '''pequeno volume de distribuição''' e '''hidrossolubilidade''' — por exemplo, lítio, salicilatos, metformina, ácido valproico (em superdosagem, quando a ligação proteica se satura), metanol, etilenoglicol e aminoglicosídeos. Remove mal fármacos com grande V ou muito ligados a proteínas (digoxina, antidepressivos tricíclicos, amiodarona, benzodiazepínicos). Após a diálise, pode ser necessário suplementar doses de fármacos removidos. == Resumo == * Excreção renal = filtração (só fração livre) + secreção ativa (OAT, OCT, P-gp) − reabsorção passiva (depende de lipossolubilidade e pH urinário). * '''Depuração (CL)''' é o volume de plasma depurado por unidade de tempo; determina a '''dose de manutenção''' (CL × C_alvo / F). * '''Volume de distribuição (V)''' determina a '''dose de ataque''' (V × C_alvo / F). * '''t_½ = 0,693 × V / CL'''; o estado de equilíbrio é atingido em '''4-5 meias-vidas''', e a eliminação após a suspensão leva o mesmo tempo. * Primeira ordem: fração constante eliminada por tempo. Ordem zero (saturável): quantidade constante (etanol, fenitoína, AAS em dose alta). * Estime a função renal (Cockcroft-Gault ou CKD-EPI) e lembre-se de que a creatinina subestima a perda de função em pessoas com pouca massa muscular. * A monitorização terapêutica é útil para fármacos de índice terapêutico estreito e grande variabilidade (digoxina, lítio, fenitoína, vancomicina, aminoglicosídeos, imunossupressores). == Questões de revisão == # Um fármaco tem V = 70 L e CL = 7 L/h. Calcule a meia-vida e o tempo aproximado para atingir o equilíbrio. # Por que a dose de ataque de um fármaco eliminado pelo rim geralmente não muda na insuficiência renal, enquanto a de manutenção muda? # Um paciente com dose estável de fenitoína tem concentração de 12 mg/L. A dose é aumentada em 30% e, semanas depois, ele apresenta ataxia e nistagmo com concentração de 28 mg/L. Explique. # Calcule a depuração de creatinina estimada (Cockcroft-Gault) de um homem de 60 anos, 80 kg, creatinina 2,0 mg/dL. # Por que a hemodiálise é útil na intoxicação por lítio e pouco útil na intoxicação por digoxina? # Por que a dieta hipossódica ou o início de hidroclorotiazida pode precipitar intoxicação por lítio? === Gabarito comentado === # t_½ = 0,693 × 70 / 7 ≈ 6,9 h. Equilíbrio em 4-5 meias-vidas ≈ 28-35 horas. # A dose de ataque depende do volume de distribuição, que geralmente não se altera muito na insuficiência renal; a de manutenção depende da depuração, que cai proporcionalmente à perda de função renal. # A fenitoína tem cinética saturável na faixa terapêutica. Perto da saturação enzimática, aumentos de dose produzem aumentos desproporcionais da concentração (aqui, mais que o dobro), levando à toxicidade. Os ajustes de dose devem ser pequenos e monitorizados. # ClCr = [(140 − 60) × 80] / (72 × 2,0) = 6.400 / 144 ≈ 44 mL/min. # O lítio é um íon pequeno, não ligado a proteínas, com V próximo ao da água corporal: a diálise o remove eficientemente. A digoxina tem V enorme (~500 L, ligada à Na⁺/K⁺-ATPase tecidual): pouco fármaco está no plasma, e a diálise remove fração mínima. Na intoxicação grave por digoxina, usa-se o anticorpo antidigoxina (fragmentos Fab). # O lítio é reabsorvido no túbulo proximal pelos mesmos mecanismos do sódio. Na depleção de sódio (dieta pobre em sal, diuréticos tiazídicos, desidratação, vômitos), o rim aumenta a reabsorção proximal de sódio e, junto, de lítio; a concentração sérica sobe. AINEs e inibidores da ECA também reduzem a excreção de lítio. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. caps. 9-10. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 1. * FLÓREZ, J. (dir.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. caps. 7-8. * KIDNEY DISEASE: IMPROVING GLOBAL OUTCOMES (KDIGO). KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. ''Kidney International'', v. 105, n. 4S, p. S117-S314, 2024. DOI: 10.1016/j.kint.2023.10.018. {{AutoCat}} 4hujx9675oy5iymvz83a618nlxv22sn 0 131743 589782 2026-11-12T00:18:15Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 7 (Farmacodinâmica I: alvos de fármacos, receptores e transdução de sinal) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589782 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Alvos de fármacos e transdução de sinal --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Excreção e farmacocinética quantitativa|Excreção e farmacocinética quantitativa]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 7 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Relação dose-resposta|Relação dose-resposta]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Farmacodinâmica I: alvos de fármacos, receptores e transdução de sinal = == Objetivos == # Listar os principais tipos de alvos moleculares dos fármacos, com exemplos. # Descrever as quatro grandes famílias de receptores e seus mecanismos de transdução, com a escala de tempo de cada uma. # Explicar as vias dos segundos mensageiros (AMPc, GMPc, IP₃/DAG, Ca²⁺) e os principais tipos de proteína G. # Explicar a dessensibilização, a regulação para baixo e para cima dos receptores, a tolerância e a taquifilaxia. # Reconhecer fármacos que agem por mecanismos não mediados por receptores. == O conceito de receptor == Em farmacologia, '''receptor''' é qualquer macromolécula com a qual um fármaco interage para produzir seu efeito. Em sentido mais restrito, o termo designa as proteínas celulares cuja função normal é reconhecer mensageiros endógenos (neurotransmissores, hormônios, autacoides, fatores de crescimento) e traduzir esse reconhecimento em resposta celular. O conceito, proposto por Langley e Ehrlich no início do século XX (capítulo 1), explica três propriedades fundamentais dos fármacos:<ref name="zastrow">VON ZASTROW, M. Receptores de fármacos e farmacodinâmica. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 2.</ref> # '''Relação quantitativa entre dose e efeito''': a afinidade pelo receptor determina a concentração necessária, e o número de receptores limita o efeito máximo. # '''Seletividade''': o tamanho, a forma e a carga do fármaco determinam a que receptores ele se liga. # '''Agonismo e antagonismo''': alguns fármacos ativam o receptor (agonistas); outros o ocupam sem ativá-lo e impedem a ação dos agonistas (antagonistas). Dois termos são usados para descrever a interação: * '''Afinidade''' — a tendência do fármaco de se ligar ao receptor (medida pela constante de dissociação, K_D: quanto menor o K_D, maior a afinidade). * '''Eficácia (atividade intrínseca)''' — a capacidade do fármaco, uma vez ligado, de ativar o receptor e gerar resposta. Antagonistas têm afinidade, mas eficácia nula. == Tipos de alvos moleculares == A maioria dos fármacos age sobre quatro tipos de proteínas: '''receptores''', '''canais iônicos''', '''enzimas''' e '''transportadores'''.<ref name="rang3">RANG, H. P. et al. Como agem os fármacos: aspectos moleculares. In: ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 3.</ref> {| class="wikitable" ! Tipo de alvo !! Exemplos de fármacos e alvos |- | '''Receptores''' (de mensageiros endógenos) || Salbutamol (receptor β₂-adrenérgico), morfina (receptor μ), losartana (receptor AT₁), insulina (receptor de insulina), prednisolona (receptor de glicocorticoide) |- | '''Canais iônicos''' || Lidocaína e fenitoína (canais de Na⁺ voltagem-dependentes), anlodipino e verapamil (canais de Ca²⁺ tipo L), glibenclamida (canal de K⁺ sensível ao ATP), benzodiazepínicos (receptor GABA_A, um canal de Cl⁻) |- | '''Enzimas''' || Ácido acetilsalicílico e AINEs (ciclo-oxigenases), captopril (enzima conversora de angiotensina), sinvastatina (HMG-CoA redutase), neostigmina (acetilcolinesterase), alopurinol (xantina oxidase), sildenafila (fosfodiesterase 5), metotrexato (di-hidrofolato redutase), varfarina (vitamina K epóxido redutase) |- | '''Transportadores''' || Fluoxetina (transportador de serotonina, SERT), digoxina (Na⁺/K⁺-ATPase), omeprazol (H⁺/K⁺-ATPase), furosemida (cotransportador Na⁺-K⁺-2Cl⁻, NKCC2), hidroclorotiazida (cotransportador Na⁺-Cl⁻), dapagliflozina (SGLT2), reserpina (transportador vesicular de monoaminas, VMAT) |- | '''Outros alvos proteicos''' || Colchicina e vincristina (tubulina), anticorpos monoclonais contra citocinas (infliximabe contra TNF-α), fatores de coagulação (rivaroxabana, inibidor direto do fator Xa) |- | '''Ácidos nucleicos''' || Agentes alquilantes e cisplatina (DNA), oligonucleotídeos antissenso, RNA de interferência |- | '''Ação físico-química (sem alvo específico)''' || Antiácidos (neutralização), laxantes osmóticos e manitol (osmose), quelantes de metais (EDTA, dimercaprol), carvão ativado (adsorção), sugamadex (encapsula o rocurônio), anestésicos gerais em parte (membranas, historicamente) |} == As quatro grandes famílias de receptores == Os receptores de mensageiros endógenos dividem-se em quatro superfamílias, que diferem em estrutura, mecanismo e '''velocidade de resposta'''. <!-- IMAGEM PENDENTE: As quatro famílias de receptores e suas escalas de tempo --> {| class="wikitable" ! !! Tipo 1: canais iônicos controlados por ligante (ionotrópicos) !! Tipo 2: acoplados à proteína G (metabotrópicos) !! Tipo 3: ligados a quinases !! Tipo 4: receptores nucleares |- ! Localização | Membrana || Membrana || Membrana || Intracelular (citoplasma ou núcleo) |- ! Mecanismo | Abertura de um canal iônico || Ativação de proteína G → enzimas ou canais → segundos mensageiros || Atividade de quinase própria ou associada → fosforilação de proteínas || Regulação da transcrição gênica |- ! Tempo | Milissegundos || Segundos || Minutos a horas || Horas a dias |- ! Exemplos | Receptor nicotínico, GABA_A, glicina, NMDA/AMPA (glutamato), 5-HT₃ || Receptores muscarínicos, adrenérgicos, dopaminérgicos, opioides, histamínicos, a maioria dos serotoninérgicos, de angiotensina, de prostanoides || Receptores de insulina e de fatores de crescimento (EGF, VEGF), de citocinas (via JAK-STAT), de peptídeo natriurético (guanilil ciclase) || Receptores de glicocorticoides, mineralocorticoides, estrógenos, androgênios, progesterona, hormônios tireoidianos, vitamina D, ácido retinoico, PPAR |} === Tipo 1: canais iônicos controlados por ligante === São proteínas formadas por várias subunidades (geralmente cinco) arranjadas em torno de um poro. A ligação do agonista abre o poro em '''milissegundos''', permitindo o fluxo de íons: * canais '''catiônicos''' (Na⁺, K⁺, Ca²⁺) produzem '''despolarização''' e excitação: receptor nicotínico da acetilcolina na junção neuromuscular, receptores de glutamato (NMDA, AMPA), 5-HT₃; * canais '''aniônicos''' (Cl⁻) produzem '''hiperpolarização''' e inibição: receptor GABA_A e receptor de glicina. Muitos fármacos agem em '''sítios alostéricos''' desses canais: os '''benzodiazepínicos''' aumentam a frequência de abertura do canal GABA_A na presença de GABA; os '''barbitúricos''' aumentam o tempo de abertura (e, em doses altas, abrem o canal diretamente — por isso são mais perigosos). === Tipo 2: receptores acoplados à proteína G === É a maior família de receptores (o genoma humano codifica cerca de 800 deles, metade olfativos) e o '''alvo de cerca de um terço dos fármacos aprovados'''.<ref>HAUSER, A. S. et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. ''Nature Reviews Drug Discovery'', v. 16, n. 12, p. 829-842, 2017. DOI: 10.1038/nrd.2017.178.</ref> Cada receptor é uma única cadeia polipeptídica que atravessa a membrana '''sete vezes''' (receptores "7TM" ou serpentinos). '''Mecanismo''': # O agonista liga-se ao receptor e altera sua conformação. # O receptor ativado interage com uma '''proteína G heterotrimérica''' (subunidades α, β e γ), promovendo a troca de GDP por GTP na subunidade α. # A subunidade α-GTP separa-se do dímero βγ; ambas regulam '''efetores''' (enzimas ou canais iônicos). # A subunidade α tem atividade GTPásica intrínseca: hidrolisa o GTP a GDP e volta a se associar ao βγ, encerrando o sinal (as proteínas RGS aceleram esse desligamento). Um único receptor ativado pode ativar várias proteínas G, e cada efetor gera muitas moléculas de segundo mensageiro: há '''amplificação''' do sinal. [[Ficheiro:GPCR mechanism.png|thumb|upright=1.3|Ciclo de ativação de um receptor acoplado à proteína G: ligação do agonista, troca de GDP por GTP na subunidade α, dissociação e regulação de efetores.]] {| class="wikitable" |+ Principais famílias de proteína G ! Proteína G !! Efetor principal !! Efeito !! Receptores (exemplos) |- | '''G_s''' || Estimula a adenilil ciclase || ↑ AMPc → proteína quinase A (PKA) || β₁, β₂, β₃-adrenérgicos; D₁; H₂; V₂ (vasopressina); glucagon |- | '''G_i/G_o''' || Inibe a adenilil ciclase; βγ abre canais de K⁺ (GIRK) e fecha canais de Ca²⁺ || ↓ AMPc; hiperpolarização; menor liberação de neurotransmissores || α₂-adrenérgicos; M₂, M₄; D₂; opioides μ, δ, κ; GABA_B; CB₁ |- | '''G_q/G₁₁''' || Estimula a fosfolipase C-β || ↑ IP₃ (libera Ca²⁺ do retículo) e ↑ DAG (ativa PKC) || α₁-adrenérgicos; M₁, M₃, M₅; H₁; AT₁; 5-HT₂; V₁; endotelina |- | '''G₁₂/G₁₃''' || Ativa Rho-GEF → Rho-quinase || Contração do músculo liso, citoesqueleto || Receptores de trombina, tromboxano, lisofosfolipídios |} <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — uma regra mnemônica útil para o sistema autônomo.''' "'''Q-I-S-S-Q-I-Q'''": α₁ = G_q, α₂ = G_i, β₁ = G_s, β₂ = G_s, M₁ = G_q, M₂ = G_i, M₃ = G_q. Saber a proteína G permite prever o efeito: no músculo liso, G_q (↑Ca²⁺) geralmente contrai, e G_s (↑AMPc) geralmente relaxa; no coração, G_s (β₁) aumenta a frequência e a força, e G_i (M₂) as reduz. </div> === Tipo 3: receptores ligados a quinases e afins === Têm um domínio extracelular de ligação, uma única hélice transmembrana e um domínio intracelular com atividade enzimática ou associado a enzimas: * '''Receptores tirosina-quinase''' (insulina, fator de crescimento epidérmico — EGF, fator de crescimento do endotélio vascular — VEGF, fator de crescimento derivado de plaquetas). A ligação causa dimerização e '''autofosforilação''' de resíduos de tirosina, que recrutam proteínas sinalizadoras (vias Ras-MAP quinase e PI3-quinase-Akt). São alvos de antineoplásicos: '''inibidores de tirosina-quinase''' (imatinibe, erlotinibe) e '''anticorpos monoclonais''' (trastuzumabe contra HER2; bevacizumabe contra o VEGF, o ligante). * '''Receptores de citocinas''' (interferons, interleucinas, eritropoetina, hormônio do crescimento): não têm atividade enzimática própria, mas se associam às '''quinases JAK''', que fosforilam os fatores de transcrição '''STAT'''. Os '''inibidores de JAK''' (tofacitinibe, baricitinibe) são usados em doenças autoimunes. * '''Receptores serina/treonina-quinase''' (TGF-β, proteínas morfogenéticas ósseas). * '''Receptores com atividade de guanilil ciclase''' (peptídeos natriuréticos atrial e cerebral): aumentam o '''GMPc'''. * '''Receptores do tipo Toll e do TNF''': ligados a vias inflamatórias (NF-κB). === Tipo 4: receptores nucleares === São proteínas intracelulares que, ao se ligarem a hormônios lipossolúveis (que atravessam a membrana), se deslocam (ou já estão) no núcleo, ligam-se a sequências específicas do DNA ('''elementos de resposta hormonal''') e '''regulam a transcrição''' de genes. Como dependem da síntese de novas proteínas, os efeitos levam '''horas para começar''' e podem '''persistir''' por horas ou dias depois que o hormônio é eliminado. Exemplos: glicocorticoides (prednisolona, dexametasona), mineralocorticoides, estrógenos, progestógenos, androgênios, hormônios tireoidianos (levotiroxina), vitamina D (calcitriol), retinoides (tretinoína), agonistas PPAR-γ (pioglitazona) e PPAR-α (fibratos), e os receptores PXR e CAR, que induzem enzimas de biotransformação (capítulo 5). <!-- IMAGEM PENDENTE: Estrutura em domínios de receptor nuclear / mecanismo de ação de hormônio esteroide --> == Segundos mensageiros == {| class="wikitable" ! Segundo mensageiro !! Produzido por !! Ação principal !! Encerrado por !! Fármacos relacionados |- | '''AMPc''' || Adenilil ciclase (G_s) || Ativa PKA → fosforila enzimas, canais e fatores de transcrição || Fosfodiesterases (PDE) || Teofilina (inibidor não seletivo de PDE), milrinona (PDE3), roflumilaste (PDE4) |- | '''GMPc''' || Guanilil ciclase solúvel (ativada por óxido nítrico) ou de membrana (peptídeos natriuréticos) || Ativa PKG → relaxamento do músculo liso || PDE5 e outras || Nitratos (doam NO), sildenafila e tadalafila (inibem PDE5), sacubitril (aumenta peptídeos natriuréticos) |- | '''IP₃''' || Fosfolipase C (G_q) || Libera Ca²⁺ do retículo endoplasmático || Fosfatases || Lítio (inibe a reciclagem do inositol; ver capítulo 29) |- | '''DAG''' || Fosfolipase C (G_q) || Ativa proteína quinase C || Quinases e lipases || — |- | '''Ca²⁺''' || Canais de membrana; liberação do retículo (IP₃, receptores de rianodina) || Liga-se à calmodulina e a outras proteínas; contração muscular, secreção || Bombas (SERCA, PMCA) e trocador Na⁺/Ca²⁺ || Bloqueadores de canais de cálcio; dantroleno (receptor de rianodina) |} [[Ficheiro:Signal transduction pathways.svg|thumb|upright=1.4|Panorama das principais vias de transdução de sinal celular, incluindo receptores acoplados à proteína G, receptores tirosina-quinase e segundos mensageiros (em inglês).]] == Canais iônicos dependentes de voltagem == Não são receptores de mensageiros, mas são alvos de muitos fármacos. Os canais de '''Na⁺''' (anestésicos locais, antiarrítmicos da classe I, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina), de '''Ca²⁺''' (anlodipino, verapamil, diltiazem; gabapentina e pregabalina na subunidade α₂δ) e de '''K⁺''' (amiodarona e sotalol bloqueiam canais de repolarização cardíaca; sulfonilureias fecham canais K_ATP da célula β pancreática; minoxidil abre canais K_ATP vasculares). Muitos desses fármacos exibem '''bloqueio dependente do uso''' (ou dependente do estado): ligam-se preferencialmente a canais abertos ou inativados, que são mais frequentes em tecidos que disparam com alta frequência. Isso explica por que a lidocaína atua mais em tecido cardíaco isquêmico e taquicárdico, e por que a fenitoína bloqueia descargas epilépticas de alta frequência sem impedir a atividade neuronal normal. == Regulação dos receptores == Os receptores não são estáticos: seu número e sua sensibilidade mudam em resposta à estimulação. * '''Dessensibilização (taquifilaxia)''' — perda rápida da resposta (minutos) durante exposição contínua ao agonista. Nos receptores acoplados à proteína G, as '''quinases de receptores acoplados à proteína G (GRK)''' fosforilam o receptor ativado, que então se liga às '''β-arrestinas'''; estas desacoplam o receptor da proteína G e promovem sua '''internalização''' por endocitose. A resposta reduzida ao salbutamol com uso excessivo e a taquifilaxia aos descongestionantes nasais e aos nitratos são exemplos clínicos. * '''Regulação para baixo (''down-regulation'')''' — redução do '''número''' de receptores após exposição prolongada ao agonista (degradação dos receptores internalizados, menor síntese). Contribui para a '''tolerância'''. * '''Regulação para cima (''up-regulation'')''' — aumento do número ou da sensibilidade dos receptores após bloqueio prolongado ou falta do agonista. Explica o '''efeito rebote''' após a suspensão abrupta de antagonistas: a suspensão súbita de um '''betabloqueador''' em paciente coronariopata pode precipitar taquicardia, angina e infarto (os receptores β, mais numerosos, respondem intensamente às catecolaminas). Por isso, betabloqueadores, clonidina e outros fármacos devem ser retirados '''gradualmente'''. * '''Tolerância''' — redução do efeito com o uso repetido, exigindo doses maiores. Pode ser '''farmacodinâmica''' (alterações nos receptores e nas vias de sinalização, como com opioides e benzodiazepínicos) ou '''farmacocinética''' (indução do próprio metabolismo, como com carbamazepina e barbitúricos). * '''Dependência física''' — estado adaptativo em que a suspensão do fármaco causa '''síndrome de abstinência''' (opioides, benzodiazepínicos, álcool, barbitúricos). === Agonismo enviesado (seletividade funcional) === Um mesmo receptor acoplado à proteína G pode sinalizar por proteína G e por β-arrestina. Alguns ligantes ativam preferencialmente uma das vias ('''agonismo enviesado'''). Essa ideia motivou o desenvolvimento de opioides que ativam preferencialmente a via da proteína G (como a oliceridina), na esperança de reduzir efeitos adversos; os benefícios clínicos ainda são debatidos. == Receptores de reserva == Em muitos tecidos, um agonista de alta eficácia produz resposta máxima ocupando apenas uma '''pequena fração''' dos receptores disponíveis. Os receptores restantes são chamados '''receptores de reserva''' (''spare receptors''). Isso ocorre porque a amplificação do sinal é tão grande que poucos receptores ativados bastam para saturar a via a jusante. Consequências: * a CE₅₀ do agonista (concentração para metade do efeito máximo) é '''menor''' que seu K_D (concentração para ocupar metade dos receptores); * uma redução no número de receptores (por um antagonista irreversível, por exemplo) inicialmente desloca a curva para a direita sem reduzir o efeito máximo; * tecidos com muita reserva respondem até a agonistas parciais. O coração, por exemplo, tem reserva de receptores β₁, e a junção neuromuscular tem grande reserva de receptores nicotínicos (é preciso bloquear cerca de 70-80% deles para que a força muscular comece a cair — o "fator de segurança" da transmissão neuromuscular). == Resumo == * Os principais alvos dos fármacos são '''receptores''', '''canais iônicos''', '''enzimas''' e '''transportadores'''; alguns fármacos agem por mecanismos físico-químicos. * '''Afinidade''' é a capacidade de ligação; '''eficácia''' é a capacidade de ativar o receptor. * Quatro famílias de receptores: '''ionotrópicos''' (ms), '''acoplados à proteína G''' (s), '''ligados a quinases''' (min-h) e '''nucleares''' (h-dias). * G_s ↑AMPc; G_i ↓AMPc e abre canais de K⁺; G_q ↑IP₃/DAG/Ca²⁺. Mnemônico autonômico: α₁-q, α₂-i, β-s, M₁/M₃-q, M₂-i. * Exposição contínua a agonistas causa dessensibilização e regulação para baixo (tolerância); bloqueio prolongado causa regulação para cima (rebote na suspensão abrupta). * Receptores de reserva explicam por que a CE₅₀ pode ser menor que o K_D. == Questões de revisão == # Por que o efeito de um glicocorticoide sobre a inflamação demora horas para começar, enquanto o de um benzodiazepínico intravenoso começa em segundos? # Um agonista dos receptores M₃ e um agonista dos receptores β₂ agem no músculo liso brônquico. Preveja o efeito de cada um e explique pela proteína G envolvida. # Por que a suspensão abrupta do propranolol é perigosa num paciente com doença coronariana? # Explique por que o uso excessivo de salbutamol numa crise de asma pode resultar em resposta progressivamente menor. # Cite três fármacos cujo alvo é um transportador e três cujo alvo é uma enzima. # O que são receptores de reserva e qual sua consequência para a relação entre CE₅₀ e K_D? === Gabarito comentado === # O glicocorticoide age em receptor nuclear e modifica a transcrição gênica; é preciso tempo para sintetizar (ou deixar de sintetizar) proteínas. O benzodiazepínico modula um canal iônico (GABA_A), e a abertura do canal ocorre em milissegundos. # M₃ → G_q → IP₃ → ↑Ca²⁺ → '''broncoconstrição'''. β₂ → G_s → ↑AMPc → PKA → '''broncodilatação'''. # O bloqueio prolongado provoca regulação para cima dos receptores β. Com a suspensão súbita, as catecolaminas encontram mais receptores disponíveis, causando taquicardia, aumento do consumo de oxigênio miocárdico, angina e até infarto (efeito rebote). A retirada deve ser gradual. # A estimulação intensa e contínua dos receptores β₂ leva à fosforilação por GRK, ligação de β-arrestinas, desacoplamento da proteína G e internalização (dessensibilização). Além disso, o uso excessivo de broncodilatador indica asma não controlada, que requer tratamento anti-inflamatório (corticosteroide inalatório). # Transportadores: fluoxetina (SERT), omeprazol (H⁺/K⁺-ATPase), furosemida (NKCC2), digoxina (Na⁺/K⁺-ATPase), dapagliflozina (SGLT2). Enzimas: ácido acetilsalicílico (COX), captopril (ECA), sinvastatina (HMG-CoA redutase), alopurinol (xantina oxidase), neostigmina (acetilcolinesterase). # São receptores além do necessário para gerar a resposta máxima de um agonista de alta eficácia, graças à amplificação do sinal. Como poucos receptores ocupados bastam para o efeito máximo, a CE₅₀ é menor que o K_D. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. caps. 2-3. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 2 (Interações fármaco-receptor e farmacodinâmica). * FLÓREZ, J. (dir.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. caps. 2-3. * RAJAGOPAL, S.; SHENOY, S. K. GPCR desensitization: acute and prolonged phases. ''Cellular Signalling'', v. 41, p. 9-16, 2018. DOI: 10.1016/j.cellsig.2017.01.024. {{AutoCat}} 4pevy9wssvozmvg31mxs8dvvu0dawda 0 131744 589783 2026-11-12T00:18:25Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 8 (Farmacodinâmica II: relação dose-resposta, agonistas, antagonistas e segurança) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589783 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Relação dose-resposta --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Alvos de fármacos e transdução de sinal|Alvos e transdução de sinal]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 8 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Farmacogenética e farmacogenômica|Farmacogenética]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Farmacodinâmica II: relação dose-resposta, agonistas, antagonistas e segurança = == Objetivos == # Interpretar curvas dose-resposta graduais e quantais. # Distinguir potência de eficácia e explicar por que a eficácia costuma ser mais importante clinicamente. # Classificar agonistas (plenos, parciais, inversos) e antagonistas (competitivos, irreversíveis, alostéricos, fisiológicos, químicos). # Prever o efeito de cada tipo de antagonista sobre a curva concentração-efeito de um agonista. # Definir índice terapêutico, janela terapêutica e margem de segurança, e reconhecer fármacos de índice terapêutico estreito. # Explicar as fontes de variabilidade individual na resposta aos fármacos. == Curvas dose-resposta graduais == Numa '''resposta gradual''', o efeito pode ser medido de forma contínua num mesmo indivíduo ou tecido (queda da pressão arterial, contração de um músculo isolado, frequência cardíaca). À medida que a concentração do agonista aumenta, o efeito aumenta até um platô, o '''efeito máximo (E_máx)'''. A relação é descrita pela equação: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : E = (E_máx × C) / (CE₅₀ + C) </div> em que '''CE₅₀''' é a concentração que produz 50% do efeito máximo. Num gráfico com a concentração em escala linear, a curva é uma '''hipérbole'''; em escala logarítmica, torna-se uma '''sigmoide''' (forma de "S"), com uma porção central quase linear entre ~20% e 80% do efeito — o formato mais usado, porque permite visualizar uma ampla faixa de concentrações e comparar fármacos. Em muitos sistemas, a curva é mais íngreme ou mais suave do que a hipérbole simples; isso é descrito pelo '''coeficiente de Hill''' (n): E = E_máx × Cⁿ / (CE₅₀ⁿ + Cⁿ). Curvas íngremes (n alto) significam que pequenas variações de concentração causam grandes variações de efeito — característica comum entre fármacos perigosos. [[Ficheiro:DoseResponse.png|thumb|upright=1.2|Curva dose-resposta típica, com a concentração em escala logarítmica: forma sigmoide, platô no efeito máximo e CE₅₀ no ponto médio.]] === Potência e eficácia === Esses dois conceitos são frequentemente confundidos. * '''Potência''' — quantidade de fármaco necessária para produzir um determinado efeito. É indicada pela posição da curva no eixo das concentrações (pela CE₅₀ ou DE₅₀): '''quanto mais à esquerda, mais potente'''. Depende da afinidade e da eficácia. * '''Eficácia (eficácia máxima)''' — o '''maior efeito''' que o fármaco consegue produzir, qualquer que seja a dose. É indicada pela '''altura''' do platô (E_máx). [[Ficheiro:Potency pharmacology.svg|thumb|upright=1.2|Fármacos com mesma eficácia e potências diferentes: a curva do fármaco mais potente está deslocada para a esquerda.]] <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — potência alta não significa fármaco melhor.''' A bumetanida é cerca de 40 vezes mais potente que a furosemida (1 mg de bumetanida equivale a cerca de 40 mg de furosemida), mas ambas têm a '''mesma eficácia''' diurética máxima. Já a furosemida (diurético de alça) tem '''eficácia muito maior''' que a hidroclorotiazida: produz uma diurese máxima que nenhuma dose de tiazídico consegue igualar. Para a escolha clínica, a '''eficácia''' (o que o fármaco consegue fazer) importa muito mais que a potência (que apenas determina o tamanho do comprimido), desde que a dose necessária seja administrável e o fármaco seja seletivo. </div> == Curvas dose-resposta quantais == Numa '''resposta quantal''' (do tipo "tudo ou nada"), o efeito ocorre ou não em cada indivíduo: prevenção de convulsões, sono, morte, alívio da dor acima de um limiar. Representa-se a '''porcentagem da população''' que apresenta a resposta em função da dose. Como a sensibilidade dos indivíduos segue uma distribuição aproximadamente log-normal, a curva cumulativa também é sigmoide. Dessa curva se obtêm: * '''DE₅₀''' (dose efetiva mediana) — dose que produz o efeito desejado em 50% dos indivíduos; * '''DT₅₀''' (dose tóxica mediana) — dose que produz um efeito tóxico especificado em 50%; * '''DL₅₀''' (dose letal mediana) — dose que mata 50% dos animais de experimentação. == Segurança: índice terapêutico, janela terapêutica e margem de segurança == O '''índice terapêutico (IT)''' compara a dose que produz toxicidade com a que produz o efeito desejado: <div style="margin:1em 2em; padding:8px; border:1px solid #a2a9b1; background:#ffffff;"> : '''IT = DT₅₀ / DE₅₀''' &nbsp;&nbsp;(em animais, às vezes DL₅₀ / DE₅₀) </div> Quanto '''maior''' o IT, mais seguro o fármaco. Mas o IT tem limitações: usa medianas, e as curvas de efeito e de toxicidade podem ter inclinações diferentes; um fármaco com IT aparentemente bom pode ter sobreposição entre doses eficazes para alguns e tóxicas para outros. Por isso, usam-se também: * '''margem de segurança''' (por exemplo, DT₁/DE₉₉) — compara a dose que causa toxicidade em 1% com a que é eficaz em 99%; * '''janela terapêutica''' — a '''faixa de concentrações''' entre a mínima eficaz e a mínima que causa toxicidade inaceitável em pacientes reais. É o conceito mais útil na clínica e a base da monitorização terapêutica. {| class="wikitable" |+ Fármacos de índice terapêutico estreito (exemplos importantes) ! Fármaco !! Toxicidade principal |- | Varfarina || Sangramento |- | Digoxina || Arritmias, náuseas, alterações visuais |- | Lítio || Tremor, confusão, convulsões, arritmias, lesão renal |- | Fenitoína || Nistagmo, ataxia, sedação |- | Carbamazepina || Diplopia, ataxia, hiponatremia |- | Teofilina || Taquiarritmias, convulsões |- | Aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina) || Nefrotoxicidade, ototoxicidade |- | Ciclosporina, tacrolimo || Nefrotoxicidade, neurotoxicidade |- | Levotiroxina || Arritmias, perda óssea (excesso); hipotireoidismo (falta) |- | Insulina, sulfonilureias || Hipoglicemia |- | Opioides, anestésicos gerais || Depressão respiratória |- | Quimioterápicos citotóxicos || Mielossupressão, mucosite |} Por outro lado, fármacos como a benzilpenicilina e os benzodiazepínicos isolados têm índice terapêutico amplo (embora alergias à penicilina e a associação de benzodiazepínicos com opioides ou álcool sejam perigosas). == Agonistas == * '''Agonista pleno (total)''' — produz a resposta máxima que o sistema permite (eficácia máxima). Exemplos: morfina e fentanila nos receptores μ; adrenalina nos receptores adrenérgicos. * '''Agonista parcial''' — produz resposta submáxima, mesmo ocupando todos os receptores. Na presença de um agonista pleno, o agonista parcial '''compete''' pelos receptores e '''reduz''' a resposta: comporta-se como '''antagonista'''. Exemplos: '''buprenorfina''' (opioide μ), '''vareniclina''' (receptor nicotínico α₄β₂, usada no tratamento do tabagismo), '''aripiprazol''' (receptor D₂), '''pindolol''' (receptor β, com "atividade simpaticomimética intrínseca"). * '''Agonista inverso''' — liga-se a receptores que têm '''atividade constitutiva''' (atividade espontânea, mesmo sem agonista) e '''reduz''' essa atividade abaixo do nível basal, produzindo efeito oposto ao do agonista. Muitos fármacos classicamente considerados "antagonistas" são, na verdade, agonistas inversos (vários anti-histamínicos H₁ e alguns betabloqueadores). O '''antagonista neutro''' apenas bloqueia, sem alterar a atividade basal. [[Ficheiro:Inverse agonist 3.svg|thumb|upright=1.2|Espectro de atividade intrínseca: agonista pleno, agonista parcial, antagonista neutro e agonista inverso.]] <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — abstinência precipitada pela buprenorfina.''' A buprenorfina é agonista parcial μ com '''altíssima afinidade'''. Se for dada a uma pessoa dependente de um agonista pleno (heroína, morfina, metadona) ainda com receptores ocupados, ela desloca o agonista pleno e reduz bruscamente a ativação dos receptores, precipitando '''síndrome de abstinência'''. Por isso, no início do tratamento da dependência, espera-se que o paciente apresente sinais leves a moderados de abstinência antes da primeira dose. A mesma alta afinidade torna a depressão respiratória por buprenorfina difícil de reverter com naloxona (são necessárias doses altas e contínuas). </div> == Antagonistas == Antagonistas são fármacos que '''reduzem ou impedem''' o efeito de um agonista. Existem vários tipos, com consequências diferentes. === Antagonistas de receptores === ==== Antagonista competitivo reversível ==== Liga-se de forma reversível ao '''mesmo sítio''' do agonista, sem ativá-lo. Agonista e antagonista competem pelos receptores; '''aumentando a concentração do agonista, supera-se o bloqueio''' (antagonismo superável). Na curva log da concentração-efeito, o antagonista competitivo provoca '''deslocamento paralelo para a direita''', sem reduzir o E_máx. Exemplos: '''naloxona''' (opioides), '''atropina''' (receptores muscarínicos), '''propranolol''' (receptores β), '''losartana''' (AT₁), anti-histamínicos H₁ e H₂. A grandeza do deslocamento é expressa pela '''razão de doses''' (r): a razão entre as concentrações de agonista que produzem o mesmo efeito com e sem o antagonista. A '''equação de Schild''' relaciona r à concentração do antagonista [B] e à sua constante de dissociação K_B: r − 1 = [B]/K_B. O '''pA₂''' (−log da concentração do antagonista que exige dobrar a concentração do agonista) mede a afinidade do antagonista e serve para classificar receptores. [[Ficheiro:Dose response antagonist.jpg|thumb|upright=1.2|Efeito de antagonistas sobre a curva do agonista: o antagonista competitivo desloca a curva para a direita (superável); o não competitivo reduz o efeito máximo.]] ==== Antagonista irreversível (ou pseudo-irreversível) ==== Liga-se '''covalentemente''' ou com afinidade tão alta que praticamente não se dissocia. O bloqueio não é superado por mais agonista; o efeito máximo '''diminui''' (antagonismo insuperável), e a recuperação depende da '''síntese de novos receptores'''. Se o tecido tem receptores de reserva, doses baixas do antagonista irreversível podem inicialmente deslocar a curva para a direita sem reduzir o máximo. Exemplos: '''fenoxibenzamina''' (receptores α, usada no feocromocitoma); o '''ácido acetilsalicílico''' acetila irreversivelmente a ciclo-oxigenase (uma enzima, não receptor), e o efeito antiplaquetário dura a vida da plaqueta (7-10 dias); '''clopidogrel''' e '''prasugrel''' bloqueiam irreversivelmente o receptor P2Y₁₂ plaquetário. ==== Antagonista alostérico (não competitivo) ==== Liga-se a um '''sítio diferente''' do sítio do agonista (sítio alostérico) e reduz a capacidade do receptor de ser ativado. Também reduz o E_máx. Existem ainda os '''moduladores alostéricos positivos''', que aumentam o efeito do agonista endógeno sem ativá-lo diretamente: o exemplo clássico são os '''benzodiazepínicos''', que potencializam o GABA no receptor GABA_A. Moduladores alostéricos tendem a ser mais seguros porque seu efeito é limitado pela presença do agonista endógeno. [[Ficheiro:Positive allosteric modulator plot.svg|thumb|Modulador alostérico positivo: desloca a curva do agonista para a esquerda (maior potência) e pode aumentar seu efeito máximo.]] === Antagonismo sem competição pelo receptor === * '''Antagonismo fisiológico (funcional)''' — dois fármacos agem em '''receptores diferentes''' e produzem efeitos opostos. Exemplo: na anafilaxia, a histamina causa broncoconstrição e vasodilatação via receptores H₁; a '''adrenalina''' causa broncodilatação (β₂) e vasoconstrição (α₁), revertendo os efeitos por outra via — muito mais rapidamente e com mais eficácia do que um anti-histamínico. Outro exemplo: glicocorticoides elevam a glicemia, e a insulina a reduz. * '''Antagonismo químico''' — o antagonista '''combina-se diretamente''' com o fármaco e o inativa: '''protamina''' neutraliza a heparina (por ligação iônica); '''quelantes''' (dimercaprol, EDTA, deferoxamina) ligam metais; '''idarucizumabe''' (fragmento de anticorpo) neutraliza a dabigatrana; '''sugamadex''' encapsula o rocurônio; '''fragmentos Fab antidigoxina''' ligam a digoxina. * '''Antagonismo farmacocinético''' — um fármaco reduz a concentração do outro no local de ação (indução enzimática pela rifampicina, redução da absorção por quelação, aumento da excreção pela alcalinização urinária). {| class="wikitable" |+ Comparação dos tipos de antagonismo ! Tipo !! Sítio !! Superável com mais agonista? !! Efeito sobre a curva do agonista !! Exemplo |- | Competitivo reversível || Mesmo sítio || Sim || Deslocamento paralelo à direita; E_máx preservado || Naloxona × morfina |- | Irreversível || Mesmo sítio (ligação covalente ou quase) || Não || Redução do E_máx (deslocamento inicial se houver reserva) || Fenoxibenzamina |- | Alostérico negativo || Sítio diferente || Não || Redução do E_máx e/ou da potência || Diversos ligantes experimentais; ticagrelor (P2Y₁₂, reversível e não competitivo) |- | Fisiológico || Receptores diferentes, efeitos opostos || — || — || Adrenalina × histamina |- | Químico || Liga o próprio fármaco || — || — || Protamina × heparina |} == Variabilidade na resposta aos fármacos == Pessoas diferentes (e a mesma pessoa em momentos diferentes) respondem de forma diferente à mesma dose. As causas incluem: * '''Diferenças farmacocinéticas''' — absorção, distribuição, metabolismo e excreção (idade, peso, função renal e hepática, genética, interações, adesão). * '''Diferenças farmacodinâmicas''' — número e função dos receptores, variações genéticas (capítulo 9), estado fisiológico (o efeito de anti-hipertensivos depende da volemia; a hipopotassemia aumenta a toxicidade da digoxina), tolerância. * '''Termos usados''': ** '''hiporreativo''' ou '''hiper-reativo''' — resposta muito menor ou maior que a habitual para a dose; ** '''hipersensibilidade''' — termo reservado, de preferência, a reações imunológicas (alergia); ** '''idiossincrasia''' — resposta incomum, qualitativamente diferente, geralmente de base genética (por exemplo, hemólise por primaquina na deficiência de G6PD); ** '''tolerância''' e '''taquifilaxia''' — redução da resposta com o uso repetido (lenta e rápida, respectivamente). == Resumo == * Curva gradual: efeito contínuo; parâmetros '''E_máx''' (eficácia) e '''CE₅₀''' (potência). Em escala logarítmica, a curva é sigmoide. * '''Potência''' = posição horizontal; '''eficácia''' = altura do platô. Eficácia é mais importante na escolha clínica. * Curva quantal: % da população que responde; '''DE₅₀''', '''DT₅₀''', '''DL₅₀'''. '''IT = DT₅₀/DE₅₀'''. A janela terapêutica é a faixa de concentrações eficazes e seguras. * Agonistas: plenos, parciais (agem como antagonistas na presença de plenos — ex.: buprenorfina) e inversos. * Antagonista '''competitivo reversível''': desloca a curva para a direita, sem reduzir o máximo (superável). '''Irreversível''' e '''alostérico negativo''': reduzem o máximo (insuperável). * Antagonismo '''fisiológico''' (adrenalina na anafilaxia), '''químico''' (protamina, quelantes, Fab antidigoxina) e '''farmacocinético''' não envolvem competição pelo receptor. == Questões de revisão == # O fármaco A tem CE₅₀ de 1 nM e E_máx de 60%; o fármaco B tem CE₅₀ de 100 nM e E_máx de 100%. Qual é mais potente? Qual é mais eficaz? Qual pode ser agonista parcial? # Por que a adrenalina, e não um anti-histamínico, é o tratamento de primeira linha da anafilaxia? # Um paciente intoxicado por morfina recebe naloxona e melhora; 45 minutos depois, volta a ficar sonolento e com bradipneia. Explique. # Desenhe (ou descreva) o efeito de um antagonista competitivo e de um antagonista irreversível sobre a curva log da concentração-efeito de um agonista. # Por que a eficácia máxima da furosemida é maior que a da hidroclorotiazida, mesmo que a hidroclorotiazida seja usada em doses menores em miligramas? # Defina janela terapêutica e explique sua relação com a monitorização de lítio. === Gabarito comentado === # A é mais potente (CE₅₀ menor); B é mais eficaz (E_máx maior). A, por ter E_máx submáximo, pode ser agonista parcial. # A adrenalina é antagonista fisiológica da histamina e de outros mediadores: causa vasoconstrição (α₁), aumento do débito cardíaco (β₁), broncodilatação (β₂) e reduz a liberação de mediadores pelos mastócitos. O anti-histamínico bloqueia apenas os receptores H₁, age mais lentamente e não reverte o broncoespasmo e o choque causados por outros mediadores (leucotrienos, prostaglandinas, PAF). # A naloxona é antagonista competitiva com meia-vida curta (cerca de 1 hora), menor que a da morfina e muito menor que a de opioides de ação longa (metadona). Quando a naloxona é eliminada, o opioide remanescente volta a ocupar os receptores ("re-narcotização"). O paciente deve ser observado e podem ser necessárias doses repetidas ou infusão. # Competitivo: deslocamento paralelo para a direita, mesmo E_máx. Irreversível: redução do E_máx (podendo haver deslocamento à direita inicial se houver receptores de reserva). # Porque a furosemida bloqueia o NKCC2 na alça de Henle, onde é reabsorvido cerca de 25% do sódio filtrado; a hidroclorotiazida bloqueia o cotransportador Na⁺-Cl⁻ do túbulo distal, onde se reabsorve apenas cerca de 5%. A dose em miligramas reflete a potência, não a eficácia. # Janela terapêutica é a faixa de concentrações entre a mínima eficaz e a mínima tóxica. O lítio tem janela estreita (aproximadamente 0,6-1,2 mmol/L, com toxicidade acima de ~1,5): por isso, sua concentração é monitorizada periodicamente e após mudanças de dose, de função renal ou de medicamentos que interagem. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * VON ZASTROW, M. Receptores de fármacos e farmacodinâmica. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 2. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 2 (Como agem os fármacos: princípios gerais). * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 2. * NEUBIG, R. R. et al. International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. XXXVIII. Update on terms and symbols in quantitative pharmacology. ''Pharmacological Reviews'', v. 55, n. 4, p. 597-606, 2003. DOI: 10.1124/pr.55.4.4. {{AutoCat}} lamw8rxzr6sxhqefyte6zzlce9x1gf3 0 131745 589784 2026-11-12T00:18:35Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 9 (Farmacogenética e farmacogenômica) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589784 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Farmacogenética e farmacogenômica --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Relação dose-resposta|Relação dose-resposta]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 9 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Reações adversas e interações medicamentosas|Reações adversas e interações]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Farmacogenética e farmacogenômica = == Objetivos == # Definir farmacogenética e farmacogenômica. # Classificar os fenótipos metabolizadores e explicar por que o efeito de uma variante depende de o fármaco ser ativo ou pró-fármaco. # Reconhecer os exemplos com aplicação clínica consolidada. # Entender as limitações da aplicação desses testes, especialmente em populações miscigenadas. == Conceitos == A '''farmacogenética''' estuda como variações em '''genes isolados''' influenciam a resposta aos medicamentos. A '''farmacogenômica''' amplia essa análise para o '''genoma como um todo'''. A área nasceu na década de 1950, a partir de observações clínicas de pessoas que reagiam de modo muito diferente da maioria a doses comuns de certos fármacos. As variações relevantes incluem '''polimorfismos de nucleotídeo único''' (SNP), inserções, deleções e '''variações no número de cópias''' de um gene. Os alelos recebem nomes com asterisco: ''*1'' costuma indicar o alelo de referência, e os demais números identificam variantes de função reduzida, ausente ou aumentada. As variações podem atingir: * '''genes farmacocinéticos''' — enzimas de biotransformação e transportadores; * '''genes farmacodinâmicos''' — o alvo do fármaco e suas vias; * '''genes do sistema imune''' — alelos HLA ligados a reações de hipersensibilidade graves; * '''genes que alteram a fisiologia''' — por exemplo, enzimas que protegem as hemácias do estresse oxidativo. == Fenótipos metabolizadores == Cada pessoa tem dois alelos de cada gene. A combinação define o fenótipo: {| class="wikitable" ! Fenótipo !! Atividade da enzima !! Fármaco já ativo !! Pró-fármaco |- | '''Lento''' (PM) || Ausente ou muito baixa || Acúmulo → mais efeitos adversos || Pouca ativação → pouco efeito |- | '''Intermediário''' (IM) || Reduzida || Concentrações algo elevadas || Efeito reduzido |- | '''Normal''' (NM) || Habitual || Resposta esperada || Resposta esperada |- | '''Rápido / ultrarrápido''' (RM/UM) || Aumentada || Concentrações baixas → possível ineficácia || Ativação excessiva → risco de toxicidade |} A regra essencial é: '''a mesma variante tem efeitos opostos conforme o fármaco seja ativo ou pró-fármaco'''. Vale também lembrar a '''fenoconversão''': uma pessoa geneticamente normal que usa um inibidor forte da enzima passa a se comportar como metabolizadora lenta. O fenótipo real depende do genótipo '''e''' dos medicamentos em uso. == Exemplos com aplicação clínica == {| class="wikitable" ! Gene !! Fármacos afetados !! Consequência da variante !! Uso clínico do teste |- | '''CYP2D6''' || Codeína e tramadol (pró-fármacos), tamoxifeno (pró-fármaco), antidepressivos tricíclicos, metoprolol, alguns antipsicóticos || É o gene mais polimórfico entre os CYP. Metabolizadores lentos têm pouca analgesia com codeína; ultrarrápidos formam morfina em excesso || Agências reguladoras restringiram codeína e tramadol em crianças e durante a amamentação por causa desse risco<ref name="cpic-op">CREWS, K. R. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT genotypes and select opioid therapy. ''Clinical Pharmacology & Therapeutics'', v. 110, n. 4, p. 888-896, 2021. DOI: 10.1002/cpt.2149.</ref> |- | '''CYP2C19''' || Clopidogrel (pró-fármaco), inibidores da bomba de prótons, citalopram, voriconazol || Metabolizadores lentos ativam pouco o clopidogrel e têm mais eventos cardiovasculares após colocação de stent || Quando disponível, orienta a escolha de antiplaquetário alternativo<ref name="cpic-cl">LEE, C. R. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2022 update. ''Clinical Pharmacology & Therapeutics'', v. 112, n. 5, p. 959-967, 2022. DOI: 10.1002/cpt.2526.</ref> |- | '''CYP2C9''' + '''VKORC1''' || Varfarina || O CYP2C9 metaboliza a varfarina; o ''VKORC1'' codifica seu alvo. Juntos explicam parte importante da variabilidade da dose || Existem algoritmos de dose com genótipo, mas o acompanhamento pelo '''INR''' continua indispensável<ref name="cpic-v">JOHNSON, J. A. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. ''Clinical Pharmacology & Therapeutics'', v. 102, n. 3, p. 397-404, 2017. DOI: 10.1002/cpt.668.</ref> |- | '''TPMT''' e '''NUDT15''' || Azatioprina, mercaptopurina, tioguanina || Enzimas que inativam essas substâncias; a deficiência leva a mielossupressão grave com doses habituais || Avaliação recomendada '''antes''' de iniciar o tratamento<ref name="cpic-t">RELLING, M. V. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. ''Clinical Pharmacology & Therapeutics'', v. 105, n. 5, p. 1095-1105, 2019. DOI: 10.1002/cpt.1304.</ref> |- | '''DPYD''' || Fluoruracila, capecitabina || A enzima degrada a maior parte da dose; a deficiência causa toxicidade grave || Teste recomendado antes do tratamento em vários países |- | '''UGT1A1''' || Irinotecano || Reduz a inativação do metabólito ativo; mais neutropenia e diarreia. O mesmo alelo causa a síndrome de Gilbert, benigna || Considerado na escolha da dose |- | '''NAT2''' || Isoniazida, hidralazina, procainamida, dapsona || "Acetiladores lentos" são cerca de metade da população em várias regiões; têm mais neuropatia pela isoniazida (prevenida com piridoxina) e mais quadros de lúpus induzido || Pouco usado na rotina; a piridoxina é dada de forma preventiva |- | '''SLCO1B1''' || Sinvastatina e outras estatinas || Reduz a captação hepática da estatina; aumenta o risco de dor muscular e miopatia<ref name="search">SEARCH COLLABORATIVE GROUP. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy: a genomewide study. ''The New England Journal of Medicine'', v. 359, n. 8, p. 789-799, 2008. DOI: 10.1056/NEJMoa0801936.</ref> || Orienta a escolha da estatina e da dose |- | '''Butirilcolinesterase''' || Succinilcolina, mivacúrio || Variantes raras prolongam muito o bloqueio neuromuscular (apneia prolongada), exigindo ventilação até a recuperação || Investigada após um episódio, inclusive em familiares |- | '''RYR1''' e '''CACNA1S''' || Anestésicos inalatórios halogenados, succinilcolina || Predisposição à '''hipertermia maligna''', emergência anestésica tratada com dantroleno || Investigação em pessoas com história pessoal ou familiar |- | '''G6PD''' || Primaquina, dapsona, nitrofurantoína, rasburicase, entre outras || A enzima protege as hemácias do estresse oxidativo; sua deficiência predispõe à hemólise || Avaliação antes de fármacos de risco, sobretudo nos tratamentos antimaláricos |} === Alelos HLA e reações de hipersensibilidade === Algumas reações cutâneas e sistêmicas graves estão fortemente associadas a alelos específicos do sistema HLA. Os exemplos mais conhecidos envolvem o '''abacavir''' (antirretroviral), a '''carbamazepina''' e o '''alopurinol'''. A triagem antes do início do abacavir é prática consolidada e reduziu muito a ocorrência dessas reações; para carbamazepina e alopurinol, a triagem é recomendada principalmente em populações onde o alelo de risco é frequente.<ref name="hla">PHILLIPS, E. J. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for HLA genotype and use of carbamazepine and oxcarbazepine: 2017 update. ''Clinical Pharmacology & Therapeutics'', v. 103, n. 4, p. 574-581, 2018. DOI: 10.1002/cpt.1004.</ref> == Farmacogenômica na prática == <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — o que o teste genético não resolve.''' A genética explica apenas parte da variabilidade. Idade, função renal e hepática, peso, dieta, tabagismo, adesão ao tratamento, outras doenças e, sobretudo, '''interações medicamentosas''' costumam pesar tanto ou mais. Um resultado genético não substitui o acompanhamento clínico e laboratorial: quem usa varfarina continua precisando do INR; quem usa lítio continua precisando da dosagem sérica. O teste é mais útil quando existe uma conduta clara associada ao resultado — mudar o fármaco, mudar a dose ou intensificar a vigilância. </div> === Populações miscigenadas === A maior parte dos estudos de frequência alélica foi feita em populações europeias, asiáticas ou africanas relativamente homogêneas. A população brasileira resulta de uma mistura intensa entre ascendências ameríndia, europeia e africana, e a cor da pele é um '''mau indicador''' da ancestralidade genômica individual.<ref name="pena">PENA, S. D. J. et al. The genomic ancestry of individuals from different geographical regions of Brazil is more uniform than expected. ''PLoS ONE'', v. 6, n. 2, e17063, 2011. DOI: 10.1371/journal.pone.0017063.</ref> Na prática, isso significa que: * não se deve presumir o genótipo de uma pessoa a partir de sua aparência ou de sua região de origem; * as frequências alélicas descritas para outras populações podem não se aplicar diretamente; * são necessários estudos próprios, e há grupos brasileiros produzindo esses dados. === Fontes de consulta === Quando houver acesso à internet, duas fontes abertas reúnem as recomendações mais atualizadas: * '''CPIC''' (''Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium''), que publica diretrizes que traduzem genótipo em conduta; * '''PharmGKB''', base de dados que reúne as evidências por gene e por fármaco. == Resumo == * '''Farmacogenética''' estuda genes isolados; '''farmacogenômica''', o genoma todo. * Fenótipos: lento, intermediário, normal, rápido e ultrarrápido. O efeito da variante '''inverte-se''' entre fármacos ativos e pró-fármacos. * Exemplos com conduta associada: CYP2D6 (codeína, tramadol, tamoxifeno), CYP2C19 (clopidogrel), CYP2C9/VKORC1 (varfarina), TPMT/NUDT15 (tiopurinas), DPYD (fluoropirimidinas), UGT1A1 (irinotecano), SLCO1B1 (estatinas), G6PD, butirilcolinesterase, RYR1 e alelos HLA. * '''Fenoconversão''': inibidores enzimáticos convertem, na prática, um metabolizador normal em lento. * Em populações miscigenadas, não se presume genótipo pela aparência. * O teste não dispensa a monitorização clínica e laboratorial. == Questões de revisão == # Por que a mesma variante do CYP2D6 reduz o efeito da codeína e aumenta o de um antidepressivo tricíclico? # O que é fenoconversão? Dê um exemplo. # Por que se recomenda avaliar a TPMT (e a NUDT15) antes de iniciar azatioprina? # Por que a genotipagem de CYP2C9 e VKORC1 não dispensa o controle do INR? # Por que a cor da pele é um mau indicador do genótipo farmacogenético no Brasil? === Gabarito comentado === # A codeína é pró-fármaco: precisa do CYP2D6 para virar morfina; menos enzima significa menos analgesia. O tricíclico já é ativo e é '''inativado''' pelo CYP2D6; menos enzima significa acúmulo e mais efeitos adversos. # É a conversão do fenótipo por causa de um medicamento, e não da genética: alguém geneticamente normal que usa um inibidor forte do CYP2D6 (como fluoxetina ou paroxetina) passa a se comportar como metabolizador lento. # Porque a enzima inativa o fármaco; na deficiência, doses habituais levam a acúmulo e mielossupressão grave, que pode ser fatal. Identificando antes, reduz-se muito a dose ou escolhe-se outra opção. # Porque esses genes explicam apenas parte da variabilidade: idade, peso, dieta (vitamina K), função hepática, interações e adesão também pesam. O INR mede o efeito real no paciente. # Porque a população brasileira é intensamente miscigenada, e a ancestralidade genômica individual não corresponde à aparência física. Presumir genótipo pela cor da pele leva a erros nos dois sentidos. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * HIBMA, J. E.; GIACOMINI, K. M. Farmacogenômica. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 5. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 11 (Variação individual, farmacogenômica e medicina personalizada). * RELLING, M. V.; EVANS, W. E. Pharmacogenomics in the clinic. ''Nature'', v. 526, n. 7573, p. 343-350, 2015. DOI: 10.1038/nature15817. {{AutoCat}} nl9ino5tbry0c4nwdnp30yot4c0zlcr 0 131746 589785 2026-11-12T00:18:46Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 10 (Reações adversas, interações medicamentosas e farmacovigilância) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589785 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Reações adversas e interações medicamentosas --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Farmacogenética e farmacogenômica|Farmacogenética]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 10 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Populações especiais|Populações especiais]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Reações adversas, interações medicamentosas e farmacovigilância = == Objetivos == # Definir reação adversa a medicamento, evento adverso e erro de medicação. # Classificar as reações adversas (tipos A a F) e reconhecer as reações de hipersensibilidade. # Avaliar a causalidade de uma suspeita de reação adversa. # Classificar e prever as interações medicamentosas farmacocinéticas e farmacodinâmicas. # Reconhecer as interações mais perigosas e as síndromes clínicas associadas. # Saber como e por que notificar. == Definições == * '''Reação adversa a medicamento (RAM)''' — resposta nociva e não intencional a um medicamento, que ocorre em doses normalmente utilizadas no ser humano. A definição clássica da Organização Mundial da Saúde exclui as superdosagens intencionais e os erros; definições mais recentes as incluem como "efeitos nocivos relacionados ao uso de medicamentos". * '''Evento adverso''' — qualquer ocorrência médica desfavorável durante o uso de um medicamento, '''sem''' que a relação causal esteja estabelecida. * '''Erro de medicação''' — falha evitável em qualquer etapa (prescrição, dispensação, preparo, administração, monitorização). Pode ou não causar dano. * '''Efeito colateral''' — efeito previsível decorrente do próprio mecanismo do fármaco, em outro local do organismo (a boca seca de um antimuscarínico usado para outro fim). É um subtipo de reação adversa. As reações adversas são causa importante de internações e de morte. Estudos em diferentes países encontram taxas de internação por reações adversas em torno de 5% a 7% das admissões hospitalares, boa parte delas '''evitável'''.<ref name="pirmohamed">PIRMOHAMED, M. et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. ''BMJ'', v. 329, n. 7456, p. 15-19, 2004. DOI: 10.1136/bmj.329.7456.15.</ref> == Classificação das reações adversas == A classificação mais usada divide as reações em tipos, identificados por letras: {| class="wikitable" ! Tipo !! Nome !! Características !! Exemplos |- | '''A''' || ''Augmented'' (aumentada) || '''Previsível''' pelo mecanismo; depende da dose; comum; mortalidade baixa; melhora com redução da dose. Responde pela maioria das reações || Hipoglicemia por insulina; sangramento por anticoagulante; bradicardia por betabloqueador; hipotensão postural por anti-hipertensivo; boca seca por antimuscarínico |- | '''B''' || ''Bizarre'' (bizarra) || '''Imprevisível'''; não depende da dose; rara; mortalidade alta; exige suspensão || Anafilaxia à penicilina; hepatite medicamentosa idiossincrásica; agranulocitose; reações cutâneas graves; hipertermia maligna |- | '''C''' || ''Chronic'' (crônica) || Relacionada à dose '''cumulativa''' e ao tempo de uso || Osteoporose e supressão suprarrenal por corticosteroide; discinesia tardia por antipsicótico; nefropatia por analgésicos |- | '''D''' || ''Delayed'' (tardia) || Surge muito tempo depois da exposição || Teratogênese; carcinogênese |- | '''E''' || ''End of use'' (suspensão) || Ocorre ao '''retirar''' o fármaco || Angina de rebote ao suspender betabloqueador; crise hipertensiva ao suspender clonidina; síndrome de abstinência; insuficiência suprarrenal ao retirar corticosteroide abruptamente |- | '''F''' || ''Failure'' (falha terapêutica) || Falta de eficácia inesperada, muitas vezes por interação, dose inadequada ou falta de adesão || Gravidez em uso de contraceptivo com indutor enzimático |} === Reações de hipersensibilidade (alergia) === São reações de tipo B mediadas pelo sistema imune. Exigem '''exposição prévia''' (sensibilização) e não dependem da dose. {| class="wikitable" ! Tipo (classificação de Gell e Coombs) !! Mediador !! Tempo !! Exemplos |- | I — imediata || IgE, mastócitos || Minutos a 1 hora || Urticária, angioedema, broncoespasmo, '''anafilaxia''' (penicilinas, contrastes, anestésicos) |- | II — citotóxica || IgG, IgM, complemento || Variável || Anemia hemolítica (metildopa), plaquetopenia (heparina, quinina) |- | III — por imunocomplexos || Complexos antígeno-anticorpo || 1 a 3 semanas || Doença do soro, vasculite medicamentosa |- | IV — tardia, celular || Linfócitos T || 2 dias a semanas || Dermatite de contato; exantema maculopapular; reações cutâneas graves |} Duas situações merecem destaque pela gravidade: * '''Anafilaxia''' — reação sistêmica de instalação rápida com risco de morte. O tratamento de primeira linha é '''adrenalina por via intramuscular''' na face lateral da coxa, repetida se necessário; anti-histamínicos e corticosteroides são medidas adicionais e nunca substituem a adrenalina. * '''Reações cutâneas graves''' — a '''síndrome de Stevens-Johnson''' e a '''necrólise epidérmica tóxica''' envolvem descolamento da pele e das mucosas, e a '''DRESS''' associa exantema, febre, eosinofilia e acometimento de órgãos. Fármacos classicamente implicados incluem alopurinol, carbamazepina, lamotrigina, nevirapina, sulfonamidas e AINEs. Sinais de alarme num exantema medicamentoso: '''acometimento de mucosas''', dor na pele, bolhas, febre alta, edema facial e alterações laboratoriais. Nesses casos, suspenda o fármaco e encaminhe com urgência. Nem toda reação rotulada como "alergia" é imunológica. Intolerância à lactose de um comprimido, náusea por opioide, tosse por inibidor da ECA e a reação à vancomicina infundida rapidamente (liberação direta de histamina, com rubor em face e tronco) '''não''' são alergias e têm manejo diferente. Rótulos equivocados de alergia a penicilinas são muito comuns e levam ao uso desnecessário de antibióticos de espectro mais amplo; a reavaliação por um especialista costuma liberar o uso. == Avaliação de causalidade == Ao suspeitar de uma reação adversa, avalie: # '''Relação temporal''' — o início é compatível com a introdução do fármaco? # '''Plausibilidade''' — a reação é conhecida para esse fármaco ou coerente com seu mecanismo? # '''Alternativas''' — a doença de base ou outro medicamento explicam melhor o quadro? # '''Desafio negativo (''dechallenge'')''' — houve melhora ao suspender? # '''Desafio positivo (''rechallenge'')''' — houve retorno ao reintroduzir? (Só é aceitável quando a reação foi leve e o fármaco é necessário; '''nunca''' em reações graves.) # '''Dose e concentração''' — há relação com a dose ou com níveis séricos elevados? O '''algoritmo de Naranjo''' organiza essas perguntas e classifica a relação como definida, provável, possível ou duvidosa.<ref name="naranjo">NARANJO, C. A. et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. ''Clinical Pharmacology & Therapeutics'', v. 30, n. 2, p. 239-245, 1981. DOI: 10.1038/clpt.1981.154.</ref> <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — a cascata de prescrição.''' Um efeito adverso é interpretado como doença nova, e um segundo medicamento é acrescentado para tratá-lo. Exemplos clássicos: edema por anlodipino tratado com diurético; tosse por inibidor da ECA tratada com antitussígeno; sintomas parkinsonianos causados por metoclopramida ou antipsicótico tratados com levodopa; constipação por opioide seguida de uso crônico de laxantes sem revisão da causa. Antes de acrescentar um medicamento, pergunte sempre: '''isto pode ser efeito de algo que o paciente já toma?''' </div> == Interações medicamentosas == Uma '''interação''' ocorre quando um fármaco altera o efeito de outro (ou de um alimento, planta medicinal, suplemento ou substância de uso social). O resultado pode ser aumento do efeito, redução do efeito ou surgimento de um efeito novo. O risco de interação cresce com o número de medicamentos usados — a '''polifarmácia'''. Nem toda interação é clinicamente relevante: o que importa é a magnitude do efeito, o índice terapêutico do fármaco afetado e a vulnerabilidade do paciente. === Interações farmacocinéticas === {| class="wikitable" ! Etapa !! Mecanismo !! Exemplos |- | '''Absorção''' || Quelação e adsorção || Cálcio, magnésio, alumínio e ferro (leite, antiácidos, suplementos) reduzem muito a absorção de '''tetraciclinas''' e '''fluoroquinolonas'''; colestiramina adsorve levotiroxina e digoxina |- | || Alteração do pH gástrico || Inibidores da bomba de prótons reduzem a absorção de '''itraconazol''' em cápsulas, de '''cetoconazol''' e de alguns inibidores de tirosina-quinase |- | || Motilidade || Metoclopramida acelera, opioides e antimuscarínicos retardam o esvaziamento gástrico |- | || Transportadores de efluxo || Inibidores da '''glicoproteína P''' (verapamil, amiodarona, claritromicina, itraconazol) aumentam a absorção e a concentração de '''digoxina''' e dos anticoagulantes diretos |- | '''Distribuição''' || Deslocamento da ligação proteica || Raramente relevante isoladamente (ver capítulo 4); importa na interpretação de níveis séricos e no recém-nascido |- | '''Metabolismo''' || '''Inibição enzimática''' (efeito rápido) || Azólicos, macrolídeos (exceto azitromicina), ritonavir, fluoxetina, paroxetina, amiodarona, fluconazol, suco de toranja |- | || '''Indução enzimática''' (efeito lento, semanas) || Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva-de-são-joão, tabagismo |- | '''Excreção''' || Competição pela secreção tubular || Probenecida retarda a excreção de penicilinas e do metotrexato |- | || Alteração do pH urinário || Alcalinização acelera a excreção de ácidos fracos |- | || Redução da filtração || AINEs reduzem a excreção de lítio e de metotrexato; diuréticos e depleção de sódio aumentam a reabsorção de lítio |} === Interações farmacodinâmicas === {| class="wikitable" ! Tipo !! Exemplos |- | '''Sinergia / adição de efeitos''' (mesma direção) || Depressão do sistema nervoso central: opioides + benzodiazepínicos + álcool (risco de depressão respiratória). Sangramento: anticoagulante + antiplaquetário + AINE. Hipotensão: vários anti-hipertensivos |- | '''Antagonismo''' (direções opostas) || AINEs reduzem o efeito de anti-hipertensivos (retenção de sódio e inibição de prostaglandinas renais); betabloqueador antagoniza o salbutamol; vitamina K antagoniza a varfarina |- | '''Efeito aditivo sobre o mesmo órgão''' || Nefrotoxicidade: aminoglicosídeo + vancomicina + AINE + contraste iodado. Prolongamento do intervalo '''QT''': antiarrítmicos, alguns antipsicóticos, metadona, fluoroquinolonas, azólicos, ondansetrona — somados, elevam o risco de ''torsades de pointes'' |- | '''Alteração de eletrólitos''' || Diuréticos causam hipopotassemia, que aumenta a toxicidade da '''digoxina''' e o risco de arritmias por fármacos que prolongam o QT |} === Síndromes por interação === * '''Síndrome serotoninérgica''' — excesso de atividade serotoninérgica, geralmente por associação de dois ou mais fármacos. A tríade é '''alteração do estado mental''' (agitação, confusão), '''hiperatividade autonômica''' (taquicardia, sudorese, hipertermia) e '''alterações neuromusculares''' (clônus, hiper-reflexia, rigidez, tremor), com predomínio em membros inferiores. Fármacos envolvidos: inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, inibidores da monoamino-oxidase, tramadol, linezolida, triptanos, azul de metileno, dextrometorfano. O manejo é a suspensão dos agentes e o suporte; casos graves exigem terapia intensiva. * '''Crise hipertensiva por tiramina''' — inibidores da monoamino-oxidase não seletivos impedem a degradação da tiramina presente em queijos curados, embutidos, vinhos e alimentos fermentados; o excesso de tiramina libera noradrenalina e provoca crise hipertensiva ("reação do queijo"). * '''Reação dissulfiram-símile''' — acúmulo de acetaldeído quando se ingere álcool em uso de dissulfiram, metronidazol ou algumas cefalosporinas: rubor, náuseas, vômitos, taquicardia e cefaleia. * '''Hiperpotassemia''' — associação de inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina, espironolactona, suplemento de potássio e AINE, especialmente em doença renal. === Interações com alimentos, plantas e substâncias de uso social === * '''Suco de toranja (''grapefruit'')''' — inibe irreversivelmente o CYP3A4 intestinal; aumenta a concentração de sinvastatina, felodipino, anlodipino, ciclosporina e outros. O efeito dura cerca de 24 horas, de modo que separar os horários não resolve. * '''Erva-de-são-joão (''Hypericum perforatum'')''' — indutor potente de CYP3A4 e da glicoproteína P; reduz o efeito de contraceptivos, ciclosporina, antirretrovirais, varfarina e anticoagulantes diretos. Também aumenta o risco de síndrome serotoninérgica com antidepressivos. * '''Vitamina K''' — presente em vegetais verde-escuros; interfere na varfarina. O objetivo não é eliminá-los, mas manter uma ingestão '''constante'''. * '''Álcool''' — agudo, inibe o metabolismo; crônico, induz o CYP2E1 (relevante para o paracetamol). Soma-se à depressão do sistema nervoso central. * '''Tabaco''' — induz o CYP1A2 (ver capítulo 5). == Como reduzir o risco == # '''Revise a lista completa de medicamentos''' em cada atendimento, incluindo os de venda livre, plantas, chás e suplementos. # '''Prescreva o menos possível''', pelo menor tempo necessário. # '''Desprescreva''' o que não tem mais indicação (ver capítulo 11). # Use '''ferramentas de verificação de interações''' e bases de dados atualizadas. # '''Oriente o paciente''' sobre o que esperar, o que vigiar e quando procurar ajuda. # '''Reconcilie a medicação''' em todas as transições de cuidado (internação, alta, troca de serviço). # Atenção redobrada com fármacos de '''índice terapêutico estreito''' e com pacientes idosos, com doença renal ou hepática, ou em uso de muitos medicamentos. == Farmacovigilância e notificação == Como vimos no [[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos|capítulo 2]], os ensaios clínicos não detectam reações raras nem efeitos de longo prazo. A '''notificação espontânea''' é o principal instrumento para identificar sinais de segurança após a comercialização. No Brasil, as notificações são feitas no sistema '''VigiMed''', da Anvisa, cujos dados são compartilhados com a base mundial mantida pela Organização Mundial da Saúde. Vale notificar sempre que houver suspeita, especialmente nos casos de: reações '''graves''' (morte, risco de morte, internação, incapacidade, malformação), reações '''inesperadas''' (não descritas na bula), reações a medicamentos '''novos''', '''falhas terapêuticas''' e '''desvios de qualidade'''. Não é preciso ter certeza da relação causal — a avaliação é feita pela autoridade sanitária a partir do conjunto de notificações. == Resumo == * Reações '''tipo A''' são previsíveis e dependentes da dose (a maioria); '''tipo B''' são imprevisíveis e graves; há ainda as crônicas (C), tardias (D), de suspensão (E) e de falha terapêutica (F). * Alergia exige sensibilização prévia e não depende da dose. Na anafilaxia, o tratamento é '''adrenalina intramuscular'''. * Sinais de alarme num exantema: mucosas acometidas, bolhas, dor na pele, febre, edema facial. * Avalie causalidade pela relação temporal, plausibilidade, alternativas e resposta à suspensão. * Cuidado com a '''cascata de prescrição'''. * Interações farmacocinéticas: absorção (quelação, pH, P-gp), metabolismo (indução e inibição) e excreção. * Interações farmacodinâmicas: sinergia (depressão do SNC, sangramento, QT longo, nefrotoxicidade) e antagonismo. * Síndromes a reconhecer: serotoninérgica, crise por tiramina, reação dissulfiram-símile, hiperpotassemia. * Notifique suspeitas de reações adversas, sobretudo as graves e inesperadas. == Questões de revisão == # Classifique: (a) hipoglicemia por insulina; (b) anafilaxia à penicilina; (c) osteoporose por corticosteroide; (d) crise hipertensiva ao suspender clonidina. # Uma paciente em uso de varfarina inicia fluconazol para candidíase. O que pode acontecer e por quê? # Por que um paciente em uso de lítio não deve começar hidroclorotiazida sem acompanhamento? # Cite três fármacos que, associados, aumentam o risco de ''torsades de pointes''. # Um idoso toma anlodipino e passa a apresentar edema de tornozelos. O médico prescreve furosemida. Comente. # Quais achados num exantema medicamentoso indicam gravidade? === Gabarito comentado === # (a) Tipo A — previsível e dose-dependente. (b) Tipo B — imprevisível, imunológica. (c) Tipo C — relacionada ao uso prolongado e à dose cumulativa. (d) Tipo E — reação de suspensão (rebote). # O fluconazol inibe o CYP2C9, que metaboliza a S-varfarina (o enantiômero mais ativo). A concentração de varfarina sobe, o INR aumenta e há risco de sangramento. É preciso monitorar o INR de perto e, muitas vezes, reduzir a dose. # Os tiazídicos aumentam a excreção de sódio; o túbulo proximal compensa aumentando a reabsorção de sódio e, junto com ele, de lítio. A concentração sérica de lítio pode subir até a faixa tóxica. # Por exemplo: amiodarona, haloperidol, metadona, fluoroquinolonas (como o levofloxacino), ondansetrona, citalopram em doses altas, antifúngicos azólicos. Associar dois ou mais, especialmente com hipopotassemia, multiplica o risco. # É uma cascata de prescrição. O edema do anlodipino decorre de vasodilatação arteriolar e redistribuição de líquido, não de retenção de volume: responde mal a diuréticos e expõe o idoso a hipovolemia, hiponatremia e quedas. A conduta adequada é reduzir a dose, trocar o anti-hipertensivo ou associar um inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina, que reduz esse edema. # Acometimento de mucosas (boca, olhos, genitália), bolhas ou descolamento da pele, dor cutânea, febre alta, edema facial, linfonodomegalia, eosinofilia e alteração de enzimas hepáticas. Qualquer um deles exige suspensão imediata e avaliação urgente. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 57 (Efeitos nocivos dos fármacos). * EDWARDS, I. R.; ARONSON, J. K. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. ''The Lancet'', v. 356, n. 9237, p. 1255-1259, 2000. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02799-9. * BOYER, E. W.; SHANNON, M. The serotonin syndrome. ''The New England Journal of Medicine'', v. 352, n. 11, p. 1112-1120, 2005. DOI: 10.1056/NEJMra041867. * WORLD HEALTH ORGANIZATION. ''The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products''. Geneva: WHO, 2002. {{AutoCat}} qmz8aexv8cpk0oqsrl8kbh10bp05tcp 0 131747 589786 2026-11-12T00:18:55Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 11 (Populações especiais) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589786 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Populações especiais --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Reações adversas e interações medicamentosas|Reações adversas e interações]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte I · Capítulo 11 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Introdução ao sistema nervoso autônomo|Sistema nervoso autônomo]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Populações especiais = == Objetivos == # Descrever as mudanças farmacocinéticas e farmacodinâmicas da gestação, da lactação, da infância e do envelhecimento. # Avaliar o risco de medicamentos na gestação e na amamentação com base no mecanismo e nos dados disponíveis. # Calcular doses pediátricas e reconhecer os erros mais frequentes. # Aplicar os princípios da prescrição segura e da desprescrição no idoso. # Ajustar a terapia na doença renal e na doença hepática. == Gestação == === Alterações farmacocinéticas === {| class="wikitable" ! Parâmetro !! Alteração na gestação !! Consequência |- | Esvaziamento gástrico e motilidade || Mais lentos || Absorção oral discretamente retardada |- | Volume plasmático e água corporal total || Aumentam (o plasma cresce cerca de 40-50%) || '''Maior volume de distribuição''' de fármacos hidrossolúveis; concentrações menores |- | Albumina || Diminui (hemodiluição) || Maior fração livre de fármacos ácidos; cuidado na interpretação de níveis totais (fenitoína) |- | Fluxo sanguíneo renal e filtração glomerular || Aumentam cerca de 50% || '''Maior depuração renal''' (lítio, penicilinas, heparinas de baixo peso molecular, digoxina) |- | Enzimas hepáticas || CYP3A4, CYP2D6 e UGT1A4 induzidos; CYP1A2 reduzido || Queda das concentrações de lamotrigina, levetiracetam e outros; ajustes podem ser necessários ao longo da gestação e após o parto |} A consequência prática é que '''muitos fármacos exigem doses maiores durante a gestação''', e as doses precisam ser revistas logo após o parto, quando as alterações se revertem em dias a semanas. === Passagem placentária e risco fetal === Como visto no [[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição|capítulo 4]], a placenta não é uma barreira eficaz: fármacos lipossolúveis e de baixa massa molar a atravessam facilmente. A consequência depende de '''quando''' ocorre a exposição: {| class="wikitable" ! Período !! Evento !! Risco predominante |- | 1ª a 2ª semana após a concepção || Pré-implantação || "Tudo ou nada": perda gestacional ou desenvolvimento normal |- | 3ª a 8ª semana (organogênese) || Formação dos órgãos || '''Malformações estruturais''' (período de maior vulnerabilidade) |- | 9ª semana ao termo || Crescimento e maturação || Restrição de crescimento, alterações funcionais (sobretudo do sistema nervoso central), efeitos sobre órgãos específicos |- | Próximo ao parto || — || Efeitos no recém-nascido (depressão respiratória por opioides, abstinência, sangramento) |} Fármacos com '''risco teratogênico bem estabelecido''' incluem: isotretinoína e outros retinoides sistêmicos, talidomida, varfarina, inibidores da ECA e bloqueadores do receptor de angiotensina (sobretudo no segundo e terceiro trimestres), ácido valproico e outros antiepilépticos em diferentes graus, metotrexato, micofenolato, lítio (anomalia de Ebstein, risco pequeno mas real), tetraciclinas (dentes e ossos), misoprostol e álcool. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — equilibrar riscos.''' Não tratar também causa dano. Crises epilépticas não controladas, asma descompensada, depressão grave, infecção e hipertensão não tratada ameaçam a mãe e o feto. A decisão deve comparar o risco do medicamento com o risco da doença não tratada, preferir fármacos com maior experiência de uso, usar a menor dose eficaz, evitar a politerapia e, sempre que possível, '''planejar a gestação''' com ajuste prévio do tratamento. O antigo sistema de letras (A, B, C, D, X) foi abandonado pela agência norte-americana por simplificar demais; hoje se usam narrativas estruturadas de risco. </div> == Lactação == Quase todos os fármacos passam para o leite em alguma medida, mas a quantidade que o lactente recebe costuma ser '''pequena'''. Favorecem a passagem: alta lipossolubilidade, baixa massa molar, baixa ligação a proteínas e caráter de '''base fraca''' (o leite é levemente mais ácido que o plasma, o que favorece o aprisionamento iônico). Medidas que reduzem a exposição: escolher fármacos com meia-vida curta e sem metabólitos ativos; tomar a dose '''logo após''' uma mamada ou antes do período mais longo de sono do bebê; preferir vias com baixa absorção sistêmica (tópica, inalatória). Fármacos geralmente '''incompatíveis''' com a amamentação ou que exigem interrupção incluem: antineoplásicos citotóxicos, radiofármacos (interrupção temporária), amiodarona, derivados do ergot, e substâncias de abuso. '''Codeína e tramadol''' devem ser evitados pela possibilidade de ativação excessiva em metabolizadoras ultrarrápidas (capítulo 9). O '''lítio''' exige avaliação individual e monitorização do lactente. Na dúvida, consulte fontes específicas sobre lactação — e lembre-se de que interromper o aleitamento também tem custos para a criança e para a mãe. == Pediatria == A criança não é um adulto em miniatura. As diferenças são maiores quanto menor a idade. {| class="wikitable" ! Aspecto !! Recém-nascido e lactente !! Consequência |- | pH gástrico || Mais alto (menos ácido) || Maior absorção de fármacos ácido-lábeis |- | Água corporal total || Maior (cerca de 75-80% do peso no recém-nascido) || '''Maior volume de distribuição''' de fármacos hidrossolúveis: dose/kg frequentemente '''maior''' que no adulto |- | Gordura e massa muscular || Menores || Menor depósito para fármacos lipofílicos |- | Albumina e ligação proteica || Menores; bilirrubina compete pelos sítios || Maior fração livre; risco de deslocar a bilirrubina (kernicterus) com sulfonamidas e ceftriaxona |- | Enzimas hepáticas || Imaturas ao nascer, amadurecem nos primeiros meses; a glicuronidação demora mais || Risco de acúmulo (o cloranfenicol causou a "síndrome do bebê cinzento") |- | Função renal || Filtração glomerular baixa ao nascer, atinge valores de adulto (corrigidos) por volta de 1 ano || Intervalos maiores entre doses de fármacos de eliminação renal |- | Barreira hematoencefálica || Mais permeável || Maior efeito central de alguns fármacos |- | Pele || Relação superfície/peso maior, estrato córneo fino no prematuro || Absorção sistêmica importante de produtos tópicos |} === Cálculo de doses === A dose pediátrica é calculada por '''peso''' (mg/kg) ou, em alguns casos (oncologia), por '''área de superfície corporal'''. Fórmulas antigas baseadas apenas na idade são imprecisas e não devem ser usadas quando há dose por quilo disponível. Regras essenciais de segurança: * '''Nunca exceda a dose máxima do adulto''' ao multiplicar mg/kg por um peso elevado (adolescentes obesos). * '''Confira a concentração''' da apresentação: muitas suspensões existem em mais de uma concentração, e trocar uma pela outra é fonte frequente de erro grave. * Prescreva em '''miligramas e em mililitros''', com a concentração explícita. * Cuidado com o '''zero à esquerda e à direita''': escreva "0,5 mg", nunca ",5 mg"; escreva "5 mg", nunca "5,0 mg". * Use '''seringa dosadora''', não colher doméstica. * Atenção aos excipientes: '''álcool benzílico''' é contraindicado em neonatos; corantes e açúcares importam em algumas condições. Muitos medicamentos usados em crianças nunca foram estudados nessa faixa etária, e o uso '''fora da bula''' (''off-label'') é frequente em neonatologia e pediatria. Isso exige cautela e acompanhamento ainda maiores. == Idosos == === Alterações fisiológicas === {| class="wikitable" ! Alteração !! Consequência farmacológica |- | Redução da água corporal e aumento da gordura || Fármacos hidrossolúveis (lítio, digoxina) têm '''menor''' volume de distribuição (concentrações maiores); lipossolúveis (diazepam) têm '''maior''' volume e meia-vida prolongada |- | Redução da massa e do fluxo hepáticos || Menor metabolismo de fase I; maior biodisponibilidade de fármacos de alta extração |- | Redução da filtração glomerular || Menor depuração renal, mesmo com creatinina normal (massa muscular reduzida) |- | Redução da albumina (se houver doença ou desnutrição) || Maior fração livre de fármacos ácidos |- | Menor sensibilidade dos barorreceptores || Mais '''hipotensão postural''' e quedas |- | Maior sensibilidade do sistema nervoso central || Mais sedação, confusão e delírio com benzodiazepínicos, opioides, antimuscarínicos e anti-histamínicos de primeira geração |- | Menor reserva homeostática || Mais hiponatremia, hipoglicemia, retenção urinária, constipação |} === Prescrição segura e desprescrição === Critérios explícitos ajudam a identificar medicamentos '''potencialmente inapropriados''' para idosos. Os mais conhecidos são os '''critérios de Beers''', da Sociedade Americana de Geriatria, e os critérios '''STOPP/START''' europeus; existe também um consenso brasileiro de medicamentos inapropriados para idosos.<ref name="beers">AMERICAN GERIATRICS SOCIETY BEERS CRITERIA UPDATE EXPERT PANEL. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. ''Journal of the American Geriatrics Society'', v. 71, n. 7, p. 2052-2081, 2023. DOI: 10.1111/jgs.18372.</ref> Classes que exigem cautela especial: * '''Benzodiazepínicos e hipnóticos''' — quedas, fraturas, confusão, dependência. * '''Fármacos com ação antimuscarínica''' (anti-histamínicos de primeira geração, antidepressivos tricíclicos, oxibutinina, escopolamina) — a '''carga anticolinérgica''' total soma-se e associa-se a confusão, retenção urinária, constipação, boca seca, visão borrada e risco de declínio cognitivo. * '''AINEs''' — sangramento digestivo, lesão renal, piora da hipertensão e da insuficiência cardíaca. * '''Antipsicóticos''' em demência — aumento da mortalidade; usar apenas em situações selecionadas, pela menor dose e pelo menor tempo. * '''Sulfonilureias de ação longa''' — hipoglicemia prolongada. A '''desprescrição''' é o processo planejado de reduzir ou suspender medicamentos cujo risco supera o benefício. Deve ser feita uma substância por vez, com retirada gradual quando houver risco de rebote ou abstinência, com objetivos acordados com o paciente e com acompanhamento. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — "comece baixo, vá devagar", mas chegue lá.''' A máxima ''start low, go slow'' é correta, mas incompleta: muitos idosos ficam subtratados por nunca chegarem à dose eficaz. O princípio completo é '''comece com dose baixa, aumente devagar e monitore — até obter o efeito desejado ou o limite da tolerância'''. </div> == Doença renal == Na redução da função renal: * acumulam-se fármacos e '''metabólitos ativos''' de eliminação renal (morfina-6-glicuronídeo, metabólito convulsivante da meperidina, metabólitos da alopurinol); * a uremia altera a ligação proteica e aumenta a fração livre de alguns fármacos ácidos; * aumenta a sensibilidade a sangramentos (disfunção plaquetária) e a alterações eletrolíticas. Conduta: estime a função renal (capítulo 6); ajuste dose ou intervalo; prefira fármacos com eliminação não renal quando possível; evite nefrotóxicos (AINEs, aminoglicosídeos, contraste iodado) e combinações que elevam o potássio; reavalie as doses a cada mudança clínica. Em pacientes em diálise, considere se o fármaco é dialisável e se é necessária dose suplementar. == Doença hepática == Não existe um marcador simples da capacidade metabólica equivalente à depuração de creatinina. Usa-se o julgamento clínico apoiado em classificações de gravidade (como a de Child-Pugh). Na cirrose: * a '''biodisponibilidade aumenta''' para fármacos com alto efeito de primeira passagem, por causa dos desvios portossistêmicos; * o metabolismo de '''fase I''' é mais comprometido que o de fase II; * a '''albumina baixa''' aumenta a fração livre; * a '''ascite e o edema''' aumentam o volume de distribuição de fármacos hidrossolúveis; * há maior sensibilidade a sedativos (risco de precipitar '''encefalopatia hepática''') e a sangramentos. Conduta prática: prefira fármacos de eliminação renal ou conjugados na fase II (por exemplo, lorazepam em vez de diazepam); reduza doses iniciais; evite AINEs (risco de sangramento e de síndrome hepatorrenal) e fármacos hepatotóxicos; atenção à dose máxima do paracetamol, que continua sendo o analgésico de escolha na doença hepática estável, em dose reduzida. == Obesidade == A obesidade altera o volume de distribuição de modo diferente conforme a lipossolubilidade. Em geral: * fármacos muito '''lipofílicos''' (propofol, benzodiazepínicos) distribuem-se no tecido adiposo: a dose pode se aproximar do peso total; * fármacos '''hidrossolúveis''' (aminoglicosídeos, bloqueadores neuromusculares) se baseiam no peso ideal ou num peso ajustado; * para muitos fármacos faltam dados, e o acompanhamento clínico é essencial. Doses fixas podem ser insuficientes: há dados indicando menor eficácia de certas estratégias em pessoas com peso elevado, como a contracepção de emergência com levonorgestrel e algumas profilaxias com heparina. == Resumo == * '''Gestação''': aumenta o volume de distribuição e a depuração renal; induz várias enzimas. Muitos fármacos exigem dose maior, com revisão após o parto. O risco fetal depende do período da exposição; a organogênese (3ª a 8ª semana) é a fase mais vulnerável a malformações. * '''Lactação''': a dose que chega ao lactente costuma ser pequena; favorecem a passagem a lipossolubilidade e o caráter de base fraca. * '''Pediatria''': maior água corporal, enzimas imaturas e função renal reduzida no neonato; dose por quilo, nunca acima da dose do adulto, com atenção às concentrações das apresentações. * '''Idosos''': menor função renal (apesar da creatinina normal), maior sensibilidade do sistema nervoso central, hipotensão postural. Vigie a carga anticolinérgica e pratique a desprescrição. * '''Doença renal''': ajuste dose ou intervalo e cuidado com metabólitos ativos. * '''Doença hepática''': maior biodisponibilidade de fármacos de alta extração, fase I comprometida, risco de encefalopatia com sedativos. == Questões de revisão == # Por que a dose de levotiroxina e de alguns antiepilépticos costuma precisar de aumento durante a gestação? # Uma lactante precisa de um analgésico após cesariana. Por que se evitam codeína e tramadol? # Por que um recém-nascido pode acumular um fármaco eliminado por glicuronidação? # Uma senhora de 82 anos, 48 kg, com creatinina 0,9 mg/dL, usa um fármaco de eliminação renal. Por que não se pode considerar a função renal normal? # Por que se prefere lorazepam a diazepam num paciente com cirrose? # O que é carga anticolinérgica e por que ela importa no idoso? === Gabarito comentado === # Porque o volume de distribuição e a depuração aumentam, e porque a gestação induz enzimas como UGT1A4 e CYP3A4 (relevante para lamotrigina e outros). Na levotiroxina, somam-se o aumento da globulina ligadora de tiroxina e a maior demanda metabólica. # Porque são pró-fármacos ativados pelo CYP2D6; mães metabolizadoras ultrarrápidas podem produzir concentrações altas do metabólito ativo, que chega ao leite e pode causar sedação excessiva e depressão respiratória no lactente. # Porque a capacidade de glicuronidação é imatura nas primeiras semanas de vida; o fármaco se acumula e pode alcançar concentrações tóxicas (como ocorreu com o cloranfenicol). # Porque a creatinina depende da massa muscular, reduzida nessa paciente. Pela fórmula de Cockcroft-Gault, a depuração estimada é de cerca de 37 mL/min — bem abaixo do normal — apesar da creatinina dentro da faixa de referência. # Porque o lorazepam é eliminado por glicuronidação (fase II), relativamente preservada na cirrose, e não gera metabólitos ativos. O diazepam depende de oxidação (fase I) e produz metabólitos ativos de meia-vida longa, com risco de sedação prolongada e encefalopatia. # É a soma dos efeitos antimuscarínicos de todos os medicamentos que o paciente usa, mesmo os de efeito individual fraco. Essa soma aumenta o risco de confusão, retenção urinária, constipação, boca seca, visão borrada, quedas e declínio cognitivo. == Referências == <references /> === Bibliografia complementar === * KOREN, G. Farmacologia perinatal e pediátrica. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 59. * KATZUNG, B. G. Farmacologia geriátrica. In: ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 60. * SCOTT, I. A. et al. Reducing inappropriate polypharmacy: the process of deprescribing. ''JAMA Internal Medicine'', v. 175, n. 5, p. 827-834, 2015. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.0324. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Medication without harm: WHO global patient safety challenge''. Geneva: WHO, 2017. {{AutoCat}} eiccf7svt8omzaghiu36bxp98uklkac 0 131748 589787 2026-11-12T00:19:05Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 12 (Introdução ao sistema nervoso autônomo) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589787 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Introdução ao sistema nervoso autônomo --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Populações especiais|Populações especiais]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte II · Capítulo 12 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Agonistas colinérgicos e anticolinesterásicos|Agonistas colinérgicos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Introdução ao sistema nervoso autônomo = == Objetivos == # Descrever a organização anatômica e funcional das divisões simpática e parassimpática. # Identificar os neurotransmissores e os receptores de cada sinapse autonômica. # Descrever as etapas da neurotransmissão colinérgica e adrenérgica e os pontos em que os fármacos atuam. # Prever o efeito da estimulação ou do bloqueio de cada subtipo de receptor em cada órgão. # Explicar os reflexos compensatórios e o tônus autonômico de repouso. == Por que este capítulo é central == O sistema nervoso autônomo (SNA) controla, de forma involuntária, a frequência cardíaca, a pressão arterial, o calibre dos brônquios, a motilidade e a secreção do tubo digestivo, a bexiga, a pupila, as glândulas e parte do metabolismo. Uma grande parcela dos medicamentos de uso diário age sobre ele — anti-hipertensivos, broncodilatadores, colírios para glaucoma, fármacos para bexiga hiperativa, descongestionantes, antieméticos, vasopressores. Dominar a tabela de receptores deste capítulo torna previsível o efeito (e o efeito adverso) de dezenas de fármacos dos capítulos seguintes. == Organização anatômica == O sistema nervoso periférico divide-se em '''somático''' (voluntário, para o músculo esquelético) e '''autônomo''' (involuntário, para músculo liso, músculo cardíaco e glândulas). O SNA tem três divisões: '''simpática''', '''parassimpática''' e '''entérica''' (a rede neuronal própria do tubo digestivo, que funciona com considerável autonomia). A diferença estrutural fundamental em relação ao sistema somático é que a via autonômica tem '''dois neurônios em série''', com um '''gânglio''' entre eles: <div style="text-align:center; margin:1em 0; font-size:105%;"> '''Somático:''' medula → (um neurônio) → músculo esquelético<br /> '''Autônomo:''' medula → neurônio pré-ganglionar → '''gânglio''' → neurônio pós-ganglionar → órgão-alvo </div> [[Ficheiro:The Autonomic Nervous System.jpg|thumb|upright=1.4|Organização das divisões simpática e parassimpática e os órgãos que inervam.]] {| class="wikitable" ! !! Simpático !! Parassimpático |- ! Origem | '''Toracolombar''' (T1-L2/L3) || '''Craniossacral''': nervos cranianos III, VII, IX e '''X (vago)''' e segmentos sacrais S2-S4 |- ! Fibra pré-ganglionar | Curta || Longa |- ! Gânglios | Cadeia paravertebral e gânglios pré-vertebrais (celíaco, mesentéricos), próximos à medula || Próximos ou dentro do órgão-alvo |- ! Fibra pós-ganglionar | Longa || Curta |- ! Divergência | Alta (uma fibra pré-ganglionar contata muitos neurônios) → resposta '''difusa''' || Baixa → resposta '''localizada''' |- ! Função geral | "Luta ou fuga" (''fight or flight'') || "Repouso e digestão" (''rest and digest'') |} O '''nervo vago''' merece destaque: sozinho, responde por cerca de 75% de toda a atividade parassimpática e inerva coração, pulmões e a maior parte do tubo digestivo. === Duas exceções importantes === # A '''medula da glândula suprarrenal''' é, do ponto de vista do desenvolvimento, um gânglio simpático modificado. Suas células recebem inervação '''pré-ganglionar''' direta (colinérgica, nicotínica) e, quando estimuladas, liberam '''adrenalina (cerca de 80%)''' e '''noradrenalina (cerca de 20%)''' na corrente sanguínea, atuando como um "hormônio simpático" de ação difusa. # As '''glândulas sudoríparas écrinas''' recebem fibras '''simpáticas''' que, excepcionalmente, liberam '''acetilcolina''' e agem em receptores '''muscarínicos'''. Por isso fármacos antimuscarínicos reduzem a sudorese e podem causar hipertermia. == Neurotransmissores e receptores: o mapa essencial == [[Ficheiro:Cholinergic synapse.svg|thumb|upright=1.2|Sinapse colinérgica: síntese, armazenamento, liberação e degradação da acetilcolina.]] {| class="wikitable" |+ Qual transmissor e qual receptor em cada sinapse ! Local !! Neurotransmissor !! Receptor |- | '''Todos os gânglios autonômicos''' (simpáticos e parassimpáticos) || Acetilcolina || '''Nicotínico (N_N, ganglionar)''' |- | Medula suprarrenal || Acetilcolina || Nicotínico (N_N) |- | '''Junção neuromuscular''' (somática) || Acetilcolina || '''Nicotínico (N_M, muscular)''' |- | Pós-ganglionar '''parassimpático''' → órgão || Acetilcolina || '''Muscarínico (M₁-M₅)''' |- | Pós-ganglionar '''simpático''' → órgão || '''Noradrenalina''' || '''Adrenérgico (α₁, α₂, β₁, β₂, β₃)''' |- | Pós-ganglionar simpático → '''glândulas sudoríparas''' || Acetilcolina (exceção) || Muscarínico |- | Pós-ganglionar simpático → '''rim''' (vasos renais) || Dopamina || D₁ |} Regra de memorização: '''tudo que é pré-ganglionar é colinérgico nicotínico'''. O que muda é o pós-ganglionar: parassimpático usa acetilcolina em receptor muscarínico, simpático usa noradrenalina em receptor adrenérgico. == Receptores colinérgicos == {| class="wikitable" ! Receptor !! Tipo !! Localização !! Efeito da ativação |- | '''M₁''' || G_q || Sistema nervoso central, gânglios, células parietais gástricas || Excitação neuronal; secreção de ácido gástrico |- | '''M₂''' || G_i || '''Coração''' (nó sinoatrial e atrioventricular, átrios) || ↓ frequência cardíaca, ↓ velocidade de condução atrioventricular |- | '''M₃''' || G_q || Músculo liso, glândulas exócrinas, endotélio, olho, bexiga || Contração do músculo liso (brônquios, intestino, bexiga); secreção; miose e acomodação; '''no endotélio, libera óxido nítrico e causa vasodilatação''' |- | '''M₄, M₅''' || G_i / G_q || Sistema nervoso central || Modulação central |- | '''N_N''' || Canal iônico || Gânglios autonômicos, medula suprarrenal, sistema nervoso central || Despolarização do neurônio pós-ganglionar; liberação de catecolaminas |- | '''N_M''' || Canal iônico || Placa motora do músculo esquelético || Contração muscular |} <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — um paradoxo aparente.''' A maioria dos vasos sanguíneos '''não tem inervação parassimpática''', mas a acetilcolina injetada causa '''vasodilatação'''. Isso acontece porque existem receptores M₃ nas células endoteliais que, quando ativados, produzem '''óxido nítrico''', o qual difunde para o músculo liso vascular e o relaxa. Se o endotélio estiver lesado, a acetilcolina causa o efeito oposto (vasoconstrição, por ação direta no músculo liso) — um achado usado para avaliar a função endotelial. </div> == Receptores adrenérgicos == {| class="wikitable" ! Receptor !! Proteína G !! Localização principal !! Efeito da ativação |- | '''α₁''' || G_q || Músculo liso vascular (pele, mucosas, vísceras), músculo radial da íris, esfíncter da bexiga e próstata, fígado || '''Vasoconstrição''' (↑ pressão arterial), '''midríase''', contração do trato de saída da bexiga (retenção), glicogenólise |- | '''α₂''' || G_i || '''Pré-sináptico''' (terminal nervoso), sistema nervoso central (tronco encefálico), células β pancreáticas, plaquetas || '''Autorreceptor inibitório''': ↓ liberação de noradrenalina; no SNC, ↓ tônus simpático (queda da pressão); ↓ secreção de insulina; agregação plaquetária |- | '''β₁''' || G_s || '''Coração''', células justaglomerulares do rim || ↑ frequência (cronotropismo), ↑ força (inotropismo), ↑ condução; '''↑ liberação de renina''' |- | '''β₂''' || G_s || Músculo liso brônquico, vasos do músculo esquelético, útero, fígado, músculo esquelético || '''Broncodilatação''', vasodilatação, relaxamento uterino, glicogenólise, '''captação de potássio''' para dentro das células |- | '''β₃''' || G_s || Tecido adiposo, músculo detrusor da bexiga || Lipólise; relaxamento do detrusor (alvo do mirabegrona) |- | '''D₁''' || G_s || Vasos renais e mesentéricos || Vasodilatação renal |} Uma observação farmacológica importante: a '''noradrenalina''' tem pouca ação em β₂, enquanto a '''adrenalina''' atua em α e β. Isso explica por que a noradrenalina é sobretudo vasoconstritora, e a adrenalina em doses baixas pode até reduzir a resistência periférica (predomínio β₂), passando a vasoconstritora em doses altas (predomínio α₁). == Efeitos nos órgãos == {| class="wikitable" ! Órgão !! Simpático (receptor) !! Parassimpático (receptor) |- | '''Coração''' — frequência e força || ↑ (β₁) || ↓ (M₂) |- | '''Nó atrioventricular''' || ↑ condução (β₁) || ↓ condução (M₂) |- | '''Arteríolas''' (pele, vísceras) || Constrição (α₁) || Sem inervação significativa |- | '''Arteríolas''' (músculo esquelético) || Dilatação (β₂) || — |- | '''Brônquios''' || Dilatação (β₂) || Constrição e secreção (M₃) |- | '''Pupila''' || Midríase — músculo radial (α₁) || Miose — músculo circular/esfíncter (M₃) |- | '''Músculo ciliar''' || Relaxamento discreto (β₂): visão para longe || Contração (M₃): acomodação para perto |- | '''Humor aquoso''' || ↑ produção (β); ↓ produção (α₂) || ↑ drenagem pela rede trabecular (M₃) |- | '''Trato gastrintestinal''' — motilidade e secreção || ↓ (α₂, β₂) || ↑ (M₃) |- | '''Esfíncteres''' do trato digestivo || Contração (α₁) || Relaxamento (M₃) |- | '''Bexiga''' — músculo detrusor || Relaxamento (β₃) || '''Contração (M₃)''' → micção |- | '''Bexiga''' — trígono e esfíncter interno || Contração (α₁) || Relaxamento |- | '''Glândulas salivares''' || Secreção espessa, rica em proteínas (α₁) || '''Secreção abundante e aquosa (M₃)''' |- | '''Glândulas sudoríparas''' || Sudorese (muscarínico — exceção) || — |- | '''Fígado''' || Glicogenólise e gliconeogênese (α₁, β₂) || — |- | '''Rim''' || ↑ renina (β₁) || — |- | '''Útero''' || Contração (α₁); relaxamento (β₂) || Variável |- | '''Órgão genital masculino''' || Ejaculação (α₁) || Ereção (M₃, via óxido nítrico) |} <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Mnemônico clássico — "ponto e vírgula".''' A ereção depende do '''parassimpático''' (''point'') e a ejaculação, do '''simpático''' (''shoot''). Isso explica por que fármacos com ação antimuscarínica podem prejudicar a ereção e por que alfabloqueadores podem causar ejaculação retrógrada ou ausente. </div> == Etapas da neurotransmissão e alvos farmacológicos == === Neurotransmissão colinérgica === [[Ficheiro:Synapse diag1.svg|thumb|Esquema geral de uma sinapse química: síntese, armazenamento vesicular, liberação dependente de cálcio, ação no receptor e término do sinal.]] # '''Síntese''' — a colina entra no terminal por um transportador dependente de sódio (etapa limitante, inibida experimentalmente pelo hemicolínio). A '''colina acetiltransferase''' une colina e acetil-CoA, formando acetilcolina. # '''Armazenamento''' — a acetilcolina é concentrada em vesículas pelo transportador vesicular (inibido pelo vesamicol). # '''Liberação''' — o potencial de ação abre canais de cálcio; o influxo de Ca²⁺ dispara a fusão das vesículas (processo dependente das proteínas SNARE). A '''toxina botulínica''' cliva essas proteínas e impede a liberação — base do uso terapêutico e cosmético. # '''Ação''' — a acetilcolina ativa receptores muscarínicos ou nicotínicos pós-sinápticos (e autorreceptores pré-sinápticos). # '''Término''' — a '''acetilcolinesterase''' hidrolisa a acetilcolina em colina e acetato, em milissegundos. A colina é recaptada e reutilizada. Os '''anticolinesterásicos''' (neostigmina, donepezila, inseticidas organofosforados) bloqueiam essa enzima. === Neurotransmissão adrenérgica === # '''Síntese''' — tirosina → (tirosina hidroxilase, etapa limitante) → DOPA → (dopa-descarboxilase) → dopamina → (dopamina β-hidroxilase, dentro da vesícula) → noradrenalina. Na medula suprarrenal, a noradrenalina é metilada a '''adrenalina'''. # '''Armazenamento''' — a dopamina entra na vesícula pelo '''transportador vesicular de monoaminas (VMAT)''', inibido pela '''reserpina''' e pela tetrabenazina. # '''Liberação''' — por exocitose dependente de cálcio. A '''guanetidina''' bloqueia a liberação; as '''anfetaminas e a tiramina''' entram no terminal e promovem liberação por mecanismo inverso ao do transportador. # '''Ação''' — em receptores α e β pós-sinápticos; autorreceptores '''α₂''' pré-sinápticos reduzem a liberação adicional (retroalimentação negativa). # '''Término''' — principalmente por '''recaptação neuronal''' pelo transportador de noradrenalina (NET), inibido por '''cocaína''', '''antidepressivos tricíclicos''' e '''inibidores da recaptação de noradrenalina'''. Parte é recaptada por tecidos extraneuronais. A degradação é feita pela '''monoamino-oxidase (MAO)''', na mitocôndria do terminal, e pela '''catecol-O-metiltransferase (COMT)''', extraneuronal. O produto final urinário é o ácido vanilmandélico (VMA), medido na investigação do feocromocitoma, junto com as metanefrinas. {| class="wikitable" |+ Pontos de ação farmacológica na sinapse adrenérgica ! Etapa !! Fármaco !! Efeito |- | Síntese || Metirosina (inibe a tirosina hidroxilase) || ↓ catecolaminas |- | Síntese || Metildopa (falso precursor → α-metilnoradrenalina, agonista α₂ central) || ↓ tônus simpático |- | Armazenamento || Reserpina || Esgota as vesículas |- | Liberação || Anfetaminas, tiramina, efedrina (parcialmente) || ↑ liberação |- | Autorreceptor α₂ || Clonidina (agonista) || ↓ liberação, ↓ pressão arterial |- | Recaptação (NET) || Cocaína, tricíclicos, atomoxetina || ↑ noradrenalina na fenda |- | Degradação || Inibidores da MAO; inibidores da COMT (entacapona) || ↑ catecolaminas / ↑ levodopa disponível |- | Receptor || Agonistas e antagonistas α e β || Capítulos 16 e 17 |} == Tônus de repouso e reflexos compensatórios == Em repouso, os dois sistemas mantêm um '''tônus''' basal, e um deles costuma predominar em cada órgão. Bloquear o sistema dominante revela o efeito do outro. {| class="wikitable" ! Órgão !! Tônus dominante em repouso !! Efeito do bloqueio do dominante |- | Coração (frequência) || Parassimpático (vagal) || Taquicardia (ex.: atropina) |- | Arteríolas || Simpático (α₁) || Vasodilatação e hipotensão (ex.: prazosina) |- | Íris || Parassimpático || Midríase |- | Trato gastrintestinal || Parassimpático || Redução da motilidade, constipação |- | Bexiga (detrusor) || Parassimpático || Retenção urinária |- | Glândulas salivares || Parassimpático || Boca seca |} Os '''reflexos compensatórios''', especialmente o '''barorreflexo''', explicam muitos efeitos observados na prática. Os barorreceptores do seio carotídeo e do arco aórtico detectam a pressão arterial e informam o tronco encefálico, que ajusta o tônus simpático e vagal. Assim: * um vasodilatador potente (hidralazina, minoxidil) provoca '''taquicardia reflexa''' e retenção de sódio — razão pela qual costumam ser associados a um betabloqueador e a um diurético; * a fenilefrina, ao elevar a pressão (α₁), provoca '''bradicardia reflexa''' mediada pelo vago; * em pacientes com disautonomia ou em uso de bloqueador ganglionar, esses reflexos desaparecem e a hipotensão postural é intensa. <!-- IMAGEM PENDENTE: esquema do barorreflexo (barorreceptores → tronco encefálico → ajuste simpático/vagal) --> == Classificação geral dos fármacos autonômicos == {| class="wikitable" ! Categoria !! Também chamados !! Exemplos !! Capítulo |- | Agonistas colinérgicos || Parassimpatomiméticos, colinomiméticos || Pilocarpina, betanecol, neostigmina || 13 |- | Antagonistas colinérgicos || Parassimpatolíticos, anticolinérgicos, antimuscarínicos || Atropina, ipratrópio, oxibutinina || 14 |- | Bloqueadores neuromusculares || — || Succinilcolina, rocurônio || 15 |- | Agonistas adrenérgicos || Simpatomiméticos || Adrenalina, salbutamol, fenilefrina || 16 |- | Antagonistas adrenérgicos || Simpatolíticos || Propranolol, prazosina, carvedilol || 17 |} == Resumo == * A via autonômica tem dois neurônios e um gânglio. '''Toda fibra pré-ganglionar é colinérgica nicotínica (N_N)'''. * Pós-ganglionar parassimpático: acetilcolina em receptores '''muscarínicos'''. Pós-ganglionar simpático: '''noradrenalina''' em receptores adrenérgicos. * Exceções: medula suprarrenal (liberação de adrenalina no sangue) e glândulas sudoríparas (simpático colinérgico muscarínico). * Receptores-chave: M₂ no coração (G_i, freia); M₃ no músculo liso e glândulas (G_q, contrai e secreta); α₁ vasoconstrição; α₂ autorreceptor inibitório; β₁ coração e renina; β₂ broncodilatação; β₃ bexiga e lipólise. * A acetilcolina é terminada por '''hidrólise enzimática'''; a noradrenalina, principalmente por '''recaptação'''. * O tônus de repouso e o '''barorreflexo''' explicam efeitos como a taquicardia reflexa dos vasodilatadores e a bradicardia reflexa da fenilefrina. == Questões de revisão == # Por que a atropina causa taquicardia, se ela não age em receptores adrenérgicos? # Um paciente em uso de prazosina (bloqueador α₁) sente tontura ao levantar-se. Explique o mecanismo. # Por que fármacos antimuscarínicos podem causar hipertermia em dias quentes? # Qual a diferença entre o efeito da noradrenalina e o da adrenalina sobre a resistência vascular periférica, e por quê? # Por que a cocaína potencializa os efeitos da noradrenalina? # Explique por que um betabloqueador pode mascarar os sinais de hipoglicemia num paciente com diabetes. === Gabarito comentado === # Porque o coração em repouso está sob predomínio do tônus '''vagal''' (parassimpático, via M₂). Ao bloquear esses receptores, a atropina remove o freio vagal e a frequência cardíaca sobe. # O bloqueio dos receptores α₁ impede a vasoconstrição reflexa que normalmente mantém a pressão ao assumir a posição ortostática. O sangue se acumula nos membros inferiores, o retorno venoso cai e ocorre hipotensão postural — o "efeito da primeira dose". # Porque as glândulas sudoríparas écrinas são inervadas por fibras simpáticas '''colinérgicas''' que agem em receptores muscarínicos. Bloqueá-los reduz a sudorese e prejudica a dissipação de calor. # A noradrenalina atua em α₁ e β₁, com pouca ação β₂: aumenta a resistência periférica. A adrenalina atua também em β₂, que vasodilata os vasos do músculo esquelético; em doses baixas esse efeito pode predominar e reduzir a resistência, enquanto em doses altas predomina a vasoconstrição α₁. # Porque bloqueia o transportador de recaptação de noradrenalina (NET), principal mecanismo de término do sinal. A noradrenalina permanece mais tempo na fenda e o efeito simpático é intensificado. # Porque os sinais de alerta adrenérgicos da hipoglicemia (taquicardia, palpitações, tremor) dependem de receptores β. A sudorese, mediada por receptores muscarínicos, é preservada e pode ser o único sinal restante. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Introdução à farmacologia autonômica. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 6. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 12 (Mediadores químicos e o sistema nervoso autônomo). * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 3 (O sistema nervoso autônomo). * FLÓREZ, J. (dir.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. cap. 13. {{AutoCat}} rjilutv1d9bantgfnuin8anfvi1xk52 0 131749 589788 2026-11-12T00:19:16Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 13 (Agonistas colinérgicos e anticolinesterásicos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589788 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Agonistas colinérgicos e anticolinesterásicos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Introdução ao sistema nervoso autônomo|Introdução ao SNA]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte II · Capítulo 13 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antagonistas colinérgicos|Antagonistas colinérgicos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Agonistas colinérgicos e anticolinesterásicos = [[Ficheiro:Myasthenia gravis ptosis reversal.jpg|thumb|upright=1.2|Miastenia gravis: ptose palpebral antes (acima) e depois (abaixo) da administração de um anticolinesterásico de ação curta.]] == Objetivos == # Classificar os fármacos colinomiméticos em agonistas de ação direta e indireta. # Prever os efeitos da estimulação muscarínica em cada órgão. # Descrever os usos clínicos de pilocarpina, betanecol, neostigmina, piridostigmina e dos inibidores centrais da colinesterase. # Reconhecer e tratar a síndrome colinérgica, incluindo a intoxicação por organofosforados. # Explicar o papel dos anticolinesterásicos na miastenia gravis e na reversão do bloqueio neuromuscular. == Classificação == Os '''colinomiméticos''' (ou parassimpatomiméticos) reproduzem os efeitos da acetilcolina. Dividem-se em: {| class="wikitable" ! Grupo !! Mecanismo !! Exemplos |- | '''Ação direta — ésteres da colina''' || Agonistas dos receptores colinérgicos || Acetilcolina, '''betanecol''', carbacol, metacolina |- | '''Ação direta — alcaloides naturais''' || Agonistas, sobretudo muscarínicos || '''Pilocarpina''', muscarina, cevimelina; '''nicotina''', vareniclina e lobelina (nicotínicos) |- | '''Ação indireta — reversíveis''' || Inibem a acetilcolinesterase || '''Neostigmina''', '''piridostigmina''', fisostigmina, edrofônio, '''donepezila''', rivastigmina, galantamina |- | '''Ação indireta — irreversíveis''' || Fosforilam a acetilcolinesterase || Organofosforados: ecotiofato (uso oftálmico, hoje raro), '''malation e paration''' (inseticidas), '''sarin e outros agentes de guerra''' |} === Propriedades que definem o uso === Dois atributos químicos determinam o perfil clínico: * '''Amônio quaternário''' (carga positiva permanente): não atravessa a barreira hematoencefálica nem é bem absorvido por via oral. Exemplos: betanecol, neostigmina, piridostigmina, edrofônio. Úteis quando se quer efeito '''periférico''' sem ação central. * '''Amina terciária''' (sem carga permanente): atravessa membranas e a barreira hematoencefálica. Exemplos: pilocarpina, fisostigmina, donepezila, rivastigmina, galantamina, nicotina, organofosforados. == Agonistas de ação direta == === Acetilcolina === Não tem uso terapêutico sistêmico: é hidrolisada em segundos pelas colinesterases plasmáticas e teciduais, e não tem seletividade. É usada por via intraocular em cirurgias, para produzir miose rápida. === Betanecol === Éster da colina resistente à hidrólise pela acetilcolinesterase, com ação '''predominantemente muscarínica''' e praticamente sem efeito nicotínico. Por ser amônio quaternário, não age no sistema nervoso central. * '''Usos''': retenção urinária não obstrutiva (pós-operatória ou pós-parto) e atonia do músculo detrusor da bexiga; eventualmente em quadros de hipomotilidade digestiva. * '''Efeitos adversos''': cólicas abdominais, diarreia, náuseas, sudorese, sialorreia, bradicardia, hipotensão, broncoespasmo. * '''Contraindicações''': asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, úlcera péptica ativa, obstrução mecânica do trato urinário ou digestivo, bradiarritmias, hipertireoidismo. === Pilocarpina === Alcaloide extraído de plantas do gênero ''Pilocarpus'' — o '''jaborandi''', nativo do Brasil. É agonista muscarínico e, por ser amina terciária, atravessa membranas. * '''Glaucoma''': aplicada em colírio, contrai o músculo ciliar e o esfíncter da pupila, tracionando a rede trabecular e '''aumentando a drenagem do humor aquoso''', o que reduz a pressão intraocular. Hoje é fármaco de segunda linha no glaucoma crônico, mas permanece útil no '''glaucoma agudo de ângulo fechado''' e antes da iridotomia. * '''Xerostomia''' (boca seca): por via oral, estimula as glândulas salivares em pacientes com síndrome de Sjögren ou após radioterapia de cabeça e pescoço. A cevimelina tem uso semelhante. * '''Efeitos adversos''': sudorese intensa, sialorreia, cólicas, visão borrada (espasmo de acomodação), cefaleia, dor ocular. === Metacolina === Usada apenas como ferramenta diagnóstica: o '''teste de broncoprovocação com metacolina''' avalia a hiper-responsividade brônquica na investigação da asma. === Nicotina e agonistas nicotínicos === A '''nicotina''' não tem uso terapêutico além da reposição no tratamento do tabagismo (goma, adesivo, pastilha), em que substitui parcialmente a nicotina do cigarro e reduz os sintomas de abstinência, sem a combustão e seus produtos tóxicos. A '''vareniclina''' é agonista parcial do receptor nicotínico α₄β₂: alivia a abstinência e, ao mesmo tempo, reduz a recompensa do cigarro. Em doses altas, a nicotina estimula e depois '''bloqueia''' os gânglios (bloqueio despolarizante), com quadro complexo de efeitos. Ingestões acidentais em crianças (por líquidos de cigarro eletrônico, por exemplo) podem ser graves. == Anticolinesterásicos reversíveis == Aumentam a quantidade e o tempo de permanência da acetilcolina na fenda sináptica, amplificando a transmissão colinérgica '''onde ela já ocorre''' — tanto em sinapses muscarínicas quanto nicotínicas (gânglios e junção neuromuscular). {| class="wikitable" ! Fármaco !! Atravessa o SNC? !! Usos principais |- | '''Neostigmina''' || Não (quaternário) || '''Reversão do bloqueio neuromuscular''' não despolarizante no fim da anestesia; miastenia gravis; íleo paralítico e retenção urinária |- | '''Piridostigmina''' || Não || '''Tratamento de manutenção da miastenia gravis''' (meia-vida mais longa, via oral); profilaxia contra agentes organofosforados em contexto militar |- | '''Edrofônio''' || Não || Ação muito curta; historicamente usado no teste diagnóstico da miastenia gravis e na distinção entre crise miastênica e crise colinérgica |- | '''Fisostigmina''' || '''Sim''' (terciária) || Antídoto da '''síndrome anticolinérgica central''' (intoxicação por antimuscarínicos), em casos selecionados |- | '''Donepezila, rivastigmina, galantamina''' || Sim || '''Doença de Alzheimer''' (capítulo 33) |} === Miastenia gravis === É uma doença autoimune em que anticorpos atacam os '''receptores nicotínicos''' da placa motora (ou proteínas associadas, como a MuSK), reduzindo o número de receptores funcionantes. O resultado é '''fraqueza muscular que piora com o esforço e melhora com o repouso''', tipicamente com ptose palpebral, diplopia, dificuldade para mastigar, engolir e falar, e, nos casos graves, fraqueza respiratória. Os anticolinesterásicos aumentam a acetilcolina disponível na placa motora e melhoram a força — é um tratamento '''sintomático'''. O tratamento da doença em si envolve imunossupressão, timectomia em casos selecionados e, nas crises, imunoglobulina ou plasmaférese. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — crise miastênica ou crise colinérgica?''' Ambas cursam com fraqueza grave, e o tratamento é oposto. Na '''crise miastênica''' (tratamento insuficiente), predomina a fraqueza, sem sinais de excesso colinérgico. Na '''crise colinérgica''' (excesso de anticolinesterásico), há sinais muscarínicos exuberantes — sialorreia, broncorreia, sudorese, cólicas, diarreia, '''miose''' e bradicardia — além de fasciculações. A distinção clínica e, se necessário, o teste com edrofônio orientam a conduta. Em qualquer das duas, a prioridade é garantir a '''ventilação'''. </div> === Reversão do bloqueio neuromuscular === Ao fim de uma cirurgia, a '''neostigmina''' é usada para reverter o efeito de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes (rocurônio, vecurônio). Como ela também potencializa os efeitos muscarínicos, é administrada junto com um '''antimuscarínico''' — '''atropina''' ou '''glicopirrolato''' — para evitar bradicardia grave, broncorreia e secreções. Uma alternativa mais recente e específica é o '''sugamadex''', que encapsula diretamente o rocurônio (antagonismo químico, capítulo 8), sem efeitos colinérgicos. == Anticolinesterásicos irreversíveis: organofosforados == Os '''organofosforados''' fosforilam o sítio ativo da acetilcolinesterase, formando uma ligação muito estável. Com o tempo, a enzima sofre um processo chamado '''envelhecimento''' (''aging''), após o qual a reativação se torna impossível, e a recuperação depende da '''síntese de nova enzima''' — dias a semanas. São usados como '''inseticidas''' (malation, paration, clorpirifós) e, em contextos de guerra e atentados, como agentes neurotóxicos (sarin, VX). Muitos são '''pró-tóxicos''': precisam de ativação metabólica (o paration torna-se paraoxona). São lipossolúveis e absorvidos pela pele, pela via respiratória e pelo trato digestivo. A intoxicação por organofosforados é um problema de saúde pública importante em países agrícolas, com dezenas de milhares de mortes por ano no mundo.<ref name="eddleston">EDDLESTON, M. et al. Management of acute organophosphorus pesticide poisoning. ''The Lancet'', v. 371, n. 9612, p. 597-607, 2008. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61202-1.</ref> === Quadro clínico da síndrome colinérgica === Os efeitos somam três componentes: '''1. Muscarínicos''' — mnemônico '''DUMBELS''': {| class="wikitable" ! Letra !! Significado |- | '''D''' || Diarreia e diaforese (sudorese) |- | '''U''' || Urinação (incontinência) |- | '''M''' || Miose |- | '''B''' || Broncorreia, broncoespasmo e bradicardia |- | '''E''' || Êmese (vômitos) |- | '''L''' || Lacrimejamento |- | '''S''' || Salivação e secreções |} As '''"três secreções letais"''' — broncorreia, broncoespasmo e bradicardia — são as que matam, por insuficiência respiratória. '''2. Nicotínicos''' — fasciculações musculares, fraqueza, cãibras e, por fim, '''paralisia''' (incluindo a musculatura respiratória); taquicardia e hipertensão por estímulo ganglionar e suprarrenal (daí a frequência cardíaca poder estar alta ''ou'' baixa). '''3. Centrais''' — agitação, confusão, convulsões, depressão respiratória e coma (apenas com agentes que atravessam a barreira hematoencefálica, o que é a regra entre os organofosforados). === Tratamento === # '''Suporte''' — a prioridade absoluta é a via aérea e a '''oxigenação'''; muitos pacientes precisam de intubação e ventilação mecânica. Atenção: a '''succinilcolina''' deve ser evitada na intubação, porque é metabolizada pelas colinesterases, inibidas na intoxicação, e seu efeito se prolonga muito. # '''Descontaminação''' — retirar as roupas e lavar a pele com água e sabão, com proteção para a equipe. # '''Atropina''' — antagonista muscarínico, em doses repetidas e crescentes até o controle da '''broncorreia e do broncoespasmo''' (o alvo terapêutico é pulmonar, não a frequência cardíaca nem o diâmetro da pupila, que pode permanecer miótica por absorção local). As doses necessárias podem ser muito maiores que as habituais. # '''Pralidoxima''' (ou obidoxima) — '''reativa''' a acetilcolinesterase, retirando o grupo fosforado antes do "envelhecimento" da enzima. Deve ser administrada o mais precocemente possível e trata os sinais '''nicotínicos''' (fasciculações, fraqueza), que a atropina não reverte. # '''Benzodiazepínico''' (diazepam, midazolam) — para convulsões e agitação. Há ainda dois quadros tardios: a '''síndrome intermediária''' (fraqueza proximal e respiratória 1 a 4 dias após a exposição) e a '''neuropatia tardia induzida por organofosforados''' (semanas depois). <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — e os carbamatos?''' Inseticidas carbamatos (como o carbaril e o aldicarbe, este último conhecido por nomes populares no comércio ilegal) causam quadro clínico semelhante, mas a inibição da enzima é '''reversível e mais curta''', sem envelhecimento. O tratamento é igual, com atropina e suporte; o uso da pralidoxima nesses casos é objeto de discussão e menos essencial. </div> == Resumo == * Colinomiméticos de '''ação direta''' são agonistas dos receptores; de '''ação indireta''', inibem a acetilcolinesterase. * Compostos de '''amônio quaternário''' (betanecol, neostigmina, piridostigmina) não agem no sistema nervoso central; '''aminas terciárias''' (pilocarpina, fisostigmina, donepezila) agem. * '''Betanecol''': retenção urinária não obstrutiva. '''Pilocarpina''': glaucoma e xerostomia. * '''Neostigmina''': reversão do bloqueio neuromuscular (sempre com atropina ou glicopirrolato) e miastenia. '''Piridostigmina''': manutenção na miastenia. * '''Fisostigmina''': antídoto da intoxicação antimuscarínica. * Síndrome colinérgica: '''DUMBELS''' mais fasciculações, fraqueza e efeitos centrais. O que mata é broncorreia, broncoespasmo e bradicardia. * Intoxicação por organofosforados: suporte ventilatório, descontaminação, '''atropina''' titulada pela resposta pulmonar, '''pralidoxima''' precoce e benzodiazepínico para convulsões. * Contraindicações dos colinomiméticos: asma e DPOC, úlcera péptica, obstruções mecânicas, bradiarritmias. == Questões de revisão == # Por que a pilocarpina reduz a pressão intraocular? # Por que a neostigmina é administrada junto com atropina ou glicopirrolato ao reverter um bloqueio neuromuscular? # Por que se usa fisostigmina, e não neostigmina, na intoxicação por antimuscarínicos com delírio? # Na intoxicação por organofosforado, qual parâmetro clínico deve guiar a dose de atropina? Por que não a pupila? # Qual a função da pralidoxima e por que ela deve ser dada precocemente? # Um paciente com miastenia gravis chega com fraqueza grave, sialorreia, miose e cólicas. Qual é a hipótese e qual a primeira prioridade? === Gabarito comentado === # Ativa receptores M₃ no músculo ciliar e no esfíncter da pupila; a contração desses músculos traciona a rede trabecular e abre o ângulo, aumentando a '''drenagem''' do humor aquoso. # Porque a neostigmina eleva a acetilcolina em todas as sinapses colinérgicas, inclusive nas muscarínicas, podendo causar bradicardia grave, broncoespasmo e secreções abundantes. O antimuscarínico bloqueia esses efeitos sem interferir na reversão na placa motora (nicotínica). # Porque a fisostigmina é amina terciária e '''atravessa a barreira hematoencefálica''', revertendo os efeitos centrais. A neostigmina, sendo quaternária, não atuaria no sistema nervoso central. # A dose deve ser titulada pela '''melhora da broncorreia e do broncoespasmo''' (ausculta pulmonar seca, oxigenação adequada), porque é a insuficiência respiratória que mata. A pupila pode permanecer miótica por absorção local do tóxico e não serve como guia; a frequência cardíaca também é pouco confiável, pela estimulação nicotínica simultânea. # A pralidoxima reativa a acetilcolinesterase fosforilada, retirando o grupo fosforado, e assim reverte os efeitos '''nicotínicos''' (fraqueza, fasciculações). Precisa ser precoce porque, após o "envelhecimento" da ligação, a reativação não é mais possível. # Hipótese de '''crise colinérgica''' por excesso de anticolinesterásico (sinais muscarínicos presentes). A primeira prioridade é a '''via aérea e a ventilação'''; em seguida, suspender o anticolinesterásico e dar atropina conforme necessário. == Referências == <references /> === Bibliografia === * PAPPANO, A. J. Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 7. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 13 (Transmissão colinérgica). * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 4. {{AutoCat}} fa1ggpa5r35pijmjjpn9mmneyjw7ybu 0 131750 589789 2026-11-12T00:19:26Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 14 (Antagonistas colinérgicos (antimuscarínicos e bloqueadores ganglionares)) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589789 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antagonistas colinérgicos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Agonistas colinérgicos e anticolinesterásicos|Agonistas colinérgicos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte II · Capítulo 14 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Bloqueadores neuromusculares e relaxantes musculares|Bloqueadores neuromusculares]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antagonistas colinérgicos (antimuscarínicos e bloqueadores ganglionares) = == Objetivos == # Prever os efeitos do bloqueio muscarínico em cada órgão, por ordem de sensibilidade à dose. # Descrever os usos clínicos da atropina, escopolamina, ipratrópio, tiotrópio, antimuscarínicos urinários e midriáticos. # Reconhecer e tratar a síndrome anticolinérgica. # Identificar fármacos de outras classes com efeito antimuscarínico e o conceito de carga anticolinérgica. # Entender por que os bloqueadores ganglionares praticamente saíram de uso. == Antimuscarínicos: mecanismo == São '''antagonistas competitivos''' dos receptores muscarínicos. Por bloquearem a ação da acetilcolina liberada pelas fibras parassimpáticas, seus efeitos são, em grande parte, a imagem invertida dos efeitos parassimpáticos descritos no [[Farmacologia/Introdução ao sistema nervoso autônomo|capítulo 12]]. Eles não afetam de forma significativa os receptores nicotínicos nas doses usuais, e também não bloqueiam a vasodilatação endotelial mediada por óxido nítrico, porque os vasos não têm inervação parassimpática relevante. Como são '''antagonistas competitivos''', seu efeito pode ser superado pelo aumento da acetilcolina — por isso doses muito maiores de atropina são necessárias na intoxicação por organofosforados. === Efeitos por ordem de sensibilidade === Os tecidos não respondem igualmente: à medida que a dose aumenta, novos efeitos aparecem. Essa sequência explica o padrão dos efeitos adversos e da intoxicação. {| class="wikitable" ! Dose crescente !! Efeito |- | Baixa || '''Boca seca''', redução da sudorese, bradicardia paradoxal (por bloqueio de autorreceptores pré-sinápticos M₁) |- | Moderada || '''Taquicardia''', midríase, visão borrada (cicloplegia — paralisia da acomodação) |- | Mais alta || Redução da motilidade intestinal, '''retenção urinária''', pele seca e quente, hipertermia |- | Alta || '''Efeitos centrais''': agitação, confusão, alucinações, delírio, convulsões, coma (apenas com fármacos que atravessam a barreira hematoencefálica) |} == Antimuscarínicos de uso sistêmico == === Atropina === Alcaloide de ''Atropa belladonna'' e outras solanáceas. Amina terciária, atravessa a barreira hematoencefálica. * '''Bradicardia sintomática e bloqueio atrioventricular''' — bloqueia o tônus vagal no nó sinoatrial e no nó atrioventricular, aumentando a frequência. É o fármaco de primeira linha na bradicardia sintomática de origem vagal. Atenção: '''doses muito baixas podem paradoxalmente causar bradicardia''', por bloqueio preferencial de receptores pré-sinápticos; usa-se dose adequada de início. * '''Intoxicação por organofosforados e carbamatos''' — tratamento essencial (capítulo 13). * '''Antídoto''' em intoxicações por cogumelos com muscarina. * '''Pré-anestesia''' — reduz secreções e previne o reflexo vagal (uso hoje menos frequente). * '''Oftalmologia''' — midríase e cicloplegia prolongadas (dias); usada em uveítes e em exames de crianças. === Escopolamina (hioscina) === Amina terciária com forte ação central. Seu uso característico é a '''prevenção da cinetose''' (náusea do movimento), por via transdérmica — é o fármaco mais eficaz para esse fim. Causa sedação e amnésia, o que já motivou uso criminoso. Não confundir com a '''escopolamina butilbrometo (butilescopolamina)''', um composto de '''amônio quaternário''' que praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica nem é bem absorvido por via oral. Esta última é muito usada como '''antiespasmódico''' em cólicas abdominais, biliares e renais, sem efeitos centrais relevantes. === Antimuscarínicos respiratórios === '''Ipratrópio''' (ação curta) e '''tiotrópio''', '''umeclidínio''' e '''glicopirrônio''' (ação longa) são compostos quaternários administrados por '''via inalatória''': bloqueiam receptores M₃ brônquicos, causando broncodilatação, e, por serem quaternários e inalados, têm absorção sistêmica mínima. São pilares do tratamento da '''doença pulmonar obstrutiva crônica''' e têm papel adjuvante na asma (capítulo 45). O ipratrópio associado ao salbutamol é usado nas crises. === Antimuscarínicos urinários === Bloqueiam receptores M₃ do músculo detrusor, reduzindo as contrações involuntárias na '''bexiga hiperativa''': '''oxibutinina''', '''tolterodina''', '''solifenacina''', '''darifenacina''', '''trospium'''. Diferem na seletividade e na penetração no sistema nervoso central: a oxibutinina é a que mais causa efeitos centrais (confusão em idosos), enquanto o trospium (quaternário) e a darifenacina penetram menos. Uma alternativa sem ação antimuscarínica é o '''mirabegrona''', agonista β₃. === Antimuscarínicos digestivos === Além da butilescopolamina, usam-se '''diciclomina''' e, em associações, a '''hioscina'''. A '''pirenzepina''' (seletiva para M₁, reduz a secreção ácida) foi superada pelos antissecretores modernos. === Outros usos === * '''Doença de Parkinson''' — '''biperideno''' e '''triexifenidila''' reduzem o excesso relativo de atividade colinérgica no estriado; são úteis sobretudo no tremor e no '''parkinsonismo induzido por antipsicóticos''' e nas distonias agudas (capítulo 32). Devem ser evitados em idosos pelo risco de confusão. * '''Sialorreia''' — glicopirrolato e atropina sublingual em cuidados paliativos e em doenças neurológicas. * '''Hiperidrose''' — glicopirrônio tópico ou oral. == Síndrome anticolinérgica == É o quadro de bloqueio muscarínico excessivo, descrito por uma série de expressões mnemônicas clássicas: {| class="wikitable" ! Expressão !! Achado clínico |- | "Seco como um osso" || Pele e mucosas secas, '''ausência de sudorese''' |- | "Vermelho como uma beterraba" || Rubor cutâneo (vasodilatação compensatória) |- | "Quente como o inferno" || '''Hipertermia''' (sem sudorese, não se dissipa calor) |- | "Cego como um morcego" || Midríase e cicloplegia: visão borrada |- | "Louco como um chapeleiro" || '''Delírio''', agitação, alucinações |- | "Cheio como um barril" || '''Retenção urinária''' |} Somam-se '''taquicardia''', redução dos ruídos intestinais e, nos casos graves, convulsões e arritmias. === Causas frequentes === Além da própria atropina e congêneres: superdosagem de '''antidepressivos tricíclicos''', '''anti-histamínicos de primeira geração''' (difenidramina, prometazina, dimenidrinato), '''antipsicóticos''' (sobretudo clozapina e clorpromazina), '''oxibutinina''', '''ciclobenzaprina''' e plantas como ''Datura'' (trombeteira, "saia-branca") e beladona, às vezes ingeridas por adolescentes em busca de efeitos alucinógenos. === Tratamento === Suporte, ambiente calmo, resfriamento externo se houver hipertermia, hidratação, sondagem vesical se necessário e '''benzodiazepínico''' para agitação. Nos casos de delírio importante, a '''fisostigmina''' pode ser usada como antídoto (reverte os efeitos centrais e periféricos), mas exige monitorização cardíaca e '''é contraindicada quando há suspeita de intoxicação por antidepressivo tricíclico''' ou alargamento do QRS, pelo risco de bradiarritmia e convulsões. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — distinguir das síndromes parecidas.''' A síndrome '''anticolinérgica''' cursa com pele '''seca''' e ruídos intestinais reduzidos. A síndrome '''simpatomimética''' (cocaína, anfetaminas) também dá taquicardia, midríase e agitação, mas com pele '''úmida de sudorese''' e peristalse preservada. A síndrome '''serotoninérgica''' tem clônus e hiper-reflexia. A '''colinérgica''' é o oposto: secreções abundantes e miose. A pele e o intestino são as melhores pistas à beira do leito. </div> == Carga anticolinérgica == Muitos fármacos prescritos por outras razões têm ação antimuscarínica acessória. Como esses efeitos se somam, usa-se o conceito de '''carga anticolinérgica''' (o total de atividade antimuscarínica dos medicamentos em uso). Cargas elevadas associam-se, especialmente em idosos, a boca seca, constipação, retenção urinária, visão borrada, quedas, delírio e, em estudos observacionais, a maior risco de declínio cognitivo. Classes que contribuem: anti-histamínicos de primeira geração, antidepressivos tricíclicos e paroxetina, antipsicóticos, antimuscarínicos urinários, antiespasmódicos, relaxantes musculares (ciclobenzaprina, orfenadrina), antiparkinsonianos antimuscarínicos, alguns antieméticos e a hioscina. A revisão periódica dessa carga é parte da prescrição segura no idoso (capítulo 11). == Contraindicações e cautelas == * '''Glaucoma de ângulo fechado''' — a midríase pode desencadear crise aguda, com dor intensa, olho vermelho e perda visual. Nos pacientes com glaucoma de ângulo '''aberto''', o risco é muito menor. * '''Hiperplasia prostática benigna''' — risco de retenção urinária aguda. * '''Obstrução gastrintestinal, íleo paralítico, megacólon''' — piora da estase. * '''Miastenia gravis''' — agravam a fraqueza. * '''Taquiarritmias, insuficiência coronariana''' — a taquicardia aumenta o consumo de oxigênio. * '''Idosos e crianças''' — maior sensibilidade a efeitos centrais; crianças pequenas são especialmente suscetíveis à hipertermia. * '''Refluxo gastroesofágico''' — redução do tônus do esfíncter esofágico inferior. == Bloqueadores ganglionares == Bloqueiam os receptores '''nicotínicos ganglionares''' (N_N), interrompendo a transmissão nos gânglios simpáticos '''e''' parassimpáticos. O resultado é a perda do tônus autonômico em todos os órgãos, com predomínio dos efeitos de remoção do sistema dominante: hipotensão postural grave, taquicardia, visão borrada, boca seca, constipação, retenção urinária e disfunção sexual. O '''trimetafano''' e a '''mecamilamina''' foram usados como anti-hipertensivos nas décadas de 1950 e 1960 e foram abandonados por esse perfil de efeitos adversos. Hoje seu interesse é essencialmente didático: como ferramenta para demonstrar qual sistema mantém o tônus de cada órgão. A '''nicotina''' em doses altas também produz bloqueio ganglionar, por despolarização persistente. == Resumo == * Antimuscarínicos são antagonistas competitivos de receptores M; seus efeitos são o inverso dos parassimpáticos. * A ordem de aparecimento dos efeitos com dose crescente é: boca seca e anidrose → taquicardia, midríase e cicloplegia → íleo e retenção urinária → efeitos centrais. * '''Atropina''': bradicardia sintomática, intoxicação colinérgica, midríase. '''Escopolamina transdérmica''': cinetose. '''Butilescopolamina''' (quaternária): antiespasmódico sem efeitos centrais. * '''Ipratrópio e tiotrópio''' inalatórios: DPOC e asma. '''Oxibutinina e congêneres''': bexiga hiperativa. '''Biperideno''': parkinsonismo medicamentoso e distonia aguda. * Síndrome anticolinérgica: seco, vermelho, quente, cego, louco e cheio. Tratamento de suporte, benzodiazepínico; fisostigmina em casos selecionados, nunca com suspeita de antidepressivo tricíclico. * Vigie a '''carga anticolinérgica''' total, sobretudo em idosos. * Cautela em glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia prostática, obstrução intestinal e miastenia. * Bloqueadores ganglionares são de interesse histórico e didático. == Questões de revisão == # Por que a atropina em dose muito baixa pode causar bradicardia em vez de taquicardia? # Por que a butilescopolamina não causa confusão mental, mas a escopolamina sim? # Uma criança ingeriu sementes de trombeteira e chega agitada, com pele seca e quente, pupilas dilatadas e sem urinar há horas. Qual é a síndrome e como diferenciá-la de uma intoxicação por cocaína? # Por que o ipratrópio inalatório não causa boca seca e retenção urinária com a mesma frequência que a oxibutinina oral? # Um idoso com hiperplasia prostática e bexiga hiperativa precisa de tratamento. Que risco a oxibutinina traz e qual alternativa existe? # Por que os antimuscarínicos pioram a miastenia gravis? (Cuidado: a pergunta tem uma pegadinha.) === Gabarito comentado === # Porque em doses muito baixas ela bloqueia preferencialmente autorreceptores muscarínicos '''pré-sinápticos''' (M₁) nos terminais vagais, que normalmente freiam a liberação de acetilcolina. Com o freio removido, libera-se mais acetilcolina e a frequência cai. # Porque a butilescopolamina é um composto de '''amônio quaternário''', com carga permanente, que praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica. A escopolamina é amina terciária e penetra bem no sistema nervoso central. # Síndrome '''anticolinérgica''' (a trombeteira contém alcaloides antimuscarínicos). Diferencia-se da intoxicação por cocaína pela pele '''seca''' (na simpatomimética há sudorese intensa), pelos ruídos intestinais reduzidos e pela retenção urinária. # Porque o ipratrópio é um composto quaternário administrado diretamente nas vias respiratórias, com absorção sistêmica mínima; sua ação fica restrita ao brônquio. A oxibutinina é absorvida e distribuída a todo o organismo, inclusive ao sistema nervoso central. # A oxibutinina pode precipitar '''retenção urinária aguda''' num paciente que já tem obstrução prostática, além de causar confusão. Alternativas: tratar primeiro a obstrução (alfabloqueador, inibidor da 5α-redutase), usar um antimuscarínico com menor penetração central e sob vigilância do resíduo pós-miccional, ou optar pelo '''mirabegrona''' (agonista β₃), que relaxa o detrusor sem ação antimuscarínica. # A pegadinha é importante: os antimuscarínicos '''não''' bloqueiam os receptores nicotínicos da placa motora e, em sentido estrito, não causam a fraqueza miastênica. O problema é prático: eles mascaram os sinais muscarínicos de excesso de anticolinesterásico (dificultando reconhecer a crise colinérgica) e podem agravar sintomas por outras vias. Os fármacos que realmente pioram a miastenia são outros, como aminoglicosídeos, macrolídeos, fluoroquinolonas, bloqueadores neuromusculares, magnésio e betabloqueadores. == Referências == <references /> === Bibliografia === * PAPPANO, A. J. Fármacos bloqueadores de colinoceptores. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 8. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 13. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 5. * DAWSON, A. H.; BUCKLEY, N. A. Pharmacological management of anticholinergic delirium: theory, evidence and practice. ''British Journal of Clinical Pharmacology'', v. 81, n. 3, p. 516-524, 2016. DOI: 10.1111/bcp.12839. {{AutoCat}} 1tbscdih8dx0zk2s6d6znuskv8abbpq 0 131751 589791 2026-11-12T00:19:36Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 15 (Bloqueadores neuromusculares e relaxantes musculares) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589791 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Bloqueadores neuromusculares e relaxantes musculares --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antagonistas colinérgicos|Antagonistas colinérgicos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte II · Capítulo 15 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Agonistas adrenérgicos|Agonistas adrenérgicos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Bloqueadores neuromusculares e relaxantes musculares = == Objetivos == # Descrever a transmissão na junção neuromuscular e o conceito de fator de segurança. # Diferenciar bloqueio despolarizante e não despolarizante quanto ao mecanismo, à resposta ao estímulo repetitivo e à reversibilidade. # Conhecer os usos, as características e os riscos da succinilcolina. # Comparar os bloqueadores não despolarizantes e saber como reverter seu efeito. # Reconhecer e tratar a hipertermia maligna. # Distinguir os bloqueadores neuromusculares dos espasmolíticos de ação central e do dantroleno. == A junção neuromuscular == [[Ficheiro:Neuromuscular junction.svg|thumb|upright=1.4|Junção neuromuscular: a acetilcolina liberada pelo terminal nervoso ativa receptores nicotínicos N_M na placa motora.]] O potencial de ação do motoneurônio abre canais de cálcio no terminal; o cálcio dispara a liberação de centenas de vesículas de acetilcolina. A acetilcolina ativa receptores nicotínicos '''N_M''' na placa motora — canais catiônicos que, ao se abrirem, geram o '''potencial de placa motora'''. Se esse potencial atinge o limiar, propaga-se pelo sarcolema e pelos túbulos T, libera cálcio do retículo sarcoplasmático e provoca a contração. A acetilcolinesterase presente na fenda encerra o sinal em milissegundos. A transmissão tem um '''grande fator de segurança''': libera-se muito mais acetilcolina e existem muito mais receptores do que o necessário. É preciso bloquear cerca de '''70% a 80% dos receptores''' antes que a força comece a diminuir, e cerca de 90% para a paralisia completa. Isso explica por que a miastenia gravis só se manifesta quando a perda de receptores é substancial, e por que a recuperação do bloqueio pode ser enganosa: a força pode parecer normal com boa parte dos receptores ainda ocupados. == Por que paralisar? == Os bloqueadores neuromusculares são usados para: * facilitar a '''intubação traqueal'''; * permitir o relaxamento muscular necessário em cirurgias (sobretudo abdominais e torácicas); * facilitar a '''ventilação mecânica''' em pacientes graves com assincronia; * controlar espasmos na fase aguda do tétano. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta de segurança.''' Bloqueadores neuromusculares '''não causam sedação, amnésia nem analgesia'''. Um paciente paralisado sem sedação adequada está consciente, com dor e sem conseguir se comunicar — uma das experiências mais traumáticas descritas na medicina. Eles também '''paralisam o diafragma''': só devem ser usados por profissionais capazes de ventilar e intubar, com material e monitorização disponíveis. Erros com esses fármacos (confusão de ampolas, administração em paciente não ventilado) estão entre os eventos adversos mais graves em hospitais, e por isso sua guarda e rotulagem são diferenciadas. </div> == Bloqueadores despolarizantes: succinilcolina == A '''succinilcolina''' (suxametônio) é formada por duas moléculas de acetilcolina unidas. Ela é '''agonista''' do receptor N_M, mas, ao contrário da acetilcolina, não é hidrolisada pela acetilcolinesterase da fenda — depende da '''butirilcolinesterase (pseudocolinesterase) plasmática''', que não está presente na fenda. O resultado é uma ativação persistente. O bloqueio tem duas fases: * '''Fase I (despolarizante)''' — a despolarização mantida produz, inicialmente, '''fasciculações''' (contrações desorganizadas visíveis) e depois paralisia flácida: o sarcolema permanece despolarizado e os canais de sódio adjacentes ficam inativados, impedindo novos potenciais de ação. Nesta fase, um '''anticolinesterásico piora o bloqueio''', porque aumenta ainda mais a acetilcolina. * '''Fase II (dessensibilizante)''' — com exposição prolongada ou doses repetidas, a membrana repolariza, mas o receptor fica dessensibilizado; o quadro passa a lembrar um bloqueio não despolarizante. === Características clínicas === Início muito rápido (30 a 60 segundos) e duração curta (5 a 10 minutos), o que a torna útil na '''intubação em sequência rápida''', especialmente em situações de via aérea difícil ou estômago cheio. === Riscos === {| class="wikitable" ! Risco !! Explicação !! Situações de maior perigo |- | '''Hiperpotassemia''' || A despolarização libera potássio das células musculares. Em condições com '''proliferação de receptores nicotínicos extrajuncionais''', a liberação é maciça e pode causar parada cardíaca || Queimaduras extensas (após as primeiras 24-48 h), traumatismo muscular extenso, lesão medular e acidente vascular cerebral (após alguns dias), imobilização prolongada, doenças neuromusculares (distrofias, esclerose lateral amiotrófica), sepse prolongada |- | '''Hipertermia maligna''' || Reação idiossincrásica em pessoas geneticamente predispostas || Ver adiante |- | '''Bloqueio prolongado''' || Deficiência genética ou adquirida da butirilcolinesterase || Variantes genéticas (capítulo 9), doença hepática grave, desnutrição, gestação |- | '''Bradicardia''' || Estímulo de receptores muscarínicos cardíacos, especialmente em crianças e com doses repetidas || Pré-tratamento com atropina em crianças |- | '''Mialgia e aumento de creatinoquinase''' || Consequência das fasciculações || Comum em adultos jovens e ativos |- | '''Aumento da pressão intraocular, intracraniana e intragástrica''' || Contração muscular || Cautela em trauma ocular aberto |} Em crianças, o risco de parada cardíaca por hiperpotassemia em distrofias musculares ainda não diagnosticadas levou a restrições importantes do uso eletivo da succinilcolina nessa faixa etária. == Bloqueadores não despolarizantes == São '''antagonistas competitivos''' do receptor N_M. O protótipo histórico é a '''tubocurarina''', derivada do curare usado por povos indígenas da Amazônia em flechas de caça — a mesma substância com que Claude Bernard demonstrou, no século XIX, a existência de um sítio de ação específico (capítulo 1). {| class="wikitable" ! Fármaco !! Grupo !! Início / duração !! Eliminação !! Observações |- | '''Rocurônio''' || Aminoesteroide || Rápido (60-90 s) / intermediária || Hepática, biliar || Alternativa à succinilcolina na sequência rápida, em dose alta; revertido pelo sugamadex |- | '''Vecurônio''' || Aminoesteroide || Intermediário || Hepática e renal || Metabólito ativo pode acumular em uso prolongado |- | '''Pancurônio''' || Aminoesteroide || Lento / longa || '''Renal''' || Causa taquicardia (efeito vagolítico); evitar na insuficiência renal |- | '''Atracúrio''' || Benzilisoquinolínico || Intermediário || '''Eliminação de Hofmann''' (degradação química espontânea, dependente de pH e temperatura) e esterases || Independe de fígado e rim; libera histamina; o metabólito laudanosina pode ser epileptogênico em uso muito prolongado |- | '''Cisatracúrio''' || Benzilisoquinolínico || Intermediário || Eliminação de Hofmann || Não libera histamina de forma significativa; '''opção preferencial na insuficiência renal e hepática''' |- | '''Mivacúrio''' || Benzilisoquinolínico || Curta || Butirilcolinesterase || Sofre as mesmas limitações da succinilcolina quanto à enzima |} === Características do bloqueio === * Não há fasciculações; a paralisia é progressiva. * A ordem de instalação costuma ser: músculos pequenos e rápidos (olhos, face, dedos) → membros e tronco → músculos intercostais → '''diafragma''' (o último a paralisar e o primeiro a se recuperar). * '''Anticolinesterásicos revertem o bloqueio''' (ver adiante), ao contrário do que ocorre na fase I do bloqueio despolarizante. === Reversão === * '''Neostigmina''' (com atropina ou glicopirrolato, capítulo 13) aumenta a acetilcolina na fenda, que compete com o bloqueador. Não é eficaz em bloqueios muito profundos, porque há um limite para o quanto se pode elevar a acetilcolina. * '''Sugamadex''' — ciclodextrina modificada que '''encapsula''' moléculas de rocurônio e vecurônio, formando um complexo inativo eliminado pelos rins. Reverte mesmo bloqueios profundos, em poucos minutos, sem efeitos colinérgicos. É um exemplo elegante de '''antagonismo químico'''. Observação prática: após o uso de sugamadex, o rocurônio e o vecurônio ficam indisponíveis por algumas horas; se houver necessidade de nova paralisia, usa-se um benzilisoquinolínico. A '''monitorização objetiva''' com estimulador de nervo periférico (sequência de quatro estímulos, ou ''train-of-four'') é recomendada sempre que se usam esses fármacos, porque a avaliação clínica subestima o bloqueio residual. O bloqueio residual pós-operatório associa-se a complicações respiratórias. === Interações que potencializam o bloqueio === Antibióticos '''aminoglicosídeos''', '''polimixinas''', '''tetraciclinas''' e '''clindamicina'''; '''anestésicos inalatórios halogenados'''; '''sulfato de magnésio'''; '''bloqueadores de canais de cálcio'''; '''lítio'''; hipotermia, acidose respiratória, hipopotassemia e hipermagnesemia. Pacientes com miastenia gravis são muito sensíveis aos não despolarizantes e relativamente resistentes à succinilcolina. == Hipertermia maligna == É uma emergência farmacogenética desencadeada por '''anestésicos inalatórios halogenados''' (halotano, sevoflurano, isoflurano, desflurano) e pela '''succinilcolina'''. Em pessoas com variantes do gene '''''RYR1''''' (receptor de rianodina) ou do ''CACNA1S'', esses agentes provocam liberação descontrolada de cálcio do retículo sarcoplasmático. O cálcio livre mantém a contração muscular e consome ATP em ritmo acelerado, gerando calor e acidose. '''Quadro clínico''': rigidez muscular (classicamente, espasmo do masseter), '''aumento rápido do CO₂ expirado''' (geralmente o primeiro sinal), taquicardia inexplicada, taquipneia, acidose mista, hipertermia (que pode ser tardia), hiperpotassemia, rabdomiólise com mioglobinúria e arritmias. '''Tratamento''': # Suspender imediatamente o agente desencadeante e hiperventilar com oxigênio a 100%. # '''Dantroleno''' por via intravenosa — bloqueia o receptor de rianodina e interrompe a liberação de cálcio. É o único tratamento específico e deve estar disponível em todo local que use esses anestésicos. # Resfriamento ativo, correção da acidose e da hiperpotassemia, tratamento das arritmias (evitando bloqueadores de canais de cálcio junto com dantroleno), hidratação vigorosa para proteger os rins da mioglobina e monitorização em terapia intensiva. # Investigação posterior do paciente e dos familiares, com orientação sobre o risco em futuras anestesias. == Espasmolíticos (relaxantes musculares de ação central) == São fármacos usados na '''espasticidade''' (lesão do neurônio motor superior: esclerose múltipla, paralisia cerebral, lesão medular, acidente vascular cerebral) ou em '''espasmos musculares agudos''' (lombalgia, torcicolo). Atuam no sistema nervoso central ou diretamente no músculo, e '''não''' na junção neuromuscular. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Uso e observações |- | '''Baclofeno''' || Agonista '''GABA_B''' na medula espinhal || Espasticidade; pode ser administrado por bomba intratecal. '''A suspensão abrupta (sobretudo da via intratecal) causa síndrome de retirada grave''', com febre, rigidez e alteração do estado mental |- | '''Tizanidina''' || Agonista '''α₂''' central || Espasticidade; causa sonolência, boca seca e hipotensão |- | '''Diazepam''' e outros benzodiazepínicos || Facilitam o GABA_A || Espasticidade e espasmos; sedação limita o uso |- | '''Ciclobenzaprina''' || Ação central (estrutura semelhante aos tricíclicos) || Espasmo muscular agudo, por poucos dias; tem '''efeito antimuscarínico''' e não deve ser usada em idosos |- | '''Dantroleno''' || Bloqueia o '''receptor de rianodina''' no retículo sarcoplasmático (ação direta no músculo) || Hipertermia maligna; espasticidade grave; risco de hepatotoxicidade no uso crônico |- | '''Toxina botulínica''' || Impede a liberação de acetilcolina (clivagem de proteínas SNARE) || Espasticidade focal, distonias, blefaroespasmo, enxaqueca crônica, hiperidrose, uso estético. Efeito local e prolongado (meses) |} == Resumo == * A junção neuromuscular tem grande '''fator de segurança''': é preciso bloquear 70-80% dos receptores para que a força caia. * '''Succinilcolina''': agonista persistente; início e duração muito curtos; fasciculações; riscos de hiperpotassemia (queimaduras, lesão medular, denervação), hipertermia maligna e bloqueio prolongado por deficiência de butirilcolinesterase. Anticolinesterásicos '''pioram''' a fase I. * '''Não despolarizantes''' (rocurônio, vecurônio, pancurônio, atracúrio, cisatracúrio): antagonistas competitivos; sem fasciculações; revertidos por '''neostigmina''' (com atropina) ou, para os aminoesteroides, por '''sugamadex'''. * '''Cisatracúrio''' é preferido na insuficiência renal e hepática (eliminação de Hofmann). * Esses fármacos '''não sedam nem analgesiam''' e paralisam o diafragma. * '''Hipertermia maligna''': anestésicos halogenados ou succinilcolina em predispostos (''RYR1''); sinal precoce é o aumento do CO₂ expirado; tratamento com '''dantroleno'''. * Espasmolíticos agem no sistema nervoso central (baclofeno, tizanidina, benzodiazepínicos, ciclobenzaprina) ou no músculo (dantroleno, toxina botulínica). == Questões de revisão == # Por que a succinilcolina causa fasciculações antes da paralisia, e o rocurônio não? # Por que a neostigmina reverte o bloqueio do rocurônio mas agrava o da succinilcolina na fase I? # Um paciente com queimadura extensa há cinco dias precisa ser intubado. Por que evitar a succinilcolina? # Qual bloqueador neuromuscular escolher em um paciente com insuficiência renal e hepática? Justifique. # Qual é o primeiro sinal que costuma alertar para hipertermia maligna num paciente sob anestesia geral, e qual o tratamento específico? # Por que o baclofeno não deve ser suspenso abruptamente? === Gabarito comentado === # Porque a succinilcolina é '''agonista''': ativa os receptores antes de causar o bloqueio por despolarização persistente, e essa ativação desorganizada produz as fasciculações. O rocurônio é '''antagonista''' e nunca ativa o receptor. # Porque a neostigmina aumenta a acetilcolina na fenda. Contra um antagonista competitivo (rocurônio), isso desloca o bloqueio. Na fase I da succinilcolina, o problema é excesso de ativação persistente: mais acetilcolina só intensifica a despolarização e o bloqueio. # Porque, após as primeiras 24-48 horas de uma queimadura extensa, há proliferação de receptores nicotínicos extrajuncionais; a despolarização generalizada libera grande quantidade de potássio, podendo causar hiperpotassemia grave e parada cardíaca. # '''Cisatracúrio''', porque é eliminado pela degradação química espontânea (eliminação de Hofmann), independente das funções renal e hepática, e praticamente não libera histamina. # O aumento rápido e inexplicado do '''CO₂ expirado''' (capnografia), geralmente acompanhado de taquicardia e rigidez; a febre costuma ser mais tardia. O tratamento específico é o '''dantroleno''' intravenoso, além de suspender o agente, hiperventilar com oxigênio puro e tratar as complicações. # Porque a retirada abrupta, principalmente da administração intratecal, provoca uma síndrome de retirada grave, com febre alta, rigidez, espasticidade de rebote, alteração do estado mental e risco de rabdomiólise e morte. A redução deve ser gradual e programada. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KRUIDERING-HALL, M.; CAMPBELL, L. Relaxantes do músculo esquelético. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 27. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 13. * ROSENBERG, H. et al. Malignant hyperthermia: a review. ''Orphanet Journal of Rare Diseases'', v. 10, 93, 2015. DOI: 10.1186/s13023-015-0310-1. * MARTYN, J. A. J.; RICHTSFELD, M. Succinylcholine-induced hyperkalemia in acquired pathologic states. ''Anesthesiology'', v. 104, n. 1, p. 158-169, 2006. DOI: 10.1097/00000542-200601000-00022. {{AutoCat}} rjrjk9f9gs7hb7u8d89y15pmdpqkde2 0 131752 589792 2026-11-12T00:19:45Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 16 (Agonistas adrenérgicos (simpatomiméticos)) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589792 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Agonistas adrenérgicos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Bloqueadores neuromusculares e relaxantes musculares|Bloqueadores neuromusculares]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte II · Capítulo 16 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antagonistas adrenérgicos|Antagonistas adrenérgicos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Agonistas adrenérgicos (simpatomiméticos) = == Objetivos == # Classificar os simpatomiméticos por mecanismo (direto, indireto, misto) e por seletividade de receptor. # Prever os efeitos hemodinâmicos de adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina e fenilefrina. # Descrever os usos clínicos de cada agonista e as doses em situações críticas selecionadas. # Explicar a ação dos agonistas β₂ seletivos e dos agonistas α₂ centrais. # Reconhecer a síndrome simpatomimética e os riscos dos descongestionantes e estimulantes. == Estrutura e classificação == As '''catecolaminas''' (adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, isoprenalina) têm um anel catecol (benzeno com duas hidroxilas) e compartilham três limitações: são inativadas pela '''COMT''' e pela '''MAO''', têm '''meia-vida muito curta''' (minutos), '''não são ativas por via oral''' e '''não atravessam''' bem a barreira hematoencefálica. Por isso são usadas por via intravenosa, inalatória ou injetável. Fármacos '''não catecolaminas''' (efedrina, pseudoefedrina, fenilefrina, salbutamol, anfetaminas) resistem à COMT, têm meia-vida maior, são ativos por via oral e alguns penetram no sistema nervoso central. [[Ficheiro:Catecholamines biosynthesis.svg|thumb|upright=1.2|Biossíntese das catecolaminas: tirosina → DOPA → dopamina → noradrenalina → adrenalina.]] {| class="wikitable" ! Mecanismo !! Descrição !! Exemplos |- | '''Direto''' || Agonista do receptor adrenérgico || Adrenalina, noradrenalina, fenilefrina, salbutamol, clonidina, dobutamina |- | '''Indireto''' || Aumenta a noradrenalina na fenda (liberação ou bloqueio da recaptação) || Anfetaminas, tiramina (liberadores); cocaína, atomoxetina (inibidores da recaptação) |- | '''Misto''' || Ambos || Efedrina, pseudoefedrina |} Fármacos de ação indireta dependem dos estoques de noradrenalina: perdem efeito na depleção (uso de reserpina) e podem causar '''taquifilaxia''' com doses repetidas. == Catecolaminas e vasopressores == === Adrenalina (epinefrina) === Agonista de '''α₁, α₂, β₁ e β₂'''. Os efeitos dependem da dose: * '''Doses baixas''' — predomina β: aumento da frequência e da força cardíaca (β₁), vasodilatação no músculo esquelético (β₂). A pressão diastólica pode cair e a resistência periférica total diminuir. * '''Doses altas''' — predomina α₁: vasoconstrição generalizada, aumento das pressões sistólica e diastólica. '''Usos''': * '''Anafilaxia''' — é o tratamento de primeira linha, por via '''intramuscular''' na face lateral da coxa (absorção mais rápida e confiável que a subcutânea). Reverte simultaneamente a hipotensão (α₁), o broncoespasmo (β₂) e o baixo débito (β₁), além de reduzir a liberação de mediadores pelos mastócitos. É um exemplo clássico de '''antagonismo fisiológico''' (capítulo 8). Deve ser aplicada sem demora: o retardo é o principal fator associado a desfechos fatais. * '''Parada cardiorrespiratória''' — por via intravenosa, segundo os protocolos de reanimação. * '''Choque''' refratário e bradicardia refratária. * '''Associação a anestésicos locais''' — a vasoconstrição local prolonga a duração do anestésico e reduz o sangramento (capítulo 35). * '''Crise de asma grave''' e angioedema. * Uso tópico para hemostasia local. === Noradrenalina (norepinefrina) === Agonista potente de '''α₁ e β₁''', com pouca ação β₂. Produz vasoconstrição intensa, elevando as pressões sistólica e diastólica; pode ocorrer '''bradicardia reflexa''' mediada pelo barorreflexo, apesar do estímulo β₁ direto. É o '''vasopressor de primeira escolha no choque séptico''' e na maior parte dos choques com vasodilatação.<ref name="sepsis">EVANS, L. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. ''Critical Care Medicine'', v. 49, n. 11, p. e1063-e1143, 2021. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005337.</ref> Deve ser infundida preferencialmente em acesso venoso central: o '''extravasamento''' causa vasoconstrição local intensa e necrose tecidual, tratada com infiltração de '''fentolamina''' (antagonista α). === Dopamina === Tem efeitos que variam com a dose: em doses baixas predominam os receptores D₁ (vasodilatação renal e mesentérica), em doses intermediárias os β₁ (inotropismo e cronotropismo) e em doses altas os α₁ (vasoconstrição). Na prática, essa separação por faixas é imprecisa e varia entre pacientes. A antiga "dose renal" de dopamina, usada para proteger os rins, '''foi abandonada''': ensaios clínicos não mostraram benefício na prevenção de lesão renal.<ref name="dopa">BELLOMO, R. et al. Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. ''The Lancet'', v. 356, n. 9248, p. 2139-2143, 2000. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)03495-4.</ref> Além disso, comparada à noradrenalina no choque, a dopamina associou-se a mais arritmias. === Dobutamina === Agonista predominantemente '''β₁''', com efeito inotrópico mais marcado que o cronotrópico. É usada na '''insuficiência cardíaca descompensada com baixo débito''' e no choque cardiogênico, além do '''ecocardiograma de estresse'''. Pode reduzir discretamente a resistência periférica e causar taquicardia e arritmias; com o uso prolongado, ocorre tolerância por dessensibilização dos receptores. === Isoprenalina (isoproterenol) === Agonista β₁ e β₂ puro, sem ação α. Aumenta muito a frequência cardíaca e reduz a resistência periférica (queda da pressão diastólica). Uso atual restrito: bradiarritmias e bloqueios refratários, algumas situações eletrofisiológicas. {| class="wikitable" |+ Comparação hemodinâmica resumida ! Fármaco !! Receptores !! Frequência cardíaca !! Resistência periférica !! Pressão arterial média !! Uso típico |- | Adrenalina || α₁, α₂, β₁, β₂ || ↑↑ || ↓ (dose baixa) / ↑↑ (dose alta) || ↑ || Anafilaxia, parada cardíaca |- | Noradrenalina || α₁ > β₁ || ↔ ou ↓ (reflexo) || ↑↑↑ || ↑↑ || Choque séptico |- | Fenilefrina || α₁ || ↓ (reflexo) || ↑↑ || ↑ || Hipotensão com taquicardia, descongestão |- | Dopamina || D₁, β₁, α₁ (dose-dependente) || ↑ || Variável || ↑ || Alternativa em casos selecionados |- | Dobutamina || β₁ || ↑ || ↔ ou ↓ || ↔ || Choque cardiogênico |- | Isoprenalina || β₁, β₂ || ↑↑↑ || ↓↓ || ↓ (diastólica) || Bradiarritmias refratárias |} == Agonistas α₁ seletivos == '''Fenilefrina''' — vasoconstritora pura, sem ação cardíaca direta; causa bradicardia reflexa. Usos: hipotensão em anestesia (especialmente quando há taquicardia), descongestionante nasal (oral ou tópico), midriático sem cicloplegia em exames oftalmológicos. '''Oximetazolina''' e '''nafazolina''' — descongestionantes nasais tópicos. O uso por mais de 3 a 5 dias provoca '''rinite medicamentosa''' (congestão de rebote), que perpetua o uso. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — descongestionantes não são inofensivos.''' Por via oral, fenilefrina e pseudoefedrina podem elevar a pressão arterial e precipitar crises em hipertensos, causar retenção urinária em homens com hiperplasia prostática e desencadear crise de glaucoma de ângulo fechado. Em crianças pequenas, o risco supera o benefício e seu uso não é recomendado. Evidências recentes questionam a eficácia da fenilefrina '''oral''' como descongestionante, em razão de sua baixíssima biodisponibilidade. </div> == Agonistas α₂: um efeito que parece contraditório == Agonistas de α₂ estimulam receptores no '''tronco encefálico''' que '''reduzem''' o fluxo simpático para a periferia, e autorreceptores pré-sinápticos que diminuem a liberação de noradrenalina. O resultado final é '''queda da pressão arterial e da frequência cardíaca''' — ou seja, um agonista adrenérgico com efeito simpatolítico. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Uso !! Observações |- | '''Clonidina''' || Hipertensão (hoje de segunda linha), abstinência de opioides e de nicotina, dor, adjuvante em anestesia || '''A suspensão abrupta causa crise hipertensiva de rebote''' — retirar gradualmente |- | '''Metildopa''' || Hipertensão '''na gestação''' (longa experiência de uso) || Pró-fármaco convertido em α-metilnoradrenalina; pode causar sonolência, teste de Coombs positivo e, raramente, anemia hemolítica e hepatite |- | '''Dexmedetomidina''' || Sedação em terapia intensiva e em procedimentos || Sedação sem depressão respiratória importante; causa bradicardia e hipotensão |- | '''Brimonidina, apraclonidina''' || Glaucoma (colírio) || Reduzem a produção de humor aquoso |- | '''Tizanidina''' || Espasticidade (capítulo 15) || Sonolência, boca seca |} == Agonistas β₂ seletivos == São a base do tratamento da asma e da DPOC (capítulo 45). A seletividade β₂ é relativa: em doses altas ou por via sistêmica, os efeitos β₁ aparecem. {| class="wikitable" ! Grupo !! Fármacos !! Uso |- | '''Ação curta''' (SABA) || Salbutamol, fenoterol, terbutalina || Alívio das crises; início em minutos |- | '''Ação longa''' (LABA) || Formoterol, salmeterol || Controle, '''sempre associados a corticosteroide inalatório''' na asma |- | '''Ação ultralonga''' || Indacaterol, vilanterol, olodaterol || DPOC, uma vez ao dia |} '''Efeitos adversos''': tremor de extremidades (receptores β₂ no músculo esquelético), taquicardia e palpitações, cefaleia, '''hipopotassemia''' (o estímulo β₂ empurra o potássio para dentro das células — efeito usado terapeuticamente no tratamento da hiperpotassemia), hiperglicemia e aumento do lactato em doses altas. Outros usos de agonistas β₂: '''tocólise''' (inibição do trabalho de parto prematuro, com terbutalina — uso limitado no tempo e com vigilância cardiovascular materna) e tratamento adjuvante da '''hiperpotassemia''' aguda. == Agonistas β₃ == '''Mirabegrona''' relaxa o músculo detrusor e é alternativa aos antimuscarínicos na bexiga hiperativa, sem a carga anticolinérgica. Pode elevar a pressão arterial. == Simpatomiméticos de ação indireta e mista == * '''Efedrina''' — ação mista (libera noradrenalina e age diretamente); ativa por via oral, atravessa a barreira hematoencefálica. Usada em hipotensão durante anestesia. Historicamente presente em plantas do gênero ''Ephedra''. * '''Pseudoefedrina''' — descongestionante oral; sujeita a controle em vários países por ser precursora de metanfetamina. * '''Anfetamina, metanfetamina, metilfenidato, lisdexanfetamina''' — liberam e inibem a recaptação de catecolaminas no sistema nervoso central (capítulo 38). Efeitos periféricos simpatomiméticos acompanham os centrais. * '''Cocaína''' — bloqueia a recaptação de noradrenalina, dopamina e serotonina. Além do potencial de dependência, causa vasoconstrição coronariana, hipertensão, arritmias, infarto e acidente vascular cerebral (capítulo 37). * '''Modafinila''' — mecanismo parcialmente distinto, usada na narcolepsia. * '''Tiramina''' — presente em alimentos fermentados; normalmente degradada pela MAO intestinal e hepática. Em uso de inibidores não seletivos da MAO, escapa da degradação e causa '''crise hipertensiva''' (capítulo 10). == Síndrome simpatomimética == Quadro de excesso adrenérgico, por superdosagem de estimulantes ou descongestionantes: agitação, ansiedade, '''taquicardia''', hipertensão, hipertermia, '''midríase''', '''sudorese''' (pele úmida — diferencia da síndrome anticolinérgica), tremor, hiper-reflexia, peristalse preservada ou aumentada. Casos graves: convulsões, arritmias, rabdomiólise, infarto, acidente vascular cerebral. '''Tratamento''': ambiente calmo, '''benzodiazepínicos''' como medida central (controlam agitação, hipertensão e taquicardia), resfriamento, hidratação. Em intoxicação por cocaína, o uso de '''betabloqueadores isolados''' é tradicionalmente desaconselhado, pelo risco teórico de estímulo α sem oposição e vasoconstrição coronariana; a conduta consagrada é benzodiazepínico e, se necessário, vasodilatadores como nitratos ou fentolamina. == Resumo == * Catecolaminas: meia-vida curta, sem uso oral, degradadas por MAO e COMT. * '''Adrenalina''': α e β; primeira linha na '''anafilaxia''', por via '''intramuscular'''. '''Noradrenalina''': α₁ > β₁; vasopressor de escolha no choque séptico. '''Dobutamina''': β₁, no choque cardiogênico. '''Fenilefrina''': α₁ pura, causa bradicardia reflexa. * A "dose renal" de dopamina não tem respaldo em evidências. * '''Agonistas α₂''' (clonidina, metildopa, dexmedetomidina) reduzem o tônus simpático central: baixam pressão e frequência. Clonidina não pode ser suspensa abruptamente; metildopa é opção na gestação. * '''Agonistas β₂''': broncodilatação; efeitos adversos incluem tremor, taquicardia e hipopotassemia. * Descongestionantes tópicos por mais de 3-5 dias causam congestão de rebote. * Síndrome simpatomimética: pele '''úmida''' (ao contrário da anticolinérgica); tratamento com benzodiazepínicos. == Questões de revisão == # Por que a adrenalina, e não a noradrenalina, é usada na anafilaxia? # Por que a fenilefrina causa bradicardia, se é um agonista adrenérgico? # Por que a dobutamina é preferida à noradrenalina no choque cardiogênico com pressão limítrofe? # Explique por que o salbutamol pode causar tremor e baixar o potássio sérico. # Um paciente hipertenso parou de tomar clonidina por conta própria e chega ao pronto-socorro com pressão muito elevada e taquicardia. Explique. # Por que a efedrina perde efeito com doses repetidas em curto intervalo? === Gabarito comentado === # Porque a anafilaxia exige reverter simultaneamente vasodilatação, broncoespasmo e baixo débito. A adrenalina atua em α₁ (vasoconstrição), β₁ (débito cardíaco) e '''β₂''' (broncodilatação), além de reduzir a liberação de mediadores. A noradrenalina quase não age em β₂ e não resolveria o broncoespasmo. # Porque ela é agonista α₁ seletiva: eleva a pressão arterial por vasoconstrição, e o aumento da pressão ativa os barorreceptores, que aumentam o tônus vagal — bradicardia '''reflexa'''. Não há estímulo β₁ direto para contrabalançar. # Porque no choque cardiogênico o problema principal é a falência de bomba. A dobutamina aumenta a contratilidade (β₁) sem aumentar muito a pós-carga; a noradrenalina eleva a resistência periférica, o que aumenta o trabalho do ventrículo já comprometido. Na prática, muitas vezes se associam os dois, conforme a pressão. # O tremor decorre do estímulo de receptores β₂ no músculo esquelético. A hipopotassemia ocorre porque o estímulo β₂ ativa a Na⁺/K⁺-ATPase e desloca potássio do extracelular para o intracelular — efeito aproveitado no tratamento da hiperpotassemia. # Trata-se do '''rebote da clonidina'''. O uso crônico reduz o tônus simpático; a suspensão abrupta provoca liberação súbita e excessiva de noradrenalina, com crise hipertensiva, taquicardia, sudorese e ansiedade. A retirada deve ser gradual. # Porque é um simpatomimético de ação '''mista''', que depende em parte da liberação dos estoques vesiculares de noradrenalina. Com doses repetidas, esses estoques se esgotam e o efeito diminui — fenômeno de '''taquifilaxia'''. == Referências == <references /> === Bibliografia === * BIAGGIONI, I.; ROBERTSON, D. Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 9. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 14 (Transmissão noradrenérgica). * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 6. {{AutoCat}} e9u2lg0ysuikptyitqr63zose7cytwf 0 131753 589793 2026-11-12T00:19:56Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 17 (Antagonistas adrenérgicos (simpatolíticos)) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589793 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antagonistas adrenérgicos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Agonistas adrenérgicos|Agonistas adrenérgicos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte II · Capítulo 17 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Diuréticos|Diuréticos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antagonistas adrenérgicos (simpatolíticos) = == Objetivos == # Diferenciar os alfabloqueadores seletivos e não seletivos e seus usos. # Explicar o "efeito da primeira dose" e como preveni-lo. # Classificar os betabloqueadores por cardiosseletividade, atividade simpaticomimética intrínseca e ações adicionais. # Descrever os usos clínicos dos betabloqueadores e os quatro com benefício comprovado na insuficiência cardíaca. # Reconhecer os efeitos adversos, as cautelas e a intoxicação por betabloqueador, incluindo seu tratamento. # Explicar a sequência correta do bloqueio no feocromocitoma. == Alfabloqueadores == === Não seletivos (α₁ e α₂) === {| class="wikitable" ! Fármaco !! Característica !! Uso |- | '''Fenoxibenzamina''' || Bloqueio '''irreversível''' (covalente); duração de dias || Preparo pré-operatório do '''feocromocitoma''' |- | '''Fentolamina''' || Bloqueio '''competitivo reversível'''; ação curta || Crise hipertensiva do feocromocitoma; '''infiltração local no extravasamento de noradrenalina''' ou dopamina; crise hipertensiva por tiramina em uso de inibidor da MAO |} O bloqueio de α₂ tem uma consequência indesejada: ao remover o autorreceptor que freia a liberação de noradrenalina, há '''mais noradrenalina''' na fenda, que atua nos receptores β₁ cardíacos. Daí a '''taquicardia acentuada''' característica dos alfabloqueadores não seletivos, somada à taquicardia reflexa pela vasodilatação. === Seletivos α₁ === '''Prazosina''', '''doxazosina''', '''terazosina''' (os "-osina") bloqueiam α₁ no músculo liso vascular (vasodilatação) e no trato de saída da bexiga e na próstata (facilitando a micção). Por preservarem o autorreceptor α₂, causam '''menos taquicardia''' que os não seletivos. '''Tansulosina''' e '''silodosina''' têm maior seletividade pelo subtipo α_1A, predominante na próstata, com menor efeito sobre a pressão arterial — são as preferidas quando o objetivo é apenas urológico. '''Usos''': * '''Hiperplasia prostática benigna''' — alívio rápido dos sintomas obstrutivos. * '''Hipertensão arterial''' — hoje de segunda ou terceira linha, como associação (ensaios mostraram desempenho inferior aos diuréticos quanto a desfechos cardiovasculares). * '''Feocromocitoma''' — alternativa aos não seletivos em alguns protocolos. * '''Pesadelos no transtorno de estresse pós-traumático''' — prazosina, com evidência de benefício em parte dos pacientes. * '''Fenômeno de Raynaud''' e, historicamente, retenção urinária funcional. '''Efeitos adversos''': '''hipotensão postural''' (sobretudo na primeira dose), tontura, cefaleia, congestão nasal, '''ejaculação retrógrada ou ausente''', incontinência de esforço em mulheres. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — duas armadilhas dos alfabloqueadores.''' (1) O '''efeito da primeira dose''': síncope ou tontura intensa logo após a primeira tomada. Previne-se iniciando com dose baixa, '''à noite, antes de dormir''', e aumentando devagar. (2) A '''síndrome da íris flácida intraoperatória''': pacientes em uso de tansulosina podem ter complicações durante cirurgia de catarata. Quem vai operar deve informar o oftalmologista — suspender o fármaco perto da cirurgia não resolve, porque o efeito sobre a íris persiste. </div> === Outros bloqueadores de receptores α === * '''Ioimbina''' — antagonista α₂; aumenta a liberação de noradrenalina. Sem uso terapêutico estabelecido; presente em suplementos, com riscos cardiovasculares. * '''Antipsicóticos''' (clorpromazina, clozapina, risperidona, quetiapina) e '''antidepressivos tricíclicos''' têm ação bloqueadora α₁ acessória, responsável por parte da hipotensão postural que causam. * '''Trazodona''' e '''mirtazapina''' também têm ações adrenérgicas relevantes. == Betabloqueadores == === Classificação === {| class="wikitable" ! Grupo !! Fármacos !! Características |- | '''Não seletivos''' (β₁ = β₂) || '''Propranolol''', nadolol, timolol, sotalol || Maior risco de broncoespasmo; propranolol é lipofílico e atravessa a barreira hematoencefálica |- | '''Cardiosseletivos''' (β₁ > β₂) || '''Metoprolol''', '''atenolol''', '''bisoprolol''', esmolol, nebivolol || Preferidos em asma, DPOC e diabetes. A seletividade é '''relativa''' e se perde em doses altas |- | '''Com atividade simpaticomimética intrínseca''' || Pindolol, acebutolol || São agonistas parciais: reduzem menos a frequência de repouso. Evitados após infarto |- | '''Com bloqueio α₁ associado''' || '''Carvedilol''', labetalol || Vasodilatação adicional; úteis na insuficiência cardíaca (carvedilol) e na hipertensão da gestação e em emergências (labetalol) |- | '''Com liberação de óxido nítrico''' || Nebivolol || Vasodilatação mediada por óxido nítrico |- | '''Com ação em canais de potássio''' || Sotalol || Também antiarrítmico de classe III (capítulo 22) |- | '''Uso tópico oftálmico''' || Timolol, betaxolol || Glaucoma: reduzem a produção de humor aquoso |} Uma distinção prática é a '''lipofilicidade''': fármacos lipofílicos (propranolol, metoprolol, carvedilol) atravessam a barreira hematoencefálica (mais pesadelos, fadiga e eficácia na profilaxia da enxaqueca) e são metabolizados pelo fígado; hidrofílicos (atenolol, nadolol, sotalol) são eliminados pelos rins e exigem ajuste na doença renal. === Mecanismos de benefício === * '''Coração''' — reduzem frequência, contratilidade e condução atrioventricular: menor consumo de oxigênio e mais tempo de perfusão coronariana na diástole. * '''Rim''' — bloqueiam a liberação de renina (β₁), reduzindo a atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona. * '''Sistema nervoso central''' — reduzem o tônus simpático. * '''Antiarrítmico''' — reduzem o automatismo e prolongam a condução nodal. * '''Remodelamento''' — na insuficiência cardíaca, antagonizam a ação tóxica crônica das catecolaminas sobre o miocárdio. === Usos clínicos === {| class="wikitable" ! Indicação !! Comentário |- | '''Doença coronariana e angina''' || Reduzem a demanda de oxigênio; primeira linha na angina estável |- | '''Após infarto do miocárdio''' || Reduzem mortalidade e reinfarto |- | '''Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida''' || '''Apenas quatro têm benefício comprovado: carvedilol, succinato de metoprolol (liberação prolongada), bisoprolol e nebivolol'''. Devem ser iniciados em dose baixa, com paciente compensado, e aumentados lentamente |- | '''Hipertensão arterial''' || Não são primeira linha para a maioria dos pacientes (exceto quando há outra indicação, como doença coronariana, insuficiência cardíaca ou arritmia) |- | '''Arritmias''' || Fibrilação atrial (controle da frequência), taquicardias supraventriculares, arritmias por excesso adrenérgico |- | '''Profilaxia da enxaqueca''' || Propranolol é uma das opções de primeira linha |- | '''Tremor essencial''' || Propranolol |- | '''Tireotoxicose''' || Controlam taquicardia e tremor; o propranolol em dose alta também reduz a conversão de T4 em T3 |- | '''Cirrose com varizes esofágicas''' || Propranolol e nadolol reduzem a pressão portal e previnem sangramento |- | '''Glaucoma''' || Timolol em colírio |- | '''Ansiedade de desempenho''' || Controlam os sintomas somáticos (taquicardia, tremor) |- | '''Feocromocitoma''' || Somente '''após''' o bloqueio α (ver adiante) |} === Efeitos adversos e cautelas === * '''Bradicardia''' e bloqueios atrioventriculares. * '''Broncoespasmo''' — pelo bloqueio β₂; risco maior com não seletivos. Em pacientes com asma, usar cardiosseletivos quando a indicação for forte, com dose baixa e vigilância. A DPOC, isoladamente, não contraindica cardiosseletivos. * '''Fadiga e intolerância ao exercício''', extremidades frias, piora do fenômeno de Raynaud. * '''Mascaramento da hipoglicemia''' — suprimem taquicardia e tremor (a sudorese, muscarínica, persiste); além disso, prejudicam a glicogenólise de resgate. Relevante em diabéticos em uso de insulina. * '''Alterações metabólicas''' — pequeno aumento de triglicerídeos, redução do HDL e discreto aumento do risco de diabetes (menores com carvedilol e nebivolol). * '''Sistema nervoso central''' — pesadelos, insônia, sonhos vívidos, fadiga; depressão é descrita, mas a associação é mais fraca do que se supunha. * '''Disfunção erétil'''. * '''Insuficiência cardíaca descompensada''' — não iniciar durante a descompensação aguda. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — nunca suspender abruptamente.''' O bloqueio prolongado provoca '''regulação para cima''' dos receptores β (capítulo 7). A retirada súbita libera esses receptores, agora mais numerosos, à ação das catecolaminas: taquicardia, hipertensão, agravamento da angina, arritmias e risco de infarto. A redução deve ser gradual, ao longo de uma a duas semanas ou mais. </div> === Intoxicação por betabloqueador === Quadro: bradicardia, hipotensão, bloqueios de condução, hipoglicemia (sobretudo em crianças), broncoespasmo e, com fármacos lipofílicos como o propranolol, convulsões e coma. O propranolol em doses altas também bloqueia canais de sódio, podendo alargar o QRS. '''Tratamento''': medidas de suporte; atropina (resposta limitada); fluidos; '''glucagon''' por via intravenosa, que aumenta o AMPc cardíaco por via independente dos receptores β; '''adrenalina ou isoprenalina''' em altas doses; marca-passo transcutâneo; bicarbonato de sódio se houver alargamento do QRS; e, em casos refratários, emulsão lipídica intravenosa e suporte circulatório mecânico. == Feocromocitoma: a ordem importa == O feocromocitoma é um tumor que secreta catecolaminas. No preparo para a cirurgia, faz-se primeiro o '''bloqueio α''' (fenoxibenzamina, por exemplo) e só depois, se necessário para controlar a taquicardia, acrescenta-se o '''betabloqueador'''. A razão é mecanística: se o betabloqueador vier primeiro, bloqueia-se a vasodilatação mediada por β₂ nos vasos do músculo esquelético, enquanto a vasoconstrição α₁ permanece plenamente ativa — um estado de '''estimulação α sem oposição''', que pode provocar crise hipertensiva grave. Essa é também a lógica por trás da cautela histórica com betabloqueadores na intoxicação por cocaína. == Outros simpatolíticos == * '''Reserpina''' — esgota as vesículas de catecolaminas (bloqueia o VMAT). Hoje praticamente abandonada por causar sedação, depressão e congestão nasal, mas de valor didático e histórico. * '''Metirosina''' — inibe a tirosina hidroxilase; uso restrito ao feocromocitoma inoperável. * '''Guanetidina''' — impede a liberação de noradrenalina; abandonada. * '''Agonistas α₂ centrais''' — clonidina e metildopa, discutidos no capítulo 16; são simpatolíticos de ação central, embora sejam agonistas. == Resumo == * Alfabloqueadores '''não seletivos''' (fenoxibenzamina, irreversível; fentolamina, reversível) causam taquicardia acentuada, porque o bloqueio α₂ aumenta a liberação de noradrenalina. * Alfabloqueadores '''α₁ seletivos''' (prazosina, doxazosina, terazosina) e '''urosseletivos''' (tansulosina, silodosina): hiperplasia prostática e hipertensão de segunda linha. Cuidado com o '''efeito da primeira dose''' e com a '''íris flácida''' em cirurgia de catarata. * Betabloqueadores: cardiosseletivos preferíveis em asma e diabetes; com bloqueio α associado (carvedilol, labetalol) quando se deseja vasodilatação. * Na '''insuficiência cardíaca''', apenas carvedilol, succinato de metoprolol, bisoprolol e nebivolol têm benefício comprovado. * Efeitos adversos: bradicardia, broncoespasmo, fadiga, mascaramento da hipoglicemia, disfunção erétil, pesadelos. * '''Nunca suspender abruptamente''' (rebote). * '''Intoxicação''': suporte, atropina, '''glucagon''', catecolaminas em dose alta, marca-passo. * No '''feocromocitoma''', bloqueie α '''antes''' de β. == Questões de revisão == # Por que a fentolamina causa mais taquicardia que a prazosina? # Por que se orienta tomar a primeira dose de prazosina à noite? # Quais betabloqueadores têm benefício comprovado na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida? # Um diabético em uso de insulina vai iniciar betabloqueador. Que risco deve ser explicado e qual sinal de hipoglicemia permanece? # Por que iniciar betabloqueador antes do alfabloqueador no feocromocitoma é perigoso? # Por que o atenolol exige ajuste de dose na insuficiência renal e o propranolol não? === Gabarito comentado === # Porque a fentolamina bloqueia também os autorreceptores '''α₂''' pré-sinápticos, que normalmente freiam a liberação de noradrenalina. Sem esse freio, há mais noradrenalina agindo nos receptores β₁ cardíacos, somando-se à taquicardia reflexa. A prazosina preserva o α₂. # Para reduzir as consequências do '''efeito da primeira dose''': se houver hipotensão postural intensa, o paciente estará deitado e o risco de síncope e de queda será muito menor. # '''Carvedilol''', '''succinato de metoprolol''' (liberação prolongada), '''bisoprolol''' e '''nebivolol'''. Os demais não podem ser considerados equivalentes para essa indicação. # O risco é o '''mascaramento dos sinais de alerta''' da hipoglicemia (taquicardia, palpitações, tremor) e a redução da recuperação glicêmica. A '''sudorese''' persiste, porque é mediada por receptores muscarínicos, e torna-se o principal sinal de alarme. Deve-se reforçar a monitorização da glicemia. # Porque o bloqueio β remove a vasodilatação mediada por β₂, deixando a vasoconstrição α₁ sem oposição. O resultado pode ser uma crise hipertensiva grave. # Porque o atenolol é '''hidrofílico''' e eliminado predominantemente pelos rins, acumulando-se na insuficiência renal. O propranolol é '''lipofílico''' e sofre extenso metabolismo hepático. == Referências == <references /> === Bibliografia === * ROBERTSON, D.; BIAGGIONI, I. Fármacos antagonistas de adrenoceptores. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 10. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 14. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 7. * MCDONAGH, T. A. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. ''European Heart Journal'', v. 42, n. 36, p. 3599-3726, 2021. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368. {{AutoCat}} hgauyoteq91t8t03wv919bzwdh42geb 0 131754 589795 2026-11-12T00:20:07Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 18 (Diuréticos e fármacos que atuam no rim) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589795 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Diuréticos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antagonistas adrenérgicos|Antagonistas adrenérgicos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte III · Capítulo 18 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Anti-hipertensivos|Anti-hipertensivos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Diuréticos e fármacos que atuam no rim = == Objetivos == # Relacionar cada segmento do néfron ao transportador que ele usa e à fração de sódio que reabsorve. # Explicar o mecanismo, a eficácia, os usos e os efeitos adversos de cada classe de diurético. # Prever os distúrbios eletrolíticos e ácido-básicos esperados de cada classe. # Entender a resistência aos diuréticos e o bloqueio sequencial do néfron. # Conhecer os fármacos que atuam na excreção de água (antagonistas da vasopressina) e no ácido úrico. == O néfron em sete linhas == Cada rim filtra o plasma no glomérulo e recupera, ao longo do túbulo, quase tudo o que foi filtrado. Num adulto, filtram-se por dia cerca de 180 L de plasma e aproximadamente 25.000 mmol de sódio — e mais de 99% desse sódio é reabsorvido. Um diurético é, essencialmente, um fármaco que '''reduz a reabsorção de sódio''' em algum ponto do túbulo; a água acompanha o sódio. [[Ficheiro:Physiology of Nephron.png|thumb|upright=1.5|Segmentos do néfron e os principais transportadores envolvidos na reabsorção de sódio e água (em inglês).]] {| class="wikitable" ! Segmento !! Fração do Na⁺ filtrado reabsorvida !! Transportador principal !! Diurético que age ali |- | '''Túbulo contorcido proximal''' || ~65% || Trocador Na⁺/H⁺ (NHE3), dependente da '''anidrase carbônica'''; cotransportadores de glicose (SGLT2), aminoácidos e fosfato || '''Inibidores da anidrase carbônica''' (acetazolamida); '''inibidores do SGLT2'''; diuréticos osmóticos (manitol) |- | '''Ramo ascendente espesso da alça de Henle''' || ~25% || '''Cotransportador Na⁺-K⁺-2Cl⁻ (NKCC2)''' || '''Diuréticos de alça''' (furosemida, bumetanida) |- | '''Túbulo contorcido distal''' || ~5-8% || '''Cotransportador Na⁺-Cl⁻ (NCC)'''; canal de cálcio TRPV5 || '''Tiazídicos''' (hidroclorotiazida, clortalidona) |- | '''Túbulo coletor (células principais)''' || ~2-3% || '''Canal de sódio epitelial (ENaC)''', regulado pela '''aldosterona'''; canal de potássio ROMK || '''Poupadores de potássio''': antagonistas da aldosterona (espironolactona) e bloqueadores do ENaC (amilorida) |- | '''Túbulo coletor (células principais)''' || Água || '''Aquaporina 2''', regulada pela vasopressina (ADH) via receptor V₂ || '''Antagonistas V₂''' (tolvaptana) |} A regra que explica a potência relativa das classes: '''quanto mais proximal o bloqueio, maior a carga de sódio que poderia ser eliminada''' — mas segmentos distais compensam reabsorvendo mais. Os diuréticos de alça são os mais eficazes porque atuam no segmento que reabsorve 25% do sódio e cuja capacidade de compensação a jusante é limitada. == Diuréticos de alça == '''Fármacos''': '''furosemida''', '''bumetanida''', torasemida, ácido etacrínico (este último não é sulfonamida — útil na alergia a sulfas). === Mecanismo === Inibem o '''NKCC2''' na membrana luminal do ramo ascendente espesso. Além de impedir a reabsorção de sódio, potássio e cloro, dissipam o '''gradiente osmótico medular''', de modo que o rim perde a capacidade de concentrar e de diluir a urina. Também reduzem o potencial elétrico transepitelial positivo que impulsiona a reabsorção paracelular de '''cálcio e magnésio''' — por isso aumentam a excreção desses íons. São chamados de diuréticos "de teto alto" por produzirem a maior diurese disponível na farmacologia. Um detalhe farmacocinético importante: para agir, precisam estar '''no lúmen tubular''', onde chegam por '''secreção ativa''' no túbulo proximal (transportadores de ânions orgânicos). Isso explica por que AINEs e probenecida reduzem seu efeito, e por que na doença renal avançada são necessárias doses maiores. === Usos === * '''Edema''' da insuficiência cardíaca, da cirrose (com ascite) e da síndrome nefrótica. * '''Edema agudo de pulmão''' — por via intravenosa; há também um efeito venodilatador precoce. * '''Hiperpotassemia''' e '''hipercalcemia''' agudas (com reposição de volume). * '''Insuficiência renal''' com sobrecarga de volume (não melhora o prognóstico renal, mas controla a congestão). * Hipertensão em pacientes com insuficiência renal ou cardíaca. === Efeitos adversos === {| class="wikitable" ! Efeito !! Mecanismo |- | '''Hipopotassemia''' e '''alcalose metabólica''' || Maior oferta de sódio ao túbulo coletor, com troca por potássio e hidrogênio sob ação da aldosterona (ativada pela hipovolemia) |- | '''Hiponatremia''' || Menos frequente que com tiazídicos, mas possível |- | '''Hipomagnesemia e hipocalcemia''' || Perda paracelular na alça |- | '''Hipovolemia, hipotensão, lesão renal aguda''' || Diurese excessiva |- | '''Ototoxicidade''' || Dose-dependente; risco maior com infusão rápida e com aminoglicosídeos associados. O ácido etacrínico é o mais otoxóxico |- | '''Hiperuricemia''' e crise de gota || Competição pela secreção tubular de ácido úrico |- | '''Hiperglicemia e dislipidemia''' || Modestas |- | Alergia a sulfonamidas || Exceto ácido etacrínico |} == Tiazídicos e similares == '''Fármacos''': '''hidroclorotiazida''', '''clortalidona''', indapamida, metolazona. === Mecanismo === Inibem o '''cotransportador Na⁺-Cl⁻ (NCC)''' no túbulo contorcido distal. Como esse segmento reabsorve apenas cerca de 5-8% do sódio filtrado, a eficácia diurética é '''muito menor''' que a dos diuréticos de alça (exemplo clássico da diferença entre potência e eficácia, capítulo 8). Uma peculiaridade: ao contrário dos diuréticos de alça, os tiazídicos '''reduzem a excreção de cálcio''' (aumentam a reabsorção no túbulo distal). Isso é aproveitado terapeuticamente. O efeito anti-hipertensivo tem duas fases: inicialmente por redução do volume, e a longo prazo por redução da resistência vascular periférica (o efeito que realmente sustenta a queda da pressão). === Usos === * '''Hipertensão arterial''' — uma das classes de primeira linha. A '''clortalidona''' tem meia-vida bem mais longa que a hidroclorotiazida e, em vários estudos, melhor desempenho em desfechos; a indapamida também tem boa evidência. * '''Insuficiência cardíaca''' leve (geralmente em associação). * '''Nefrolitíase por cálcio''' — reduzem a calciúria. * '''Diabetes insípido nefrogênico''' — efeito paradoxal: ao induzir leve depleção de volume, aumentam a reabsorção proximal de água e reduzem o volume urinário. * '''Osteoporose''' — efeito favorável modesto sobre a densidade óssea. === Efeitos adversos === A sequência clássica de distúrbios metabólicos dos tiazídicos é lembrada como '''"hipo-hipo-hipo-hiper-hiper-hiper"''': {| class="wikitable" ! Distúrbio !! Observação |- | '''Hipopotassemia''' || Frequente; principal causa de arritmias associadas |- | '''Hiponatremia''' || Mais comum que com diuréticos de alça; risco maior em mulheres idosas e magras, às vezes nas primeiras semanas |- | '''Hipomagnesemia''' || Contribui para a hipopotassemia refratária |- | '''Hiperglicemia''' || Piora o controle do diabetes |- | '''Hiperuricemia''' || Pode precipitar gota |- | '''Hiperlipidemia''' || Modesta |- | '''Hipercalcemia''' || Por redução da excreção de cálcio |} Somam-se disfunção erétil, fotossensibilidade e reações alérgicas a sulfonamidas. Perdem eficácia quando a filtração glomerular cai abaixo de cerca de 30 mL/min/1,73 m² (a metolazona é exceção parcial). == Diuréticos poupadores de potássio == === Antagonistas do receptor mineralocorticoide === '''Espironolactona''' e '''eplerenona''' (mais seletiva) são antagonistas competitivos do receptor de '''aldosterona''' (um receptor nuclear, capítulo 7): reduzem a síntese do ENaC e da Na⁺/K⁺-ATPase nas células principais. Por dependerem de transcrição gênica, o efeito demora '''dias''' para se estabelecer plenamente. '''Usos''': * '''Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida''' — reduzem mortalidade (um dos pilares do tratamento, capítulo 21). * '''Hiperaldosteronismo primário''' e '''cirrose com ascite''' (nesta, costuma ser o diurético de escolha, pelo hiperaldosteronismo secundário). * '''Hipertensão resistente''' — uma das melhores opções como quarto fármaco. * '''Síndrome dos ovários policísticos, hirsutismo e acne''' (pelo efeito antiandrogênico da espironolactona). '''Efeitos adversos''': '''hiperpotassemia''' (o mais importante, sobretudo com doença renal ou associação a inibidores da ECA e bloqueadores do receptor de angiotensina), acidose metabólica, '''ginecomastia''' e disfunção sexual (espironolactona, por ação em receptores de androgênio e progesterona; raros com eplerenona), irregularidade menstrual. === Bloqueadores do canal de sódio epitelial === '''Amilorida''' e '''triantereno''' bloqueiam diretamente o '''ENaC''', com efeito que não depende da aldosterona e é mais rápido. Usos: associados a tiazídicos para reduzir a perda de potássio; '''síndrome de Liddle''' (hiperatividade do ENaC); '''diabetes insípido induzido por lítio''' (a amilorida reduz a entrada de lítio na célula principal). Também causam hiperpotassemia. == Inibidores da anidrase carbônica == '''Acetazolamida''' (sistêmica), dorzolamida e brinzolamida (colírios). A anidrase carbônica permite a reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal. Inibi-la causa '''bicarbonatúria''', com diurese modesta e autolimitada (os segmentos distais compensam), e '''acidose metabólica hiperclorêmica''' — o próprio mecanismo que limita o efeito diurético. '''Usos''': * '''Glaucoma''' — reduz a formação de humor aquoso (a anidrase carbônica participa da secreção). * '''Doença aguda das montanhas (mal de altitude)''' — a acidose metabólica induzida estimula a ventilação e acelera a aclimatação; também usada na prevenção. * '''Alcalose metabólica''' em pacientes com sobrecarga de volume. * '''Alcalinização da urina''' em intoxicações por ácidos fracos e na prevenção de nefropatia por ácido úrico. * Alguns tipos de epilepsia e paralisias periódicas. '''Efeitos adversos''': acidose metabólica, hipopotassemia, parestesias, sonolência, '''cálculos de fosfato de cálcio''' (urina alcalina), sabor metálico (sobretudo de bebidas gaseificadas), reações a sulfonamidas. == Diuréticos osmóticos == '''Manitol''' é um açúcar filtrado e não reabsorvido, que retém água no lúmen tubular por osmose. Expande inicialmente o volume intravascular e depois produz diurese aquosa. '''Usos''': redução da '''pressão intracraniana''' e da pressão intraocular; prevenção de anúria em algumas situações (uso controverso); eliminação forçada em intoxicações selecionadas. '''Cautelas''': a expansão inicial de volume pode precipitar '''edema agudo de pulmão''' na insuficiência cardíaca; hiponatremia dilucional inicial seguida de hipernatremia e desidratação; efeito rebote no sistema nervoso central se houver ruptura da barreira hematoencefálica. == Antagonistas da vasopressina (aquaréticos) == '''Tolvaptana''' (oral) e conivaptana (intravenosa) bloqueiam receptores '''V₂''' no túbulo coletor, impedindo a inserção de aquaporinas 2. Resultado: excreção de '''água livre''' sem perda de sódio — exatamente o oposto do que se deseja na maioria dos edemas, mas ideal nas '''hiponatremias com volume normal ou aumentado''', como a síndrome de secreção inapropriada de vasopressina. A tolvaptana também retarda a progressão da doença renal policística autossômica dominante. Riscos: '''correção rápida demais da hiponatremia''' (com risco de síndrome de desmielinização osmótica), sede intensa e hepatotoxicidade. A '''demeclociclina''' (uma tetraciclina) e o '''lítio''' causam diabetes insípido nefrogênico como efeito adverso, o que já foi explorado terapeuticamente na hiponatremia. == Inibidores do SGLT2 == '''Dapagliflozina''', '''empagliflozina''' e congêneres bloqueiam o cotransportador de sódio e glicose do túbulo proximal, provocando glicosúria e natriurese. Desenvolvidos como antidiabéticos (capítulo 51), revelaram-se fármacos cardiorrenais de grande importância: reduzem internações por insuficiência cardíaca e retardam a progressão da doença renal crônica, inclusive em pessoas '''sem''' diabetes.<ref name="sglt2">MCMURRAY, J. J. V. et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. ''The New England Journal of Medicine'', v. 381, n. 21, p. 1995-2008, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303.</ref> Efeitos adversos: infecções genitais fúngicas, depleção de volume e, raramente, cetoacidose com glicemia pouco elevada. == Resistência aos diuréticos e bloqueio sequencial == Na insuficiência cardíaca avançada e na doença renal, a resposta aos diuréticos de alça diminui por vários motivos: absorção oral errática pelo edema intestinal, menor secreção tubular do fármaco, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e, sobretudo, '''hipertrofia do túbulo distal''', que passa a reabsorver mais sódio. Estratégias: * aumentar a dose (há um limiar: abaixo dele não há efeito algum); * aumentar a frequência das doses, em vez de só a dose; * trocar a via oral pela intravenosa; * '''bloqueio sequencial do néfron''' — associar um tiazídico (ou metolazona) ao diurético de alça, bloqueando dois segmentos. É eficaz, mas exige vigilância rigorosa de eletrólitos e volemia; * associar antagonista da aldosterona; * restringir sódio na dieta — sem isso, o efeito do diurético é desperdiçado. <div style="border:1px solid #1a7a46; border-left:6px solid #1a7a46; background:#f4fbf6; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que AINEs "cancelam" o diurético.''' As prostaglandinas renais mantêm a vasodilatação da arteríola aferente e participam da natriurese. Os AINEs as inibem: reduzem o fluxo plasmático renal, a filtração e a secreção tubular do diurético, e promovem retenção de sódio. O resultado é perda de efeito diurético, piora do edema, elevação da pressão arterial e risco de lesão renal aguda. A combinação de '''AINE + inibidor da ECA + diurético''' (às vezes chamada de "tríplice perigosa") é causa frequente e evitável de lesão renal. </div> == Resumo == * Túbulo proximal (65%): anidrase carbônica, SGLT2, manitol. Alça (25%): '''NKCC2''' — diuréticos de alça, os mais eficazes. Túbulo distal (5-8%): '''NCC''' — tiazídicos. Coletor (2-3%): '''ENaC''' e aldosterona — poupadores de potássio. * Diuréticos de alça '''aumentam''' a excreção de cálcio; tiazídicos a '''reduzem'''. * Diuréticos de alça e tiazídicos causam hipopotassemia e alcalose metabólica; poupadores de potássio causam hiperpotassemia e acidose. * Hiponatremia é mais típica dos '''tiazídicos'''; ototoxicidade, dos '''de alça'''. * '''Espironolactona''' reduz mortalidade na insuficiência cardíaca e é o diurético de escolha na ascite da cirrose; causa ginecomastia e hiperpotassemia. * '''Acetazolamida''': glaucoma, mal de altitude, alcalinização urinária; causa acidose metabólica. * '''Manitol''': pressão intracraniana e intraocular; cuidado na insuficiência cardíaca. * '''Tolvaptana''' elimina água livre: hiponatremia euvolêmica ou hipervolêmica. * AINEs antagonizam os diuréticos e, associados a inibidores da ECA, elevam o risco de lesão renal. == Questões de revisão == # Por que a furosemida produz diurese muito maior que a hidroclorotiazida, mesmo em doses em miligramas maiores? # Qual diurético você escolheria para um paciente com nefrolitíase por cálcio e hipertensão? Por quê? # Explique por que os tiazídicos funcionam no diabetes insípido nefrogênico. # Um paciente cirrótico com ascite será tratado. Por que a espironolactona é especialmente adequada? # Por que a acetazolamida tem efeito diurético autolimitado? # Um paciente com insuficiência cardíaca em uso de furosemida em dose alta não responde mais. Cite quatro estratégias. # Por que um paciente em uso de espironolactona, enalapril e um AINE corre risco particular? === Gabarito comentado === # Porque a furosemida bloqueia o NKCC2 na alça de Henle, onde se reabsorve cerca de '''25%''' do sódio filtrado, enquanto a hidroclorotiazida bloqueia o NCC no túbulo distal, responsável por apenas 5-8%. É uma diferença de '''eficácia''', não de potência. # Um '''tiazídico''' (como a clortalidona), porque trata a hipertensão e, ao mesmo tempo, '''reduz a excreção urinária de cálcio''', diminuindo a formação de novos cálculos. Um diurético de alça faria o oposto. # Porque induzem leve depleção de volume, que aumenta a reabsorção de sódio e água no túbulo proximal. Com menos água chegando aos segmentos distais, o volume urinário diminui — efeito "paradoxal" mas coerente. # Porque a cirrose com ascite cursa com '''hiperaldosteronismo secundário'''; bloquear o receptor mineralocorticoide ataca o mecanismo principal da retenção de sódio. Costuma ser associada à furosemida numa proporção estabelecida. # Porque a inibição da reabsorção proximal de bicarbonato leva à '''acidose metabólica''', e também porque os segmentos distais compensam reabsorvendo o sódio que escapa. Com a queda do bicarbonato plasmático, o próprio substrato da enzima diminui. # Aumentar a dose acima do limiar; aumentar a frequência das administrações; passar para via intravenosa (ou infusão contínua); associar um tiazídico ou metolazona ('''bloqueio sequencial'''); associar espironolactona; restringir o sódio da dieta; suspender AINEs. # Porque há risco elevado de '''hiperpotassemia''' (espironolactona e enalapril reduzem a excreção de potássio; o AINE reduz a filtração e a renina) e de '''lesão renal aguda''' pela combinação de vasoconstrição aferente (AINE) e vasodilatação eferente (inibidor da ECA). == Referências == <references /> === Bibliografia === * SAM, R.; PEARCE, D.; IVES, H. E. Agentes diuréticos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 15. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 29 (O rim e o sistema urinário). * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 17. * ELLISON, D. H.; FELKER, G. M. Diuretic treatment in heart failure. ''The New England Journal of Medicine'', v. 377, n. 20, p. 1964-1975, 2017. DOI: 10.1056/NEJMra1703100. {{AutoCat}} t7sfgolab78n6angqmewtgwpgth3hmz 0 131755 589796 2026-11-12T00:20:17Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 19 (Anti-hipertensivos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589796 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Anti-hipertensivos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Diuréticos|Diuréticos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte III · Capítulo 19 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antianginosos|Antianginosos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Anti-hipertensivos = == Objetivos == # Identificar os determinantes fisiológicos da pressão arterial e os pontos de ação das classes de anti-hipertensivos. # Descrever o sistema renina-angiotensina-aldosterona e os fármacos que o bloqueiam. # Comparar as classes de primeira linha e justificar a escolha conforme o perfil do paciente. # Reconhecer os principais efeitos adversos de cada classe e suas contraindicações. # Diferenciar urgência e emergência hipertensiva e conhecer os fármacos usados em cada caso. # Conhecer o tratamento da hipertensão na gestação. == Os determinantes da pressão arterial == <div style="text-align:center; margin:1em 0; font-size:110%;"> '''Pressão arterial = Débito cardíaco × Resistência vascular periférica'''<br /> '''Débito cardíaco = Frequência cardíaca × Volume sistólico''' </div> Toda classe de anti-hipertensivo age sobre um desses componentes ou sobre os sistemas que os regulam: {| class="wikitable" ! Alvo !! Classes |- | '''Volume''' (e, portanto, débito cardíaco) || Diuréticos |- | '''Coração''' (frequência e contratilidade) || Betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio não di-hidropiridínicos |- | '''Resistência periférica''' (músculo liso arteriolar) || Bloqueadores de canais de cálcio di-hidropiridínicos, alfabloqueadores, vasodilatadores diretos |- | '''Sistema renina-angiotensina-aldosterona''' || Inibidores da ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina, antagonistas da aldosterona, inibidor direto da renina |- | '''Tônus simpático central''' || Agonistas α₂ centrais |} == O sistema renina-angiotensina-aldosterona == [[Ficheiro:Renin-angiotensin-aldosterone system.png|thumb|upright=1.4|O sistema renina-angiotensina-aldosterona e os pontos de bloqueio farmacológico (em inglês).]] A cascata funciona assim: # A queda da pressão de perfusão renal, a redução do sódio no túbulo distal (detectada pela mácula densa) ou o estímulo simpático via '''β₁''' fazem as células justaglomerulares liberar '''renina'''. # A renina converte o '''angiotensinogênio''' (hepático) em '''angiotensina I'''. # A '''enzima conversora de angiotensina (ECA)''', abundante no endotélio pulmonar, converte a angiotensina I em '''angiotensina II'''. # A angiotensina II, agindo no receptor '''AT₁''' (um receptor acoplado a G_q), produz: vasoconstrição potente, liberação de '''aldosterona''' (retenção de sódio e água, excreção de potássio), liberação de vasopressina, sede, aumento da reabsorção proximal de sódio, facilitação da neurotransmissão simpática e, a longo prazo, '''hipertrofia e fibrose''' no coração, nos vasos e nos rins. A ECA tem uma segunda função relevante: degradar a '''bradicinina''', um peptídeo vasodilatador. Inibir a ECA eleva a bradicinina — origem da tosse e do angioedema, e também de parte do efeito vasodilatador. == Inibidores da ECA == '''Fármacos''' (sufixo '''-pril'''): '''captopril''', '''enalapril''', lisinopril, ramipril, perindopril, benazepril. Quase todos são pró-fármacos ativados por esterases (exceções: captopril e lisinopril, já ativos). O captopril, primeiro da classe, foi desenvolvido a partir de peptídeos do veneno da jararaca (capítulo 1). '''Efeitos''': reduzem a pressão sem taquicardia reflexa importante; reduzem a pressão intraglomerular (efeito '''nefroprotetor''', com redução da proteinúria); previnem e revertem o remodelamento cardíaco. '''Usos''': hipertensão; '''insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida'''; '''após infarto'''; '''doença renal crônica com proteinúria''' (sobretudo na nefropatia diabética); prevenção cardiovascular em pacientes de alto risco. '''Efeitos adversos''': * '''Tosse seca''' — em 5% a 20% dos pacientes, por acúmulo de bradicinina; não responde a antitussígenos e resolve com a troca por um bloqueador do receptor de angiotensina. * '''Angioedema''' — raro mas potencialmente fatal (edema de língua, lábios, glote). Mais frequente em pessoas de ascendência africana. É '''contraindicação absoluta''' ao reuso de qualquer inibidor da ECA. * '''Hiperpotassemia''' — por redução da aldosterona. * '''Lesão renal aguda''' — ao reduzir a vasoconstrição eferente mediada por angiotensina II, caem a pressão intraglomerular e a filtração. É esperado um aumento de até cerca de 30% na creatinina; aumentos maiores exigem investigação. Risco alto na '''estenose bilateral de artéria renal''' (ou unilateral em rim único), que é contraindicação. * '''Hipotensão de primeira dose''' — em pacientes hipovolêmicos ou com uso intenso de diuréticos. * '''Contraindicação na gestação''' — fetotoxicidade com oligoidrâmnio, hipoplasia pulmonar, insuficiência renal fetal e malformações. * Disgeusia e exantema (mais com captopril, que contém grupo sulfidrila). == Bloqueadores do receptor de angiotensina == '''Fármacos''' (sufixo '''-sartana'''): '''losartana''', valsartana, candesartana, olmesartana, irbesartana, telmisartana. Bloqueiam seletivamente o receptor '''AT₁''', sem interferir no metabolismo da bradicinina. Têm eficácia e indicações semelhantes aos inibidores da ECA, com '''muito menos tosse''' e menor (mas não nula) incidência de angioedema. Compartilham a hiperpotassemia, o risco renal nas mesmas situações e a '''contraindicação na gestação'''. A losartana tem efeito uricosúrico discreto, útil quando há gota. '''Importante''': não se devem '''associar''' um inibidor da ECA e um bloqueador do receptor de angiotensina (nem acrescentar o alisquireno a um deles). Os ensaios mostraram mais hiperpotassemia, hipotensão e lesão renal, sem benefício.<ref name="ontarget">ONTARGET INVESTIGATORS. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high vascular risk. ''The New England Journal of Medicine'', v. 358, n. 15, p. 1547-1559, 2008. DOI: 10.1056/NEJMoa0801317.</ref> === Outros bloqueios do sistema === * '''Alisquireno''' — inibidor direto da renina; pouco usado. * '''Antagonistas do receptor mineralocorticoide''' (espironolactona, eplerenona) — ver capítulo 18; são a melhor opção como quarto fármaco na hipertensão resistente. A '''finerenona''' é um antagonista não esteroide com benefício renal e cardiovascular na doença renal diabética. * '''Sacubitril/valsartana''' — a sacubitrila inibe a neprilisina, aumentando peptídeos natriuréticos; usada na insuficiência cardíaca (capítulo 21). '''Nunca associar a inibidor da ECA''' (risco de angioedema): é preciso um intervalo de 36 horas entre eles. == Bloqueadores de canais de cálcio == Bloqueiam canais de cálcio tipo '''L''', reduzindo a entrada de cálcio no músculo liso vascular (vasodilatação) e no miocárdio e no tecido de condução (redução da contratilidade e da condução). {| class="wikitable" ! Grupo !! Fármacos !! Seletividade !! Efeitos |- | '''Di-hidropiridinas''' (-dipino) || '''Anlodipino''', nifedipino, felodipino, lercanidipino, nimodipino, clevidipino || '''Vaso''' >> coração || Vasodilatação arteriolar potente; taquicardia reflexa (atenuada com os de ação longa); '''edema de tornozelos''' |- | '''Fenilalquilaminas''' || '''Verapamil''' || Coração > vaso || Reduz frequência, contratilidade e condução atrioventricular; '''constipação''' marcante |- | '''Benzotiazepinas''' || '''Diltiazem''' || Intermediário || Perfil misto |} '''Usos''': hipertensão (as di-hidropiridinas são primeira linha e particularmente eficazes em idosos e em pessoas de ascendência africana); angina (todos); '''controle da frequência''' na fibrilação atrial e taquicardias supraventriculares (verapamil e diltiazem); vasoespasmo cerebral após hemorragia subaracnóidea (nimodipino); fenômeno de Raynaud. '''Efeitos adversos''': di-hidropiridinas — edema maleolar (por vasodilatação arteriolar, não por retenção de volume: responde mal a diuréticos e melhora com a associação de inibidor da ECA), rubor, cefaleia, palpitações, hiperplasia gengival. Verapamil e diltiazem — bradicardia, bloqueio atrioventricular, piora da insuficiência cardíaca sistólica, constipação (verapamil). '''Cautelas''': '''não associar verapamil ou diltiazem a betabloqueador''' por via intravenosa (risco de bradicardia grave e bloqueio); evitar os dois na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Verapamil e diltiazem são inibidores do CYP3A4 e da glicoproteína P (elevam a digoxina, as estatinas e outros). == Betabloqueadores == Discutidos no [[Farmacologia/Antagonistas adrenérgicos|capítulo 17]]. Reduzem a pressão por diminuição do débito cardíaco e da liberação de renina. '''Não são primeira linha''' para a hipertensão isolada — em comparações diretas tiveram desempenho inferior na prevenção de acidente vascular cerebral, sobretudo o atenolol em idosos. Permanecem indicados quando existe outra razão: doença coronariana, insuficiência cardíaca, arritmias, enxaqueca, tremor essencial ou hipertireoidismo. == Vasodilatadores diretos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Uso !! Efeitos adversos típicos |- | '''Hidralazina''' || Vasodilatação arteriolar direta (mecanismo não totalmente esclarecido) || Hipertensão na gestação; insuficiência cardíaca (com nitrato, em pacientes selecionados); emergências || Taquicardia reflexa, retenção de sódio, cefaleia, '''lúpus induzido''' (sobretudo em acetiladores lentos) |- | '''Minoxidil''' || Abre canais de potássio (K_ATP) no músculo liso || Hipertensão grave refratária; via tópica para alopecia || Taquicardia reflexa intensa, retenção importante de líquido, '''hipertricose''', derrame pericárdico |- | '''Nitroprusseto de sódio''' || Doador de óxido nítrico; dilata artérias e veias || '''Emergências hipertensivas''', por infusão contínua || Hipotensão abrupta; '''intoxicação por cianeto e tiocianato''' em infusões prolongadas ou altas doses, especialmente com insuficiência renal ou hepática. Exige proteção da luz |- | '''Nitratos''' || Doadores de óxido nítrico, predomínio venoso || Angina, insuficiência cardíaca, emergências (capítulo 20) || Cefaleia, hipotensão, tolerância |} Vasodilatadores arteriolares diretos provocam taquicardia reflexa e retenção de sódio, por isso costumam ser prescritos em conjunto com um betabloqueador e um diurético. == Escolha do tratamento == As diretrizes atuais consideram de primeira linha os '''diuréticos tiazídicos''' (preferindo clortalidona ou indapamida), os '''inibidores da ECA''' ou '''bloqueadores do receptor de angiotensina''' e os '''bloqueadores de canais de cálcio di-hidropiridínicos'''. A tendência é iniciar com '''combinação de dois fármacos em dose baixa''', frequentemente em comprimido único, o que melhora o controle e a adesão.<ref name="esc">MANCIA, G. et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. ''Journal of Hypertension'', v. 41, n. 12, p. 1874-2071, 2023. DOI: 10.1097/HJH.0000000000003480.</ref><ref name="sbc">BARROSO, W. K. S. et al. Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial – 2020. ''Arquivos Brasileiros de Cardiologia'', v. 116, n. 3, p. 516-658, 2021. DOI: 10.36660/abc.20201238.</ref> {| class="wikitable" ! Situação !! Preferências !! Evitar |- | Jovem, hipertensão com renina alta || Inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina || — |- | Idoso ou pessoa de ascendência africana || Bloqueador de canal de cálcio, tiazídico || Monoterapia com inibidor da ECA (menor resposta; mais angioedema) |- | Doença renal crônica com proteinúria || Inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina (+ inibidor do SGLT2) || AINEs |- | Diabetes || Inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina || Betabloqueador como primeira escolha |- | Insuficiência cardíaca || Inibidor da ECA ou sacubitril/valsartana, betabloqueador específico, antagonista da aldosterona, inibidor do SGLT2 || Verapamil, diltiazem |- | Doença coronariana || Betabloqueador, inibidor da ECA || — |- | Fibrilação atrial || Betabloqueador, verapamil ou diltiazem || — |- | Asma || Bloqueador de canal de cálcio, tiazídico, inibidor da ECA || Betabloqueador não seletivo |- | Gota || Losartana, bloqueador de canal de cálcio || Tiazídicos e diuréticos de alça |- | Hiperplasia prostática || Alfabloqueador como associação || — |- | '''Gestação''' || '''Metildopa, nifedipino de ação longa, labetalol''' || '''Inibidor da ECA, bloqueador do receptor de angiotensina, alisquireno''' (contraindicados) |} === Hipertensão resistente === Define-se como pressão não controlada apesar de três fármacos em doses adequadas, incluindo um diurético. Antes de concluir o diagnóstico, exclua: má adesão, técnica incorreta de medida, efeito do consultório ("hipertensão do avental branco"), excesso de sal, álcool, AINEs, descongestionantes, corticosteroides, contraceptivos, eritropoetina, e causas secundárias (apneia do sono, hiperaldosteronismo primário, doença renal, estenose de artéria renal, feocromocitoma). O quarto fármaco de escolha é a '''espironolactona'''. == Crises hipertensivas == A distinção essencial é clínica, não numérica: * '''Urgência hipertensiva''' — pressão muito elevada '''sem''' lesão aguda de órgão-alvo. O tratamento é por via '''oral''', com redução gradual em 24 a 48 horas, geralmente em ambulatório. * '''Emergência hipertensiva''' — pressão elevada '''com''' lesão aguda de órgão-alvo: encefalopatia, acidente vascular cerebral, edema agudo de pulmão, síndrome coronariana aguda, dissecção de aorta, eclâmpsia, lesão renal aguda. Exige internação e fármacos '''intravenosos''' tituláveis. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — não baixe rápido demais.''' Na emergência hipertensiva (com exceções específicas), a meta é reduzir a pressão arterial média em cerca de '''20% a 25% na primeira hora''', não normalizá-la. Em pacientes cronicamente hipertensos, a autorregulação cerebral está desviada: quedas abruptas causam isquemia cerebral, coronariana e renal. A antiga prática de dar '''nifedipino sublingual''' para "baixar a pressão rápido" foi abandonada justamente por provocar quedas imprevisíveis, com relatos de infarto e acidente vascular cerebral. Exceções com metas específicas: '''dissecção aórtica''' (reduzir rapidamente a pressão sistólica e a frequência cardíaca — betabloqueador intravenoso primeiro, depois vasodilatador) e '''eclâmpsia''' (sulfato de magnésio e controle pressórico). </div> {| class="wikitable" ! Fármaco intravenoso !! Perfil !! Situações preferenciais |- | '''Nitroprusseto de sódio''' || Arterial e venoso, início e término imediatos || Emergências em geral; cautela com cianeto |- | '''Nitroglicerina''' || Predomínio venoso || Síndrome coronariana aguda, edema agudo de pulmão |- | '''Esmolol''' || Betabloqueador de ação ultracurta || Dissecção de aorta, perioperatório |- | '''Labetalol''' || Bloqueio α e β || Emergências, inclusive na gestação e no acidente vascular cerebral |- | '''Nicardipino, clevidipino''' || Bloqueadores de canal de cálcio || Emergências neurológicas |- | '''Hidralazina''' || Vasodilatador arteriolar || Pré-eclâmpsia e eclâmpsia |- | '''Fentolamina''' || Bloqueador α || Feocromocitoma, crise por tiramina |- | '''Furosemida''' || Diurético || Associada, na congestão pulmonar |} == Resumo == * Pressão = débito cardíaco × resistência periférica; cada classe age num desses elementos. * '''Inibidores da ECA''' e '''bloqueadores do receptor de angiotensina''': nefroproteção com proteinúria, insuficiência cardíaca, pós-infarto. Causam hiperpotassemia e são '''contraindicados na gestação'''. A tosse e o angioedema são próprios dos inibidores da ECA (bradicinina). '''Não associar as duas classes'''. * '''Di-hidropiridinas''' vasodilatam (edema maleolar); '''verapamil e diltiazem''' agem no coração (bradicardia, bloqueio, piora da insuficiência sistólica, constipação). * '''Betabloqueadores''' não são primeira linha na hipertensão isolada. * Vasodilatadores diretos causam taquicardia reflexa e retenção de sódio: associar betabloqueador e diurético. Hidralazina pode causar lúpus induzido; minoxidil causa hipertricose; nitroprusseto, intoxicação por cianeto. * Hipertensão resistente: investigar causas secundárias e adesão; quarto fármaco é a '''espironolactona'''. * Emergência hipertensiva exige fármaco intravenoso e redução de apenas 20-25% na primeira hora. '''Nunca use nifedipino sublingual.''' * Na gestação: metildopa, nifedipino de ação longa ou labetalol. == Questões de revisão == # Por que o enalapril causa tosse e a losartana não? # Por que a creatinina pode subir ao iniciar um inibidor da ECA, e quando isso preocupa? # Um paciente com anlodipino apresenta edema de tornozelos. Por que o diurético não é a melhor solução? # Por que não se deve associar verapamil intravenoso a betabloqueador intravenoso? # Uma gestante de 32 semanas tem pressão de 160/105 mmHg. Quais fármacos são apropriados e quais são proibidos? # Em uma emergência hipertensiva com encefalopatia, por que não normalizar a pressão em uma hora? # Qual é o quarto fármaco de escolha na hipertensão resistente e por quê? === Gabarito comentado === # Porque o enalapril inibe a ECA, que também degrada a '''bradicinina'''; o acúmulo de bradicinina (e de substância P) nas vias respiratórias causa a tosse. A losartana bloqueia o receptor AT₁ sem interferir no metabolismo da bradicinina. # Porque a angiotensina II mantém a vasoconstrição da arteríola '''eferente''' e, com isso, a pressão de filtração. Ao bloqueá-la, a filtração glomerular cai e a creatinina sobe. Aumentos de até cerca de 30%, estáveis, são esperados e aceitáveis. Aumentos maiores, progressivos, ou associados a hiperpotassemia e queda do volume urinário sugerem estenose de artéria renal, hipovolemia ou uso concomitante de AINE. # Porque o edema das di-hidropiridinas resulta de '''vasodilatação arteriolar''' com aumento da pressão capilar, e não de retenção de volume. O diurético é pouco eficaz e expõe o paciente a hipovolemia e distúrbios eletrolíticos. Melhor reduzir a dose, trocar o fármaco ou associar um inibidor da ECA (ou bloqueador do receptor de angiotensina), que dilata também o leito venoso e reduz o edema. # Porque somam efeitos depressores sobre o nó sinoatrial e o nó atrioventricular, com risco de '''bradicardia grave, bloqueio atrioventricular completo e choque cardiogênico'''. # Apropriados: '''metildopa''', '''nifedipino de ação longa''', '''labetalol''' (e hidralazina intravenosa em crise). Proibidos: '''inibidores da ECA''', '''bloqueadores do receptor de angiotensina''' e alisquireno, por fetotoxicidade. # Porque a autorregulação cerebral desses pacientes está desviada para pressões mais altas; uma queda abrupta reduz o fluxo cerebral abaixo do limite de autorregulação e pode causar isquemia cerebral, além de isquemia coronariana e renal. Reduz-se 20-25% na primeira hora e o restante nas 24-48 horas seguintes. # A '''espironolactona''', porque boa parte da hipertensão resistente envolve excesso de atividade mineralocorticoide e retenção de sódio; ensaios mostraram superioridade dela sobre outras opções nessa situação. == Referências == <references /> === Bibliografia === * BENOWITZ, N. L. Agentes anti-hipertensivos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 11. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 22 (O sistema vascular). * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 16. {{AutoCat}} nrlm4tnzjnu10l3c0tsyh6op14im90d 0 131756 589798 2026-11-12T00:20:28Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 20 (Antianginosos e doença arterial coronariana) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589798 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antianginosos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Anti-hipertensivos|Anti-hipertensivos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte III · Capítulo 20 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Insuficiência cardíaca|Insuficiência cardíaca]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antianginosos e doença arterial coronariana = == Objetivos == # Explicar o desequilíbrio entre oferta e demanda de oxigênio miocárdico e seus determinantes. # Descrever o mecanismo dos nitratos, incluindo a tolerância e as interações perigosas. # Comparar nitratos, betabloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio no tratamento da angina. # Conhecer os antianginosos de segunda linha e os fármacos que modificam o prognóstico. # Reconhecer os princípios do tratamento farmacológico das síndromes coronarianas agudas. == O problema: oferta e demanda == A angina é a dor que resulta da isquemia miocárdica — um desequilíbrio entre o oxigênio que o miocárdio recebe e o que consome. {| class="wikitable" ! Determinantes da '''demanda''' (consumo) !! Determinantes da '''oferta''' |- | '''Frequência cardíaca''' || Fluxo coronariano (que ocorre sobretudo na '''diástole''') |- | '''Contratilidade''' || Duração da diástole (inversa à frequência cardíaca) |- | '''Pós-carga''' (pressão arterial, tensão na parede) || Calibre das coronárias (estenoses, vasoespasmo) |- | '''Pré-carga''' (volume diastólico, tensão na parede) || Conteúdo de oxigênio do sangue (hemoglobina, saturação) |- | || Pressão de perfusão e pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (que comprime o subendocárdio) |} Note um ponto crucial: a '''frequência cardíaca''' aparece dos dois lados. Taquicardia aumenta a demanda '''e''' reduz a oferta, porque encurta a diástole. Por isso reduzir a frequência é tão eficaz na angina. === Tipos de angina === * '''Angina estável''' — placa aterosclerótica fixa; a dor surge com esforço ou emoção, de forma previsível, e alivia com repouso ou nitrato. * '''Angina instável''' — dor em repouso, de início recente ou em crescendo; parte das síndromes coronarianas agudas (placa instável com trombo não oclusivo). * '''Angina vasoespástica (de Prinzmetal)''' — espasmo coronariano, tipicamente em repouso e de madrugada, muitas vezes com coronárias sem estenose importante. Responde bem a '''bloqueadores de canais de cálcio''' e nitratos; '''betabloqueadores podem piorar''' (vasoconstrição α sem oposição). * '''Angina microvascular''' — disfunção da microcirculação, mais comum em mulheres. == Nitratos == === Mecanismo === Nitratos orgânicos são '''doadores de óxido nítrico'''. Dentro da célula muscular lisa, são desnitrados (com participação da enzima aldeído desidrogenase mitocondrial) e liberam óxido nítrico, que ativa a '''guanilil ciclase solúvel''' e aumenta o '''GMPc'''. O GMPc ativa a proteína quinase G, que reduz o cálcio intracelular e desfosforila a cadeia leve da miosina: o músculo liso relaxa. O efeito é '''predominantemente venoso''' nas doses habituais: * '''Venodilatação''' → menor retorno venoso → menor '''pré-carga''' → menor volume e tensão na parede ventricular → '''menor consumo de oxigênio'''. É o principal mecanismo do alívio da angina. * '''Dilatação de artérias coronárias epicárdicas''' e das colaterais → redistribuição do fluxo para o subendocárdio isquêmico; particularmente útil no vasoespasmo. * Em doses maiores, '''dilatação arteriolar''' → queda da pós-carga e da pressão arterial. {| class="wikitable" ! Preparação !! Via !! Início / duração !! Uso |- | '''Nitroglicerina''' (trinitrato de glicerila) || Sublingual, ''spray'' || 1-3 min / 20-30 min || '''Crise de angina''' e profilaxia imediata antes de esforço |- | Nitroglicerina || Intravenosa || Imediato || Síndrome coronariana aguda, edema agudo de pulmão, emergência hipertensiva |- | Nitroglicerina || Transdérmica (adesivo) || Horas || Profilaxia, com intervalo livre diário |- | '''Dinitrato de isossorbida''' || Sublingual / oral || 5 min / 1-2 h (sublingual) || Crise e profilaxia |- | '''Mononitrato de isossorbida''' || Oral (liberação prolongada) || 30-60 min / 12-24 h || '''Profilaxia crônica'''; não sofre primeira passagem |} A nitroglicerina sublingual é o exemplo clássico de fármaco que precisa evitar o '''efeito de primeira passagem''' (capítulo 3): sua biodisponibilidade oral é mínima. === Tolerância === Com exposição contínua, o efeito dos nitratos diminui em 24 horas — fenômeno de '''tolerância''', atribuído a estresse oxidativo, redução da bioativação, depleção de grupos sulfidrila e ativação neuro-hormonal compensatória. A solução prática é garantir um '''intervalo livre de nitrato''' de 8 a 12 horas por dia (geralmente à noite, quando o paciente está em repouso), retirando o adesivo ou espaçando as doses orais de maneira assimétrica. Em pacientes com angina noturna ou vasoespástica, o esquema é ajustado conforme o horário dos sintomas. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — nitrato com inibidor da fosfodiesterase 5.''' Sildenafila, tadalafila e vardenafila inibem a '''PDE5''', a enzima que degrada o GMPc. Associados a nitratos (que aumentam a produção de GMPc), causam '''hipotensão grave e potencialmente fatal'''. A associação é '''contraindicada'''. Intervalos mínimos recomendados: 24 horas após sildenafila ou vardenafila e 48 horas após tadalafila, antes de administrar um nitrato. Essa pergunta deve ser feita a todo paciente com dor torácica antes de prescrever nitrato. </div> === Efeitos adversos === '''Cefaleia''' pulsátil (vasodilatação meníngea; é o efeito mais comum e tende a diminuir), rubor facial, hipotensão postural, taquicardia reflexa (atenuada pela associação de betabloqueador), e '''meta-hemoglobinemia''' em doses muito altas. Nitratos são '''contraindicados''' quando a pré-carga é essencial: estenose aórtica grave, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, tamponamento e infarto de ventrículo direito. == Betabloqueadores na angina == Reduzem a '''frequência cardíaca''' (o que aumenta o tempo de diástole e, portanto, a perfusão coronariana), a '''contratilidade''' e a '''pressão arterial''', atacando três determinantes da demanda. São '''primeira linha na angina estável''' e reduzem mortalidade após infarto. Alvo prático: frequência cardíaca de repouso em torno de 55 a 60 batimentos por minuto. '''Evitar''' na angina vasoespástica pura. Demais aspectos no [[Farmacologia/Antagonistas adrenérgicos|capítulo 17]]. == Bloqueadores de canais de cálcio na angina == * '''Di-hidropiridinas de ação longa''' (anlodipino, felodipino) — reduzem a pós-carga e dilatam coronárias. Associam-se bem a betabloqueadores. Evitar as de ação curta (nifedipino de liberação imediata), que provocam taquicardia reflexa e pioram desfechos. * '''Verapamil e diltiazem''' — reduzem frequência, contratilidade e pós-carga; são a alternativa quando o betabloqueador é contraindicado. '''Não associar''' a betabloqueador sem muita cautela. * '''Primeira escolha na angina vasoespástica.''' === Combinações === {| class="wikitable" ! Combinação !! Racional !! Cuidado |- | Betabloqueador + nitrato || O betabloqueador anula a taquicardia reflexa do nitrato; o nitrato reduz a pré-carga que o betabloqueador tende a aumentar || Hipotensão |- | Betabloqueador + di-hidropiridina || Bloqueio da frequência somado à vasodilatação || Hipotensão, edema |- | Verapamil/diltiazem + betabloqueador || Raramente usada || '''Bradicardia e bloqueio atrioventricular''' |- | Verapamil/diltiazem + nitrato || Útil quando o betabloqueador é contraindicado || Hipotensão |} == Antianginosos de segunda linha == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Observações |- | '''Ivabradina''' || Bloqueia a corrente '''I_f''' ("corrente marca-passo") no nó sinoatrial || Reduz a frequência cardíaca '''sem''' afetar a contratilidade nem a pressão. Útil quando há intolerância a betabloqueador. Só funciona em ritmo sinusal. Efeito adverso típico: fosfenos (sensações luminosas) |- | '''Ranolazina''' || Inibe a corrente tardia de sódio, reduzindo a sobrecarga de cálcio || Não altera frequência nem pressão. Prolonga o intervalo QT; interações via CYP3A4 |- | '''Trimetazidina''' || Modulador metabólico (desvia o metabolismo miocárdico para a glicose) || Contraindicada na doença de Parkinson e em distúrbios do movimento |- | '''Nicorandil''' || Doador de óxido nítrico e abridor de canais de potássio || Pode causar úlceras orais e gastrintestinais |} == Fármacos que mudam o prognóstico == Antianginosos aliviam sintomas; outros fármacos reduzem eventos e mortalidade na doença coronariana: * '''Antiplaquetários''' — ácido acetilsalicílico em dose baixa para todos (salvo contraindicação); inibidores de P2Y₁₂ (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel) conforme a situação (capítulo 24). * '''Estatinas''' — em dose alta, independentemente do valor inicial do LDL (capítulo 23). * '''Inibidores da ECA''' ou bloqueadores do receptor de angiotensina — sobretudo com disfunção ventricular, diabetes, hipertensão ou doença renal. * '''Betabloqueadores''' — após infarto e com disfunção ventricular. * '''Controle dos fatores de risco''' — cessação do tabagismo (a medida isolada de maior impacto), atividade física, dieta, controle do diabetes e do peso. == Síndromes coronarianas agudas == Na suspeita de infarto ou angina instável, o tratamento farmacológico inicial combina: * '''Antiplaquetários''' — ácido acetilsalicílico mastigado o quanto antes, somado a um inibidor de P2Y₁₂. * '''Anticoagulante''' — heparina não fracionada, enoxaparina ou fondaparinux, conforme a estratégia. * '''Nitrato''' — para dor e congestão, respeitadas as contraindicações. * '''Betabloqueador''' — nas primeiras 24 horas, se não houver insuficiência cardíaca descompensada, choque, bradicardia ou risco de bloqueio. * '''Estatina''' em dose alta. * '''Inibidor da ECA''' nas primeiras 24 horas na maioria dos casos. * '''Morfina''' — apenas para dor refratária; há dados observacionais de redução da absorção dos antiplaquetários orais e possível piora de desfechos, por isso não é mais rotina. * '''Oxigênio''' — apenas se a saturação estiver baixa; a administração rotineira em pacientes não hipoxêmicos não traz benefício e pode ser prejudicial. E, acima de tudo, a '''reperfusão''': angioplastia primária ou, quando ela não estiver disponível no tempo adequado, trombolítico (capítulo 24). O tempo é miocárdio. == Resumo == * A angina resulta do desequilíbrio entre oferta e demanda de oxigênio. A '''frequência cardíaca''' afeta os dois lados: reduzi-la é a medida mais eficaz. * '''Nitratos''' doam óxido nítrico → GMPc → relaxamento; efeito predominantemente '''venoso''' (reduz pré-carga). Causam cefaleia e tolerância (exigem intervalo livre diário). '''Contraindicados com inibidores da PDE5.''' * '''Betabloqueadores''': primeira linha na angina estável; evitar na vasoespástica. * '''Bloqueadores de canais de cálcio''': primeira escolha no vasoespasmo; alternativa ao betabloqueador. Evitar nifedipino de ação curta. * '''Ivabradina''' reduz a frequência sem afetar contratilidade nem pressão (só em ritmo sinusal); '''ranolazina''' não altera hemodinâmica. * O prognóstico é modificado por antiplaquetários, estatinas, inibidores da ECA, betabloqueadores e, principalmente, cessação do tabagismo. * Na síndrome coronariana aguda, a prioridade é a '''reperfusão'''; oxigênio só se houver hipoxemia. == Questões de revisão == # Por que a taquicardia é duplamente prejudicial no paciente com angina? # Qual é o principal mecanismo pelo qual os nitratos aliviam a angina? # Por que o adesivo de nitroglicerina deve ser retirado por algumas horas a cada dia? # Um homem com angina chega ao pronto-socorro com dor torácica e relata ter usado sildenafila há 6 horas. Pode receber nitrato? Por quê? # Por que betabloqueadores podem piorar a angina vasoespástica? # Qual antianginoso usar em um paciente com angina, frequência cardíaca de 85 bpm em ritmo sinusal e asma grave que impede betabloqueador? === Gabarito comentado === # Porque '''aumenta a demanda''' de oxigênio (mais batimentos por minuto, mais trabalho) e '''reduz a oferta''', ao encurtar a diástole, que é o período em que ocorre a maior parte da perfusão coronariana. # A '''venodilatação''', que reduz o retorno venoso e a pré-carga, diminuindo o volume e a tensão da parede ventricular e, com isso, o consumo de oxigênio. A dilatação coronariana contribui, sobretudo no vasoespasmo. # Para evitar a '''tolerância'''. A exposição contínua reduz progressivamente o efeito; um intervalo livre de 8 a 12 horas restaura a resposta. # '''Não.''' A sildenafila inibe a PDE5, que degrada o GMPc; o nitrato aumenta a produção de GMPc. A associação pode causar hipotensão grave e refratária. É preciso aguardar pelo menos 24 horas (48 horas no caso da tadalafila) e, nesse intervalo, usar outras medidas, como betabloqueador, antiplaquetários e analgesia adequada. # Porque o bloqueio dos receptores β₂ vasodilatadores deixa a vasoconstrição mediada por receptores α sem oposição, o que pode intensificar o espasmo coronariano. # A '''ivabradina''', que reduz a frequência cardíaca por bloqueio da corrente I_f no nó sinoatrial, sem efeito brônquico, sem reduzir contratilidade e sem baixar a pressão. Alternativas: verapamil ou diltiazem (que também reduzem a frequência), nitrato de ação longa e ranolazina. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Vasodilatadores e tratamento da angina de peito. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 12. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. caps. 20-22. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 20. * KNUUTI, J. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. ''European Heart Journal'', v. 41, n. 3, p. 407-477, 2020. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz425. {{AutoCat}} cqv6k28afipo6ubij57qt0g6o3wtzcu 0 131757 589799 2026-11-12T00:20:38Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 21 (Farmacologia da insuficiência cardíaca) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589799 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Insuficiência cardíaca --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antianginosos|Antianginosos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte III · Capítulo 21 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antiarrítmicos|Antiarrítmicos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Farmacologia da insuficiência cardíaca = == Objetivos == # Explicar por que a ativação neuro-hormonal, útil a curto prazo, é deletéria a longo prazo. # Distinguir os fármacos que aliviam sintomas dos que reduzem mortalidade. # Descrever os quatro pilares do tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. # Compreender o mecanismo e o uso cuidadoso da digoxina. # Reconhecer os fármacos que devem ser evitados na insuficiência cardíaca. == A fisiopatologia em uma frase == A insuficiência cardíaca é a incapacidade de o coração manter um débito adequado às necessidades do organismo (ou de fazê-lo apenas com pressões de enchimento elevadas). Diante da queda do débito, o corpo reage como reagiria a uma hemorragia: ativa o '''sistema nervoso simpático''' e o '''sistema renina-angiotensina-aldosterona''', retém sódio e água e vasoconstringe. {| class="wikitable" ! Resposta compensatória !! Benefício imediato !! Dano a longo prazo |- | Ativação simpática (noradrenalina) || ↑ frequência, ↑ contratilidade, ↑ pressão || Apoptose e necrose de miócitos, arritmias, ''down-regulation'' de receptores β₁, ↑ consumo de oxigênio |- | Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona || ↑ volume, ↑ pressão de perfusão || Remodelamento e fibrose, hipertrofia, retenção de sódio, hipopotassemia, congestão |- | Aldosterona || Retenção de sódio e água || Fibrose miocárdica e vascular, perda de potássio e magnésio |- | Retenção de sódio e água || ↑ pré-carga e débito (Frank-Starling) || Congestão pulmonar e sistêmica, dilatação ventricular |- | Hipertrofia e remodelamento || Normaliza a tensão na parede (lei de Laplace) || Rigidez, isquemia relativa, dilatação progressiva |- | Peptídeos natriuréticos (BNP) || Natriurese e vasodilatação ("contrarregulação" benéfica) || Degradados pela neprilisina; resposta insuficiente |} Daí a ideia central da farmacologia moderna da insuficiência cardíaca: '''os fármacos que reduzem mortalidade são, em sua maioria, antagonistas neuro-hormonais''', não estimulantes da contratilidade. Historicamente, quase todos os inotrópicos positivos testados cronicamente (milrinona, vesnarinona, ibopamina) aumentaram a mortalidade, embora melhorassem a hemodinâmica. É uma das lições mais importantes da farmacologia clínica: melhorar um número não é melhorar o paciente. === Classificação funcional === {| class="wikitable" ! Fração de ejeção !! Denominação !! Tratamento |- | ≤ 40% || Insuficiência cardíaca com '''fração de ejeção reduzida''' || Os quatro pilares, bem estabelecidos |- | 41-49% || Fração de ejeção '''levemente reduzida''' || Benefício provável dos mesmos fármacos; inibidor de SGLT2 recomendado |- | ≥ 50% || Fração de ejeção '''preservada''' || Inibidor de SGLT2; diurético para congestão; tratar comorbidades; antagonista mineralocorticoide em casos selecionados |} A '''classificação funcional da New York Heart Association''' (NYHA I a IV) descreve a limitação sintomática: I sem sintomas, II sintomas a esforços habituais, III sintomas a pequenos esforços, IV sintomas em repouso. == Os quatro pilares (fração de ejeção reduzida) == {| class="wikitable" ! Pilar !! Exemplos !! Como atua |- | '''Inibidor do sistema renina-angiotensina''' — preferir o inibidor da neprilisina e do receptor de angiotensina (sacubitril/valsartana); alternativas: inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina || sacubitril/valsartana; enalapril, captopril, lisinopril, ramipril; losartana, valsartana, candesartana || Bloqueia o remodelamento e a retenção de sódio; o sacubitril potencializa os peptídeos natriuréticos |- | '''Betabloqueador''' || '''carvedilol, succinato de metoprolol, bisoprolol, nebivolol''' (apenas estes têm evidência) || Protege o miocárdio da noradrenalina, reduz arritmias e permite recuperação parcial da fração de ejeção |- | '''Antagonista do receptor mineralocorticoide''' || espironolactona, eplerenona || Reduz fibrose, retém potássio, reduz mortalidade (RALES, EPHESUS, EMPHASIS-HF) |- | '''Inibidor de SGLT2''' || dapagliflozina, empagliflozina || Reduz internações e mortalidade independentemente de diabetes (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced) |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática.''' A estratégia atual é iniciar as '''quatro''' classes precocemente, em doses baixas, e depois titular — e não iniciar uma classe só depois de otimizar a anterior. Quatro fármacos em dose baixa reduzem mais eventos do que um ou dois em dose máxima, e o benefício do inibidor de SGLT2 e do antagonista mineralocorticoide aparece em semanas. </div> === Betabloqueadores: o paradoxo === Bloquear a contratilidade num coração que já contrai mal parece contrassenso — e, de fato, '''no início''' pode haver piora transitória dos sintomas. Por isso a regra é: começar com dose baixa (por exemplo, 3,125 mg de carvedilol duas vezes ao dia), '''dobrar não antes de 2 semanas''', e '''nunca iniciar em paciente descompensado ou congesto'''. A longo prazo, a proteção contra a toxicidade da noradrenalina supera largamente o efeito inotrópico negativo: a fração de ejeção costuma '''aumentar''' após meses. === Sacubitril/valsartana === O sacubitril inibe a '''neprilisina''', a enzima que degrada os peptídeos natriuréticos, a bradicinina e a adrenomedulina. Com isso potencializa a natriurese e a vasodilatação endógenas, enquanto a valsartana bloqueia o receptor AT₁. No estudo PARADIGM-HF mostrou-se superior ao enalapril. Dois cuidados essenciais: * '''Nunca associar a um inibidor da ECA''': o risco de angioedema é somado. É preciso um '''intervalo de 36 horas''' ao trocar de um inibidor da ECA para sacubitril/valsartana. * Contraindicado na gravidez e em quem já teve angioedema. === Antagonistas mineralocorticoides === Reduzem mortalidade em doses que são '''subdiuréticas''' — o efeito é antifibrótico e antiarrítmico, não apenas natriurético. Exigem vigilância do '''potássio''' e da '''função renal''' (dosar antes, em 1 semana, em 1 mês e periodicamente). Espironolactona causa ginecomastia e mastalgia em até 10% dos homens; eplerenona é seletiva e não causa. === Inibidores de SGLT2 === Reduzem a reabsorção de sódio e glicose no túbulo proximal. O benefício na insuficiência cardíaca não se explica pela glicemia: envolve natriurese discreta, redução da pré-carga e da pós-carga, melhora do metabolismo energético miocárdico e efeito renoprotetor. Efeitos adversos: infecções genitais fúngicas, depleção de volume e, raramente, '''cetoacidose euglicêmica''' (suspender antes de cirurgias e em doenças agudas). == Fármacos que aliviam sintomas == === Diuréticos === Indispensáveis para a '''congestão''', mas sem efeito demonstrado sobre a mortalidade. Diuréticos de alça são os de escolha; a dose é ajustada pelo peso diário e pelos sinais de congestão, buscando a menor dose eficaz (capítulo 18). Na descompensação, a via intravenosa é preferida, porque o edema da parede intestinal reduz a absorção oral. === Digoxina === '''Mecanismo.''' Inibe a '''Na⁺/K⁺-ATPase''' do miócito. O sódio intracelular aumenta, o que reduz o gradiente usado pelo trocador sódio-cálcio (NCX) para expulsar cálcio; o cálcio intracelular aumenta e a contração se intensifica. Em paralelo, a digoxina tem efeito '''vagotônico''' (aumenta o tônus parassimpático), o que reduz a condução no nó atrioventricular — base de seu uso no controle da frequência na fibrilação atrial. '''Lugar no tratamento.''' Reduz internações, mas '''não reduz mortalidade''' (estudo DIG). É um fármaco de quarta ou quinta linha, usado quando persistem sintomas apesar dos quatro pilares, ou para controle de frequência na fibrilação atrial com insuficiência cardíaca. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — intoxicação digitálica.''' A digoxina tem '''índice terapêutico estreito''' e é eliminada por via renal. * '''Fatores que predispõem:''' '''hipopotassemia''' (o potássio compete com a digoxina pela bomba; diuréticos de alça e tiazídicos são a causa mais comum), hipomagnesemia, hipercalcemia, insuficiência renal, idade avançada, hipotireoidismo. * '''Manifestações:''' náusea, vômito, anorexia, dor abdominal; confusão, cefaleia; '''alterações visuais''' (visão amarelada, halos); e '''arritmias''' de quase qualquer tipo — bradicardia, bloqueios atrioventriculares, extrassístoles e a taquicardia ventricular bidirecional, característica. * '''Interações:''' amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina, itraconazol e ciclosporina '''aumentam''' a digoxinemia (inibição da glicoproteína P); diuréticos agravam por hipopotassemia. * '''Tratamento:''' suspender o fármaco, corrigir potássio e magnésio, monitorar o ritmo; atropina ou marca-passo na bradicardia; e, na intoxicação grave, '''fragmentos Fab antidigoxina'''. Evitar cálcio intravenoso. </div> === Ivabradina === Indicada quando, apesar da dose máxima tolerada de betabloqueador, a frequência cardíaca permanece ≥ 70 bpm em ritmo sinusal (estudo SHIFT). Reduz internações. === Hidralazina + dinitrato de isossorbida === Combinação de vasodilatadores com benefício demonstrado em afrodescendentes (estudo A-HeFT) e alternativa quando inibidores do sistema renina-angiotensina não podem ser usados, como na insuficiência renal avançada. === Vericiguate === Estimulador da guanilil ciclase solúvel, independente do óxido nítrico. Opção após descompensação recente (estudo VICTORIA). === Outras medidas farmacológicas === * Correção de '''deficiência de ferro''' com ferro intravenoso (carboximaltose férrica) melhora sintomas e reduz internações, mesmo sem anemia. * '''Anticoagulação''' apenas se houver indicação própria (fibrilação atrial, trombo intracavitário), não pela insuficiência cardíaca em si. == Insuficiência cardíaca aguda descompensada == A prioridade é distinguir '''congestão''' de '''má perfusão''': {| class="wikitable" ! Perfil !! Congestão !! Perfusão !! Conduta farmacológica |- | '''Quente e úmido''' (o mais comum) || Presente || Adequada || Diurético intravenoso; vasodilatador se a pressão permitir |- | Quente e seco || Ausente || Adequada || Ajuste do tratamento oral |- | '''Frio e úmido''' || Presente || Ruim || Inotrópico (dobutamina, milrinona) e/ou vasopressor; diurético após melhorar a perfusão |- | Frio e seco || Ausente || Ruim || Reposição cuidadosa de volume; inotrópico |} Inotrópicos e vasopressores são '''medidas de resgate''', por tempo curto: aumentam a mortalidade quando usados cronicamente. A milrinona é inibidora da fosfodiesterase 3 (aumenta o AMPc) e mantém efeito mesmo sob betabloqueador, mas causa mais hipotensão e tem eliminação renal. == Fármacos a evitar na insuficiência cardíaca == {| class="wikitable" ! Fármaco ou classe !! Por quê |- | '''Anti-inflamatórios não esteroides''' || Retenção de sódio, vasoconstrição renal, antagonismo dos diuréticos e dos inibidores da ECA |- | '''Verapamil e diltiazem''' || Inotrópicos negativos; contraindicados na fração de ejeção reduzida |- | '''Glitazonas''' (pioglitazona) || Retenção hídrica |- | Antiarrítmicos da classe I (flecainida, propafenona) || Pró-arrítmicos na cardiopatia estrutural (ver CAST, capítulo 22) |- | Corticosteroides em dose alta || Retenção de sódio |- | Anti-TNF, antraciclinas, trastuzumabe, inibidores de tirosina quinase || Cardiotoxicidade |- | Itraconazol, cilostazol || Cardiotoxicidade / contraindicação formal |- | Soluções e fármacos com alto teor de sódio (alguns efervescentes) || Sobrecarga de sódio oculta |} == Resumo == * A insuficiência cardíaca ativa o simpático e o sistema renina-angiotensina-aldosterona; útil a curto prazo, isso destrói o miocárdio a longo prazo. * '''Antagonizar os neuro-hormônios reduz mortalidade; estimular a contratilidade cronicamente aumenta.''' * Quatro pilares na fração de ejeção reduzida: '''inibidor do sistema renina-angiotensina (de preferência sacubitril/valsartana), betabloqueador, antagonista mineralocorticoide e inibidor de SGLT2''' — iniciados precocemente e juntos, em doses baixas. * Apenas '''carvedilol, succinato de metoprolol, bisoprolol e nebivolol''' têm evidência; iniciar baixo, titular lentamente, nunca em paciente congesto. * '''Sacubitril/valsartana nunca com inibidor da ECA''' (angioedema); intervalo de 36 horas. * Diuréticos aliviam congestão sem reduzir mortalidade. '''Digoxina''' reduz internações, não mortalidade, e tem índice terapêutico estreito — cuidado com '''hipopotassemia''' e interações. * Evitar anti-inflamatórios não esteroides, verapamil/diltiazem, glitazonas e antiarrítmicos da classe I. == Questões de revisão == # Por que a milrinona melhora a hemodinâmica e, ainda assim, aumenta a mortalidade quando usada cronicamente? # Qual é a diferença de mecanismo entre o sacubitril e a valsartana? # Por que um betabloqueador pode piorar os sintomas na primeira semana e melhorar o prognóstico em um ano? # Um paciente em uso de furosemida e digoxina apresenta náusea, visão amarelada e bradicardia. Qual é o diagnóstico mais provável e o que provavelmente o desencadeou? # Por que anti-inflamatórios não esteroides são especialmente perigosos nesse paciente? # Em que ordem iniciar os quatro pilares? === Gabarito comentado === # Porque aumenta o AMPc e o cálcio intracelular, elevando a contratilidade à custa de maior consumo de oxigênio, maior estresse celular e maior risco de arritmias. O coração insuficiente não precisa ser estimulado, precisa ser protegido — a melhora de um parâmetro hemodinâmico não equivale a melhora de desfechos clínicos. # O '''sacubitril''' inibe a neprilisina, impedindo a degradação dos peptídeos natriuréticos (favorecendo natriurese e vasodilatação endógenas); a '''valsartana''' bloqueia o receptor AT₁ da angiotensina II. Um potencializa um sistema protetor, o outro bloqueia um sistema deletério. # No início, o efeito inotrópico negativo e a redução da frequência podem reduzir o débito e piorar os sintomas. A longo prazo, a proteção contra a toxicidade crônica da noradrenalina leva a '''remodelamento reverso''', com aumento da fração de ejeção e redução de arritmias e mortalidade. # '''Intoxicação digitálica''', muito provavelmente desencadeada por '''hipopotassemia''' induzida pela furosemida (o potássio compete com a digoxina pelo sítio da Na⁺/K⁺-ATPase, de modo que a hipopotassemia aumenta a ligação do fármaco e sua toxicidade). Conduta: suspender a digoxina, dosar e corrigir potássio e magnésio, monitorar o ritmo e considerar fragmentos Fab se houver arritmia grave. # Porque retêm sódio e água (agravando a congestão), causam vasoconstrição renal (reduzindo a filtração, o que eleva a digoxinemia), antagonizam o efeito dos diuréticos e dos inibidores da ECA e aumentam o risco de hiperpotassemia e de lesão renal aguda quando somados a diurético e inibidor do sistema renina-angiotensina. # Não há uma ordem obrigatória: a recomendação atual é '''iniciar as quatro classes em poucas semanas''', em doses baixas, adaptando a sequência ao quadro clínico. Com congestão importante, prioriza-se o diurético e o inibidor de SGLT2 e adia-se o betabloqueador; com pressão baixa, começa-se pelas classes menos hipotensoras. A titulação vem depois da combinação, não antes. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos usados na insuficiência cardíaca. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 13. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 21. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 18. * McDONAGH, T. A. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. ''European Heart Journal'', v. 42, n. 36, p. 3599-3726, 2021. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368. * THE DIGITALIS INVESTIGATION GROUP. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. ''New England Journal of Medicine'', v. 336, n. 8, p. 525-533, 1997. DOI: 10.1056/NEJM199702203360801. {{AutoCat}} qov9pyc07huvw8je1phrsj86yytxuag 0 131758 589800 2026-11-12T00:20:49Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 22 (Antiarrítmicos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589800 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antiarrítmicos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Insuficiência cardíaca|Insuficiência cardíaca]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte III · Capítulo 22 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Dislipidemias|Dislipidemias]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antiarrítmicos = [[Ficheiro:Action potential.svg|thumb|upright=1.3|Potencial de ação. No miocárdio ventricular, as fases 0 (sódio), 2 (platô de cálcio) e 3 (repolarização por potássio) são os alvos das quatro classes de antiarrítmicos.]] == Objetivos == # Relacionar as fases do potencial de ação cardíaco aos canais iônicos e aos alvos farmacológicos. # Explicar os mecanismos das arritmias: automatismo anormal, reentrada e pós-despolarizações. # Descrever a classificação de Vaughan Williams e os representantes de cada classe. # Compreender a toxicidade dos antiarrítmicos, incluindo o conceito de pró-arritmia. # Conhecer os princípios do tratamento da fibrilação atrial e das taquicardias ventriculares. == Eletrofisiologia essencial == === Células rápidas (átrio, ventrículo, sistema de condução) === {| class="wikitable" ! Fase !! Evento !! Corrente predominante |- | '''0''' — despolarização || Entrada rápida de sódio || I_Na (canais de sódio dependentes de voltagem) |- | '''1''' — repolarização inicial || Saída de potássio, inativação do sódio || I_to |- | '''2''' — platô || Entrada de cálcio equilibra a saída de potássio || I_Ca-L ''versus'' I_K |- | '''3''' — repolarização || Saída de potássio predomina || I_Kr (hERG) e I_Ks |- | '''4''' — repouso || Potencial estável ≈ −90 mV || I_K1 |} === Células lentas (nó sinoatrial e nó atrioventricular) === Não têm potencial de repouso estável: a fase 4 é uma '''despolarização diastólica espontânea''' conduzida pela corrente I_f (sódio e potássio, ativada por AMPc — alvo da ivabradina). A fase 0 depende de '''cálcio''', não de sódio; por isso bloqueadores de canais de cálcio e betabloqueadores agem preferencialmente nesses nós. === Mecanismos das arritmias === * '''Automatismo anormal''' — aumento da inclinação da fase 4 (por catecolaminas, hipopotassemia, isquemia, estiramento) ou aparecimento de focos ectópicos. * '''Reentrada''' — o mecanismo mais comum. Requer duas vias com velocidades de condução e períodos refratários diferentes e um '''bloqueio unidirecional'''. O impulso desce por uma via, encontra a outra já recuperada e volta, criando um circuito autossustentado. Fármacos atuam '''prolongando o período refratário''' (classes III) ou '''deprimindo a condução''' até extinguir o circuito (classes I). * '''Pós-despolarizações precoces''' — surgem na fase 2 ou 3 quando a repolarização está prolongada (QT longo); causam a ''torsade de pointes''. Favorecidas por bradicardia, hipopotassemia e hipomagnesemia. * '''Pós-despolarizações tardias''' — surgem na fase 4 por sobrecarga de cálcio; mecanismo da intoxicação digitálica e das arritmias por catecolaminas. == Classificação de Vaughan Williams == {| class="wikitable" ! Classe !! Alvo !! Efeito no potencial de ação !! Representantes |- | '''IA''' || Bloqueio '''moderado''' de sódio + bloqueio de potássio || ↓ velocidade da fase 0, '''↑ duração''' e ↑ QT || quinidina, procainamida, disopiramida |- | '''IB''' || Bloqueio '''fraco''' de sódio (rápida dissociação) || ↓ ligeira da fase 0, '''↓ duração''' || lidocaína, mexiletina, fenitoína |- | '''IC''' || Bloqueio '''intenso''' de sódio (lenta dissociação) || ↓↓ velocidade da fase 0, duração ≈ inalterada, '''↑ QRS''' || propafenona, flecainida |- | '''II''' || Bloqueio β-adrenérgico || ↓ fase 4 e ↓ condução nodal || propranolol, metoprolol, atenolol, esmolol |- | '''III''' || Bloqueio de canais de potássio || '''↑↑ duração''' e ↑ período refratário, ↑ QT || amiodarona, sotalol, dronedarona, ibutilida, dofetilida |- | '''IV''' || Bloqueio de canais de cálcio tipo L || ↓ fase 0 e ↓ condução nos nós || verapamil, diltiazem |- | '''Outros''' || Diversos || — || adenosina, digoxina, sulfato de magnésio, ivabradina |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que os bloqueadores de sódio são seletivos para o tecido doente.''' O bloqueio é '''dependente de uso e de voltagem''': o fármaco liga-se preferencialmente ao canal nos estados aberto e inativado, e não ao estado de repouso. Tecidos que despolarizam com frequência (taquicardia) ou que estão parcialmente despolarizados (isquemia) mantêm mais canais nesses estados e, por isso, são mais bloqueados do que o miocárdio sadio em frequência normal. É o mesmo princípio dos anestésicos locais (capítulo 35) e de alguns anticonvulsivantes (capítulo 31). </div> == Classe I == === IA === * '''Quinidina''' — hoje pouco usada. Bloqueia sódio e potássio e tem efeito '''antimuscarínico''' (pode causar taquicardia paradoxal) e bloqueio α (hipotensão). Prolonga o QT, com risco de ''torsade''. Causa '''cinconismo''' (tinido, perda auditiva, visão turva, cefaleia, confusão), diarreia e trombocitopenia imune. Aumenta a digoxinemia. * '''Procainamida''' — útil na taquicardia ventricular e na fibrilação atrial com pré-excitação. O metabólito '''N-acetilprocainamida''' tem ação de classe III; a taxa de formação depende do fenótipo de '''NAT2''' (capítulo 9). Uso prolongado causa '''síndrome lúpus-''like'''''' (até 30%) e, raramente, '''agranulocitose'''. * '''Disopiramida''' — efeito antimuscarínico intenso e inotrópico negativo marcado; aproveitado na cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. === IB === * '''Lidocaína''' — padrão intravenoso para arritmias ventriculares, sobretudo na isquemia; sem efeito em arritmias atriais. Sofre intensa primeira passagem (não se usa por via oral). Toxicidade sobretudo '''neurológica''': parestesias periorais, tontura, disartria, agitação, convulsões. A depuração depende do fluxo hepático, reduzido na insuficiência cardíaca — exige redução de dose. * '''Mexiletina''' — análogo ativo por via oral. * '''Fenitoína''' — eficaz nas arritmias por intoxicação digitálica. === IC === * '''Propafenona''' (que também tem efeito betabloqueador fraco) e '''flecainida''' — muito eficazes na '''fibrilação atrial''' para reversão ("pílula no bolso") e manutenção do ritmo sinusal, e em taquicardias supraventriculares, mas '''somente em coração estruturalmente normal'''. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — o estudo CAST e o conceito de pró-arritmia.''' O ''Cardiac Arrhythmia Suppression Trial'' (1989-1991) testou encainida e flecainida para suprimir extrassístoles ventriculares após infarto. As extrassístoles — marcadoras de risco — foram suprimidas com sucesso, mas a '''mortalidade dobrou''' e o estudo foi interrompido. A conclusão: antiarrítmicos da classe IC são '''pró-arrítmicos''' em coração com cicatriz ou isquemia, porque deprimem a condução e favorecem a reentrada. Daí duas regras permanentes: # '''Não usar antiarrítmicos da classe I em cardiopatia estrutural, isquemia ou insuficiência cardíaca.''' # '''Tratar o paciente, não o eletrocardiograma''' — suprimir um marcador de risco não é o mesmo que reduzir o risco (capítulo 2, desfechos substitutos). Um cuidado associado: na fibrilação atrial, fármacos IC podem organizar o ritmo em ''flutter'' com condução 1:1 e frequência muito alta. Por isso são prescritos junto a um bloqueador do nó atrioventricular (betabloqueador ou verapamil/diltiazem). </div> == Classe II — betabloqueadores == Reduzem a inclinação da fase 4 e deprimem a condução no nó atrioventricular. São os antiarrítmicos com melhor perfil de segurança e os únicos, junto com a amiodarona em situações específicas, que '''reduzem mortalidade''' na cardiopatia isquêmica. Usos: controle de frequência na fibrilação e no ''flutter'' atrial, taquicardias supraventriculares, arritmias induzidas por catecolaminas, QT longo congênito, prevenção de morte súbita após infarto. '''Esmolol''' (meia-vida de cerca de 9 minutos, hidrolisado por esterases eritrocitárias) é o preferido quando se deseja efeito rapidamente reversível. == Classe III == === Amiodarona === O antiarrítmico mais eficaz e o mais tóxico cronicamente. Bloqueia canais de '''potássio, sódio e cálcio''' e tem efeito '''betabloqueador''' — ou seja, abrange as quatro classes. Prolonga muito o QT, mas, por bloquear também outras correntes de forma homogênea, tem '''baixo risco de ''torsade''''' em comparação com outros fármacos de classe III. '''Farmacocinética peculiar:''' é extremamente lipofílica, com '''volume de distribuição enorme''' e '''meia-vida de semanas a meses'''. Isso explica a necessidade de dose de ataque, o início lento de ação por via oral e a persistência dos efeitos (e da toxicidade) muito depois da suspensão. {| class="wikitable" ! Órgão !! Toxicidade !! Monitoramento |- | '''Tireoide''' || Hipo ou hipertireoidismo (a molécula contém dois átomos de iodo) || TSH e T4 livre a cada 6 meses |- | '''Pulmão''' || '''Pneumonite e fibrose pulmonar''' — a toxicidade mais temida || Sintomas respiratórios, radiografia, prova de função pulmonar |- | '''Fígado''' || Elevação de transaminases, hepatite || Transaminases a cada 6 meses |- | '''Olho''' || Microdepósitos corneanos (quase universais, geralmente benignos); neuropatia óptica (rara) || Avaliação oftalmológica |- | '''Pele''' || Fotossensibilidade intensa; coloração '''azul-acinzentada''' || Fotoproteção |- | '''Nervos''' || Neuropatia periférica, tremor, ataxia || Exame clínico |} '''Interações:''' inibe CYP3A4, CYP2C9 e a glicoproteína P — aumenta a concentração de '''varfarina''' (reduzir a dose em cerca de um terço e monitorar o INR), de '''digoxina''' (reduzir pela metade), de estatinas e de muitos outros fármacos. === Outros de classe III === * '''Sotalol''' — mistura racêmica: um isômero tem ação de classe III e ambos têm ação betabloqueadora não seletiva. Risco de ''torsade'' dependente da dose e da função renal (eliminação renal). Exige internação ou vigilância para o início. * '''Dronedarona''' — análogo da amiodarona sem iodo, menos tóxica mas também menos eficaz. '''Contraindicada''' na insuficiência cardíaca descompensada e na fibrilação atrial permanente (aumentou mortalidade nos estudos ANDROMEDA e PALLAS). * '''Ibutilida''' e '''dofetilida''' — reversão química da fibrilação atrial, com risco apreciável de ''torsade''. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — QT longo e ''torsade de pointes''.''' Fármacos que bloqueiam a corrente I_Kr (canal hERG) prolongam o QT e podem desencadear ''torsade de pointes'', uma taquicardia ventricular polimórfica que pode evoluir para fibrilação ventricular. * '''Fármacos frequentemente implicados:''' antiarrítmicos IA e III, antipsicóticos (haloperidol, tioridazina, ziprasidona), antidepressivos (citalopram em dose alta, tricíclicos), macrolídeos e fluoroquinolonas, azólicos, ondansetrona, metadona, antimaláricos. * '''Fatores de risco:''' sexo feminino, '''hipopotassemia, hipomagnesemia, hipocalcemia''', bradicardia, insuficiência cardíaca, QT longo congênito, uso de dois ou mais fármacos que prolongam o QT, interações que elevam a concentração do fármaco. * '''Tratamento:''' suspender o agente, corrigir eletrólitos, '''sulfato de magnésio intravenoso''' (de escolha, mesmo com magnésio normal), aumentar a frequência cardíaca (marca-passo ou isoprenalina) e desfibrilar se houver degeneração em fibrilação ventricular. </div> == Classe IV — verapamil e diltiazem == Deprimem a condução e prolongam o período refratário no nó atrioventricular. Usos: controle de frequência na fibrilação e no ''flutter'' atrial e reversão de taquicardia supraventricular por reentrada nodal. '''Contraindicados''' na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, na pré-excitação com fibrilação atrial e associados a betabloqueador (risco de bloqueio). == Outros fármacos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Uso |- | '''Adenosina''' || Ativa receptores A₁, abrindo canais de potássio e hiperpolarizando o nó atrioventricular; '''meia-vida de poucos segundos''' || Fármaco de escolha para reverter taquicardia supraventricular por reentrada nodal; administrar em ''bolus'' rápido com ''flush''. Causa rubor, dor torácica e sensação de morte iminente, breves. Evitar na asma grave; efeito antagonizado por cafeína e teofilina e potencializado por dipiridamol |- | '''Sulfato de magnésio''' || Estabiliza o potencial de membrana || ''Torsade de pointes'', intoxicação digitálica, arritmias na hipomagnesemia |- | '''Digoxina''' || Vagotônica; deprime o nó atrioventricular || Controle de frequência quando há insuficiência cardíaca ou intolerância a outros agentes (capítulo 21) |- | '''Ivabradina''' || Bloqueia I_f || Taquicardia sinusal inapropriada; angina e insuficiência cardíaca |- | '''Potássio''' || Restaura gradientes || Correção obrigatória antes de qualquer antiarrítmico |} == Princípios clínicos == === Fibrilação atrial === Três decisões independentes: # '''Anticoagulação''' — determinada pelo risco de acidente vascular cerebral (escores como o CHA₂DS₂-VASc), '''não''' pelo tipo ou pela duração da fibrilação, e mantida mesmo se o ritmo sinusal for restaurado (capítulo 24). # '''Controle da frequência''' — betabloqueador, verapamil/diltiazem (se não houver disfunção ventricular) ou digoxina. # '''Controle do ritmo''' — cardioversão elétrica ou química (propafenona ou flecainida se o coração for normal; amiodarona se houver cardiopatia), com ou sem ablação. Estudos clássicos (AFFIRM) não mostraram superioridade do controle de ritmo sobre o de frequência na população geral, embora estratégias precoces (EAST-AFNET 4) sugiram benefício quando aplicadas logo no diagnóstico. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — pré-excitação (síndrome de Wolff-Parkinson-White) com fibrilação atrial.''' Bloquear o nó atrioventricular (com verapamil, diltiazem, digoxina ou adenosina) favorece a condução pela '''via acessória''', que não tem a propriedade protetora de filtrar impulsos: a frequência ventricular pode disparar e degenerar em '''fibrilação ventricular'''. Nesse cenário, a conduta é '''cardioversão elétrica''' ou, se o paciente estiver estável, procainamida ou ibutilida. </div> === Arritmias ventriculares === * Taquicardia ventricular instável ou fibrilação ventricular: '''desfibrilação''', não farmacologia. Amiodarona (ou lidocaína) é adjuvante durante a reanimação. * Prevenção de morte súbita: a evidência favorece '''betabloqueadores''' e o '''desfibrilador implantável''', não os antiarrítmicos. A amiodarona reduz arritmias, mas não a mortalidade total. * Antes de qualquer antiarrítmico, corrigir as causas: isquemia, hipopotassemia, hipomagnesemia, hipoxemia, acidose, fármacos, hipertireoidismo e hipovolemia. == Resumo == * As fases do potencial de ação (sódio, cálcio, potássio) definem os alvos das quatro classes de Vaughan Williams. * '''Reentrada''' é o mecanismo mais comum: combate-se prolongando o período refratário ou deprimindo a condução. * Classe I bloqueia sódio: '''IA''' prolonga, '''IB''' encurta, '''IC''' não altera a duração do potencial. O bloqueio é dependente de uso, o que confere seletividade pelo tecido doente ou taquicárdico. * O '''CAST''' estabeleceu que antiarrítmicos da classe I são pró-arrítmicos na cardiopatia estrutural, e que suprimir extrassístoles não salva vidas. * '''Betabloqueadores''' são os antiarrítmicos mais seguros e os que reduzem mortalidade. * A '''amiodarona''' é a mais eficaz, abrange as quatro classes, tem meia-vida de meses e toxicidade tireoidiana, pulmonar, hepática, ocular, cutânea e neurológica, além de interações importantes (varfarina, digoxina). * ''Torsade de pointes'' decorre do prolongamento do QT; trata-se com '''sulfato de magnésio''' e correção de eletrólitos. * '''Adenosina''' reverte a taquicardia por reentrada nodal em segundos. Na pré-excitação com fibrilação atrial, '''não''' bloquear o nó atrioventricular. == Questões de revisão == # Por que os bloqueadores de canais de sódio afetam mais o tecido isquêmico ou taquicárdico do que o miocárdio normal? # Qual é a diferença entre as classes IA, IB e IC quanto à duração do potencial de ação? # Que lição o estudo CAST deixou para a farmacologia em geral? # Por que a amiodarona pode causar hipo e hipertireoidismo? # Um paciente com pré-excitação desenvolve fibrilação atrial com frequência muito alta. Por que a adenosina é perigosa? # Que exame laboratorial deve ser verificado antes de administrar um fármaco que prolonga o QT, e por quê? === Gabarito comentado === # Porque o bloqueio é '''dependente de uso e de voltagem''': o fármaco liga-se aos canais nos estados aberto e inativado. Tecido isquêmico (parcialmente despolarizado) e tecido em frequência alta mantêm mais canais nesses estados, acumulando bloqueio, enquanto o miocárdio normal em frequência normal permite a dissociação do fármaco entre os batimentos. # '''IA''' prolonga a duração (bloqueia também potássio) e aumenta o QT; '''IB''' encurta discretamente a duração e atua preferencialmente no ventrículo; '''IC''' praticamente não altera a duração, mas deprime intensamente a fase 0, alargando o QRS. # Que '''desfechos substitutos podem enganar'''. A supressão das extrassístoles, um marcador de risco, foi alcançada, mas a mortalidade dobrou. Um tratamento só se justifica quando melhora desfechos que importam ao paciente, e não apenas um número intermediário. # Porque cada molécula contém '''dois átomos de iodo''' e o fármaco acumula-se intensamente nos tecidos. A sobrecarga de iodo pode bloquear a síntese hormonal (hipotireoidismo, tipo mais comum) ou fornecer substrato para síntese excessiva, além de causar tireoidite destrutiva (hipertireoidismo tipo 1 e tipo 2). # Porque a adenosina bloqueia transitoriamente o '''nó atrioventricular''', deixando a '''via acessória''' como caminho preferencial. Como a via acessória não filtra os impulsos atriais, a frequência ventricular pode tornar-se extremamente alta e degenerar em fibrilação ventricular. A conduta correta é a cardioversão elétrica (ou procainamida, se o paciente estiver estável). # O '''potássio''' (e também o magnésio e o cálcio). Hipopotassemia e hipomagnesemia prolongam ainda mais a repolarização e são os principais fatores precipitantes de ''torsade de pointes''. Corrigi-los antes é medida de segurança elementar, assim como revisar a função renal e as demais medicações que prolongam o QT. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos usados nas arritmias cardíacas. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 14. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 21. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 17. * ECHT, D. S. et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. ''New England Journal of Medicine'', v. 324, n. 12, p. 781-788, 1991. DOI: 10.1056/NEJM199103213241201. * HINDRICKS, G. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation. ''European Heart Journal'', v. 42, n. 5, p. 373-498, 2021. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa612. {{AutoCat}} g2dzvgpxmjk4z7g647mm9fwe31j4f9m 0 131759 589801 2026-11-12T00:20:59Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 23 (Fármacos das dislipidemias) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589801 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Dislipidemias --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antiarrítmicos|Antiarrítmicos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte III · Capítulo 23 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Hemostasia e trombose|Hemostasia e trombose]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Fármacos das dislipidemias = == Objetivos == # Descrever o transporte de lipídios pelas lipoproteínas e o papel do receptor de LDL. # Explicar o mecanismo das estatinas e por que a inibição da HMG-CoA redutase aumenta a captação de LDL. # Reconhecer, investigar e conduzir a miopatia associada às estatinas. # Comparar ezetimiba, inibidores de PCSK9, fibratos, ácidos graxos ômega-3 e sequestradores de ácidos biliares. # Compreender a lógica do "quanto mais baixo, melhor" e as metas por risco cardiovascular. == Lipoproteínas em dez linhas == Lipídios são insolúveis em água e circulam dentro de '''lipoproteínas''', partículas com núcleo de triglicerídeos e ésteres de colesterol e superfície de fosfolipídios, colesterol livre e '''apolipoproteínas''', que funcionam como endereços e como ativadores enzimáticos. {| class="wikitable" ! Lipoproteína !! Origem !! Carga principal !! Apolipoproteína-chave |- | '''Quilomícron''' || Intestino || Triglicerídeos da dieta || apo B-48, apo C-II, apo E |- | '''VLDL''' || Fígado || Triglicerídeos endógenos || apo B-100, apo C-II, apo E |- | '''IDL''' || Catabolismo da VLDL || Intermediária || apo B-100, apo E |- | '''LDL''' || Catabolismo da IDL || '''Ésteres de colesterol''' || apo B-100 |- | '''HDL''' || Fígado e intestino || Transporte reverso de colesterol || apo A-I |} A '''lipase lipoproteica''' do endotélio, ativada pela apo C-II, hidrolisa os triglicerídeos dos quilomícrons e da VLDL. O resíduo da VLDL torna-se IDL e, depois, LDL. A LDL é removida da circulação pelo '''receptor de LDL''' hepático, que reconhece a apo B-100. Toda a farmacologia do colesterol gira em torno de aumentar o número desses receptores ou reduzir a produção de partículas que contêm apo B. A '''HDL''' capta colesterol dos tecidos por meio do transportador ABCA1 e o devolve ao fígado — o transporte reverso. Importante: fármacos que apenas '''elevam o HDL''' (niacina, inibidores da CETP) '''não reduziram eventos''' nos ensaios clínicos. O HDL baixo é marcador de risco, mas elevá-lo farmacologicamente não é um alvo terapêutico válido — outra lição sobre desfechos substitutos. == Estatinas == === Mecanismo === As estatinas são inibidores '''competitivos''' da '''HMG-CoA redutase''', a enzima que converte a HMG-CoA em mevalonato — etapa limitante da síntese de colesterol. A cadeia de eventos é a seguinte: # Inibição da síntese hepática de colesterol. # Queda do colesterol intracelular no hepatócito. # Ativação do fator de transcrição '''SREBP-2''', que migra ao núcleo. # '''Aumento da expressão de receptores de LDL''' na membrana do hepatócito. # Maior captação de LDL (e de IDL e remanescentes) do plasma. # '''Queda do LDL circulante''' em 25% a 55%, conforme a estatina e a dose. Note que o efeito principal não vem da menor síntese em si, mas da '''regulação para cima dos receptores''' que ela desencadeia. Isso explica por que pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, que praticamente não têm receptores funcionantes, respondem pouco às estatinas. Efeitos adicionais, chamados '''pleiotrópicos''': estabilização da placa, melhora da função endotelial, redução da inflamação (queda da proteína C reativa) e ação antitrombótica. === Comparação === {| class="wikitable" ! Estatina !! Potência !! Metabolismo !! Observações |- | '''Rosuvastatina''' || Muito alta || CYP2C9 (mínimo) || Hidrofílica; meia-vida longa; menor potencial de interações |- | '''Atorvastatina''' || Alta || '''CYP3A4''' || Meia-vida longa (metabólitos ativos); pode ser tomada em qualquer horário |- | '''Sinvastatina''' || Intermediária || '''CYP3A4''' || Pró-fármaco; '''tomar à noite'''; muitas interações; dose de 80 mg não é recomendada |- | '''Pravastatina''' || Intermediária || Não depende de CYP || Hidrofílica; boa escolha em polifarmácia |- | '''Fluvastatina''' || Menor || CYP2C9 || — |- | '''Lovastatina''' || Intermediária || CYP3A4 || Pró-fármaco; tomar à noite com alimento |- | '''Pitavastatina''' || Alta || Glicuronidação || Pouca interação com CYP |} As estatinas de meia-vida curta (sinvastatina, lovastatina, fluvastatina) devem ser tomadas à noite, porque a síntese de colesterol é máxima na madrugada. Atorvastatina, rosuvastatina e pitavastatina, de meia-vida longa, não dependem do horário. Regra prática de dose-resposta: '''cada duplicação da dose reduz o LDL apenas cerca de 6% adicionais''' (a "regra do 6"). Por isso, combinar classes é mais eficiente do que subir a dose indefinidamente. === Efeitos adversos === * '''Sintomas musculares''' — do mais leve ao mais grave: mialgia (sem elevação de creatina quinase), miosite (com elevação), e '''rabdomiólise''' (elevação acentuada, mioglobinúria, insuficiência renal aguda), esta última rara. Fatores de risco: idade avançada, baixo peso, sexo feminino, hipotireoidismo não tratado, doença renal, álcool, exercício intenso, deficiência de vitamina D e, sobretudo, '''interações farmacológicas'''. * '''Elevação de transaminases''' — geralmente discreta e transitória; hepatotoxicidade grave é muito rara. Não se recomenda mais dosagem rotineira de transaminases em assintomáticos, apenas antes de iniciar. * '''Aumento discreto do risco de diabetes''' — modesto, largamente superado pelo benefício cardiovascular nos pacientes com indicação. * Outros: distúrbios do sono, dispepsia, cefaleia; miopatia autoimune necrosante (muito rara, com anticorpos anti-HMGCR). <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — interações que aumentam o risco de miopatia.''' * '''Inibidores potentes de CYP3A4''' com sinvastatina, lovastatina ou atorvastatina: claritromicina, eritromicina, itraconazol, cetoconazol, ritonavir e outros antirretrovirais, ciclosporina, '''suco de pomelo (''grapefruit'')''' em grande quantidade, verapamil, diltiazem e amiodarona. * '''Genfibrozila''' + qualquer estatina: a associação de maior risco, porque a genfibrozila inibe a glicuronidação da estatina. Se for necessário combinar estatina e fibrato, prefira '''fenofibrato'''. * Polimorfismos em '''SLCO1B1''' (transportador OATP1B1, que capta a estatina para o hepatócito) elevam a concentração plasmática e o risco de miopatia, sobretudo com sinvastatina (capítulo 9). '''Conduta diante de queixa muscular:''' avaliar a plausibilidade, dosar creatina quinase, suspender temporariamente, corrigir causas (hipotireoidismo, interações), e então reintroduzir em dose menor, outra estatina ou em esquema intermitente. A grande maioria dos pacientes tolera alguma estatina em alguma dose — e há evidência, em estudos com reexposição cega, de que boa parte dos sintomas atribuídos à estatina é de natureza nocebo. Suspender definitivamente sem investigar priva o paciente de um benefício grande. </div> '''Contraindicações:''' gravidez e amamentação (o colesterol é essencial à organogênese), doença hepática ativa. == Ezetimiba == Inibe a proteína '''NPC1L1''' na borda em escova do enterócito, bloqueando a absorção intestinal de colesterol (da dieta e do biliar). A queda do colesterol que chega ao fígado aumenta, por sua vez, a expressão de receptores de LDL. Reduz o LDL em cerca de 15% a 20% em monoterapia e é '''aditiva''' às estatinas. O estudo '''IMPROVE-IT''' mostrou que acrescentar ezetimiba à sinvastatina reduziu eventos cardiovasculares — evidência importante de que o benefício depende do '''grau de redução do LDL''', e não de um efeito exclusivo das estatinas. É bem tolerada e pode ser usada quando a estatina não é tolerada. == Inibidores de PCSK9 == A '''PCSK9''' é uma protease que se liga ao receptor de LDL e o direciona à degradação lisossômica, impedindo sua reciclagem para a membrana. Inibi-la aumenta o número de receptores disponíveis. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Natureza !! Via e intervalo !! Redução do LDL |- | '''Evolocumabe''', '''alirocumabe''' || Anticorpos monoclonais contra PCSK9 || Subcutânea, a cada 2 ou 4 semanas || 50-60% |- | '''Inclisirana''' || '''RNA de interferência pequeno''' que silencia o RNA mensageiro da PCSK9 no hepatócito || Subcutânea, a cada 6 meses após as doses iniciais || ≈ 50% |} Reduzem eventos cardiovasculares (estudos FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES), são muito bem tolerados (reação no local da injeção é o efeito mais comum) e não causam miopatia. A limitação é o custo. Indicação típica: doença aterosclerótica de risco muito alto ou hipercolesterolemia familiar que não atinge a meta com estatina em dose máxima tolerada mais ezetimiba. Dado notável: pessoas com variantes de perda de função da '''PCSK9''' têm LDL baixo ao longo da vida e menor risco cardiovascular, sem prejuízo aparente — a genética humana validou o alvo antes do ensaio clínico. Esse achado também sustenta a ideia de que não existe um limite inferior conhecido abaixo do qual reduzir o LDL deixe de ser benéfico. == Ácido bempedoico == Inibe a '''ATP-citrato liase''', enzima a montante da HMG-CoA redutase. É um pró-fármaco ativado por uma enzima presente no fígado, mas '''ausente no músculo''', o que explica a baixa incidência de sintomas musculares. Reduz o LDL em cerca de 15% a 25% e reduziu eventos no estudo CLEAR Outcomes, especialmente em pacientes intolerantes a estatinas. Pode elevar o ácido úrico e precipitar gota, e associa-se a tendinopatia. == Fibratos == Agonistas do receptor nuclear '''PPAR-α'''. Aumentam a transcrição da lipase lipoproteica e da apo A-I e reduzem a apo C-III, resultando em: * '''Queda acentuada dos triglicerídeos''' (30% a 50%); * Aumento modesto do HDL; * Efeito variável sobre o LDL. '''Indicação principal:''' hipertrigliceridemia grave, sobretudo para '''prevenir pancreatite aguda''' quando os triglicerídeos passam de cerca de 500-1000 mg/dL. Os fibratos não têm benefício consistente sobre eventos cardiovasculares na população geral. '''Efeitos adversos:''' miopatia (especialmente associados a estatinas), dispepsia, '''litíase biliar''' (aumentam a saturação biliar de colesterol), elevação de transaminases e de creatinina. '''Genfibrozila''' potencializa a varfarina e deve ser evitada com estatinas; o '''fenofibrato''' é a escolha quando a combinação é necessária. Ajustar ou evitar na insuficiência renal. == Ácidos graxos ômega-3 == Em doses altas (2 a 4 g por dia), reduzem a síntese hepática de VLDL e baixam os triglicerídeos. O '''icosapento de etila''', formulação de ácido eicosapentaenoico purificado, reduziu eventos cardiovasculares no estudo REDUCE-IT, enquanto formulações mistas com ácido docosa-hexaenoico não o fizeram — a diferença permanece debatida. Suplementos em dose baixa, de venda livre, '''não''' reduzem eventos. Podem aumentar discretamente o risco de fibrilação atrial e de sangramento. == Sequestradores de ácidos biliares == '''Colestiramina''', '''colestipol''' e '''colesevelam''' são resinas não absorvíveis que se ligam aos ácidos biliares no intestino, impedindo sua reabsorção no íleo. O fígado precisa então consumir colesterol para sintetizar novos ácidos biliares, e aumenta a expressão de receptores de LDL. Reduzem o LDL em 15% a 25%, mas '''elevam os triglicerídeos''' (contraindicados na hipertrigliceridemia). '''Problemas práticos:''' constipação, flatulência, sabor desagradável, e '''interferência na absorção''' de outros fármacos (levotiroxina, varfarina, digoxina, diuréticos tiazídicos) e das '''vitaminas lipossolúveis''' A, D, E e K. Outros medicamentos devem ser tomados 1 hora antes ou 4 horas depois. Por não serem absorvidos, são opções seguras na gravidez e em crianças. O colesevelam tem melhor tolerância e também reduz discretamente a glicemia. == Niacina == Reduz a lipólise no tecido adiposo e a produção hepática de VLDL; é o fármaco que mais eleva o HDL. Causa '''rubor facial''' intenso mediado por prostaglandinas (atenuado por ácido acetilsalicílico 30 minutos antes e por formulações de liberação prolongada), hiperglicemia, hiperuricemia e gota, hepatotoxicidade. Os estudos AIM-HIGH e HPS2-THRIVE '''não''' mostraram benefício somada a estatina, e houve mais efeitos adversos. Hoje tem uso muito restrito. == Estratégia terapêutica == {| class="wikitable" ! Categoria de risco !! Exemplos !! Meta usual de LDL |- | '''Muito alto''' || Doença aterosclerótica estabelecida, evento recente, diabetes com lesão de órgão-alvo || < 50 mg/dL (ou < 55 mg/dL) e redução ≥ 50% do valor inicial |- | '''Alto''' || Diabetes, doença renal crônica, hipercolesterolemia familiar, escores de risco elevados || < 70 mg/dL e redução ≥ 50% |- | '''Intermediário''' || Fatores de risco múltiplos || < 100 mg/dL |- | '''Baixo''' || Poucos fatores de risco || < 130 mg/dL |} Os números variam entre diretrizes (brasileiras, europeias, norte-americanas) e são revisados periodicamente; o princípio estável é que '''quanto maior o risco absoluto, mais intensa deve ser a redução do LDL'''. A sequência habitual é: mudança de estilo de vida sempre, estatina de alta potência na dose tolerada, acrescentar '''ezetimiba''' se não atingir a meta, e então '''inibidor de PCSK9''' ou '''ácido bempedoico'''. Dois pontos de ordem prática: a hipertrigliceridemia muito acentuada é tratada primeiro para evitar pancreatite (fibrato, ômega-3, controle do álcool, da glicemia e do peso); e causas secundárias de dislipidemia devem ser procuradas antes de tratar — hipotireoidismo, síndrome nefrótica, colestase, diabetes descompensado, álcool, corticosteroides, antirretrovirais, antipsicóticos atípicos, isotretinoína e estrogênios orais. == Resumo == * O '''receptor de LDL''' hepático é o centro de quase toda a farmacologia lipídica: estatinas, ezetimiba, inibidores de PCSK9, ácido bempedoico e resinas aumentam seu número por caminhos diferentes. * '''Estatinas''' inibem a HMG-CoA redutase; a queda do colesterol intracelular ativa o SREBP-2 e aumenta os receptores de LDL. São a base do tratamento e reduzem mortalidade. * '''Miopatia''' é o efeito adverso que exige atenção; o risco cresce com inibidores de CYP3A4, com genfibrozila e com variantes de '''SLCO1B1'''. * '''Ezetimiba''' (NPC1L1) e '''inibidores de PCSK9''' são aditivos e reduzem eventos — o benefício acompanha a magnitude da redução do LDL. * '''Fibratos''' e '''ômega-3''' são fármacos dos '''triglicerídeos'''; a indicação mais sólida dos fibratos é prevenir pancreatite. * '''Resinas''' não são absorvidas (seguras na gravidez), mas elevam triglicerídeos e prejudicam a absorção de outros fármacos e das vitaminas lipossolúveis. * Elevar o HDL farmacologicamente '''não''' reduz eventos: niacina e inibidores da CETP falharam. == Questões de revisão == # Por que a inibição da síntese de colesterol reduz o LDL plasmático, se o LDL vem em grande parte do próprio metabolismo das VLDL? # Por que a sinvastatina deve ser tomada à noite e a atorvastatina não? # Por que a associação de genfibrozila com estatina é especialmente perigosa, e qual fibrato preferir? # Qual é a diferença de mecanismo entre evolocumabe e inclisirana? # Um paciente com triglicerídeos de 1200 mg/dL e LDL de 110 mg/dL. Qual é a prioridade terapêutica e por quê? # Um paciente em uso de levotiroxina precisa iniciar colestiramina. Que orientação é indispensável? === Gabarito comentado === # Porque o efeito dominante é '''indireto''': a queda do colesterol intracelular no hepatócito ativa o SREBP-2 e aumenta a expressão de '''receptores de LDL''', o que acelera a remoção plasmática de LDL, de IDL e de remanescentes. Prova disso é a resposta fraca na hipercolesterolemia familiar homozigótica, em que os receptores são ausentes ou disfuncionais. # Porque a '''meia-vida''' da sinvastatina é curta, e a síntese hepática de colesterol é máxima durante a madrugada; tomá-la à noite faz o pico de concentração coincidir com o pico de atividade da enzima. A atorvastatina (e a rosuvastatina) têm meia-vida longa e metabólitos ativos, cobrindo as 24 horas independentemente do horário. # Porque a genfibrozila inibe a '''glicuronidação''' das estatinas (e compete pelo transportador OATP1B1), elevando muito sua concentração plasmática e o risco de miopatia e rabdomiólise. O '''fenofibrato''' não tem esse efeito e é o fibrato de escolha quando a combinação é indispensável. # O '''evolocumabe''' é um anticorpo monoclonal que se liga à proteína PCSK9 '''circulante''', neutralizando-a; a '''inclisirana''' é um RNA de interferência pequeno que atua no '''hepatócito''', degradando o RNA mensageiro da PCSK9 e impedindo sua síntese. A diferença de nível de ação explica o intervalo entre as doses: semanas no primeiro caso, seis meses no segundo. # A prioridade é '''reduzir os triglicerídeos''' para prevenir '''pancreatite aguda''': fibrato (fenofibrato), ácidos graxos ômega-3 em dose alta, restrição de álcool e de carboidratos simples, controle da glicemia e do peso, e investigação de causas secundárias. O LDL é tratado em seguida; vale notar que, com triglicerídeos muito altos, o LDL calculado por fórmulas é pouco confiável, e convém usar o colesterol não HDL ou a apo B como alvo. # Que a '''levotiroxina''' deve ser tomada '''1 hora antes ou 4 horas depois''' da colestiramina, porque a resina se liga ao hormônio no intestino e reduz sua absorção, podendo descompensar o hipotireoidismo. A mesma precaução vale para varfarina, digoxina, tiazídicos e vitaminas lipossolúveis, e convém reavaliar o TSH após algumas semanas. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos usados nas dislipidemias. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 35. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 23. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 21. * CANNON, C. P. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes (IMPROVE-IT). ''New England Journal of Medicine'', v. 372, n. 25, p. 2387-2397, 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1410489. * SABATINE, M. S. et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease (FOURIER). ''New England Journal of Medicine'', v. 376, n. 18, p. 1713-1722, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664. {{AutoCat}} 5ewxzhhoee8npdde1wnnq6yllus33x3 0 131760 589802 2026-11-12T00:21:09Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 24 (Hemostasia e trombose: antiplaquetários, anticoagulantes e fibrinolíticos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589802 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Hemostasia e trombose --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Dislipidemias|Dislipidemias]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte III · Capítulo 24 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Anemias e fatores hematopoéticos|Anemias e fatores hematopoéticos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Hemostasia e trombose: antiplaquetários, anticoagulantes e fibrinolíticos = [[Ficheiro:Coagulation full.svg|thumb|upright=1.6|Cascata da coagulação, com as vias intrínseca, extrínseca e comum. As vitaminas K-dependentes (II, VII, IX e X) são o alvo da varfarina; o fator Xa e a trombina são os alvos dos anticoagulantes orais diretos.]] == Objetivos == # Descrever a hemostasia primária e secundária e os pontos de ação dos fármacos. # Comparar antiplaquetários quanto a mecanismo, indicação e risco. # Explicar o mecanismo, o monitoramento e a reversão de heparinas, varfarina e anticoagulantes orais diretos. # Reconhecer a trombocitopenia induzida por heparina e as interações da varfarina. # Compreender o uso e os riscos dos fibrinolíticos e dos antifibrinolíticos. == Hemostasia em duas etapas == '''Hemostasia primária.''' A lesão endotelial expõe colágeno e fator de von Willebrand. As plaquetas aderem (por meio da glicoproteína Ib), ativam-se, mudam de forma e liberam '''ADP''' e '''tromboxano A₂''', que recrutam mais plaquetas. A ativação culmina na expressão da '''glicoproteína IIb/IIIa''', que liga fibrinogênio entre plaquetas: a agregação. Forma-se o trombo plaquetário ("trombo branco"), típico das artérias. '''Hemostasia secundária.''' A exposição do '''fator tecidual''' ativa a via extrínseca (fator VII), que converge com a intrínseca na ativação do '''fator X'''. O fator Xa, com o fator Va, converte protrombina (II) em '''trombina''' (IIa); a trombina converte fibrinogênio em '''fibrina''' e ativa o fator XIII, que a estabiliza. É o "trombo vermelho", rico em fibrina e hemácias, típico das veias. {| class="wikitable" ! Tipo de trombo !! Local !! Composição !! Fármacos de escolha |- | '''Branco''' (arterial) || Artérias, fluxo rápido, placa rota || Sobretudo '''plaquetas''' || '''Antiplaquetários''' |- | '''Vermelho''' (venoso) || Veias, estase, câmaras cardíacas || Sobretudo '''fibrina''' e hemácias || '''Anticoagulantes''' |} Essa distinção explica por que o ácido acetilsalicílico protege no infarto e a varfarina protege na fibrilação atrial e na trombose venosa profunda. '''Anticoagulantes naturais:''' antitrombina (inibe trombina e Xa; potencializada pela heparina), proteínas C e S (degradam os fatores Va e VIIIa; dependentes de vitamina K) e o inibidor da via do fator tecidual. '''Fibrinólise:''' o '''plasminogênio''' ligado à fibrina é convertido em '''plasmina''' pelo ativador tecidual do plasminogênio (t-PA); a plasmina digere a fibrina, gerando os '''D-dímeros'''. == Antiplaquetários == {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Mecanismo |- | '''Inibidor da ciclo-oxigenase''' || ácido acetilsalicílico || Acetilação '''irreversível''' da COX-1 plaquetária → bloqueio da síntese de tromboxano A₂ por toda a vida da plaqueta (7-10 dias) |- | '''Inibidores de P2Y₁₂''' || clopidogrel, prasugrel (irreversíveis); ticagrelor, cangrelor (reversíveis) || Bloqueiam o receptor de ADP |- | '''Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa''' || abciximabe, eptifibatida, tirofibana || Bloqueiam a via final comum da agregação; uso intravenoso hospitalar |- | '''Inibidores da fosfodiesterase''' || dipiridamol, cilostazol || ↑ AMPc plaquetário; vasodilatação |- | '''Antagonista de PAR-1''' || vorapaxar || Bloqueia o receptor plaquetário de trombina |} === Ácido acetilsalicílico === Em doses baixas (75 a 100 mg por dia), inibe preferencialmente a '''COX-1 plaquetária'''. A seletividade tem uma explicação elegante: o fármaco atinge as plaquetas na circulação porta, antes da primeira passagem hepática, e a plaqueta, '''sem núcleo''', não pode sintetizar nova enzima — enquanto o endotélio, nucleado, repõe a COX-2 e continua produzindo prostaciclina. Doses altas perdem essa vantagem ao inibir também a prostaciclina endotelial. Indicações: prevenção secundária de eventos aterotrombóticos (sempre), síndromes coronarianas agudas, após angioplastia. Na '''prevenção primária''', o uso rotineiro '''não''' é recomendado: os estudos modernos (ASPREE, ARRIVE, ASCEND) mostraram que o benefício é compensado pelo risco de sangramento. Efeitos adversos: sangramento, dispepsia e úlcera, broncoespasmo em pessoas com a tríade de Samter (capítulo 42), e — em crianças com infecção viral — a '''síndrome de Reye'''. === Inibidores de P2Y₁₂ === {| class="wikitable" ! Fármaco !! Natureza !! Pontos-chave |- | '''Clopidogrel''' || Pró-fármaco; ativação por '''CYP2C19''' || Metabolizadores lentos de CYP2C19 têm resposta reduzida (capítulo 9); o omeprazol pode reduzir a ativação (preferir pantoprazol). Início lento sem dose de ataque |- | '''Prasugrel''' || Pró-fármaco, ativação mais previsível || Mais potente que o clopidogrel; '''contraindicado após acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório'''; cautela acima de 75 anos e abaixo de 60 kg |- | '''Ticagrelor''' || Ativo, ligação '''reversível''' e alostérica || Posologia de duas vezes ao dia; causa '''dispneia''' (em geral transitória) e pausas ventriculares; evitar doses altas de ácido acetilsalicílico associadas |- | '''Cangrelor''' || Intravenoso, início e término em minutos || Uso durante procedimentos |} A '''dupla antiagregação''' (ácido acetilsalicílico + inibidor de P2Y₁₂) é a regra após síndrome coronariana aguda e implante de stent; a duração é individualizada pelo equilíbrio entre risco isquêmico e risco hemorrágico. Antiplaquetários devem ser suspensos cerca de 5 a 7 dias antes de cirurgias de grande porte, decisão sempre compartilhada com o cardiologista quando há stent recente. == Anticoagulantes parenterais == === Heparina não fracionada === Polissacarídeo de cadeias longas e heterogêneas. Liga-se à '''antitrombina''' e acelera sua ação em mais de mil vezes, inativando a '''trombina (IIa)''' e o '''fator Xa''' aproximadamente na mesma medida — para inibir a trombina, a molécula precisa ser longa o bastante para formar uma ponte ternária, o que explica a diferença em relação às heparinas de baixo peso molecular. * '''Monitoramento:''' TTPa (alvo de 1,5 a 2,5 vezes o controle) ou anti-Xa. * '''Vantagens:''' meia-vida curta, reversão rápida, eliminação não renal — preferida na insuficiência renal grave e quando há risco alto de sangramento ou cirurgia iminente. * '''Antídoto:''' '''sulfato de protamina''' (neutraliza completamente). Risco de reação anafilactoide, maior em quem usa insulina com protamina. * '''Efeitos adversos:''' sangramento, '''trombocitopenia induzida por heparina''', osteoporose e hipoaldosteronismo com hiperpotassemia no uso prolongado. === Heparinas de baixo peso molecular === '''Enoxaparina''', '''dalteparina''', '''nadroparina'''. Cadeias curtas: inibem preferencialmente o '''fator Xa''' (relação anti-Xa/anti-IIa de 3:1 a 4:1). * Resposta mais previsível, administração subcutânea, '''sem necessidade de monitoramento''' de rotina — dosa-se o anti-Xa em gestantes, obesos, crianças e na insuficiência renal. * '''Eliminação renal:''' ajustar ou evitar quando a depuração de creatinina é inferior a 30 mL/min. * Menor risco de trombocitopenia induzida por heparina. * A protamina reverte apenas '''parcialmente''' (cerca de 60%). === Fondaparinux === Pentassacarídeo sintético que inibe '''exclusivamente o fator Xa''' por meio da antitrombina. Não causa trombocitopenia induzida por heparina (é opção no tratamento dela), tem eliminação renal e '''não é revertido pela protamina'''. === Inibidores diretos da trombina parenterais === '''Argatrobana''' (metabolismo hepático) e '''bivalirudina'''. Não dependem da antitrombina e são a escolha na trombocitopenia induzida por heparina. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — trombocitopenia induzida por heparina.''' Reação '''imune''' (anticorpos IgG contra o complexo heparina-fator plaquetário 4) que surge tipicamente entre o '''5º e o 10º dia''' de exposição (antes, se houve exposição prévia). O paradoxo essencial: apesar da queda das plaquetas (geralmente superior a 50% do valor inicial), o quadro é '''protrombótico''' e causa tromboses arteriais e venosas, não sangramento. '''Conduta:''' suspender '''toda''' heparina, inclusive a de lavagem de cateteres e as heparinas de baixo peso molecular; '''não transfundir plaquetas'''; iniciar um anticoagulante alternativo (argatrobana, fondaparinux ou um anticoagulante oral direto); '''não iniciar varfarina isoladamente''' na fase aguda, pelo risco de gangrena venosa dos membros, e só introduzi-la após a recuperação das plaquetas, com sobreposição. </div> == Varfarina == === Mecanismo === Inibe a enzima '''epóxido-redutase da vitamina K (VKORC1)''', impedindo a regeneração da vitamina K reduzida. Sem ela, não ocorre a '''γ-carboxilação''' dos resíduos de glutamato dos fatores '''II, VII, IX e X''' e das proteínas '''C e S'''; os fatores são sintetizados, mas não conseguem se ligar ao cálcio nem às superfícies fosfolipídicas — são funcionalmente inativos. === Particularidades clínicas === * '''Início lento:''' o efeito depende do desaparecimento dos fatores já circulantes. As meias-vidas são: fator VII ≈ 6 h, proteína C ≈ 8 h, fator IX ≈ 24 h, fator X ≈ 40 h, protrombina ≈ 60 h. O efeito antitrombótico pleno leva '''4 a 5 dias'''. * '''Estado pró-trombótico inicial:''' como a '''proteína C''' (anticoagulante natural) cai antes dos fatores pró-coagulantes de meia-vida longa, há um período inicial de hipercoagulabilidade. Daí duas consequências: a necessidade de '''ponte''' com heparina na trombose aguda, e a rara '''necrose cutânea induzida pela varfarina''', mais frequente em quem tem deficiência de proteína C. * '''Monitoramento:''' '''INR''', derivado do tempo de protrombina. Alvo habitual de 2,0 a 3,0 (2,5 a 3,5 em próteses valvares mecânicas mitrais). * '''Índice terapêutico estreito''' e grande variabilidade individual, determinada em parte por '''CYP2C9''' (metabolismo) e '''VKORC1''' (sensibilidade do alvo). * Atravessa a placenta: '''teratogênica''' (embriopatia varfarínica no primeiro trimestre; hemorragia fetal no terceiro). Na gravidez, usa-se heparina de baixo peso molecular. É compatível com a amamentação. === Interações === {| class="wikitable" ! Aumentam o efeito (↑ INR, ↑ sangramento) !! Reduzem o efeito (↓ INR, ↑ trombose) |- | '''Inibidores de CYP2C9''': amiodarona, metronidazol, sulfametoxazol-trimetoprima, fluconazol, fluvastatina, genfibrozila || '''Indutores''': rifampicina, carbamazepina, fenitoína (efeito bifásico), fenobarbital, erva-de-são-joão |- | Antibióticos de amplo espectro (reduzem a vitamina K produzida pela microbiota) || Dieta rica em '''vitamina K''' (couve, brócolis, espinafre, alface) |- | Deslocamento da ligação proteica; hipoalbuminemia || Colestiramina (reduz a absorção) |- | Anti-inflamatórios não esteroides e antiplaquetários (risco somado, sem alterar o INR) || Aumento da ingestão de alimentos verdes-escuros |} A orientação ao paciente não é "evitar vegetais verdes", e sim '''manter constante''' a ingestão de vitamina K, para que a dose ajustada permaneça adequada. === Reversão === {| class="wikitable" ! Situação !! Conduta |- | INR acima do alvo, sem sangramento || Suspender uma ou mais doses e reavaliar |- | INR muito elevado, sem sangramento || Suspender; considerar '''vitamina K''' (fitomenadiona) por via oral em dose baixa |- | Sangramento significativo || Vitamina K '''intravenosa lenta''' + '''concentrado de complexo protrombínico''' (de escolha) ou plasma fresco congelado |} A vitamina K demora horas para agir, porque depende da síntese de novos fatores; o concentrado de complexo protrombínico repõe os fatores de imediato. Por isso, no sangramento grave, administram-se os dois. == Anticoagulantes orais diretos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Alvo !! Eliminação renal !! Antídoto |- | '''Dabigatrana''' || Trombina (IIa) || ≈ 80% || '''Idarucizumabe''' (anticorpo) |- | '''Rivaroxabana''' || Fator Xa || ≈ 35% || '''Andexanete alfa'''; complexo protrombínico |- | '''Apixabana''' || Fator Xa || ≈ 27% || '''Andexanete alfa'''; complexo protrombínico |- | '''Edoxabana''' || Fator Xa || ≈ 50% || Andexanete alfa; complexo protrombínico |} '''Vantagens:''' dose fixa, sem monitoramento de rotina, início rápido, menos interações alimentares, e menor risco de '''hemorragia intracraniana''' do que a varfarina. '''Limitações e cuidados:''' contraindicados em '''próteses valvares mecânicas''' e na estenose mitral reumática moderada a grave (a varfarina permanece obrigatória); exigem ajuste ou são contraindicados na insuficiência renal avançada (a dabigatrana é a mais dependente do rim); interagem com indutores e inibidores de '''CYP3A4''' e da '''glicoproteína P''' (rifampicina, azólicos, inibidores de protease); a dabigatrana causa dispepsia; a adesão é crítica, porque a meia-vida curta significa perda de proteção em um ou dois dias de esquecimento. A rivaroxabana em dose plena deve ser tomada com alimento para garantir a absorção. == Fibrinolíticos == Convertem plasminogênio em '''plasmina''', que digere a fibrina do trombo já formado. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Características |- | '''Alteplase''' (rt-PA) || Recombinante, relativamente seletiva pela fibrina; meia-vida curta, exige infusão |- | '''Tenecteplase''' || Variante com meia-vida mais longa e maior seletividade; administrada em ''bolus'' único — prática no atendimento pré-hospitalar |- | '''Reteplase''' || ''Bolus'' duplo |- | '''Estreptoquinase''' || Proteína estreptocócica; não seletiva; '''antigênica''' (risco de reação alérgica e de ineficácia em nova administração); hipotensão durante a infusão |} '''Indicações:''' infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST quando a angioplastia primária não está disponível no tempo adequado; acidente vascular cerebral isquêmico dentro da janela terapêutica; embolia pulmonar com instabilidade; trombose de prótese valvar. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — contraindicações aos fibrinolíticos.''' A complicação temida é a '''hemorragia intracraniana'''. Contraindicações absolutas habituais: hemorragia intracraniana prévia de qualquer época, acidente vascular cerebral isquêmico nos últimos 3 meses, neoplasia ou malformação vascular do sistema nervoso central, suspeita de '''dissecção de aorta''', sangramento ativo (exceto menstruação), trauma craniano ou facial significativo recente. Relativas: hipertensão grave não controlada, cirurgia de grande porte recente, gravidez, úlcera péptica ativa, uso de anticoagulante, reanimação cardiopulmonar prolongada. </div> == Antifibrinolíticos e hemostáticos == * '''Ácido tranexâmico''' e '''ácido aminocaproico''' — bloqueiam os sítios de ligação do plasminogênio à fibrina. Usados em sangramentos cirúrgicos, trauma (estudo CRASH-2, com benefício quando administrado precocemente), hemorragia pós-parto (estudo WOMAN), menorragia, epistaxe e em procedimentos dentários em pacientes anticoagulados. * '''Desmopressina''' — libera fator de von Willebrand e fator VIII dos estoques endoteliais; útil na doença de von Willebrand tipo 1, na hemofilia A leve e na disfunção plaquetária da uremia. * '''Vitamina K (fitomenadiona)''' — doença hemorrágica do recém-nascido (profilaxia ao nascimento), reversão da varfarina, colestase e má absorção. * '''Concentrados de fatores''' — fator VIII e IX nas hemofilias; '''emicizumabe''', anticorpo biespecífico que imita a função do fator VIII, na hemofilia A. == Resumo == * Trombo '''branco''' (arterial, plaquetário) → antiplaquetários; trombo '''vermelho''' (venoso, fibrina) → anticoagulantes. * '''Ácido acetilsalicílico''' acetila irreversivelmente a COX-1; a plaqueta, sem núcleo, não repõe a enzima — efeito de 7 a 10 dias. Não é indicado rotineiramente na prevenção primária. * '''Clopidogrel''' é pró-fármaco ativado por '''CYP2C19'''; '''prasugrel''' é contraindicado após acidente vascular cerebral; '''ticagrelor''' é reversível e causa dispneia. * '''Heparina''' potencializa a antitrombina (IIa e Xa; TTPa; protamina reverte); '''heparinas de baixo peso molecular''' inibem sobretudo o Xa (eliminação renal, sem monitoramento de rotina). * '''Trombocitopenia induzida por heparina''' é imune, surge no 5º-10º dia e causa '''trombose''': suspender toda heparina, não transfundir plaquetas, trocar por argatrobana ou fondaparinux. * '''Varfarina''' inibe a VKORC1 e os fatores II, VII, IX, X e as proteínas C e S; início lento, monitoramento por INR, inúmeras interações, teratogênica. Reversão com vitamina K e complexo protrombínico. * '''Anticoagulantes orais diretos''' têm dose fixa e menos hemorragia intracraniana, mas são contraindicados em próteses mecânicas e exigem atenção à função renal. * '''Fibrinolíticos''' dissolvem o trombo formado, com risco de hemorragia intracraniana; '''antifibrinolíticos''' fazem o contrário e reduzem a mortalidade por sangramento quando usados cedo. == Questões de revisão == # Por que doses baixas de ácido acetilsalicílico são mais seletivas para a plaqueta do que doses altas? # Por que a varfarina precisa de "ponte" com heparina no tratamento inicial de uma trombose venosa profunda? # Qual é a diferença entre a heparina não fracionada e a enoxaparina quanto ao alvo, ao monitoramento e à reversão? # Um paciente no sétimo dia de heparina apresenta queda de 60% nas plaquetas e um novo trombo. Qual é o diagnóstico e o que não se deve fazer? # Por que a dabigatrana é a pior escolha entre os anticoagulantes orais diretos em um paciente com depuração de creatinina de 25 mL/min? # Por que um paciente em uso de varfarina não deve simplesmente "parar de comer verduras"? === Gabarito comentado === # Porque a dose baixa inibe a COX-1 plaquetária já na circulação porta, antes da primeira passagem hepática, e a plaqueta '''anucleada''' não sintetiza nova enzima, enquanto o endotélio, nucleado, repõe a COX-2 e continua produzindo '''prostaciclina''' (antiagregante e vasodilatadora). Doses altas inibem também a prostaciclina endotelial, anulando parte do benefício. # Porque o efeito antitrombótico pleno leva 4 a 5 dias (depende do desaparecimento dos fatores circulantes, sobretudo da protrombina) e porque a '''proteína C''', de meia-vida curta, cai antes, criando um estado transitoriamente '''pró-trombótico'''. A heparina cobre esse intervalo e só é retirada após 2 dias consecutivos com INR na faixa terapêutica. # A '''heparina não fracionada''' inibe trombina e Xa igualmente, é monitorada pelo '''TTPa''' e totalmente revertida pela '''protamina'''; a '''enoxaparina''' inibe preferencialmente o '''Xa''', não exige monitoramento de rotina (dosa-se anti-Xa em situações especiais), tem '''eliminação renal''' e é revertida apenas parcialmente pela protamina. # '''Trombocitopenia induzida por heparina'''. Não se deve transfundir plaquetas (pode alimentar a trombose), não se deve manter nenhuma forma de heparina, inclusive a de lavagem de cateteres, e não se deve iniciar varfarina isoladamente na fase aguda, pelo risco de gangrena venosa. A conduta é trocar por argatrobana, fondaparinux ou um anticoagulante oral direto. # Porque cerca de '''80% da dabigatrana é eliminada pelos rins''' — a maior fração entre os anticoagulantes orais diretos. Com depuração de 25 mL/min, o acúmulo e o risco de sangramento são altos. Nessa faixa, apixabana (com ajuste) ou varfarina são alternativas mais seguras. # Porque a varfarina é ajustada à '''ingestão habitual''' de vitamina K. Suspender abruptamente os vegetais verdes eleva o INR e o risco de sangramento, e retomá-los depois o derruba. A orientação correta é manter uma ingestão '''constante''' e avisar a equipe quando houver mudança importante na dieta ou nos medicamentos. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos usados nos distúrbios da coagulação. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 34. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 24. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 22. * CRASH-2 TRIAL COLLABORATORS. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage. ''The Lancet'', v. 376, n. 9734, p. 23-32, 2010. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60835-5. {{AutoCat}} phs5bsmxtonw4sbwo8jimikqogmzhha 0 131761 589803 2026-11-12T00:21:20Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 25 (Anemias e fatores de crescimento hematopoéticos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589803 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Anemias e fatores hematopoéticos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Hemostasia e trombose|Hemostasia e trombose]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte III · Capítulo 25 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Neurotransmissão no sistema nervoso central|Introdução à neurofarmacologia]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Anemias e fatores de crescimento hematopoéticos = == Objetivos == # Relacionar o metabolismo do ferro às particularidades do tratamento com ferro oral e intravenoso. # Explicar por que a deficiência de vitamina B₁₂ não deve ser tratada apenas com ácido fólico. # Descrever o uso e os riscos dos agentes estimuladores da eritropoese. # Conhecer os fatores estimuladores de colônias e as trombopoetinas. # Compreender os princípios farmacológicos do tratamento da doença falciforme e das talassemias. == Ferro == === Metabolismo === O organismo adulto contém de 3 a 4 g de ferro, dois terços na hemoglobina. A absorção ocorre no '''duodeno e jejuno proximal''': * O ferro '''heme''' (de carnes) é absorvido diretamente e com boa eficiência. * O ferro '''não heme''' precisa estar na forma '''ferrosa (Fe²⁺)''' para ser captado pelo transportador DMT1. O '''ácido ascórbico''' e o meio ácido do estômago favorecem essa redução; fitatos, taninos (chá, café), cálcio, antiácidos e inibidores da bomba de prótons a prejudicam. * Uma vez no enterócito, o ferro é exportado pela '''ferroportina''', transportado no plasma pela '''transferrina''' e armazenado como '''ferritina''' e hemossiderina. A peça regulatória central é a '''hepcidina''', hormônio hepático que '''degrada a ferroportina'''. Na inflamação, a hepcidina aumenta: o ferro fica retido nos macrófagos e no enterócito e não chega à medula. Isso explica a '''anemia da doença crônica''' (ferritina normal ou alta, ferro sérico baixo, saturação de transferrina baixa) e explica também por que, nessa situação, o ferro oral costuma ser ineficaz — a via de entrada está bloqueada. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — a hepcidina e a dose em dias alternados.''' Cada dose de ferro oral eleva a hepcidina por cerca de 24 horas, reduzindo a absorção da dose seguinte. Estudos de cinética mostraram que a administração '''em dias alternados''' e em '''dose única diária''' aumenta a fração absorvida em comparação com doses fracionadas várias vezes ao dia — e ainda reduz os efeitos adversos gastrintestinais. Menos é mais. </div> === Ferro oral === '''Sulfato ferroso''' é o padrão (cerca de 20% de ferro elementar), ao lado de fumarato e gluconato ferrosos e de formulações de ferro polimaltosado e bisglicinato ferroso, mais bem toleradas. * '''Como tomar:''' preferencialmente com o estômago vazio e com uma fonte de vitamina C; longe de leite, café, chá, antiácidos, inibidores da bomba de prótons, cálcio, levotiroxina, tetraciclinas, fluoroquinolonas, levodopa e bisfosfonatos (o ferro quela esses fármacos e reduz a absorção de ambos; espaçar 2 a 4 horas). * '''Efeitos adversos:''' náusea, dor epigástrica, constipação ou diarreia, '''fezes escuras''' (esperado e inofensivo, mas que pode mascarar melena) e escurecimento dos dentes com formulações líquidas. * '''Resposta esperada:''' reticulocitose em 5 a 10 dias; aumento de cerca de 1 a 2 g/dL de hemoglobina em 3 a 4 semanas. O tratamento continua por '''3 a 6 meses após a normalização''' da hemoglobina, para repor os estoques — reavaliados pela ferritina. * '''Falha terapêutica''' sugere: adesão insuficiente, tomada junto com inibidores de absorção, sangramento persistente, má absorção (doença celíaca, gastrite atrófica, cirurgia bariátrica), ou diagnóstico incorreto. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — intoxicação aguda por ferro.''' É uma das principais causas de morte por intoxicação medicamentosa em crianças pequenas, que confundem os comprimidos revestidos com balas. O quadro evolui em fases: irritação gastrintestinal com vômitos e hematêmese; um '''período de aparente melhora''' (que engana); depois acidose metabólica, choque, hepatotoxicidade e coagulopatia; e, tardiamente, estenose pilórica cicatricial. '''Antídoto: deferoxamina''' (quelante), com suporte intensivo. Frascos de ferro devem ser guardados fora do alcance de crianças, com tampa de segurança. </div> === Ferro intravenoso === '''Indicações:''' intolerância ou falha do ferro oral, má absorção, doença inflamatória intestinal, doença renal crônica (sobretudo em diálise), necessidade de reposição rápida, insuficiência cardíaca com deficiência de ferro, e perdas superiores à capacidade de reposição oral. Formulações: '''carboximaltose férrica''', '''ferumoxitol''', '''derisomaltose férrica''' e '''sacarato (hidróxido sacarosado) de ferro''' — a maioria permite dose total em poucas aplicações. O '''ferro dextrana''' de alto peso molecular, de uso histórico, tinha maior risco de anafilaxia. '''Cuidados:''' reações de hipersensibilidade (hoje raras, mas exigem observação e ambiente preparado), reações pseudoalérgicas autolimitadas (tipo Fishbane: rubor e dor torácica e lombar transitórios, que não representam anafilaxia), '''hipofosfatemia''' (notadamente com carboximaltose férrica) e manchas cutâneas permanentes em caso de extravasamento. Não administrar durante infecção bacteriana ativa. == Vitamina B₁₂ (cobalamina) == A absorção exige um percurso incomum: a vitamina liberada dos alimentos pelo ácido gástrico liga-se à haptocorrina, é transferida ao '''fator intrínseco''' (produzido pelas células parietais) e o complexo é absorvido por receptores no '''íleo terminal'''. Qualquer ponto dessa cadeia pode falhar. '''Causas de deficiência:''' anemia perniciosa (autoimune, contra as células parietais ou o fator intrínseco), gastrectomia e cirurgia bariátrica, ressecção ou doença do íleo, uso prolongado de '''metformina''' e de '''inibidores da bomba de prótons''', dieta vegana estrita sem suplementação, e exposição ao '''óxido nitroso''', que oxida irreversivelmente a cobalamina. '''Quadro:''' anemia '''megaloblástica''' (macrocítica, com neutrófilos hipersegmentados) e, de forma independente, manifestações '''neurológicas''' — parestesias, perda da sensibilidade vibratória e proprioceptiva, ataxia, degeneração combinada subaguda da medula, alterações cognitivas. As manifestações neurológicas podem preceder a anemia. '''Tratamento:''' hidroxocobalamina ou cianocobalamina por via '''intramuscular''' (esquema de ataque seguido de manutenção mensal ou trimestral) nas causas de má absorção; doses altas por via oral (1 a 2 mg por dia) funcionam em muitos casos, porque cerca de 1% é absorvido por difusão passiva, independentemente do fator intrínseco. Na anemia perniciosa, o tratamento é por toda a vida. Atenção à '''hipopotassemia''' na resposta inicial, quando a hematopoese intensa consome potássio. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — não tratar deficiência de B₁₂ apenas com ácido fólico.''' O folato corrige a anemia megaloblástica (ambas as vitaminas convergem na síntese de timidilato), mas '''não corrige''' a reação dependente exclusivamente da B₁₂, a conversão de metilmalonil-CoA em succinil-CoA, ligada à integridade da mielina. O resultado é mascarar o diagnóstico enquanto a '''lesão neurológica progride''', por vezes de modo irreversível. Por isso, diante de anemia macrocítica, investiga-se '''sempre''' a B₁₂ antes ou junto com o folato. Dosagens de '''ácido metilmalônico''' (elevado apenas na deficiência de B₁₂) e de '''homocisteína''' (elevada em ambas) ajudam a distinguir. </div> == Ácido fólico == Absorvido no jejuno; os estoques duram apenas '''3 a 4 meses'''. Deficiência por ingestão insuficiente (álcool, dietas pobres), aumento da demanda (gravidez, hemólise crônica, diálise) ou por fármacos: '''metotrexato''', trimetoprima e pirimetamina (inibidores da di-hidrofolato redutase), '''fenitoína''', fenobarbital, sulfassalazina. '''Usos:''' tratamento da anemia megaloblástica por deficiência de folato; '''suplementação periconcepcional''' (0,4 mg por dia, iniciada antes da concepção, reduz defeitos do tubo neural — dose maior em situações de risco, como uso de anticonvulsivantes ou filho anterior afetado); e junto a metotrexato em doses baixas, para reduzir a toxicidade. O '''ácido folínico''' (leucovorina) é a forma já reduzida, que dispensa a di-hidrofolato redutase: é o antídoto do metotrexato e é usado em esquemas de resgate. Na intoxicação por trimetoprima ou pirimetamina, o folínico também é o indicado, não o fólico. == Agentes estimuladores da eritropoese == A '''eritropoetina''' é produzida pelas células intersticiais peritubulares do rim em resposta à hipoxia (via fatores induzíveis por hipoxia, HIF) e estimula a proliferação e diferenciação dos precursores eritroides. '''Fármacos:''' '''epoetina alfa e beta''' (aplicações mais frequentes) e '''darbepoetina alfa''' (meia-vida mais longa, menos aplicações); '''metoxipolietilenoglicol-epoetina beta''', de ação ainda mais prolongada. '''Indicações:''' anemia da '''doença renal crônica''' (a indicação principal), anemia induzida por quimioterapia em situações selecionadas, pacientes em zidovudina, e programas de pré-doação autóloga. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — não normalizar a hemoglobina.''' Os estudos '''CHOIR''', '''CREATE''' e '''TREAT''' mostraram que mirar valores normais de hemoglobina (acima de aproximadamente 13 g/dL) com agentes estimuladores da eritropoese '''aumenta''' eventos cardiovasculares, acidente vascular cerebral e trombose de acesso vascular, sem melhorar a qualidade de vida de forma proporcional. A meta aceita é parcial, em torno de 10 a 11,5 g/dL, com a menor dose eficaz. Em pacientes oncológicos, há ainda preocupação com progressão tumoral em alguns tipos de câncer. Outros riscos: hipertensão, convulsões e, raramente, '''aplasia pura da série vermelha''' por anticorpos neutralizantes contra a eritropoetina. '''Regra prática:''' antes de aumentar a dose diante de resposta insuficiente, procurar '''deficiência de ferro''' (a causa mais comum), inflamação, infecção, deficiência de B₁₂ ou folato, hiperparatireoidismo e perdas ocultas. </div> Alternativa mais recente: os '''inibidores da prolil-hidroxilase do HIF''' (roxadustate, daprodustate), de uso oral, que estabilizam o fator induzível por hipoxia e aumentam a eritropoetina endógena e a absorção de ferro; o perfil de segurança cardiovascular ainda está sendo definido. == Fatores estimuladores de colônias == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Alvo !! Uso |- | '''Filgrastim''' (G-CSF) e '''pegfilgrastim''' || Linhagem '''neutrofílica''' || Profilaxia e tratamento da neutropenia febril induzida por quimioterapia; mobilização de células-tronco para transplante; neutropenias congênitas |- | '''Sargramostim''' (GM-CSF) || Granulócitos e macrófagos || Recuperação medular após transplante |- | '''Romiplostim''', '''eltrombopague''' || Receptor de '''trombopoetina''' || Trombocitopenia imune primária; trombocitopenia na hepatopatia crônica |- | '''Plerixafor''' || Antagonista de CXCR4 || Mobilização de células-tronco quando o G-CSF é insuficiente |} Efeito adverso característico do filgrastim: '''dor óssea''' (pela expansão medular), geralmente controlada com analgésicos simples. O eltrombopague é quelado por cátions polivalentes e deve ser tomado longe de antiácidos, laticínios e ferro. == Doença falciforme == A mutação na cadeia β da hemoglobina gera a hemoglobina S, que polimeriza quando desoxigenada, deformando a hemácia e causando vaso-oclusão e hemólise. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Observações |- | '''Hidroxiureia (hidroxicarbamida)''' || Aumenta a '''hemoglobina fetal (HbF)''', que não participa da polimerização; reduz leucócitos e a adesão ao endotélio || Pilar do tratamento: reduz crises, síndrome torácica aguda, transfusões e mortalidade. Monitorar o hemograma (mielossupressão). Evitar na gravidez |- | '''L-glutamina''' || Reduz o estresse oxidativo da hemácia || Reduz a frequência de crises |- | '''Crizanlizumabe''' || Anticorpo contra a '''P-selectina''', reduzindo a adesão ao endotélio || Reduz crises vaso-oclusivas |- | '''Voxelotor''' || Aumenta a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, inibindo a polimerização || Eleva a hemoglobina |- | '''Transfusão / exsanguineotransfusão''' || Dilui a hemoglobina S || Síndrome torácica aguda, acidente vascular cerebral, prevenção primária em crianças de risco |- | '''Penicilina profilática e vacinação''' || Prevenção de infecção por germes encapsulados (asplenia funcional) || Medida que mais reduziu a mortalidade infantil na doença |- | '''Terapia gênica''' e transplante de células-tronco || Potencialmente curativos || Disponibilidade restrita |} O manejo da '''crise vaso-oclusiva''' exige hidratação, oxigênio se houver hipoxemia e '''analgesia adequada''', frequentemente com opioides. Um erro comum e grave é subtratar a dor desses pacientes por receio infundado de dependência; a dor da crise é intensa e real, e o atraso na analgesia é uma falha de cuidado documentada. == Sobrecarga de ferro e quelantes == Pacientes politransfundidos (talassemia maior, síndromes mielodisplásicas, doença falciforme) acumulam ferro, que lesa coração, fígado e glândulas endócrinas. * '''Deferoxamina''' — parenteral, infusão prolongada; usada também na intoxicação aguda. Ototoxicidade e retinotoxicidade. * '''Deferasirox''' — oral, uma vez ao dia; nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e sangramento gastrintestinal. * '''Deferiprona''' — oral; quela bem o ferro cardíaco, mas pode causar '''agranulocitose''' (exige hemograma frequente). == Resumo == * A '''hepcidina''' controla a saída de ferro pela ferroportina; na inflamação ela sobe e bloqueia a absorção, o que explica a anemia da doença crônica e a falha do ferro oral nesse contexto. * Ferro oral: tomar em jejum, com vitamina C, longe de cálcio, chá, café e inibidores da bomba de prótons; '''dias alternados''' podem absorver melhor; manter 3 a 6 meses após normalizar a hemoglobina. * Intoxicação aguda por ferro em crianças tem fase de '''melhora enganosa'''; antídoto é a '''deferoxamina'''. * '''Nunca''' tratar anemia megaloblástica só com ácido fólico sem excluir deficiência de '''B₁₂''': o dano neurológico progride. * Agentes estimuladores da eritropoese: '''não normalizar a hemoglobina'''; verificar o ferro antes de aumentar a dose. * '''Hidroxiureia''' aumenta a hemoglobina fetal e é o pilar farmacológico da doença falciforme; a penicilina profilática na infância é a medida de maior impacto sobre a mortalidade. * Sobrecarga de ferro por transfusões é tratada com quelantes — deferiprona exige vigilância por '''agranulocitose'''. == Questões de revisão == # Por que um paciente com artrite reumatoide ativa e anemia pode não responder ao sulfato ferroso oral? # Por que se recomenda tomar o ferro com suco de laranja e não com leite ou chá? # Qual exame distingue deficiência de B₁₂ de deficiência de folato quando ambos estão limítrofes? # Por que não se deve mirar hemoglobina de 13,5 g/dL ao usar eritropoetina em um paciente em diálise? # Como a hidroxiureia reduz as crises na doença falciforme? # Um paciente em uso de deferiprona apresenta febre e odinofagia. Qual é a conduta imediata? === Gabarito comentado === # Porque a inflamação crônica eleva a '''hepcidina''', que degrada a ferroportina e impede tanto a absorção intestinal quanto a liberação do ferro pelos macrófagos. O ferro existe, mas está sequestrado. Nessas situações, trata-se a doença de base e, quando necessário, usa-se '''ferro intravenoso''', que contorna a barreira intestinal. # Porque o '''ácido ascórbico''' reduz o ferro férrico a ferroso, a forma captada pelo DMT1, aumentando a absorção; já o '''cálcio''' do leite e os '''taninos''' do chá e do café formam complexos pouco absorvíveis com o ferro não heme. # A dosagem de '''ácido metilmalônico''', que se eleva '''apenas''' na deficiência de B₁₂ (a vitamina é cofator da conversão de metilmalonil-CoA em succinil-CoA). A homocisteína sobe nas duas deficiências e, portanto, não distingue. # Porque os estudos CHOIR, CREATE e TREAT mostraram '''aumento de eventos cardiovasculares, acidente vascular cerebral e trombose de acesso''' com metas próximas do normal, sem ganho proporcional de qualidade de vida. A correção deve ser parcial, com a menor dose eficaz. # Aumenta a síntese de '''hemoglobina fetal''', que não participa da polimerização da hemoglobina S e interfere fisicamente na formação dos polímeros. Também reduz leucócitos e a expressão de moléculas de adesão, diminuindo a vaso-oclusão, e aumenta a disponibilidade de óxido nítrico. # Suspender imediatamente a deferiprona e colher '''hemograma com contagem de neutrófilos''', pelo risco de '''agranulocitose'''; avaliar e tratar a infecção com a urgência que uma neutropenia febril exige. Febre em paciente usando deferiprona é agranulocitose até prova em contrário. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Agentes usados nas anemias e fatores de crescimento hematopoéticos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 33. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 25. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 22. * PFEFFER, M. A. et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease (TREAT). ''New England Journal of Medicine'', v. 361, n. 21, p. 2019-2032, 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0907845. * STOFFEL, N. U. et al. Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days. ''The Lancet Haematology'', v. 4, n. 11, p. e524-e533, 2017. DOI: 10.1016/S2352-3026(17)30182-5. {{AutoCat}} tc1cl0xpk3ybzq0i519umm4npsfo1se 0 131762 589804 2026-11-12T00:21:30Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 26 (Neurotransmissão no sistema nervoso central) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589804 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Neurotransmissão no sistema nervoso central --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Anemias e fatores hematopoéticos|Anemias e fatores hematopoéticos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 26 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos|Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Neurotransmissão no sistema nervoso central = [[Ficheiro:SynapseSchematic en.svg|thumb|upright=1.4|Sinapse química. A síntese, o armazenamento, a liberação, a ligação ao receptor e a recaptação ou degradação do neurotransmissor são, cada um, alvos de classes inteiras de fármacos.]] == Objetivos == # Descrever as etapas da neurotransmissão central e identificar o ponto de ação das principais classes de psicofármacos. # Caracterizar os sistemas glutamatérgico e GABAérgico como os grandes eixos excitatório e inibitório. # Mapear as vias monoaminérgicas e relacioná-las às funções e aos efeitos adversos dos fármacos. # Compreender por que os psicofármacos demoram semanas a agir, embora bloqueiem seus alvos em horas. # Reconhecer a barreira hematoencefálica como determinante farmacocinético central. == Por que a farmacologia do sistema nervoso central é diferente == Três características tornam esta parte do livro distinta de tudo que veio antes. '''Primeira:''' o acesso é limitado. A '''barreira hematoencefálica''' — endotélio com junções oclusivas, revestido por pés astrocitários e equipado com transportadores de efluxo, sobretudo a '''glicoproteína P''' — exclui a maioria das moléculas polares. Fármacos centrais tendem a ser lipofílicos e de peso molecular moderado; fármacos que atuam na periferia costumam ser projetados para '''não''' atravessá-la (compare atropina e butilescopolamina, no capítulo 14, ou loratadina e difenidramina, no capítulo 39). '''Segunda:''' os alvos são redundantes e plásticos. Um mesmo neurotransmissor atua em dezenas de subtipos de receptores, em circuitos com funções opostas. A especificidade clínica raramente vem do alvo molecular isolado, e sim de onde ele é mais abundante e do que o circuito faz. '''Terceira:''' o efeito terapêutico frequentemente não coincide com o efeito imediato. Antidepressivos bloqueiam a recaptação em horas, mas melhoram o humor em semanas. Antipsicóticos ocupam receptores D₂ no primeiro dia, mas a resposta plena leva semanas. A explicação está na '''adaptação''' dos circuitos — dessensibilização de autorreceptores, mudanças de expressão gênica, neuroplasticidade — e não na ocupação do receptor. Esse descompasso é um dos conceitos mais importantes de toda a neuropsicofarmacologia. == Etapas da neurotransmissão e seus alvos == {| class="wikitable" ! Etapa !! Exemplo de interferência farmacológica |- | '''Síntese''' do neurotransmissor || Levodopa (fornece precursor de dopamina); α-metil-p-tirosina (inibe a tirosina hidroxilase) |- | '''Armazenamento''' em vesículas (VMAT) || Reserpina e tetrabenazina (depletam monoaminas); anfetaminas (deslocam o conteúdo vesicular) |- | '''Liberação''' || Toxina botulínica (bloqueia a exocitose); gabapentinoides (ligam-se à subunidade α2δ do canal de cálcio e reduzem a liberação); lítio e anticonvulsivantes (modulam a excitabilidade) |- | '''Ligação ao receptor''' || Benzodiazepínicos (modulação alostérica do GABA_A); opioides; antipsicóticos (antagonismo D₂); cetamina (antagonismo NMDA) |- | '''Recaptação''' || Inibidores seletivos da recaptação de serotonina; tricíclicos; cocaína; metilfenidato |- | '''Degradação''' || Inibidores da monoaminoxidase; inibidores da COMT (entacapona); anticolinesterásicos centrais (donepezila) |- | '''Autorreceptores''' || Clonidina (α₂); mirtazapina (antagonista α₂, que aumenta a liberação) |} Essa tabela é o mapa de toda a Parte IV: cada capítulo seguinte ocupa uma ou duas linhas dela. == Os dois grandes sistemas: glutamato e GABA == Mais de 90% das sinapses do encéfalo usam glutamato ou GABA. As monoaminas, apesar de dominarem a farmacologia clínica, são sistemas '''moduladores''' — poucos neurônios, projeções difusas, efeito de ajuste de ganho sobre circuitos construídos com glutamato e GABA. === Glutamato: o excitatório === {| class="wikitable" ! Receptor !! Tipo !! Características e relevância farmacológica |- | '''AMPA''' || Ionotrópico (Na⁺) || Transmissão excitatória rápida. Alvo do perampanel (antiepiléptico) |- | '''NMDA''' || Ionotrópico (Na⁺ e '''Ca²⁺''') || Exige despolarização prévia para expulsar o '''bloqueio pelo Mg²⁺''' e a presença de '''glicina''' como coagonista: funciona como um '''detector de coincidência''', base da potenciação de longa duração e da memória. Alvo da cetamina, da memantina, do dextrometorfano, do óxido nitroso e do etanol |- | '''Cainato''' || Ionotrópico || Modulação pré e pós-sináptica |- | '''mGluR 1-8''' || Metabotrópicos || Modulação lenta; alvos em investigação |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — excitotoxicidade.''' O cálcio que entra pelo receptor NMDA é mensageiro fisiológico, mas o excesso é letal: ativa proteases, lipases e óxido nítrico sintase e leva à morte neuronal. É o mecanismo comum à isquemia cerebral, ao estado de mal epiléptico e a doenças neurodegenerativas. Bloquear o NMDA por completo seria neuroprotetor em teoria, mas abole a cognição — tentativas clínicas fracassaram por toxicidade. A '''memantina''' contorna o problema por ser um bloqueador de baixa afinidade e rápida dissociação: bloqueia o ruído tônico patológico, mas sai do canal rápido o bastante para não impedir o sinal fisiológico (capítulo 33). </div> === GABA: o inibitório === Sintetizado a partir do glutamato pela '''descarboxilase do ácido glutâmico''' (enzima dependente de piridoxina — daí as convulsões da deficiência de vitamina B₆ e da intoxicação por isoniazida). {| class="wikitable" ! Receptor !! Tipo !! Efeito !! Fármacos |- | '''GABA_A''' || Ionotrópico, canal de '''cloreto''' || Hiperpolarização rápida || Benzodiazepínicos (↑ '''frequência''' de abertura), barbitúricos (↑ '''duração''' da abertura), etanol, propofol, etomidato, neuroesteroides, zolpidem; antagonista: flumazenil; convulsivantes: picrotoxina, bicuculina |- | '''GABA_B''' || Metabotrópico (G_i) || Abre canais de K⁺ e fecha canais de Ca²⁺; inibição lenta || '''Baclofeno''' (agonista); γ-hidroxibutirato |} A distinção entre benzodiazepínicos e barbitúricos — frequência ''versus'' duração da abertura do canal — explica o perfil de segurança: os benzodiazepínicos '''exigem a presença do GABA''' (são moduladores alostéricos positivos, com efeito limitado por um teto), enquanto os barbitúricos, em doses altas, abrem o canal '''diretamente''', sem teto, podendo deprimir a respiração até a parada. É por isso que a intoxicação isolada por benzodiazepínico raramente mata, e a por barbitúrico, sim. A '''glicina''' é o principal inibitório da medula espinal e do tronco encefálico; seu antagonista, a '''estricnina''', causa convulsões por desinibição, e a toxina tetânica bloqueia a liberação de glicina e GABA. == Sistemas moduladores == === Dopamina === Quatro vias, quatro consequências clínicas: {| class="wikitable" ! Via !! Trajeto !! Função !! O que acontece ao bloquear D₂ |- | '''Mesolímbica''' || Área tegmentar ventral → núcleo acumbente || Recompensa, motivação, saliência || Redução dos '''sintomas positivos''' da psicose (efeito desejado) |- | '''Mesocortical''' || Área tegmentar ventral → córtex pré-frontal || Cognição, função executiva, motivação || Piora dos '''sintomas negativos''' e cognitivos |- | '''Nigroestriatal''' || Substância negra → estriado || Controle motor || '''Sintomas extrapiramidais''' (parkinsonismo, distonia, acatisia, discinesia tardia) |- | '''Tuberoinfundibular''' || Hipotálamo → hipófise || '''Inibe''' a liberação de prolactina || '''Hiperprolactinemia''' (galactorreia, amenorreia, disfunção sexual, perda óssea) |} Receptores: a família '''D₁''' (D₁ e D₅) acopla-se a G_s (estimula o AMPc); a família '''D₂''' (D₂, D₃, D₄) a G_i (inibe). Quase todos os antipsicóticos são antagonistas (ou agonistas parciais) de D₂. Degradação por '''MAO-B''' e '''COMT''' — alvos no tratamento da doença de Parkinson. === Noradrenalina === Origem no '''locus coeruleus'''; projeções difusas. Funções: vigília, atenção, resposta ao estresse, consolidação de memória emocional, modulação descendente da dor. Alvo de antidepressivos duais, de inibidores da recaptação de noradrenalina (reboxetina, atomoxetina) e dos α₂-agonistas centrais. === Serotonina (5-HT) === Origem nos '''núcleos da rafe'''. Funções: humor, ansiedade, sono, apetite, impulsividade, náusea, dor. Há pelo menos sete famílias de receptores; a maioria é metabotrópica, com uma exceção notável. {| class="wikitable" ! Receptor !! Relevância |- | '''5-HT_1A''' || Autorreceptor somatodendrítico (sua dessensibilização ajuda a explicar a latência dos antidepressivos); alvo da buspirona e de antipsicóticos modernos |- | '''5-HT_1B/1D''' || Alvo dos '''triptanos''' na enxaqueca |- | '''5-HT_2A''' || Alucinógenos clássicos; o antagonismo contribui para o perfil dos antipsicóticos atípicos; relacionado à insônia e à disfunção sexual dos antidepressivos serotoninérgicos |- | '''5-HT_2C''' || Apetite e peso |- | '''5-HT₃''' || '''Único ionotrópico'''; náusea e vômito — alvo da ondansetrona |- | '''5-HT₄''' || Motilidade gastrintestinal (prucaloprida) |} === Acetilcolina central === Núcleo basal de Meynert → córtex (memória e atenção; degenerado na doença de Alzheimer) e núcleo septal → hipocampo. Receptores '''muscarínicos''' (sobretudo M₁) e '''nicotínicos''' (α4β2, alvo da vareniclina; α7). O bloqueio muscarínico central produz confusão, delirium e prejuízo de memória — a base do '''peso anticolinérgico''' discutido no capítulo 14. === Histamina === Origem no núcleo tuberomamilar; mantém a '''vigília'''. O bloqueio de H₁ central causa '''sedação''' e, cronicamente, '''ganho de peso''' — efeito adverso partilhado por anti-histamínicos de primeira geração, antipsicóticos como a olanzapina e antidepressivos como a mirtazapina. === Orexina (hipocretina) === Peptídeo hipotalâmico que estabiliza a vigília. Sua perda causa '''narcolepsia tipo 1'''; seus antagonistas (suvorexanto, lemborexanto) são hipnóticos de mecanismo novo. === Opioides endógenos, endocanabinoides e adenosina === Encefalinas, endorfinas e dinorfinas modulam dor, recompensa e humor (capítulo 36). Os endocanabinoides atuam de forma '''retrógrada''', liberados pelo neurônio pós-sináptico para inibir a liberação pré-sináptica via receptores CB₁. A '''adenosina''' acumula-se durante a vigília e promove sono; a '''cafeína''' a antagoniza — a base farmacológica do café. == Neurotransmissores gasosos e peptídicos == O '''óxido nítrico''' difunde-se livremente e atua como mensageiro retrógrado na potenciação de longa duração. Peptídeos como substância P (alvo do aprepitanto, antiemético), CGRP (alvo dos novos fármacos da enxaqueca, capítulo 40), neuropeptídeo Y e CRH coexistem com transmissores clássicos e são liberados preferencialmente em frequências altas de disparo — um mecanismo de codificação que permite a uma mesma sinapse enviar mensagens diferentes conforme a intensidade do estímulo. == Barreira hematoencefálica e farmacocinética central == {| class="wikitable" ! Estratégia !! Exemplo |- | Alta lipofilia || Diazepam, tiopental, heroína (que atravessa mais rápido que a morfina, por ser mais lipofílica) |- | Transportador fisiológico || '''Levodopa''' usa o transportador de aminoácidos neutros grandes — daí a competição com proteínas da dieta |- | Associação a um inibidor periférico || '''Carbidopa''' e benserazida impedem a conversão periférica da levodopa sem atravessar a barreira |- | Projeto para '''não''' atravessar || Butilescopolamina, loratadina, metilnaltrexona (que reverte a constipação opioide sem reverter a analgesia) |- | Efluxo pela glicoproteína P || Limita a entrada de muitos fármacos; inibidores aumentam a penetração e a toxicidade central |- | Contornar a barreira || Via intratecal (baclofeno, morfina, quimioterapia) |} Dois pontos clínicos: a barreira é '''imatura no recém-nascido''' (daí o risco de kernicterus pela bilirrubina deslocada da albumina) e torna-se '''permeável na inflamação''' — razão pela qual a penicilina atinge concentrações úteis no líquido cefalorraquidiano durante a meningite, mas não no indivíduo sadio. == Resumo == * O sistema nervoso central impõe três desafios: a '''barreira hematoencefálica''', a redundância dos alvos e o '''descompasso entre a ocupação do receptor e o efeito clínico'''. * '''Glutamato''' (AMPA, NMDA, cainato, metabotrópicos) e '''GABA''' (GABA_A ionotrópico, GABA_B metabotrópico) sustentam quase toda a transmissão; as monoaminas são sistemas '''moduladores'''. * O receptor '''NMDA''' é detector de coincidência (bloqueio pelo Mg²⁺ e coagonismo da glicina) e porta de entrada de cálcio — base da memória e da '''excitotoxicidade'''. * '''Benzodiazepínicos''' aumentam a frequência de abertura do canal de cloreto e dependem do GABA; '''barbitúricos''' aumentam a duração e, em dose alta, abrem o canal sozinhos — daí a diferença de letalidade. * As '''quatro vias dopaminérgicas''' explicam simultaneamente o efeito antipsicótico e seus principais efeitos adversos. * Bloqueio '''H₁''' → sedação e ganho de peso; bloqueio '''muscarínico''' central → confusão e prejuízo de memória; esses dois perfis se repetem em várias classes. == Questões de revisão == # Por que o receptor NMDA é chamado de "detector de coincidência"? # Qual é a diferença fundamental entre benzodiazepínicos e barbitúricos no receptor GABA_A, e que consequência clínica ela tem? # Um antipsicótico bloqueia receptores D₂ em todo o cérebro. Explique, via por via, por que ele melhora alucinações, causa tremor e provoca galactorreia. # Por que a levodopa é administrada com carbidopa, e por que uma refeição rica em proteínas pode reduzir seu efeito? # Por que a penicilina trata meningite, mas praticamente não entra no sistema nervoso central de uma pessoa sadia? # Por que os antidepressivos levam semanas para agir, se bloqueiam a recaptação em poucas horas? === Gabarito comentado === # Porque sua abertura exige '''duas condições simultâneas''': a ligação do glutamato (e da glicina como coagonista) e uma '''despolarização prévia''' da membrana que expulse o íon Mg²⁺ que bloqueia o poro. Só quando a atividade pré-sináptica coincide com a atividade pós-sináptica o canal conduz — e entra cálcio, que dispara as mudanças da potenciação de longa duração. # Os benzodiazepínicos são '''moduladores alostéricos positivos''': aumentam a '''frequência''' de abertura do canal e só agem na presença do GABA, o que impõe um teto ao efeito. Os barbitúricos aumentam a '''duração''' da abertura e, em concentrações altas, abrem o canal '''diretamente''', sem teto. Por isso a intoxicação isolada por benzodiazepínico raramente é fatal, enquanto a por barbitúrico pode causar depressão respiratória e morte. # Via '''mesolímbica''': o bloqueio reduz a saliência aberrante e, com ela, alucinações e delírios — o efeito desejado. Via '''nigroestriatal''': o bloqueio desequilibra o controle motor do estriado, produzindo parkinsonismo e outros sintomas extrapiramidais. Via '''tuberoinfundibular''': a dopamina inibe tonicamente a secreção de prolactina; bloqueá-la libera a prolactina, causando galactorreia, amenorreia e disfunção sexual. (E na via '''mesocortical''' o bloqueio tende a agravar sintomas negativos e cognitivos.) # Porque a '''carbidopa''' inibe a descarboxilase periférica sem atravessar a barreira hematoencefálica, impedindo que a levodopa seja convertida em dopamina fora do cérebro — o que aumenta a fração que chega ao sistema nervoso central e reduz náusea e hipotensão. A refeição proteica reduz o efeito porque a levodopa atravessa a barreira por um '''transportador de aminoácidos neutros grandes''', pelo qual compete com os aminoácidos da dieta. # Porque a penicilina é polar e penetra mal a barreira íntegra; na '''meningite''', a inflamação rompe as junções oclusivas e reduz o efluxo, elevando muito a concentração no líquido cefalorraquidiano. Uma consequência prática é que, à medida que a inflamação cede, a penetração diminui — razão para manter doses altas durante todo o tratamento. # Porque o efeito terapêutico não decorre da ocupação do transportador, mas de '''adaptações''' que ela desencadeia: dessensibilização de autorreceptores (notadamente 5-HT_1A somatodendríticos), que inicialmente freiam o disparo dos neurônios da rafe, além de mudanças na expressão gênica, em fatores neurotróficos e na plasticidade sináptica. O alvo molecular é imediato; o alvo clínico é o circuito, e circuitos mudam devagar. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Introdução à farmacologia do sistema nervoso central. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 21. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. caps. 37-39. * FLÓREZ, J. (org.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. cap. 21. * BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. (org.). ''As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman''. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. cap. 14. {{AutoCat}} je1boqxdle1nn6mgyy895lourocnu2s 0 131763 589805 2026-11-12T00:21:41Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 27 (Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589805 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Neurotransmissão no sistema nervoso central|Neurotransmissão no SNC]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 27 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antidepressivos|Antidepressivos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos = [[Ficheiro:GABAA-receptor-protein-example.png|thumb|upright=1.3|Receptor GABA_A: um canal de cloreto formado por cinco subunidades. Benzodiazepínicos, barbitúricos, etanol, propofol e neuroesteroides ligam-se a sítios distintos do mesmo complexo.]] == Objetivos == # Descrever o receptor GABA_A e os sítios de ação dos depressores do sistema nervoso central. # Diferenciar benzodiazepínicos, "fármacos Z", barbitúricos e demais ansiolíticos quanto a mecanismo, cinética e segurança. # Reconhecer tolerância, dependência e a síndrome de abstinência, e conduzir uma retirada gradual. # Identificar as situações de risco: idosos, gravidez, associação com opioides e álcool. # Conhecer as alternativas não benzodiazepínicas na ansiedade e na insônia. == O complexo GABA_A == O receptor GABA_A é um canal de cloreto pentamérico, composto na maioria das sinapses por duas subunidades α, duas β e uma γ. O GABA liga-se na interface entre α e β; os '''benzodiazepínicos''', na interface entre α e γ — um sítio distinto, o que faz deles '''moduladores alostéricos positivos'''. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Sítio !! Efeito no canal !! Depende do GABA? |- | '''Benzodiazepínicos''' || Interface α/γ || ↑ '''frequência''' de abertura || '''Sim''' (efeito com teto) |- | '''Fármacos Z''' (zolpidem, zopiclona, zaleplona) || Mesmo sítio, seletivo para subunidade '''α1''' || ↑ frequência || Sim |- | '''Barbitúricos''' || Sítio próprio || ↑ '''duração''' da abertura; em dose alta abrem o canal '''diretamente''' || Não, em dose alta (sem teto) |- | '''Etanol''' || Vários sítios (também NMDA, glicina) || Potencializa || Parcialmente |- | '''Propofol, etomidato''' || Sítios próprios || Potencializam; em dose alta ativam diretamente || Não, em dose alta |- | '''Neuroesteroides''' (alopregnanolona, brexanolona) || Sítio esteroide || Potencializam || Parcialmente |- | '''Flumazenil''' || Interface α/γ || '''Antagonista''' competitivo || — |- | '''Picrotoxina''' || Poro do canal || Bloqueia (convulsivante) || — |} A '''subunidade α''' determina o perfil funcional: α1 associa-se à sedação, à amnésia e ao efeito anticonvulsivante; α2 e α3, ao efeito ansiolítico e miorrelaxante. Essa é a base farmacológica da seletividade relativa do zolpidem como hipnótico — e também de seus efeitos amnésticos e dos comportamentos complexos durante o sono. == Benzodiazepínicos == === Efeitos === Cinco ações, todas derivadas da potencialização do GABA, em ordem aproximada de dose crescente: '''ansiolítico''' → '''sedativo''' → '''hipnótico''' → '''miorrelaxante e anticonvulsivante''' → '''amnésia anterógrada''' → depressão respiratória (apenas em doses muito altas ou em associação). A '''amnésia anterógrada''' é aproveitada em procedimentos (midazolam), mas é efeito adverso em uso crônico, sobretudo no idoso. === Classificação por duração === {| class="wikitable" ! Duração !! Fármacos !! Usos típicos !! Observações |- | '''Curta''' || midazolam, triazolam || Sedação para procedimentos, indução do sono || Maior risco de insônia rebote e de abstinência entre doses |- | '''Intermediária''' || alprazolam, lorazepam, bromazepam, oxazepam, temazepam, estazolam || Ansiedade, insônia || '''Lorazepam, oxazepam e temazepam''' sofrem apenas '''glicuronidação''' (fase II): preferidos no idoso e na hepatopatia |- | '''Longa''' || diazepam, clonazepam, clordiazepóxido, flurazepam || Ansiedade persistente, epilepsia, abstinência alcoólica, espasticidade || Metabólitos ativos de meia-vida muito longa; acúmulo e quedas no idoso |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — o mnemônico LOT.''' '''L'''orazepam, '''O'''xazepam e '''T'''emazepam não passam pelas oxidações do citocromo P450: são apenas conjugados com ácido glicurônico. Como a fase II é relativamente preservada no envelhecimento e na insuficiência hepática, são as escolhas mais seguras nesses pacientes — e as menos sujeitas a interações com inibidores e indutores enzimáticos. </div> === Farmacocinética === São lipofílicos e atravessam bem a barreira hematoencefálica; o diazepam intravenoso age em um a dois minutos. A '''redistribuição''' para o tecido adiposo encerra o efeito de uma dose única muito antes que a eliminação — por isso o diazepam tem ação curta em dose única, apesar da meia-vida de mais de 40 horas. Em uso repetido, o tecido adiposo satura e o fármaco acumula. Metabolismo hepático, sobretudo por '''CYP3A4''' (exceto o trio LOT). Diazepam e clordiazepóxido geram '''desmetildiazepam''', metabólito ativo com meia-vida de até 100 horas. Atravessam a placenta e passam ao leite. === Indicações === Transtornos de ansiedade (por tempo limitado, enquanto se espera o efeito de um antidepressivo), insônia (por poucas semanas), '''abstinência alcoólica''' (classe de escolha), '''estado de mal epiléptico''' (diazepam, midazolam ou lorazepam), espasticidade e distonias agudas, sedação para procedimentos, pré-anestesia, ansiedade associada a quadros agudos. === Efeitos adversos === Sonolência diurna, prejuízo psicomotor e de memória, confusão, '''quedas e fraturas em idosos''', desinibição paradoxal (mais comum em crianças, idosos e pessoas com lesão cerebral), tolerância, dependência. Risco de acidentes de trânsito. Em uso prolongado, associam-se a declínio cognitivo, ainda que a relação causal seja debatida. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — associações perigosas.''' * '''Benzodiazepínico + opioide''': a soma da depressão respiratória é a principal causa de morte por intoxicação medicamentosa combinada. A associação deve ser evitada; quando inevitável, exige doses mínimas, orientação explícita e, em muitos serviços, a disponibilidade de naloxona. * '''Benzodiazepínico + álcool''': mesma lógica, com o agravante da desinibição e do prejuízo de julgamento. * '''Inibidores de CYP3A4''' (claritromicina, itraconazol, ritonavir, suco de pomelo) elevam a concentração de midazolam, alprazolam e triazolam. * '''Idosos''': os benzodiazepínicos figuram nos critérios de Beers como potencialmente inapropriados, pelo risco de queda, fratura e delirium (capítulo 11). </div> === Tolerância, dependência e abstinência === A tolerância desenvolve-se rapidamente para os efeitos sedativo e hipnótico, mais lentamente para o ansiolítico e pouco para o amnéstico. A '''dependência física''' instala-se em semanas a meses, mesmo em doses terapêuticas e sem qualquer uso abusivo — é importante dizer isso ao paciente desde a primeira prescrição. '''Síndrome de abstinência:''' ansiedade de rebote, insônia, irritabilidade, tremor, sudorese, náusea, despersonalização, hipersensibilidade sensorial, e, nos casos graves, '''convulsões e delirium'''. Começa em 1 a 2 dias após a retirada de um fármaco de meia-vida curta e em até uma semana nos de meia-vida longa. '''Retirada:''' gradual, com redução de cerca de 10% a 25% da dose a cada 1 a 4 semanas, desacelerando no final; frequentemente convertendo antes para um fármaco de meia-vida longa, como o diazepam, que suaviza as oscilações. A retirada deve vir acompanhada de tratamento do problema de base — terapia cognitivo-comportamental para insônia tem eficácia superior e duradoura. === Intoxicação e flumazenil === A intoxicação isolada causa sedação, ataxia e disartria, raramente depressão respiratória grave — o efeito tem teto. O '''flumazenil''' é antagonista competitivo e reverte a sedação em minutos, mas seu uso é restrito: pode '''precipitar convulsões''' em quem usa benzodiazepínico cronicamente ou ingeriu também um agente pró-convulsivante (como um antidepressivo tricíclico), e sua meia-vida curta (cerca de 1 hora) permite '''ressedação'''. Na prática, a conduta habitual na intoxicação é suporte, não antagonismo. == Fármacos Z == '''Zolpidem''', '''zopiclona''', '''eszopiclona''' e '''zaleplona''' não são benzodiazepínicos quimicamente, mas agem no mesmo sítio, com preferência pela subunidade α1. São hipnóticos de início rápido e meia-vida curta, com menos efeito miorrelaxante e anticonvulsivante. A promessa de menor dependência não se confirmou plenamente: tolerância, dependência e abstinência ocorrem. Efeitos característicos: '''comportamentos complexos durante o sono''' (caminhar, comer, dirigir, com amnésia completa do episódio), alucinações hipnagógicas, sabor metálico (zopiclona) e, no dia seguinte, prejuízo psicomotor — motivo pelo qual as doses recomendadas para mulheres e idosos foram reduzidas pelas agências reguladoras. Devem ser tomados imediatamente antes de deitar, com pelo menos 7 a 8 horas disponíveis para dormir, e nunca com álcool. == Barbitúricos == '''Fenobarbital''', '''tiopental''', '''pentobarbital'''. Hoje quase abandonados como ansiolíticos e hipnóticos, pela estreita margem de segurança, pela intensa indução enzimática (CYP, incluindo a redução da eficácia de contraceptivos, varfarina e muitos outros fármacos) e pelo alto potencial de dependência. Mantêm lugar: fenobarbital na epilepsia (sobretudo neonatal e em contextos de recursos limitados, por ser barato e estável), tiopental na indução anestésica e no coma barbitúrico, e no tratamento da porfiria '''não''' — ao contrário, barbitúricos '''precipitam''' crises de porfiria aguda, por induzirem a ALA-sintase. Na intoxicação, não há antídoto: o tratamento é de suporte, com ventilação, e alcalinização da urina e carvão ativado de doses múltiplas no caso do fenobarbital. == Outros ansiolíticos e hipnóticos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Comentário |- | '''Buspirona''' || Agonista parcial de '''5-HT_1A''' || Ansiolítico '''sem''' sedação, sem miorrelaxamento, sem dependência e sem potencializar o álcool. Em troca, leva '''2 a 4 semanas''' para agir e não serve para crises agudas |- | '''Antidepressivos''' (inibidores seletivos da recaptação de serotonina, venlafaxina, duloxetina) || Ver capítulo 28 || '''Tratamento de primeira linha''' dos transtornos de ansiedade crônicos |- | '''Pregabalina e gabapentina''' || Subunidade α2δ do canal de cálcio || Eficazes na ansiedade generalizada; potencial de uso indevido, sedação, ganho de peso |- | '''Hidroxizina''' || Anti-histamínico H₁ || Ansiólise e sedação sem dependência; efeitos anticolinérgicos; prolonga o QT |- | '''Propranolol''' || Betabloqueador || Controla os sintomas '''somáticos''' (tremor, taquicardia) da ansiedade de desempenho |- | '''Melatonina''' e '''ramelteona''' || Receptores MT₁/MT₂ || Úteis sobretudo nos transtornos do ritmo circadiano e no idoso; efeito modesto na insônia primária |- | '''Suvorexanto, lemborexanto''' || Antagonistas da '''orexina''' || Mecanismo novo; sonolência residual; contraindicados na narcolepsia |- | '''Doxepina''' em dose baixa || Antagonismo H₁ || Insônia de manutenção |- | '''Trazodona''' em dose baixa || Antagonismo 5-HT₂, H₁, α₁ || Muito usada na insônia; atenção à hipotensão ortostática e ao priapismo (raro) |- | '''Clometiazol''' || Modulador GABA_A || Abstinência alcoólica e insônia no idoso, em alguns países |} == Princípios do tratamento da insônia == A primeira linha não é farmacológica: '''terapia cognitivo-comportamental para insônia''', com restrição de tempo na cama, controle de estímulos e higiene do sono, tem eficácia maior e mais duradoura do que qualquer hipnótico. Antes de prescrever, investigar causas: apneia do sono (em que hipnóticos podem ser perigosos), síndrome das pernas inquietas, dor, nictúria, depressão, refluxo, cafeína e álcool (que fragmenta o sono na segunda metade da noite), e fármacos (corticosteroides, betabloqueadores lipofílicos, estimulantes, alguns antidepressivos). Quando o hipnótico é necessário, as regras são: '''menor dose eficaz''', '''menor tempo possível''' (idealmente 2 a 4 semanas), preferência por uso intermitente, e um plano de retirada combinado desde o início. == Situações especiais == * '''Idosos''' — maior sensibilidade, meia-vida prolongada, risco de queda, fratura e delirium. Se indispensável, preferir o trio LOT em dose reduzida, por tempo curto. * '''Gravidez''' — evitar no primeiro trimestre quando possível; perto do parto, risco de '''síndrome do bebê hipotônico''' e de abstinência neonatal. A decisão pondera o risco da ansiedade grave não tratada. * '''Amamentação''' — preferir fármacos de meia-vida curta e dose única; observar sedação no lactente. * '''Doença pulmonar''' — cautela na doença pulmonar obstrutiva crônica avançada e na apneia obstrutiva do sono. * '''Hepatopatia''' — trio LOT. * '''Legislação brasileira''' — benzodiazepínicos e fármacos Z estão na lista '''B1''' da Portaria 344/1998, exigindo notificação de receita azul (capítulo 2). == Resumo == * O '''GABA_A''' é um canal de cloreto com sítios distintos para benzodiazepínicos, barbitúricos, etanol, propofol e neuroesteroides. * Benzodiazepínicos aumentam a '''frequência''' de abertura e dependem do GABA (efeito com teto); barbitúricos aumentam a '''duração''' e, em dose alta, abrem o canal sozinhos (sem teto) — daí a diferença de letalidade. * '''Lorazepam, oxazepam e temazepam''' só sofrem glicuronidação: escolhas no idoso e na hepatopatia. * O efeito curto de uma dose única de diazepam decorre da '''redistribuição''', não da eliminação. * Dependência física ocorre em doses terapêuticas; a retirada é gradual e acompanhada de tratamento do problema de base. * '''Flumazenil''' reverte, mas pode precipitar convulsões e causar ressedação — uso restrito. * A associação com '''opioides''' ou '''álcool''' é a principal causa de morte relacionada a essa classe. * '''Buspirona''' é ansiolítica sem sedação nem dependência, mas demora semanas; os '''antidepressivos''' são a primeira linha na ansiedade crônica; a '''terapia cognitivo-comportamental''' é a primeira linha na insônia. == Questões de revisão == # Por que a intoxicação isolada por benzodiazepínico raramente é fatal, enquanto a por barbitúrico pode ser? # Por que o diazepam, com meia-vida de mais de 40 horas, tem efeito curto quando administrado em dose única? # Que benzodiazepínicos preferir em um paciente de 82 anos com cirrose, e por quê? # Um paciente usa alprazolam há dois anos e quer parar. Por que não suspender de uma vez? # Por que o flumazenil não é usado rotineiramente na intoxicação por benzodiazepínicos? # Qual ansiolítico escolher para um paciente com ansiedade generalizada e história de dependência de álcool, e qual a desvantagem dessa escolha? === Gabarito comentado === # Porque o benzodiazepínico é '''modulador alostérico positivo''' e depende da presença do GABA: seu efeito tem '''teto'''. O barbitúrico, em concentrações altas, '''abre diretamente''' o canal de cloreto, sem depender do GABA e sem teto, podendo levar à depressão respiratória e à morte. # Por '''redistribuição'''. Sendo muito lipofílico, atinge rapidamente o cérebro e em seguida se redistribui para músculo e tecido adiposo, caindo abaixo da concentração efetiva no sistema nervoso central muito antes de ser eliminado. Com doses repetidas, esses compartimentos saturam e o fármaco acumula, prolongando o efeito. # '''Lorazepam, oxazepam ou temazepam''', porque são metabolizados apenas por '''glicuronidação''' (fase II), via relativamente preservada no envelhecimento e na insuficiência hepática. Fármacos como o diazepam dependem de oxidação pelo citocromo P450 e geram metabólitos ativos de meia-vida muito longa, com risco de acúmulo, quedas e confusão. # Porque após dois anos há '''dependência física''', mesmo em dose terapêutica, e a suspensão abrupta pode causar ansiedade de rebote intensa, insônia, tremor, despersonalização e até '''convulsões e delirium''' — risco maior com o alprazolam, de meia-vida relativamente curta. A retirada deve ser gradual (frequentemente após conversão para diazepam), com apoio psicoterápico. # Porque pode '''precipitar convulsões''' em usuários crônicos ou em intoxicações mistas com agentes pró-convulsivantes, e porque sua meia-vida curta permite '''ressedação''' após a reversão inicial. O tratamento padrão é de suporte, com atenção à via aérea. # '''Buspirona''' (ou um antidepressivo como um inibidor seletivo da recaptação de serotonina), por não causar dependência, não potencializar o álcool e não sedar. A desvantagem é a '''latência de 2 a 4 semanas''' e a ineficácia em crises agudas — o paciente precisa ser avisado, sob pena de abandonar o tratamento por julgá-lo inútil. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos sedativo-hipnóticos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 22. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 44. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 9. * BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. '''Portaria SVS/MS n.º 344, de 12 de maio de 1998'''. Aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial. {{AutoCat}} mt3lut4lhy46gcio65h2jnp3xs4vuvg 0 131764 589806 2026-11-12T00:21:52Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 28 (Antidepressivos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589806 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antidepressivos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos|Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 28 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Estabilizadores do humor|Estabilizadores do humor]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antidepressivos = [[Ficheiro:Fluoxetine.svg|thumb|upright=1.1|Fluoxetina, o protótipo dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Sua meia-vida longa e o metabólito ativo norfluoxetina dispensam desmame, mas prolongam as interações por semanas após a suspensão.]] == Objetivos == # Explicar a hipótese monoaminérgica, suas limitações e o conceito de latência terapêutica. # Comparar as classes de antidepressivos quanto a mecanismo, efeitos adversos e segurança. # Reconhecer a síndrome serotoninérgica, a síndrome de descontinuação e o risco de virada maníaca. # Conhecer as interações críticas, especialmente as dos inibidores da monoaminoxidase. # Compreender os princípios de escolha, duração e retirada do tratamento. == Da hipótese monoaminérgica à neuroplasticidade == A observação de que a reserpina (que deplete monoaminas) podia causar depressão, e que a iproniazida (inibidora da monoaminoxidase) a melhorava, originou a '''hipótese monoaminérgica''': a depressão decorreria de deficiência de serotonina, noradrenalina e dopamina. A hipótese orientou a descoberta de praticamente todos os antidepressivos disponíveis, mas é insuficiente. Três objeções: * Os fármacos elevam as monoaminas em '''horas''', e o efeito clínico leva '''2 a 6 semanas'''. * A depleção experimental de triptofano não deprime pessoas sadias. * A cetamina, que não age primariamente em monoaminas, produz efeito antidepressivo em '''horas'''. A leitura atual é que as monoaminas são o ponto de entrada, e o efeito terapêutico decorre de adaptações a jusante: dessensibilização de autorreceptores '''5-HT_1A''' somatodendríticos (que, no início, freiam o disparo dos neurônios da rafe — uma das explicações para a latência), aumento de '''BDNF''' e de outros fatores neurotróficos, neurogênese hipocampal, normalização do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e remodelamento sináptico. A depressão é hoje entendida como um transtorno de '''circuitos e plasticidade''', e não de um único neurotransmissor em falta. == Inibidores seletivos da recaptação de serotonina == '''Fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina.''' Bloqueiam o transportador de serotonina (SERT). São a '''primeira linha''' na depressão e nos transtornos de ansiedade por eficácia semelhante à dos tricíclicos com segurança muito superior, sobretudo em superdosagem. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Particularidades |- | '''Fluoxetina''' || Meia-vida longa (metabólito '''norfluoxetina''', de 4 a 16 dias): dispensa desmame, mas as interações persistem semanas após a suspensão. Ativadora, pode piorar insônia e ansiedade no início. '''Inibidora potente de CYP2D6'''. Aprovada em crianças e adolescentes, com o melhor conjunto de evidências nessa faixa |- | '''Sertralina''' || Perfil equilibrado, poucas interações, boa escolha em cardiopatas e em idosos; diarreia é comum. Leve ação dopaminérgica |- | '''Paroxetina''' || Mais '''anticolinérgica''' e sedativa; maior ganho de peso; '''inibidora potente de CYP2D6'''; a '''síndrome de descontinuação''' é a mais intensa da classe (meia-vida curta, sem metabólito ativo). Evitar na gravidez |- | '''Citalopram / escitalopram''' || Menos interações; '''prolongam o QT''' de modo dependente da dose (limite de dose em idosos). O escitalopram é o enantiômero ativo, com perfil mais limpo |- | '''Fluvoxamina''' || Inibidora potente de '''CYP1A2''' (atenção com teofilina, clozapina, cafeína, tizanidina); muito usada no transtorno obsessivo-compulsivo |} '''Efeitos adversos da classe:''' náusea e desconforto gastrintestinal (tendem a melhorar em uma ou duas semanas), cefaleia, insônia ou sonolência, '''disfunção sexual''' (até 50%; a mais frequente causa de abandono), inquietação e piora inicial da ansiedade, ganho de peso a longo prazo, sudorese, bruxismo, '''hiponatremia''' por secreção inapropriada de hormônio antidiurético (especialmente em idosos, nas primeiras semanas), aumento do risco de '''sangramento''' (as plaquetas dependem de recaptação de serotonina; o risco se soma ao de anti-inflamatórios e anticoagulantes), e redução da densidade óssea em uso prolongado. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — risco de suicídio no início do tratamento.''' Há aumento do risco de ideação e comportamento suicida nas primeiras semanas, sobretudo em '''crianças, adolescentes e adultos jovens''' — fenômeno atribuído em parte à recuperação da energia e da iniciativa antes da melhora do humor, e em parte à ativação e à acatisia induzidas pelo fármaco. Isso '''não''' é motivo para não tratar: a depressão não tratada é o maior fator de risco de suicídio. O que se exige é '''vigilância próxima''' nas primeiras semanas e após cada mudança de dose, orientação ao paciente e à família sobre os sinais de alerta (agitação, inquietação intensa, piora da insônia, pensamentos de morte) e um plano claro de contato. Essa combinação — tratar com firmeza e acompanhar de perto — é a conduta correta. </div> == Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina == '''Venlafaxina''' (serotoninérgica em doses baixas e também noradrenérgica em doses maiores; pode '''elevar a pressão arterial''' em dose alta; síndrome de descontinuação marcante), '''desvenlafaxina''', '''duloxetina''' (com indicação adicional em dor neuropática, fibromialgia e incontinência de esforço; cuidado na hepatopatia), '''milnaciprano''' e '''levomilnaciprano'''. Úteis quando há dor associada, fadiga proeminente ou falha de um inibidor seletivo da recaptação de serotonina. == Outros antidepressivos modernos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Pontos-chave |- | '''Bupropiona''' || Inibe a recaptação de '''dopamina e noradrenalina''' || '''Sem''' disfunção sexual e sem ganho de peso (pode reduzi-lo); ativadora, útil na apatia e na fadiga; auxilia na '''cessação do tabagismo'''. '''Reduz o limiar convulsivo''': contraindicada na epilepsia, na bulimia e na anorexia, e na abstinência alcoólica. Inibe CYP2D6 |- | '''Mirtazapina''' || Antagonista '''α₂''' pré-sináptico (aumenta a liberação de noradrenalina e serotonina) + antagonista 5-HT₂, 5-HT₃ e H₁ || '''Sedativa''' e '''orexígena''' — vantagem em quem tem insônia e perda de peso. Pouca disfunção sexual e pouca náusea (pelo bloqueio de 5-HT₃). Raramente, neutropenia |- | '''Trazodona''' || Antagonista 5-HT₂ e inibidor fraco de recaptação; antagonismo H₁ e α₁ || Em dose baixa, hipnótico; em dose antidepressiva, muito sedativa. Hipotensão ortostática; '''priapismo''' (raro, mas urgência) |- | '''Vortioxetina''' || Inibe o SERT e modula vários receptores de serotonina || Possível vantagem sobre sintomas cognitivos; náusea é o efeito mais comum |- | '''Agomelatina''' || Agonista MT₁/MT₂ e antagonista 5-HT_2C || Melhora o sono sem sedação diurna e praticamente não causa disfunção sexual; exige '''monitoramento de transaminases''' |- | '''Tianeptina''' || Modulador glutamatérgico || Perfil favorável; potencial de uso indevido em doses altas |} == Antidepressivos tricíclicos == '''Amitriptilina, nortriptilina, imipramina, clomipramina, desipramina, doxepina.''' Inibem a recaptação de serotonina e noradrenalina, mas bloqueiam também receptores '''muscarínicos''', '''H₁''' e '''α₁''' — e, decisivamente, '''canais de sódio cardíacos''', o que determina sua toxicidade. {| class="wikitable" ! Receptor bloqueado !! Efeito adverso |- | Muscarínico || Boca seca, constipação, retenção urinária, visão turva, confusão, taquicardia |- | H₁ || Sedação, '''ganho de peso''' |- | α₁ || '''Hipotensão ortostática''' (causa importante de quedas no idoso) |- | Canais de sódio cardíacos || Alargamento do QRS, arritmias, '''cardiotoxicidade na superdosagem''' |} Permanecem úteis em '''dor neuropática''' (amitriptilina e nortriptilina em doses baixas), '''enxaqueca''' profilática, '''enurese''' noturna (imipramina), transtorno obsessivo-compulsivo (clomipramina) e depressão refratária ou melancólica grave. '''Nortriptilina''' e '''desipramina''' são as mais toleráveis (menos anticolinérgicas e menos hipotensoras). A '''nortriptilina''' tem janela terapêutica definida e admite monitoramento sérico. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — superdosagem por tricíclicos.''' É uma emergência de alta letalidade; a quantidade de uma ou duas semanas de tratamento pode ser fatal, o que importa muito em pacientes com risco de suicídio. A tríade clássica combina '''efeitos anticolinérgicos''' (os "três C" da toxicidade: ''coma, convulsões e cardiotoxicidade''), com hipotensão, hipertermia e midríase. O marcador de gravidade é o '''alargamento do QRS''' (acima de 100 ms indica risco de convulsão; acima de 160 ms, de arritmia ventricular). O tratamento específico é o '''bicarbonato de sódio''' intravenoso, que reduz a ligação do fármaco ao canal de sódio ao alcalinizar o plasma e aumentar o sódio extracelular. Evitar antiarrítmicos da classe IA e da classe IC (que agravam o bloqueio de sódio) e flumazenil. Benzodiazepínicos para as convulsões; lipídios intravenosos e suporte circulatório avançado nos casos refratários. </div> == Inibidores da monoaminoxidase == A '''MAO-A''' metaboliza serotonina, noradrenalina e tiramina; a '''MAO-B''' metaboliza sobretudo dopamina. * '''Não seletivos e irreversíveis:''' '''tranilcipromina''', '''fenelzina''', isocarboxazida. * '''Seletivo e reversível de MAO-A:''' '''moclobemida''' — muito mais seguro, com restrição dietética mínima. * '''Seletivos de MAO-B:''' selegilina, rasagilina (usados no Parkinson; a selegilina transdérmica em dose alta tem efeito antidepressivo e perde a seletividade). São eficazes, inclusive na depressão atípica e refratária, mas o perfil de interações os relegou a última linha. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — crise hipertensiva pela tiramina ("reação do queijo").''' A MAO-A intestinal degrada a '''tiramina''' da dieta. Inibida ela, a tiramina absorvida desloca a noradrenalina das vesículas simpáticas e provoca '''crise hipertensiva''', com cefaleia occipital intensa, risco de hemorragia intracraniana e de arritmias. '''Alimentos a evitar:''' queijos maturados, embutidos e carnes curadas, extratos de levedura, molho de soja, chucrute, favas, peixe defumado ou mal conservado, cerveja de barril, vinhos tintos em quantidade, alimentos fermentados em geral. '''Fármacos a evitar:''' simpaticomiméticos indiretos (pseudoefedrina, fenilefrina, anfetaminas), e '''qualquer agente serotoninérgico''' — inibidores seletivos da recaptação de serotonina, duais, tricíclicos, '''tramadol, meperidina, triptanos, linezolida, azul de metileno, erva-de-são-joão, dextrometorfano''' — pelo risco de síndrome serotoninérgica. '''Intervalos obrigatórios:''' '''14 dias''' entre a suspensão de um inibidor irreversível da monoaminoxidase e o início de um serotoninérgico (porque a enzima precisa ser '''ressintetizada'''), e '''5 semanas''' ao trocar de fluoxetina para um inibidor da monoaminoxidase, por causa da norfluoxetina. </div> == Síndrome serotoninérgica == Resulta de excesso de atividade serotoninérgica, geralmente por '''associação''' de dois ou mais agentes. '''Tríade clínica:''' alterações '''mentais''' (agitação, confusão, ansiedade), hiperatividade '''autonômica''' (taquicardia, hipertermia, sudorese, midríase, diarreia) e anormalidades '''neuromusculares''' — '''clônus''' (sobretudo ocular e induzível), hiper-reflexia, tremor, rigidez. Instala-se em horas, o que a distingue da síndrome neuroléptica maligna (dias, com rigidez "em cano de chumbo", bradirreflexia e sem clônus; capítulo 30). '''Tratamento:''' suspender todos os agentes serotoninérgicos, resfriamento ativo, hidratação, '''benzodiazepínicos''' para agitação e rigidez, e '''ciproeptadina''' (antagonista 5-HT₂) nos casos moderados a graves. Casos graves exigem sedação, bloqueio neuromuscular não despolarizante e ventilação — evitando antipiréticos, que não funcionam na hipertermia de origem muscular, e evitando succinilcolina pelo risco de hiperpotassemia. == Síndrome de descontinuação == Surge 1 a 3 dias após a suspensão abrupta ou a redução rápida, com fármacos de meia-vida curta (paroxetina, venlafaxina os mais implicados). Sintomas: tontura, "choques elétricos" (parestesias em choque), náusea, insônia, sonhos vívidos, irritabilidade, sintomas gripais, instabilidade de marcha. Não é dependência, mas é desconfortável e frequentemente confundida com recaída. Prevenção: '''retirada gradual''' ao longo de semanas a meses, com reduções proporcionalmente menores no final. A fluoxetina, pela meia-vida longa, praticamente não causa a síndrome e é por vezes usada como ponte. == Escolha e condução do tratamento == {| class="wikitable" ! Situação clínica !! Escolha razoável |- | Insônia e perda de peso || '''Mirtazapina''' (sedativa e orexígena) |- | Apatia, fadiga, ganho de peso, disfunção sexual || '''Bupropiona''' |- | Dor neuropática ou fibromialgia associada || '''Duloxetina''' ou amitriptilina/nortriptilina |- | Cardiopatia || '''Sertralina''' (e evitar tricíclicos e citalopram em dose alta) |- | Idoso || Sertralina ou escitalopram em dose baixa; atenção à '''hiponatremia''' e às quedas |- | Transtorno obsessivo-compulsivo || Inibidor seletivo da recaptação de serotonina em dose alta, ou clomipramina |- | Gravidez || Sertralina é a mais estudada; evitar paroxetina; decisão individualizada |- | Tabagismo associado || Bupropiona |- | Risco de suicídio com acesso a estoque de medicamentos || Evitar tricíclicos (letalidade na superdosagem) |} '''Duração:''' manter a dose eficaz por '''6 a 12 meses''' após a remissão no primeiro episódio; por anos ou indefinidamente após episódios recorrentes. Avaliar a resposta em 4 a 6 semanas na dose adequada antes de considerar troca. '''Depressão resistente:''' revisar diagnóstico (bipolaridade, hipotireoidismo, uso de substâncias, apneia do sono), adesão e dose; então otimizar, trocar de classe, combinar fármacos de mecanismos distintos, ou potencializar com '''lítio''', '''hormônio tireoidiano (T3)''' ou um '''antipsicótico atípico''' em dose baixa (aripiprazol, quetiapina). Opções adicionais: '''cetamina''' e '''escetamina''' intranasal (efeito em horas, uso monitorado pelo risco de dissociação e de abuso), eletroconvulsoterapia (a intervenção mais eficaz na depressão grave, catatônica ou psicótica) e estimulação magnética transcraniana. Psicoterapia é parte do tratamento, não alternativa a ele. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — virada maníaca.''' Antidepressivo isolado em paciente com transtorno '''bipolar''' pode precipitar mania, ciclagem rápida ou estado misto. Por isso, antes de prescrever, procura-se ativamente história de episódios de euforia, irritabilidade com redução de sono, grandiosidade, gastos impulsivos ou aumento de energia — e também história familiar. Na depressão bipolar, o tratamento baseia-se em '''estabilizadores do humor''' e em alguns antipsicóticos atípicos (capítulo 29). </div> == Resumo == * A hipótese monoaminérgica orientou a descoberta dos antidepressivos, mas a '''latência de semanas''' aponta para '''neuroplasticidade''' como mecanismo final. * Os '''inibidores seletivos da recaptação de serotonina''' são primeira linha: eficácia comparável aos tricíclicos e segurança muito maior. * Efeitos de classe a antecipar: náusea, '''disfunção sexual''', hiponatremia no idoso, risco de sangramento, ativação inicial. * '''Bupropiona''' não causa disfunção sexual, mas reduz o limiar convulsivo; '''mirtazapina''' seda e aumenta o apetite. * '''Tricíclicos''' bloqueiam canais de sódio cardíacos: a superdosagem é potencialmente fatal, tratada com '''bicarbonato de sódio''' e guiada pelo '''QRS'''. * '''Inibidores da monoaminoxidase''' exigem restrição de tiramina e intervalos de '''14 dias''' (ou 5 semanas após fluoxetina). * '''Síndrome serotoninérgica''': horas, '''clônus''' e hiper-reflexia; trata-se com benzodiazepínicos e ciproeptadina. * Vigiar o risco de suicídio no início e a possibilidade de '''virada maníaca''' em pacientes bipolares. == Questões de revisão == # Por que o efeito antidepressivo demora semanas se o transportador de serotonina é bloqueado em horas? # Qual inibidor seletivo da recaptação de serotonina provoca a pior síndrome de descontinuação e qual praticamente não a provoca? Por quê? # Por que a bupropiona é contraindicada em um paciente com bulimia? # Um paciente em uso de tranilcipromina recebe tramadol para dor. Que duas complicações podem ocorrer? # Como distinguir, à beira do leito, síndrome serotoninérgica de síndrome neuroléptica maligna? # Por que o bicarbonato de sódio é o tratamento específico da intoxicação por amitriptilina? === Gabarito comentado === # Porque o bloqueio inicial aumenta a serotonina na região somatodendrítica dos neurônios da rafe e ativa '''autorreceptores 5-HT_1A''', que reduzem o disparo neuronal e limitam o aumento de serotonina nas projeções. Só após semanas esses autorreceptores se '''dessensibilizam'''; somam-se mudanças na expressão gênica, aumento de '''BDNF''', neurogênese e remodelamento sináptico. O alvo imediato é molecular; o alvo terapêutico é o circuito. # A '''paroxetina''' causa a pior, por ter meia-vida curta, não gerar metabólito ativo e ter ação anticolinérgica adicional. A '''fluoxetina''' praticamente não a causa, porque seu metabólito '''norfluoxetina''' tem meia-vida de 4 a 16 dias e promove um desmame natural — motivo pelo qual ela é usada como ponte na retirada de outros fármacos da classe. # Porque a bupropiona '''reduz o limiar convulsivo''', e pacientes com bulimia (ou anorexia) frequentemente têm distúrbios eletrolíticos, como hipopotassemia e alcalose por vômitos, que aumentam ainda mais o risco de convulsão. A combinação dos dois fatores torna o risco inaceitável. # '''Síndrome serotoninérgica''' (o tramadol inibe a recaptação de serotonina e seu metabolismo não é compensado com a monoaminoxidase inibida) e, por ação simpaticomimética indireta e por redução do limiar convulsivo, '''crise hipertensiva e convulsões'''. A associação é formalmente contraindicada; o intervalo exigido após suspender a tranilcipromina é de 14 dias. # Pelo '''tempo''' e pelo '''exame neuromuscular'''. A serotoninérgica instala-se em '''horas''', com '''clônus''' (notadamente ocular e induzível), '''hiper-reflexia''', tremor e midríase, após a introdução ou aumento de um agente serotoninérgico. A neuroléptica maligna evolui em '''dias''', com rigidez '''"em cano de chumbo"''' generalizada, '''bradirreflexia''', hipertermia alta e elevação acentuada de creatina quinase, após uso de bloqueador dopaminérgico. # Porque a toxicidade cardíaca decorre do bloqueio dos '''canais de sódio''' cardíacos. A '''alcalinização''' do plasma reduz a fração do fármaco ligada ao canal e o aporte de '''sódio''' aumenta o gradiente que sustenta a corrente, estreitando o QRS e revertendo as arritmias. O QRS é tanto o marcador de gravidade quanto o guia da resposta. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Agentes antidepressivos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 30. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 47. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 10. * BOYER, E. W.; SHANNON, M. The serotonin syndrome. ''New England Journal of Medicine'', v. 352, n. 11, p. 1112-1120, 2005. DOI: 10.1056/NEJMra041867. {{AutoCat}} fvzcunsuaqfz8nviku4bc79lw3q32xu 0 131765 589807 2026-11-12T00:22:03Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 29 (Estabilizadores do humor) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589807 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Estabilizadores do humor --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antidepressivos|Antidepressivos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 29 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antipsicóticos|Antipsicóticos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Estabilizadores do humor = [[Ficheiro:Lithium carbonate.svg|thumb|upright=1.0|Carbonato de lítio. Um íon simples, sem metabolismo, eliminado inteiramente pelos rins — o que explica tanto a necessidade de monitoramento sérico quanto as interações que o tornam tóxico.]] == Objetivos == # Descrever os mecanismos propostos para a ação do lítio e as consequências de sua farmacocinética renal. # Monitorar o tratamento com lítio e reconhecer a intoxicação aguda e crônica. # Comparar lítio, valproato, lamotrigina, carbamazepina e antipsicóticos atípicos nas fases do transtorno bipolar. # Identificar os fármacos e as situações que elevam a litemia. # Conhecer as precauções na gravidez. == O lítio == === Mecanismos === O lítio é um cátion monovalente que, por semelhança de tamanho e carga, interfere em processos dependentes de sódio, potássio, magnésio e cálcio. Nenhum mecanismo isolado explica inteiramente seu efeito; os mais sustentados são: * '''Inibição da inositol monofosfatase''', que depleta o inositol disponível e atenua a sinalização pela via do fosfatidilinositol — a chamada hipótese da "depleção do inositol". * '''Inibição da glicogênio sintase quinase 3 beta (GSK-3β)''', enzima envolvida em plasticidade, ritmos circadianos e sobrevivência neuronal. * Modulação de proteínas G e de segundos mensageiros, redução da transmissão dopaminérgica e glutamatérgica excessiva, aumento da transmissão GABAérgica. * '''Efeito neuroprotetor''', com aumento de BDNF e de Bcl-2 — coerente com os achados de preservação de volume cerebral em usuários de longo prazo. === Farmacocinética: um fármaco sem metabolismo === O lítio '''não é metabolizado'''. É absorvido por completo, distribui-se na água corporal total e é eliminado '''exclusivamente pelos rins'''. No túbulo proximal, é reabsorvido junto com o sódio, competindo com ele — o que origina a regra mais importante de toda a sua farmacologia: <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — tudo que retém sódio retém lítio.''' Desidratação, dieta hipossódica, sudorese intensa, vômitos, diarreia, febre, exercício extenuante, e fármacos que reduzem a excreção de sódio aumentam a reabsorção proximal de lítio e elevam a litemia. Daí a orientação central ao paciente: '''manter a ingestão de sal e de líquidos estável''' e procurar a equipe em qualquer doença com febre, vômitos ou diarreia. Um episódio de gastroenterite pode transformar uma dose habitual em dose tóxica. </div> A '''meia-vida''' é de cerca de 18 a 24 horas (mais longa no idoso), e o estado de equilíbrio é alcançado em cerca de 5 dias — intervalo que define quando dosar a litemia após uma mudança de dose. === Monitoramento === {| class="wikitable" ! Parâmetro !! Quando !! Faixa / observação |- | '''Litemia''' || '''12 horas após a última dose'''; 5 a 7 dias após qualquer ajuste; depois a cada 3 a 6 meses || Manutenção em torno de 0,6 a 0,8 mEq/L; mania aguda até cerca de 1,0 a 1,2 mEq/L. Faixa estreita: acima de 1,5 mEq/L já há toxicidade |- | '''Função renal''' (creatinina, taxa de filtração estimada) || Antes de iniciar e a cada 6 a 12 meses || Nefropatia intersticial crônica no uso prolongado |- | '''Função tireoidiana''' (TSH) || Antes e a cada 6 a 12 meses || '''Hipotireoidismo''' em até 20%; bócio |- | '''Cálcio e paratormônio''' || Periodicamente || '''Hiperparatireoidismo''' e hipercalcemia |- | '''Eletrocardiograma''' || Antes, em cardiopatas e idosos || Achatamento da onda T, bradicardia, disfunção do nó sinusal |- | '''Hemograma''' || Ocasional || Leucocitose benigna |- | '''Teste de gravidez''' || Antes de iniciar em mulheres em idade fértil || Ver abaixo |} === Efeitos adversos === '''Comuns e dose-dependentes:''' '''tremor fino''' das mãos (que responde a propranolol), poliúria e polidipsia, sede, náusea, ganho de peso, acne e piora de psoríase, diarreia, gosto metálico, embotamento cognitivo subjetivo, edema. '''Crônicos:''' '''diabetes insípido nefrogênico''' (o lítio entra na célula do ducto coletor pelo ENaC e reduz a resposta à vasopressina — tratado com '''amilorida''', que bloqueia esse mesmo canal), nefropatia intersticial com declínio lento da filtração, hipotireoidismo, hiperparatireoidismo, alopecia. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — intoxicação por lítio.''' Progressão aproximada conforme a litemia: * '''1,5 a 2,0 mEq/L:''' náusea, vômito, diarreia, tremor '''grosseiro''', fraqueza, sonolência, disartria. * '''2,0 a 2,5 mEq/L:''' ataxia, '''nistagmo''', fasciculações, mioclonias, confusão, hipotensão, alterações do eletrocardiograma. * '''Acima de 2,5 mEq/L:''' convulsões, coma, insuficiência renal, arritmias, colapso circulatório; risco de sequelas neurológicas permanentes (síndrome de neurotoxicidade irreversível). '''Fármacos que elevam a litemia:''' '''anti-inflamatórios não esteroides''' (exceto, em geral, o ácido acetilsalicílico em dose baixa), '''inibidores da ECA e bloqueadores do receptor de angiotensina''', '''diuréticos tiazídicos''' (os de alça e a amilorida interferem menos), metronidazol, tetraciclinas. Reduzem a litemia: teofilina, cafeína, acetazolamida e a sobrecarga de sódio. '''Tratamento:''' suspender o lítio, hidratar com solução salina isotônica, corrigir eletrólitos, monitorar função renal e ritmo. O lítio '''não se liga ao carvão ativado'''. A '''hemodiálise''' é o tratamento definitivo e está indicada na litemia muito elevada, na presença de sintomas neurológicos graves ou na insuficiência renal — e pode precisar de repetição, pelo efeito de rebote quando o lítio sai dos compartimentos intracelulares. A '''lavagem intestinal total''' é considerada nas formulações de liberação prolongada. </div> === Lugar do lítio === Continua sendo o padrão do tratamento de manutenção do transtorno bipolar, eficaz na mania e na prevenção de ambas as fases, com uma propriedade que nenhum outro estabilizador demonstrou com a mesma consistência: a '''redução do risco de suicídio'''. Também é usado como potencializador na depressão resistente. == Valproato (ácido valproico, divalproato) == Mecanismo múltiplo: bloqueio de canais de sódio dependentes de uso, aumento do GABA (inibição da GABA transaminase), ação sobre canais de cálcio tipo T e inibição de histona desacetilases. '''Usos no humor:''' mania aguda (eficaz e de titulação rápida), estados mistos, ciclagem rápida, manutenção. '''Efeitos adversos:''' ganho de peso, tremor, queda de cabelo, sedação, náusea, '''trombocitopenia''' e disfunção plaquetária, '''hepatotoxicidade''' (risco maior em crianças pequenas e em doenças mitocondriais), '''pancreatite''', '''hiperamonemia''' (que pode causar encefalopatia mesmo com transaminases normais), síndrome dos ovários policísticos. É '''inibidor enzimático''' — eleva a lamotrigina (ver abaixo) e desloca fármacos da ligação proteica. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — valproato e gravidez.''' O valproato é o antiepiléptico e estabilizador do humor com maior '''teratogenicidade''' conhecida: risco elevado de defeitos do tubo neural, malformações cardíacas, craniofaciais e de membros, e, de modo particularmente grave, '''redução do quociente intelectual e aumento do risco de transtorno do espectro autista''' nas crianças expostas. Por isso as agências reguladoras restringiram seu uso em mulheres e meninas em idade fértil: ele só deve ser usado quando não houver alternativa, com '''contracepção eficaz''' e orientação documentada. Em transtorno bipolar, há alternativas em praticamente todos os casos. </div> == Lamotrigina == Bloqueia canais de sódio e reduz a liberação de glutamato. É o estabilizador com melhor perfil para a '''prevenção da depressão bipolar''' — tem pouco efeito na mania aguda. Não causa ganho de peso nem sedação relevante e é relativamente segura na gravidez. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — titulação lenta obrigatória.''' A lamotrigina pode causar '''exantema''' e, raramente, '''síndrome de Stevens-Johnson''' e necrólise epidérmica tóxica. O risco depende da '''velocidade de titulação''': o escalonamento deve ser lento, em semanas, conforme o esquema recomendado. Dois pontos práticos: * O '''valproato''' inibe a glicuronidação da lamotrigina e '''dobra''' sua concentração: na associação, parte-se da metade da dose e titula-se ainda mais devagar. * '''Carbamazepina''' e outros indutores reduzem sua concentração pela metade, exigindo doses maiores. Se o tratamento for interrompido por mais de alguns dias, a titulação deve ser '''reiniciada do começo''', e qualquer exantema exige avaliação imediata e, na dúvida, suspensão. </div> == Carbamazepina e oxcarbazepina == A '''carbamazepina''' é eficaz na mania e em estados mistos. Limitações: é '''indutora enzimática potente''' (CYP3A4 e outras), inclusive de si mesma (autoindução, que reduz a concentração nas primeiras semanas), reduzindo a eficácia de contraceptivos, anticoagulantes, antirretrovirais e muitos outros fármacos. Causa hiponatremia (por efeito antidiurético), leucopenia, e raramente agranulocitose e anemia aplásica; exige atenção ao risco de reações cutâneas graves, fortemente associado ao alelo '''HLA-B*15:02''' em populações de origem asiática (capítulo 9). A '''oxcarbazepina''' é menos indutora e melhor tolerada, mas causa mais hiponatremia e tem evidência mais fraca no transtorno bipolar. == Antipsicóticos atípicos no transtorno bipolar == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Fase com melhor evidência |- | '''Quetiapina''' || Mania, '''depressão bipolar''' e manutenção — um dos poucos com evidência nas três |- | '''Olanzapina''' (isolada ou com fluoxetina) || Mania e depressão bipolar; limitada pelo peso e pelo perfil metabólico |- | '''Aripiprazol''' || Mania e manutenção; menor impacto metabólico; acatisia é frequente |- | '''Risperidona''' (inclusive de ação prolongada) || Mania e manutenção; hiperprolactinemia |- | '''Lurasidona''' || '''Depressão bipolar''', com bom perfil metabólico |- | '''Cariprazina''' || Mania e depressão bipolar |} Detalhes de mecanismo e de efeitos adversos no capítulo 30. == Princípios do tratamento == {| class="wikitable" ! Fase !! Conduta usual |- | '''Mania aguda''' || Lítio, valproato ou um antipsicótico atípico, isolados ou combinados; suspender antidepressivos; benzodiazepínico para agitação e sono; eletroconvulsoterapia nos casos graves ou refratários |- | '''Depressão bipolar''' || Quetiapina, lurasidona, lítio, lamotrigina, ou olanzapina com fluoxetina. '''Antidepressivo isolado é contraindicado''' pelo risco de virada e de ciclagem |- | '''Manutenção''' || Lítio é o padrão; alternativas conforme a fase predominante e a tolerabilidade. O tratamento é '''de longo prazo''' — a suspensão abrupta do lítio associa-se a recaída precoce |- | '''Gravidez''' || Evitar '''valproato''' e '''carbamazepina'''; o lítio tem risco aumentado de anomalia de Ebstein no primeiro trimestre (risco absoluto baixo), exige litemia frequente e ajuste no parto (a filtração glomerular aumenta na gravidez e cai abruptamente após o nascimento). Decisão sempre compartilhada, pesando o risco de recaída grave no puerpério |} == Resumo == * O '''lítio''' não é metabolizado e é eliminado só pelos rins, competindo com o sódio na reabsorção proximal: '''tudo que retém sódio eleva a litemia'''. * Litemia dosada '''12 horas após a dose'''; faixa estreita; monitorar função renal, TSH e cálcio. * Fármacos que intoxicam: '''anti-inflamatórios não esteroides, inibidores da ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina e tiazídicos'''. O carvão ativado não adsorve lítio; a '''hemodiálise''' é o tratamento definitivo. * O lítio é o único estabilizador com evidência consistente de '''redução do risco de suicídio'''. * '''Valproato''' é eficaz na mania, mas é o mais '''teratogênico''' — evitar em mulheres em idade fértil. * '''Lamotrigina''' previne a depressão bipolar; exige '''titulação lenta''' pelo risco de reação cutânea grave, e a dose é reduzida à metade quando associada ao valproato. * '''Carbamazepina''' é indutora enzimática potente, causa hiponatremia e tem risco cutâneo ligado ao '''HLA-B*15:02'''. * '''Antidepressivo isolado é contraindicado''' na depressão bipolar. == Questões de revisão == # Por que um paciente em uso estável de lítio pode intoxicar-se durante um episódio de gastroenterite? # Por que o ibuprofeno é perigoso para quem usa lítio, e qual analgésico é mais seguro? # Por que o lítio causa poliúria, e qual diurético trata esse efeito, paradoxalmente? # Por que a dose inicial de lamotrigina é reduzida à metade quando o paciente já usa valproato? # Por que o carvão ativado é inútil na intoxicação por lítio? # Uma mulher de 26 anos com transtorno bipolar planeja engravidar. Por que o valproato deve ser substituído? === Gabarito comentado === # Porque vômitos, diarreia e redução da ingestão causam '''depleção de volume e de sódio'''. O túbulo proximal responde aumentando a reabsorção de sódio — e, com ele, de '''lítio''', que compete pelo mesmo transporte. A litemia sobe sem que a dose tenha mudado. É a razão pela qual todo paciente deve ser orientado a procurar a equipe nessas situações. # Porque os '''anti-inflamatórios não esteroides''' inibem as prostaglandinas renais, reduzem o fluxo plasmático renal e aumentam a reabsorção proximal de sódio e lítio, elevando a litemia a níveis tóxicos. O analgésico mais seguro é o '''paracetamol'''; se um anti-inflamatório for indispensável, exige dose mínima, tempo curto e dosagem da litemia. # Porque o lítio entra na célula principal do ducto coletor pelo canal '''ENaC''' e interfere na sinalização da vasopressina, causando '''diabetes insípido nefrogênico'''. A '''amilorida''', diurético poupador de potássio, bloqueia justamente o ENaC e impede a entrada do lítio na célula — por isso trata a poliúria, apesar de ser um diurético. # Porque o '''valproato inibe a glicuronidação''' da lamotrigina, aproximadamente '''dobrando''' sua concentração plasmática. Como o risco de exantema grave depende da velocidade com que a concentração sobe, mantém-se a dose inicial pela metade e a titulação ainda mais lenta. # Porque o lítio é um '''íon inorgânico pequeno''', que não é adsorvido pela superfície do carvão. A descontaminação útil, em formulações de liberação prolongada, é a lavagem intestinal total; o tratamento central é a hidratação com salina e, nos casos graves, a '''hemodiálise'''. # Porque o valproato é o estabilizador de maior '''teratogenicidade''': defeitos do tubo neural, malformações cardíacas e craniofaciais e, sobretudo, prejuízo do '''desenvolvimento neurocognitivo''' da criança exposta. Com planejamento, substitui-se antes da concepção — por lítio (com monitoramento rigoroso), lamotrigina ou um antipsicótico atípico, conforme o quadro — e associa-se '''ácido fólico'''. Interromper qualquer tratamento sem substituição também é inaceitável, pelo risco de recaída grave na gravidez e no puerpério. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Lítio e outros fármacos usados no transtorno bipolar. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 29. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 47. * FLÓREZ, J. (org.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. cap. 32. * BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. (org.). ''As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman''. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. cap. 16. {{AutoCat}} 7v7je101gqsg2ztnnhbl7v72g8z6pi5 0 131766 589808 2026-11-12T00:22:13Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 30 (Antipsicóticos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589808 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antipsicóticos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Estabilizadores do humor|Estabilizadores do humor]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 30 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antiepilépticos|Antiepilépticos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antipsicóticos = [[Ficheiro:Dopamine pathways.svg|thumb|upright=1.4|Vias dopaminérgicas. O bloqueio de D₂ produz, ao mesmo tempo, o efeito antipsicótico (via mesolímbica) e os principais efeitos adversos (vias nigroestriatal e tuberoinfundibular).]] == Objetivos == # Relacionar a hipótese dopaminérgica às quatro vias e aos efeitos desejados e adversos. # Diferenciar antipsicóticos de primeira e de segunda geração. # Reconhecer e tratar os efeitos extrapiramidais, a discinesia tardia e a síndrome neuroléptica maligna. # Conhecer o lugar singular da clozapina e as exigências de seu monitoramento. # Avaliar e monitorar o risco metabólico e cardiovascular. == Hipótese dopaminérgica e seus limites == Dois argumentos a sustentam: a potência clínica dos antipsicóticos clássicos correlaciona-se com sua '''afinidade por receptores D₂''', e agentes que aumentam a dopamina (anfetaminas, levodopa) podem produzir psicose. A formulação atual é mais refinada: haveria '''hiperatividade dopaminérgica mesolímbica''' (ligada aos sintomas positivos — alucinações, delírios, desorganização) e '''hipoatividade mesocortical''' (ligada aos sintomas negativos — embotamento afetivo, avolição, isolamento — e aos cognitivos). Isso explica o maior desapontamento da classe: bloquear D₂ trata bem os sintomas positivos e pouco ou nada os negativos e cognitivos, que são os que mais determinam a incapacidade a longo prazo. Também participam o '''glutamato''' (a hipofunção do receptor NMDA reproduz sintomas positivos, negativos e cognitivos — base do modelo da cetamina e da fenciclidina) e a '''serotonina''' (alucinógenos agem em 5-HT_2A). A ocupação de D₂ tem uma janela: abaixo de cerca de 65% não há efeito antipsicótico; acima de cerca de 80%, surgem sintomas extrapiramidais sem ganho terapêutico. Boa parte da arte da prescrição é permanecer nessa faixa. == Primeira geração (típicos) == Antagonistas D₂ potentes, classificados pela potência: {| class="wikitable" ! Potência !! Exemplos !! Perfil |- | '''Alta''' || '''haloperidol''', flufenazina, pimozida, trifluoperazina || Muitos '''sintomas extrapiramidais'''; pouca sedação, pouco efeito anticolinérgico e pouca hipotensão |- | '''Baixa''' || '''clorpromazina''', levomepromazina, tioridazina || Poucos sintomas extrapiramidais; muita '''sedação''', efeito anticolinérgico, hipotensão ortostática e ganho de peso; prolongam o QT |} Uma relação inversa útil: '''quanto maior a potência no receptor D₂, mais efeitos extrapiramidais e menos efeitos autonômicos''' — e vice-versa. O haloperidol permanece muito usado por via intramuscular na agitação psicótica aguda, e a flufenazina e o decanoato de haloperidol são formulações de ação prolongada úteis quando a adesão é o problema central. == Segunda geração (atípicos) == A "atipicidade" significa, na prática, '''menos sintomas extrapiramidais na dose eficaz'''. Os mecanismos propostos incluem a razão favorável de antagonismo '''5-HT_2A/D₂''', a dissociação rápida do receptor D₂ (modelo da clozapina e da quetiapina) e o agonismo parcial. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Perfil de receptores !! Vantagens !! Cuidados principais |- | '''Risperidona''' || D₂ e 5-HT_2A || Eficaz; formulação de ação prolongada || Sintomas extrapiramidais dependentes da dose; '''hiperprolactinemia''' marcante |- | '''Paliperidona''' || Metabólito ativo da risperidona || Ação prolongada mensal ou trimestral || Hiperprolactinemia |- | '''Olanzapina''' || Multirreceptores (D₂, 5-HT₂, H₁, M, α₁) || Muito eficaz; poucos efeitos extrapiramidais || '''Pior perfil metabólico''' (peso, dislipidemia, diabetes); sedação |- | '''Quetiapina''' || Baixa afinidade por D₂, dissociação rápida; H₁ potente || Quase nenhum efeito extrapiramidal; útil na doença de Parkinson e na depressão bipolar || Sedação intensa, ganho de peso, hipotensão |- | '''Ziprasidona''' || D₂, 5-HT_2A || Perfil metabólico favorável || '''Prolonga o QT'''; exige ser tomada com alimento (a absorção dobra) |- | '''Aripiprazol''' || '''Agonista parcial''' de D₂ e 5-HT_1A; antagonista 5-HT_2A || Pouco efeito metabólico; '''reduz''' a prolactina || '''Acatisia''' frequente; ativação, insônia |- | '''Brexpiprazol, cariprazina''' || Agonistas parciais || Perfil semelhante, menos acatisia (brexpiprazol) || Custo |- | '''Lurasidona''' || D₂, 5-HT_2A, 5-HT₇ || Bom perfil metabólico; eficaz na depressão bipolar || Acatisia; tomar com alimento |- | '''Amissulprida''' || Seletiva D₂/D₃; em dose baixa atua em autorreceptores || Alguma ação sobre sintomas negativos || Hiperprolactinemia; eliminação renal; prolonga o QT |- | '''Clozapina''' || Multirreceptores, baixa afinidade D₂, alta D₄ e 5-HT_2A || '''A mais eficaz'''; única com eficácia na esquizofrenia refratária; reduz suicídio || Ver alerta específico |} == Efeitos adversos == === Extrapiramidais (via nigroestriatal) === {| class="wikitable" ! Síndrome !! Quando surge !! Quadro !! Tratamento |- | '''Distonia aguda''' || Horas a dias || Espasmo sustentado de músculos do pescoço, da língua, da mandíbula; '''crise oculogírica'''; laringoespasmo (emergência) || '''Anticolinérgico''' (biperideno) ou anti-histamínico (prometazina, difenidramina) por via parenteral — resposta em minutos |- | '''Acatisia''' || Dias a semanas || Inquietação interna intensa, impossibilidade de permanecer parado; associa-se a sofrimento acentuado e a risco de suicídio; muito confundida com agitação psicótica (e tratada erroneamente com aumento da dose) || Reduzir a dose; '''propranolol'''; benzodiazepínico; considerar troca de fármaco |- | '''Parkinsonismo''' || Semanas || Bradicinesia, rigidez, tremor, fácies inexpressiva, marcha em bloco || Reduzir a dose, trocar por atípico, anticolinérgico (evitar no idoso) |- | '''Discinesia tardia''' || '''Meses a anos''' || Movimentos involuntários coreiformes, sobretudo orofaciais (estalar de lábios, movimentos da língua); frequentemente irreversível || Prevenção é o essencial: menor dose eficaz. Suspender anticolinérgicos (pioram), trocar por '''clozapina''' ou quetiapina; '''valbenazina''' e '''tetrabenazina''' (inibidores do VMAT2) |} Um detalhe que gera erro frequente: anticolinérgicos melhoram distonia e parkinsonismo, mas '''pioram''' a discinesia tardia. E a discinesia tardia pode '''aparecer ou piorar quando se reduz''' o antipsicótico, pela hipersensibilidade dos receptores — o que não é motivo para voltar a elevar a dose. === Metabólicos e endócrinos === '''Ganho de peso''', resistência insulínica, '''diabetes''', dislipidemia — mais intensos com olanzapina e clozapina, intermediários com quetiapina e risperidona, menores com aripiprazol, ziprasidona e lurasidona. Esses efeitos são a principal causa da redução de expectativa de vida nessa população, por doença cardiovascular. '''Monitoramento mínimo:''' peso e circunferência abdominal (no início, mensalmente nos primeiros meses, depois trimestralmente), pressão arterial, glicemia e perfil lipídico (no início, em 3 meses e anualmente), prolactina se houver sintomas, e eletrocardiograma nos fármacos que prolongam o QT ou em pacientes de risco. '''Hiperprolactinemia''' (via tuberoinfundibular): galactorreia, amenorreia, ginecomastia, disfunção sexual, infertilidade, perda de massa óssea. Pior com risperidona, paliperidona, amissulprida e antipsicóticos de primeira geração; o aripiprazol, por ser agonista parcial, reduz a prolactina e é opção de troca. === Outros === Sedação (H₁), hipotensão ortostática (α₁), efeitos anticolinérgicos, '''prolongamento do QT''' (sobretudo tioridazina, pimozida, ziprasidona, haloperidol intravenoso, amissulprida), redução do limiar convulsivo (clozapina, clorpromazina), fotossensibilidade e pigmentação (clorpromazina), retinopatia (tioridazina), icterícia colestática, e '''aumento de mortalidade em idosos com demência''' — motivo de advertência formal e de uso restrito nessa população. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — síndrome neuroléptica maligna.''' Reação idiossincrática potencialmente fatal, com '''mortalidade de cerca de 10%''', mais frequente com antipsicóticos potentes, aumento rápido de dose, via parenteral, desidratação e agitação intensa. Instala-se em '''dias'''. '''Tétrade:''' '''hipertermia''' elevada, '''rigidez muscular "em cano de chumbo"''', '''alteração do nível de consciência''' e '''instabilidade autonômica''' (taquicardia, pressão lábil, sudorese profusa, taquipneia). Laboratório: '''creatina quinase muito elevada''', leucocitose, mioglobinúria, insuficiência renal aguda, acidose. '''Tratamento:''' suspender imediatamente o antipsicótico, suporte intensivo, '''resfriamento''' e hidratação vigorosa (prevenção da lesão renal pela rabdomiólise), '''benzodiazepínicos''', e, nos casos graves, '''dantroleno''' (relaxante que atua no retículo sarcoplasmático) e '''bromocriptina''' ou amantadina (agonistas dopaminérgicos). Eletroconvulsoterapia nos casos refratários. '''Diferenciar da síndrome serotoninérgica''', que evolui em '''horas''' e cursa com '''clônus e hiper-reflexia''' em vez de rigidez com bradirreflexia (capítulo 28). Uma situação análoga, a '''síndrome de retirada''' de agonistas dopaminérgicos ou de levodopa, produz quadro semelhante por mecanismo inverso (capítulo 32). </div> <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — clozapina: a mais eficaz e a que exige mais vigilância.''' * '''Agranulocitose''' em cerca de 1% — motivo do '''hemograma obrigatório''': semanal nas primeiras 18 semanas, depois mensal, por todo o tratamento. Queda da contagem de neutrófilos exige suspensão conforme protocolo. Febre e dor de garganta em usuário de clozapina são agranulocitose até prova em contrário. * '''Miocardite''' (sobretudo nas primeiras 8 semanas; vigiar taquicardia persistente, dispneia, febre e dor torácica) e cardiomiopatia. * '''Convulsões''' dependentes da dose. * '''Sialorreia''' intensa e paradoxal (notadamente noturna), '''constipação''' grave — que pode evoluir para íleo paralítico e óbito, e por isso exige profilaxia ativa com laxativos —, sedação, hipotensão, taquicardia, ganho de peso acentuado, diabetes. * '''Tabagismo''' induz a CYP1A2 e reduz a concentração de clozapina: parar de fumar abruptamente, inclusive por internação, pode '''dobrar''' a concentração e causar intoxicação (capítulo 5). Apesar de tudo isso, a clozapina é o único fármaco com eficácia demonstrada na '''esquizofrenia refratária''' e com redução do comportamento suicida — e é subutilizada. A conduta correta não é evitá-la, mas usá-la com o monitoramento que ela exige. </div> == Formulações de ação prolongada == Injetáveis de liberação lenta (decanoato de haloperidol, decanoato de flufenazina, risperidona, paliperidona mensal e trimestral, aripiprazol mensal, olanzapina pamoato) garantem a exposição ao fármaco e reduzem recaídas quando a adesão é o problema principal. Exigem teste prévio de tolerância por via oral. A olanzapina pamoato pode causar '''síndrome de pós-injeção''' (sedação e delirium por liberação rápida), o que obriga a observação por horas após a aplicação. == Princípios do tratamento == * '''Monoterapia''' na dose eficaz, com tempo adequado (4 a 6 semanas) antes de julgar a resposta. * Após duas tentativas adequadas com fármacos diferentes, considera-se '''refratariedade''' e indica-se '''clozapina''' — sem postergar por anos, como ocorre frequentemente. * O tratamento de manutenção é prolongado; a suspensão associa-se a alta taxa de recaída, e cada recaída tende a piorar o prognóstico funcional. * Agitação aguda: ambiente, manejo verbal e, quando necessário, benzodiazepínico com ou sem antipsicótico; o objetivo é a tranquilização, não a sedação profunda. * Além da psicose, os antipsicóticos são usados em mania, depressão bipolar, depressão resistente (potencialização), transtorno obsessivo-compulsivo refratário, delirium (com cautela), náusea e vômito (metoclopramida, prometazina, haloperidol), tiques e síndrome de Tourette (risperidona, aripiprazol, pimozida), e soluço intratável (clorpromazina). == Resumo == * O efeito antipsicótico vem do bloqueio '''D₂ mesolímbico'''; os efeitos adversos, do mesmo bloqueio nas vias '''nigroestriatal''' (extrapiramidais) e '''tuberoinfundibular''' (prolactina). * Primeira geração: '''alta potência''' = mais extrapiramidais; '''baixa potência''' = mais sedação, anticolinérgicos e hipotensão. * Atípicos têm menos efeitos extrapiramidais, mas trocam esse risco por '''risco metabólico''' — que hoje é o principal determinante de mortalidade. * '''Distonia aguda''' trata-se com anticolinérgico; '''acatisia''' com propranolol e redução de dose; '''discinesia tardia''' é prevenida com a menor dose eficaz e piora com anticolinérgicos. * '''Síndrome neuroléptica maligna''': dias, hipertermia, rigidez em cano de chumbo, creatina quinase elevada; suspender, hidratar, resfriar, dantroleno e bromocriptina. * '''Clozapina''' é a mais eficaz na refratariedade, com agranulocitose, miocardite, convulsões, sialorreia e constipação grave — exige hemograma periódico por todo o tratamento. * '''Aripiprazol''' é agonista parcial: pouco impacto metabólico, reduz prolactina, mas causa acatisia. == Questões de revisão == # Por que o haloperidol causa mais sintomas extrapiramidais e menos hipotensão do que a clorpromazina? # Um paciente que iniciou risperidona há três dias chega com o pescoço torcido e desvio dos olhos para cima. Qual é o diagnóstico e o tratamento imediato? # Por que é um erro grave confundir acatisia com piora da psicose? # Por que anticolinérgicos pioram a discinesia tardia, se melhoram o parkinsonismo induzido? # Um paciente em uso de clozapina é internado e para de fumar. Que risco isso cria? # Como diferenciar síndrome neuroléptica maligna de síndrome serotoninérgica? === Gabarito comentado === # Porque o haloperidol é um antagonista '''D₂ de alta potência''' com pouca afinidade por receptores α₁, H₁ e muscarínicos; a clorpromazina é de baixa potência em D₂ e bloqueia intensamente α₁ (hipotensão), H₁ (sedação, peso) e muscarínicos — e esse bloqueio muscarínico, por si, atenua os sintomas extrapiramidais. # '''Distonia aguda''' (com crise oculogírica). Tratamento imediato: '''biperideno''' por via parenteral (ou um anti-histamínico como a prometazina), com resposta em minutos. É quadro muito angustiante e, se envolver a laringe, pode comprometer a via aérea. Depois, reavaliar a dose e considerar profilaxia nos primeiros dias. # Porque a acatisia é causada '''pelo próprio fármaco''': interpretá-la como agitação psicótica leva a '''aumentar a dose''', o que piora o quadro em espiral. A acatisia causa sofrimento intenso e está associada a risco de suicídio e a abandono do tratamento. A conduta correta é reduzir a dose, acrescentar propranolol ou benzodiazepínico e, se necessário, trocar o antipsicótico. # Porque os mecanismos são opostos. O parkinsonismo induzido decorre de '''hipofunção''' dopaminérgica relativa ao tônus colinérgico estriatal, corrigida ao bloquear a acetilcolina. A discinesia tardia envolve '''hipersensibilidade''' dos receptores dopaminérgicos e um estado hipercinético, que o bloqueio colinérgico adicional agrava. Na discinesia tardia, os anticolinérgicos devem ser suspensos. # Risco de '''intoxicação por clozapina'''. A fumaça do tabaco (pelos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, não pela nicotina) induz a '''CYP1A2'''; cessar o tabagismo retira a indução e a concentração plasmática pode dobrar em poucos dias, com sedação excessiva, convulsões e instabilidade. É situação prevista: reduz-se a dose e monitora-se o paciente. # Pelo '''tempo''' e pelo '''exame neuromuscular'''. A neuroléptica maligna evolui em '''dias''', após um bloqueador dopaminérgico, com rigidez '''"em cano de chumbo"''', '''bradirreflexia''' e creatina quinase muito elevada. A serotoninérgica surge em '''horas''', após um agente serotoninérgico, com '''clônus''', '''hiper-reflexia''', midríase e hiperatividade gastrintestinal. O tratamento difere: dantroleno e bromocriptina na primeira; ciproeptadina na segunda — e benzodiazepínicos e suporte nas duas. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Agentes antipsicóticos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 29. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 46. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 11. * LEUCHT, S. et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. ''The Lancet'', v. 382, n. 9896, p. 951-962, 2013. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60733-3. {{AutoCat}} eltt9eueywqzijkf07ihrht0tp5euv5 0 131767 589809 2026-11-12T00:22:23Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 31 (Antiepilépticos (anticonvulsivantes)) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589809 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antiepilépticos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antipsicóticos|Antipsicóticos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 31 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Doença de Parkinson|Doença de Parkinson]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antiepilépticos (anticonvulsivantes) = == Objetivos == # Agrupar os antiepilépticos por mecanismo e relacioná-los aos tipos de crise. # Compreender a cinética não linear da fenitoína e a autoindução da carbamazepina. # Reconhecer as reações idiossincráticas graves e as interações mais relevantes. # Conduzir o estado de mal epiléptico em etapas. # Conhecer as precauções na gravidez e os princípios da retirada. == Mecanismos: quatro estratégias == {| class="wikitable" ! Estratégia !! Alvo !! Fármacos |- | '''Reduzir a excitabilidade sustentada''' || Bloqueio de '''canais de sódio''' dependente de uso || fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lacosamida, lamotrigina, valproato, topiramato, zonisamida, rufinamida |- | '''Reduzir a entrada de cálcio''' || Canais de cálcio tipo '''T''' talâmicos (ritmo das ausências); subunidade '''α2δ''' || '''etossuximida''', valproato (tipo T); gabapentina, pregabalina (α2δ) |- | '''Aumentar a inibição GABAérgica''' || Receptor GABA_A, GABA transaminase, recaptação || benzodiazepínicos, fenobarbital, primidona, valproato, vigabatrina, tiagabina, estiripentol |- | '''Reduzir a transmissão glutamatérgica ou a liberação sináptica''' || Receptores AMPA; proteína '''SV2A''' da vesícula sináptica || perampanel (AMPA); '''levetiracetam''' e brivaracetam (SV2A) |} Fármacos de '''amplo espectro''' (valproato, lamotrigina, levetiracetam, topiramato, zonisamida, perampanel, clobazam) atuam em múltiplos mecanismos e servem a crises focais e generalizadas. Fármacos de '''espectro estreito''' (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina, pregabalina, lacosamida) são úteis em crises focais, mas podem '''agravar''' ausências e mioclonias — um erro clínico comum e relevante. == Fármacos clássicos == === Fenitoína === Bloqueia canais de sódio de modo dependente de uso. Eficaz em crises focais e tônico-clônicas generalizadas; ineficaz ou prejudicial nas ausências. '''Cinética não linear''' (de ordem zero, saturável): dentro da faixa terapêutica, as enzimas que a metabolizam saturam, de modo que pequenos aumentos de dose produzem '''grandes aumentos''' de concentração — a ilustração clássica da cinética de Michaelis-Menten na clínica (capítulo 5). Por isso os ajustes são feitos em incrementos pequenos e com dosagem sérica. Liga-se intensamente à '''albumina''': na hipoalbuminemia e na uremia, a fração livre aumenta e pode haver toxicidade com concentração total "normal" — interpreta-se a fração livre ou corrige-se o valor. '''Efeitos adversos dose-dependentes:''' '''nistagmo''' (o primeiro a aparecer), ataxia, disartria, sonolência, confusão; paradoxalmente, em concentrações muito altas, pode '''aumentar''' as crises. '''Efeitos crônicos:''' '''hiperplasia gengival''' (de 20% a 50%; higiene oral rigorosa reduz), '''hirsutismo''', acne, engrossamento de traços faciais, neuropatia periférica, osteomalacia e osteoporose (por indução do metabolismo da vitamina D), anemia megaloblástica por interferência no folato, linfadenopatia. '''Idiossincráticos:''' exantema, síndrome de hipersensibilidade a anticonvulsivante (com febre, exantema, eosinofilia e lesão de órgãos), hepatite, discrasias. É '''indutora enzimática potente'''. A administração intravenosa rápida causa hipotensão e arritmias, pelo veículo de propilenoglicol — a '''fosfenitoína''', pró-fármaco hidrossolúvel, é mais segura por essa via. === Carbamazepina e oxcarbazepina === Bloqueio de canais de sódio. Padrão em crises focais, e também na '''neuralgia do trigêmeo''' (primeira escolha) e no transtorno bipolar. '''Autoindução:''' a carbamazepina induz seu próprio metabolismo, de modo que a concentração cai nas primeiras semanas e a dose precisa ser reajustada. É indutora potente de CYP3A4 e de outras enzimas: reduz a eficácia de '''contraceptivos hormonais''', varfarina, antirretrovirais, lamotrigina, antipsicóticos e muitos outros. '''Efeitos adversos:''' diplopia, ataxia, sedação, '''hiponatremia''' (por efeito antidiurético, mais comum no idoso), leucopenia benigna, e raramente '''agranulocitose''' e anemia aplásica; hepatite. O risco de reações cutâneas graves é fortemente associado ao '''HLA-B*15:02''' (populações do Sudeste Asiático) e, para a síndrome de hipersensibilidade, ao '''HLA-A*31:01''' (populações europeias e japonesas) — ver capítulo 9. A '''oxcarbazepina''' induz menos, mas causa mais hiponatremia. === Valproato === Mecanismo múltiplo e '''amplo espectro''': crises tônico-clônicas, ausências, mioclonias, epilepsias generalizadas idiopáticas, síndromes mistas, e ainda profilaxia de enxaqueca e transtorno bipolar. '''Efeitos adversos:''' ganho de peso, tremor, alopecia, náusea, sedação, '''trombocitopenia''' e disfunção plaquetária, '''hepatotoxicidade''' (grave e às vezes fatal, especialmente abaixo dos 2 anos e em doenças mitocondriais, como as mutações de POLG), '''pancreatite''', '''hiperamonemia''' com encefalopatia (pode ocorrer com transaminases normais; tratada com suspensão e, se necessário, L-carnitina), síndrome dos ovários policísticos. É '''inibidor''' enzimático — ao contrário de fenitoína, carbamazepina e fenobarbital. '''Teratogenicidade:''' a mais alta da classe, incluindo prejuízo do desenvolvimento neurocognitivo (ver capítulo 29). Deve ser evitado em meninas e mulheres em idade fértil, salvo ausência de alternativa, com contracepção eficaz. === Etossuximida === Bloqueia canais de cálcio tipo T no tálamo. Fármaco de '''primeira escolha nas crises de ausência''' típicas (o estudo comparativo em ausência infantil mostrou melhor relação entre eficácia e efeitos sobre a atenção do que valproato e lamotrigina). Não serve para crises tônico-clônicas. Efeitos adversos: náusea, dor abdominal, sonolência, cefaleia, e raramente discrasias e lúpus induzido. === Fenobarbital e primidona === Potencializam o GABA_A (prolongam a abertura do canal). Eficazes e muito baratos, com papel importante onde o acesso é limitado e em crises neonatais. Limitações: sedação, prejuízo cognitivo e comportamental (hiperatividade em crianças), '''indução enzimática intensa''', dependência e abstinência com risco de crises. A '''primidona''' é metabolizada em fenobarbital e em feniletilmalonamida, e é usada também no tremor essencial. === Benzodiazepínicos === '''Diazepam, lorazepam e midazolam''' são os fármacos do '''estado de mal''' e das crises agudas; o '''clonazepam''' e o '''clobazam''' têm uso crônico em mioclonias e em síndromes refratárias. Limitação principal: '''tolerância''' ao efeito anticonvulsivante. == Fármacos de nova geração == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Perfil |- | '''Levetiracetam''' || Proteína vesicular '''SV2A''' || Amplo espectro, sem interações relevantes, sem metabolismo hepático significativo (eliminação renal), titulação rápida — muito usado. Efeito adverso característico: '''irritabilidade, agressividade e alterações do humor''' (que respondem, em parte, à piridoxina) |- | '''Brivaracetam''' || SV2A, maior afinidade || Semelhante, com menos efeitos comportamentais |- | '''Lamotrigina''' || Canais de sódio; ↓ glutamato || Amplo espectro; boa tolerância cognitiva; '''titulação lenta obrigatória''' pelo risco de exantema grave; pode agravar mioclonias. Opção na gravidez |- | '''Topiramato''' || Múltiplo (sódio, GABA, AMPA/cainato, anidrase carbônica) || Amplo espectro; profilaxia de enxaqueca. '''Perda de peso''', parestesias, '''prejuízo cognitivo e de linguagem''' ("fenômeno de busca de palavras"), '''cálculos renais''', glaucoma agudo, oligo-hidrose com hipertermia em crianças, teratogenicidade (fenda oral) |- | '''Zonisamida''' || Múltiplo || Semelhante ao topiramato; cálculos renais; perda de peso; derivada de sulfonamida |- | '''Lacosamida''' || Inativação '''lenta''' dos canais de sódio || Boa tolerância; prolonga o intervalo PR |- | '''Gabapentina e pregabalina''' || Subunidade '''α2δ''' || Mais usadas em '''dor neuropática''' que em epilepsia; sedação, ganho de peso, edema; potencial de uso indevido; eliminação renal. A gabapentina tem absorção saturável |- | '''Perampanel''' || Antagonista '''AMPA''' || Uma vez ao dia; '''irritabilidade e agressividade''' (advertência formal) |- | '''Vigabatrina''' || Inibidor irreversível da GABA transaminase || Eficaz em espasmos infantis, mas causa '''perda concêntrica irreversível do campo visual''' — uso restrito e com campimetria periódica |- | '''Rufinamida, estiripentol, fenfluramina, canabidiol''' || Diversos || Síndromes epilépticas graves da infância (Lennox-Gastaut, Dravet). O canabidiol interage com o clobazam, elevando seu metabólito ativo |- | '''Acetazolamida, sultiamo''' || Anidrase carbônica || Usos restritos |} == Escolha conforme o tipo de crise == {| class="wikitable" ! Tipo de crise ou síndrome !! Opções de primeira linha !! Evitar |- | '''Focal''' (com ou sem generalização) || carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, levetiracetam, lacosamida || — |- | '''Tônico-clônica generalizada''' || valproato (homens), lamotrigina, levetiracetam || — |- | '''Ausência''' || '''etossuximida''', valproato, lamotrigina || '''carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, gabapentina, pregabalina, vigabatrina''' (agravam) |- | '''Mioclônica''' (ex.: epilepsia mioclônica juvenil) || valproato, levetiracetam, topiramato, clonazepam || '''carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, gabapentina''' (podem agravar) |- | '''Espasmos infantis''' || corticotropina, prednisolona, vigabatrina || — |- | '''Dravet''' || valproato, clobazam, estiripentol, fenfluramina, canabidiol || '''lamotrigina, carbamazepina''' (agravam) |- | '''Lennox-Gastaut''' || valproato, rufinamida, lamotrigina, topiramato, canabidiol || — |- | '''Mulher em idade fértil''' || '''lamotrigina, levetiracetam''' || '''valproato''', topiramato, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina (em ordem decrescente de preocupação) |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — reações idiossincráticas graves.''' * '''Reações cutâneas graves''' (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica): lamotrigina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina, zonisamida. Qualquer exantema nas primeiras 8 semanas exige avaliação imediata; exantema com febre, acometimento de mucosas, bolhas ou mal-estar é emergência. * '''Síndrome de hipersensibilidade a anticonvulsivante''' (DRESS): febre, exantema extenso, '''eosinofilia''', linfadenopatia, hepatite, nefrite, miocardite; começa 2 a 8 semanas após o início. Há '''reatividade cruzada''' entre fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e oxcarbazepina — a substituição deve evitar toda essa família (lamotrigina também exige cautela; levetiracetam e valproato são alternativas razoáveis). * '''Hepatotoxicidade e pancreatite''': valproato. * '''Discrasias''': carbamazepina, fenitoína, valproato, etossuximida. * '''Perda de campo visual irreversível''': vigabatrina. * '''Ideação suicida''': advertência de classe para vários antiepilépticos; avaliar ativamente. </div> == Estado de mal epiléptico == Emergência neurológica: crise com duração superior a 5 minutos, ou crises recorrentes sem recuperação da consciência. O dano neuronal por excitotoxicidade e a refratariedade crescem com o tempo, e os receptores GABA_A sofrem internalização progressiva — por isso '''cada minuto importa''' e a resposta aos benzodiazepínicos diminui com a demora. {| class="wikitable" ! Etapa !! Conduta |- | '''0-5 min''' || Via aérea, oxigênio, acesso venoso, glicemia capilar, monitorização. '''Tiamina''' antes da glicose no suspeito de desnutrição ou alcoolismo |- | '''5-20 min — 1ª linha''' || '''Benzodiazepínico''' em dose adequada: lorazepam ou diazepam intravenoso; midazolam intramuscular, nasal ou bucal quando não há acesso. O erro mais frequente é '''subdosar''' ou repetir indefinidamente a mesma dose pequena |- | '''20-40 min — 2ª linha''' || Um antiepiléptico intravenoso: '''fosfenitoína/fenitoína''', '''valproato''' ou '''levetiracetam''' (o estudo ESETT mostrou eficácia semelhante entre os três) |- | '''Acima de 40 min — refratário''' || '''Anestesia geral''' com infusão contínua (midazolam, propofol ou tiopental), em unidade intensiva, com monitoramento eletroencefalográfico contínuo |} Em paralelo, tratar a '''causa''': hipoglicemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipóxia, febre e infecção, meningite, intoxicação ou abstinência (álcool, benzodiazepínicos), trauma, acidente vascular cerebral, eclampsia (em que o fármaco de escolha é o '''sulfato de magnésio'''), e intoxicação por isoniazida (em que o antídoto é a '''piridoxina''' em dose alta). == Princípios gerais do tratamento == * Começar com '''um''' fármaco, titular até o controle ou até a intolerância, antes de associar. Cerca de dois terços dos pacientes são controlados em monoterapia. * A escolha pondera tipo de crise, idade, sexo, comorbidades, interações, custo e disponibilidade. * '''Não''' se trata uma crise isolada provocada sem risco de recorrência; trata-se epilepsia. * '''Adesão''' é o principal determinante de recaída; a troca entre formulações de diferentes fabricantes pode ter relevância em fármacos de janela estreita. * '''Retirada''': considerada após 2 a 5 anos sem crises, com eletroencefalograma e contexto favoráveis, sempre de forma '''gradual''' (meses) — a suspensão abrupta pode desencadear estado de mal. * '''Gravidez''': planejar antes da concepção; monoterapia na menor dose eficaz; '''ácido fólico'''; evitar valproato; monitorar as concentrações, que caem ao longo da gestação (notadamente a da lamotrigina, pelo aumento da glicuronidação). Vale lembrar que crises tônico-clônicas repetidas também são perigosas para o feto: o objetivo é o melhor equilíbrio, nunca o abandono do tratamento por conta própria. * '''Interações''': os clássicos indutores (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) reduzem a eficácia de contraceptivos, anticoagulantes, antirretrovirais, imunossupressores e quimioterápicos. Levetiracetam, lacosamida, brivaracetam e gabapentinoides praticamente não interagem — vantagem considerável em polifarmácia. * '''Osso e vitamina D''': indutores enzimáticos aceleram o metabolismo da vitamina D; avaliar suplementação e densitometria no uso prolongado. == Resumo == * Quatro mecanismos: bloqueio de '''sódio''', bloqueio de '''cálcio''' (tipo T e α2δ), potencialização do '''GABA''' e redução da transmissão '''glutamatérgica''' ou da liberação vesicular (SV2A). * Fármacos de espectro estreito (carbamazepina, fenitoína, gabapentinoides) podem '''agravar ausências e mioclonias'''. * '''Fenitoína''' tem cinética '''saturável''' e liga-se à albumina: pequenos aumentos de dose causam grandes elevações da concentração. * '''Carbamazepina''' é autoindutora e indutora potente; causa hiponatremia; risco cutâneo ligado a '''HLA-B*15:02'''. * '''Valproato''' é amplo espectro e inibidor enzimático, mas hepatotóxico, causa hiperamonemia e é o mais '''teratogênico'''. * '''Etossuximida''' é a primeira escolha nas ausências; '''levetiracetam''' tem perfil de interações excelente, mas causa irritabilidade; '''lamotrigina''' exige titulação lenta; '''topiramato''' causa parestesias, cálculos e prejuízo de linguagem; '''vigabatrina''' causa perda irreversível de campo visual. * '''Estado de mal''': benzodiazepínico em dose adequada, depois fosfenitoína, valproato ou levetiracetam, depois anestesia. Tempo é neurônio. == Questões de revisão == # Por que um aumento de 100 mg na dose diária de fenitoína pode levar um paciente da faixa terapêutica à intoxicação? # Por que a concentração de carbamazepina cai nas primeiras semanas de tratamento? # Por que carbamazepina e gabapentina não devem ser usadas em um adolescente com epilepsia mioclônica juvenil? # Uma paciente de 24 anos com epilepsia generalizada planeja engravidar e usa valproato. O que fazer? # Qual é o erro mais comum no tratamento do estado de mal epiléptico? # Por que um paciente com DRESS por fenitoína não deve ser trocado para carbamazepina? === Gabarito comentado === # Porque a fenitoína tem '''cinética saturável''' (de ordem zero na faixa terapêutica): as enzimas que a metabolizam estão próximas da capacidade máxima, de modo que a eliminação não aumenta proporcionalmente à dose. Pequenos incrementos produzem elevações desproporcionais da concentração. Por isso se ajusta em pequenos passos, com dosagem sérica, atentando ao '''nistagmo''' como primeiro sinal. # Por '''autoindução''': a carbamazepina induz as enzimas que a metabolizam, acelerando sua própria eliminação nas primeiras 2 a 4 semanas. A dose precisa ser reavaliada e geralmente aumentada após esse período. # Porque são fármacos de '''espectro estreito''' que podem '''agravar mioclonias''' e crises de ausência. Na epilepsia mioclônica juvenil, as escolhas são valproato (com as ressalvas em mulheres), levetiracetam, topiramato ou clonazepam. # '''Planejar antes da concepção''': substituir o valproato por '''lamotrigina''' ou '''levetiracetam''', em monoterapia e na menor dose eficaz, com transição gradual e confirmação do controle das crises antes da gravidez; iniciar '''ácido fólico'''; e monitorar as concentrações durante a gestação, porque elas caem. Suspender a medicação sem substituição não é opção: crises tônico-clônicas repetidas põem em risco a mãe e o feto. # '''Subdosar o benzodiazepínico''' e perder tempo — repetir doses pequenas em vez de administrar a dose adequada e passar ao fármaco de segunda linha no tempo certo. Como os receptores GABA_A são internalizados progressivamente, a eficácia dos benzodiazepínicos cai com a demora, e a crise se torna refratária. # Porque existe '''reatividade cruzada''' entre os anticonvulsivantes aromáticos — fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina e fenobarbital compartilham vias metabólicas que geram metabólitos reativos (óxidos de areno). A troca deve ser para um fármaco de outra família, como '''levetiracetam''' ou '''valproato'''. A lamotrigina exige cautela, e todo o episódio deve ser registrado como alergia na ficha do paciente. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos antiepilépticos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 24. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 45. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 12. * KAPUR, J. et al. Randomized trial of three anticonvulsant medications for status epilepticus (ESETT). ''New England Journal of Medicine'', v. 381, n. 22, p. 2103-2113, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1905795. * GLAUSER, T. A. et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. ''New England Journal of Medicine'', v. 362, n. 9, p. 790-799, 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa0902014. {{AutoCat}} a0xtg4fqjgaid5ioaodq8c4em6viw13 0 131768 589810 2026-11-12T00:22:33Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 32 (Doença de Parkinson e outros distúrbios do movimento) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589810 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Doença de Parkinson --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antiepilépticos|Antiepilépticos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 32 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Doença de Alzheimer e demências|Doença de Alzheimer e demências]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Doença de Parkinson e outros distúrbios do movimento = [[Ficheiro:Levodopa.svg|thumb|upright=1.1|Levodopa, precursor da dopamina. Diferentemente da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica — por um transportador de aminoácidos neutros, pelo qual compete com os aminoácidos da dieta.]] == Objetivos == # Explicar por que se administra levodopa e não dopamina, e o papel dos inibidores periféricos. # Descrever as complicações motoras do tratamento prolongado e as estratégias para manejá-las. # Comparar agonistas dopaminérgicos, inibidores da MAO-B, inibidores da COMT, amantadina e anticolinérgicos. # Reconhecer os efeitos adversos neuropsiquiátricos, incluindo os transtornos do controle de impulsos. # Conhecer o tratamento farmacológico do tremor essencial, da coreia de Huntington, das distonias e da síndrome das pernas inquietas. == Fisiopatologia em síntese == A doença de Parkinson decorre da degeneração dos neurônios dopaminérgicos da '''substância negra''' (parte compacta), com acúmulo de agregados de α-sinucleína (corpos de Lewy). A perda da modulação dopaminérgica do estriado desequilibra os circuitos dos núcleos da base, com predomínio relativo da atividade '''colinérgica''' estriatal e excesso de inibição do tálamo e do córtex motor. Resultam a tétrade: '''bradicinesia''' (obrigatória para o diagnóstico), '''rigidez''', '''tremor de repouso''' e, mais tarde, '''instabilidade postural'''. Dois fatos clinicamente decisivos: os sintomas motores só aparecem quando já se perderam cerca de 60% a 80% dos neurônios, e a doença é muito mais que motora — hiposmia, constipação, transtorno comportamental do sono REM, depressão, dor, hipotensão ortostática e disfunção cognitiva fazem parte do quadro, por vezes precedendo-o em anos. Nenhum fármaco disponível comprovadamente detém a progressão. Todo o tratamento é '''sintomático''' — e, dentro desse limite, muito eficaz. == Levodopa == === Por que levodopa, e não dopamina === A '''dopamina''' não atravessa a barreira hematoencefálica. A '''levodopa''', sua precursora, atravessa por um '''transportador de aminoácidos neutros grandes''' e é descarboxilada em dopamina no cérebro pela '''dopa-descarboxilase'''. O problema é que essa mesma enzima existe na periferia, no intestino, no fígado e nos vasos: administrada isolada, mais de 95% da levodopa é convertida em dopamina fora do sistema nervoso central, causando náusea, vômito, hipotensão e arritmias, e deixando pouco disponível ao cérebro. A solução é associá-la a um '''inibidor da dopa-descarboxilase periférica''' que não atravesse a barreira: * '''Carbidopa''' (nas apresentações de levodopa/carbidopa) * '''Benserazida''' (nas apresentações de levodopa/benserazida) Com a associação, a dose necessária cai cerca de 75% e os efeitos periféricos diminuem muito. A levodopa continua sendo o fármaco '''mais eficaz''' para os sintomas motores. === Farmacocinética e as armadilhas práticas === {| class="wikitable" ! Característica !! Consequência clínica |- | Meia-vida curta (cerca de 1 a 1,5 h) || Doses múltiplas ao dia; oscilações de efeito com o tempo de doença |- | Absorção no '''intestino delgado proximal''' || '''Esvaziamento gástrico lento''' (comum na própria doença) retarda e reduz o efeito; a gastroparesia é causa frequente de dose "que não funcionou" |- | Transporte por aminoácidos neutros, no intestino e na barreira hematoencefálica || '''Refeições proteicas competem''': tomar 30 a 60 minutos antes das refeições; redistribuir a proteína da dieta quando necessário |- | Ferro quela a levodopa || Espaçar sulfato ferroso |- | Metabolismo por COMT e MAO || Alvos de fármacos adjuvantes |} === Efeitos adversos === '''Periféricos:''' náusea e vômito (que respondem à '''domperidona''', antagonista D₂ que não atravessa a barreira — ao contrário da '''metoclopramida''', que piora o parkinsonismo e não deve ser usada), hipotensão ortostática, arritmias, escurecimento da urina e do suor. '''Centrais:''' alucinações (tipicamente visuais, bem formadas), delírios, confusão — mais comuns no idoso e no paciente com declínio cognitivo; sonolência diurna excessiva e '''ataques de sono''' súbitos (relevante para a direção de veículos); pesadelos; comportamentos compulsivos. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — nunca suspender abruptamente.''' A retirada súbita de levodopa ou de agonistas dopaminérgicos pode precipitar uma '''síndrome hiperpirética acinética''', clinicamente idêntica à síndrome neuroléptica maligna (hipertermia, rigidez intensa, alteração de consciência, creatina quinase elevada), com risco de morte. Isso tem consequências práticas importantes: o paciente internado, em jejum, ou que não consegue engolir, '''precisa''' de uma via alternativa (sonda, adesivo de rotigotina, apomorfina subcutânea). Esquecer a levodopa de um paciente internado é um erro assistencial sério — e frequente. </div> === Complicações motoras do tratamento prolongado === Após 5 a 10 anos, a maioria dos pacientes desenvolve oscilações. A razão é a combinação da perda progressiva da capacidade de armazenamento de dopamina (que antes tamponava os picos e vales) com a '''estimulação pulsátil''' dos receptores pela meia-vida curta do fármaco. {| class="wikitable" ! Complicação !! Descrição !! Estratégias |- | '''Deterioração de fim de dose''' (''wearing-off'') || O efeito acaba antes da próxima dose || Fracionar mais as doses; acrescentar inibidor da '''COMT''' ou da '''MAO-B'''; agonista dopaminérgico; formulações de liberação prolongada |- | '''Fenômeno "liga-desliga"''' (''on-off'') || Alternância abrupta e imprevisível || Agonistas de meia-vida longa; '''apomorfina''' subcutânea de resgate; gel intestinal de levodopa/carbidopa; cirurgia |- | '''Discinesias de pico de dose''' || Movimentos involuntários coreiformes quando a concentração é máxima || Reduzir a dose unitária e fracionar; '''amantadina''' (a melhor evidência farmacológica); ajustar adjuvantes; estimulação cerebral profunda |- | '''Distonia de fim da noite ou matinal''' || Postura distônica dolorosa, tipicamente do pé || Dose noturna de liberação prolongada; agonista de ação longa; dose ao despertar |- | '''Falha de dose''' || Dose sem efeito || Verificar jejum, esvaziamento gástrico, proteínas; considerar formulação dispersível |} == Agonistas dopaminérgicos == Atuam diretamente nos receptores D₂/D₃, sem depender dos neurônios remanescentes. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Via !! Observações |- | '''Pramipexol''' || Oral || D₃-preferencial; eliminação renal; também usado na síndrome das pernas inquietas e com algum efeito antidepressivo |- | '''Ropinirol''' || Oral || Metabolizado por CYP1A2 (interage com o tabagismo e a ciprofloxacina) |- | '''Rotigotina''' || '''Transdérmica''' || Estimulação contínua; útil quando a via oral não está disponível |- | '''Apomorfina''' || Subcutânea || Resgate rápido de episódios "desliga"; emetizante (exige antiemético, nunca ondansetrona, pela hipotensão grave na associação) |- | '''Bromocriptina, cabergolina, pergolida''' (ergolínicos) || Oral || Em desuso pelo risco de '''fibrose''' valvar cardíaca, pleural e retroperitoneal |} '''Vantagem:''' meia-vida mais longa, menos discinesias nos primeiros anos — razão pela qual são preferidos como início em pacientes jovens. '''Desvantagem:''' menos eficazes que a levodopa e com mais efeitos neuropsiquiátricos. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — transtornos do controle de impulsos.''' Agonistas dopaminérgicos (mais que a levodopa) podem causar '''jogo patológico, compras compulsivas, hipersexualidade, compulsão alimentar''' e '''punding''' (comportamentos repetitivos sem propósito), atribuídos à estimulação de receptores '''D₃''' no circuito de recompensa. Podem ser devastadores — falências, rupturas familiares — e os pacientes raramente relatam por vergonha, de modo que é preciso '''perguntar ativamente''', a cada consulta, e informar o paciente e a família desde a prescrição. O tratamento é reduzir ou suspender o agonista (gradualmente, atenção à '''síndrome de retirada de agonista dopaminérgico''', com ansiedade, dor e disforia). Correlato: a '''síndrome de desregulação dopaminérgica''', em que o paciente usa doses excessivas de levodopa de modo compulsivo. </div> == Adjuvantes == === Inibidores da MAO-B === '''Selegilina''', '''rasagilina''' e '''safinamida''' reduzem a degradação da dopamina no estriado. Efeito sintomático modesto, úteis no início da doença e na deterioração de fim de dose. A '''selegilina''' é metabolizada em derivados anfetamínicos, podendo causar insônia. Em doses terapêuticas conservam a seletividade por MAO-B, de modo que as restrições à tiramina são pequenas — mas a associação com agentes serotoninérgicos (tramadol, meperidina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, dextrometorfano) exige cautela pelo risco de síndrome serotoninérgica. === Inibidores da COMT === '''Entacapona''' (periférica, administrada junto a cada dose de levodopa), '''opicapona''' (uma vez ao dia) e '''tolcapona''' (também central, mas com risco de '''hepatotoxicidade fatal''', exigindo monitoramento de transaminases e uso restrito). Prolongam a meia-vida efetiva da levodopa, reduzindo o tempo "desliga". Não têm efeito isolado. Causam diarreia, urina laranja e podem acentuar discinesias (que se corrigem reduzindo a levodopa). === Amantadina === Antagonista fraco de NMDA, com ação dopaminérgica indireta e anticolinérgica. É o fármaco com melhor evidência para reduzir as '''discinesias''' induzidas por levodopa. Efeitos adversos: '''livedo reticular''', edema de tornozelos, boca seca, confusão e alucinações (sobretudo no idoso), insônia; eliminação renal, exigindo ajuste. === Anticolinérgicos === '''Biperideno''' e '''triexifenidil''' restauram o equilíbrio dopamina-acetilcolina no estriado. Úteis sobretudo no '''tremor''' e nas distonias, e no parkinsonismo induzido por fármacos, mas com má tolerância cognitiva: confusão, prejuízo de memória, boca seca, retenção urinária, constipação, glaucoma. '''Evitar no idoso''' (critérios de Beers). == Sintomas não motores e armadilhas terapêuticas == {| class="wikitable" ! Problema !! Conduta !! A evitar |- | Psicose e alucinações || Reduzir fármacos dopaminérgicos na ordem inversa do benefício; '''quetiapina''' ou '''clozapina''' em dose baixa; '''pimavanserina''' (agonista inverso 5-HT_2A) onde disponível || '''Haloperidol, risperidona, olanzapina''' e demais antagonistas D₂ potentes |- | Náusea || '''Domperidona''' || '''Metoclopramida''', proclorperazina |- | Demência associada || '''Rivastigmina''' (a de melhor evidência); donepezila || Anticolinérgicos de qualquer tipo |- | Depressão || Inibidor seletivo da recaptação de serotonina, tricíclico em dose baixa, pramipexol || Associações com inibidores da MAO-B sem cautela |- | Hipotensão ortostática || Medidas não farmacológicas, fludrocortisona, '''droxidopa''', midodrina || Excesso de anti-hipertensivos |- | Constipação || Fibras, hidratação, macrogol || — |- | Sialorreia || Toxina botulínica em glândulas salivares, atropina sublingual || — |- | Transtorno comportamental do sono REM || Melatonina, clonazepam em dose baixa || — |- | Dor e distonia || Ajuste do esquema dopaminérgico; analgesia || — |} Vale registrar o '''parkinsonismo induzido por fármacos''', que é a segunda causa mais comum de parkinsonismo e é reversível: antipsicóticos, '''metoclopramida''', '''flunarizina''' e '''cinarizina''' (muito usadas como "remédio para labirintite" e causa frequentemente não reconhecida), valproato, lítio e amiodarona. A conduta é suspender o agente, não acrescentar levodopa. == Outros distúrbios do movimento == {| class="wikitable" ! Quadro !! Tratamento farmacológico |- | '''Tremor essencial''' || '''Propranolol''' e '''primidona''' (primeira linha); topiramato, gabapentina; toxina botulínica; álcool melhora transitoriamente (não é tratamento) |- | '''Coreia de Huntington''' || '''Tetrabenazina''', deutetrabenazina e valbenazina (inibidores do '''VMAT2''', que depletam monoaminas vesiculares — atenção à depressão e ao risco de suicídio); antipsicóticos para coreia com sintomas psiquiátricos; tratamento da depressão e da irritabilidade |- | '''Distonias focais''' (blefaroespasmo, torcicolo, distonia cervical) || '''Toxina botulínica''' (tratamento de escolha); anticolinérgicos, baclofeno, benzodiazepínicos |- | '''Distonia generalizada de início precoce''' || Teste terapêutico com '''levodopa''' (para não deixar passar a distonia responsiva à levodopa, de Segawa); anticolinérgicos em dose alta |- | '''Espasticidade''' || Baclofeno, tizanidina, toxina botulínica, dantroleno (capítulo 15) |- | '''Síndrome das pernas inquietas''' || Corrigir '''ferritina baixa''' (reposição de ferro); '''gabapentina enacarbil ou pregabalina''' hoje preferidos aos agonistas dopaminérgicos, pelo risco de '''augmentação''' (piora paradoxal e antecipação dos sintomas com o uso prolongado destes últimos) |- | '''Tiques e síndrome de Tourette''' || Terapia comportamental; clonidina ou guanfacina; risperidona, aripiprazol; inibidores do VMAT2 |- | '''Discinesia tardia''' || Valbenazina, deutetrabenazina; suspender anticolinérgicos (capítulo 30) |} == Resumo == * Administra-se '''levodopa''' porque a dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica, e associa-se '''carbidopa ou benserazida''' para bloquear a descarboxilação periférica sem bloquear a central. * A levodopa compete com '''proteínas da dieta''' no transporte e depende do esvaziamento gástrico — por isso se toma antes das refeições. * '''Nunca suspender abruptamente''' fármacos dopaminérgicos: risco de síndrome hiperpirética acinética. * As complicações motoras (''wearing-off'', ''on-off'', discinesias) decorrem da progressão da doença somada à '''estimulação pulsátil'''; a '''amantadina''' é o melhor fármaco contra discinesias. * '''Agonistas dopaminérgicos''' causam menos discinesia, mas mais sonolência, alucinações e '''transtornos do controle de impulsos''' — que precisam ser perguntados ativamente. * Para náusea, '''domperidona''', nunca metoclopramida; para psicose, '''quetiapina ou clozapina''', nunca haloperidol ou risperidona. * '''Flunarizina, cinarizina e metoclopramida''' são causas comuns e reversíveis de parkinsonismo. * Tremor essencial: '''propranolol e primidona'''. Huntington: '''inibidores do VMAT2'''. Distonia focal: '''toxina botulínica'''. Pernas inquietas: corrigir ferro e preferir gabapentinoides. == Questões de revisão == # Por que não se administra dopamina diretamente, e por que a carbidopa não precisa atravessar a barreira hematoencefálica para ser útil? # Um paciente relata que a dose do almoço "não pega". Que explicações farmacocinéticas considerar? # Um paciente com Parkinson internado para cirurgia ficou em jejum e sem a medicação por 24 horas, e agora está rígido e febril. O que aconteceu? # Por que a metoclopramida é contraindicada e a domperidona não, se ambas são antagonistas D₂? # Que pergunta é indispensável em toda consulta de um paciente em uso de pramipexol? # Uma paciente de 60 anos usa cinarizina há dois anos para "labirintite" e desenvolveu tremor, rigidez e bradicinesia. Qual é a conduta? === Gabarito comentado === # Porque a '''dopamina''' é polar e não atravessa a barreira hematoencefálica, de modo que só produziria efeitos periféricos. A '''carbidopa''' é útil justamente por '''não''' atravessar: ela inibe a dopa-descarboxilase apenas na periferia, impedindo a conversão prematura da levodopa, sem bloquear a conversão desejada dentro do cérebro. # '''Competição com proteínas''' da refeição (no transporte intestinal e na barreira hematoencefálica), '''esvaziamento gástrico lento''' (muito comum na doença, agravado por refeições gordurosas), e eventualmente quelação por ferro ou cálcio. Soluções: tomar 30 a 60 minutos antes da refeição, redistribuir a proteína para o jantar, considerar formulação dispersível, tratar a gastroparesia e espaçar o sulfato ferroso. # Desenvolveu uma '''síndrome hiperpirética acinética''' por retirada abrupta dos dopaminérgicos — quadro análogo à síndrome neuroléptica maligna, com risco de rabdomiólise, insuficiência renal e morte. A conduta é reintroduzir o tratamento dopaminérgico com urgência (sonda nasogástrica, adesivo de rotigotina ou apomorfina subcutânea), além de hidratação e suporte. Trata-se de um evento prevenível: o esquema antiparkinsoniano deve ser mantido, no horário, em qualquer internação. # Porque a '''domperidona''' praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica: bloqueia os receptores D₂ da zona gatilho quimiorreceptora, fora da barreira, tratando a náusea sem piorar o parkinsonismo. A '''metoclopramida''' atravessa e bloqueia receptores estriatais, agravando a bradicinesia e a rigidez (e podendo causar distonia e discinesia tardia). # Sobre '''transtornos do controle de impulsos''': jogo, compras, sexualidade, alimentação compulsiva e comportamentos repetitivos. Os pacientes raramente relatam espontaneamente, e as consequências podem ser graves; a pergunta deve incluir, quando possível, um acompanhante. # Suspender a '''cinarizina''': trata-se de '''parkinsonismo induzido por fármaco''', causa comum e reversível, frequentemente não reconhecida porque o antivertiginoso não é percebido como neuroléptico. A melhora pode levar semanas a meses. Acrescentar levodopa sem retirar o agente causal seria um erro — e também é oportuno revisar o diagnóstico que motivou a prescrição original. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 28. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 40. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 8. * FLÓREZ, J. (org.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. cap. 30. {{AutoCat}} 4o3jn70v751dh5bwkmoltdgjd88u9lw 0 131769 589811 2026-11-12T00:22:44Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 33 (Doença de Alzheimer e demências) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589811 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Doença de Alzheimer e demências --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Doença de Parkinson|Doença de Parkinson]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 33 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Anestésicos gerais|Anestésicos gerais]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Doença de Alzheimer e demências = [[Ficheiro:Donepezil.svg|thumb|upright=1.1|Donepezila, inibidor reversível e seletivo da acetilcolinesterase central, de meia-vida longa que permite dose única diária.]] == Objetivos == # Relacionar a hipótese colinérgica aos inibidores da colinesterase e seus limites. # Explicar por que a memantina é tolerada, enquanto outros antagonistas NMDA não são. # Conhecer os anticorpos antiamiloide e as controvérsias sobre seu benefício. # Conduzir os sintomas comportamentais da demência com segurança. # Reconhecer os fármacos que devem ser evitados e o papel da desprescrição. == Fisiopatologia e alvos == A doença de Alzheimer caracteriza-se por '''placas extracelulares de β-amiloide''' (derivadas do processamento da proteína precursora de amiloide pelas β e γ-secretases) e '''emaranhados neurofibrilares intracelulares''' de proteína '''tau''' hiperfosforilada, com inflamação, estresse oxidativo e perda sináptica. A degeneração atinge precocemente o '''núcleo basal de Meynert''', origem da inervação colinérgica do córtex e do hipocampo — o que fundamenta a '''hipótese colinérgica''' e os únicos fármacos sintomáticos disponíveis. A hipótese amiloide dominou a pesquisa por três décadas e produziu uma longa série de fracassos clínicos (inibidores de secretases, vacinas, anticorpos de primeira geração), o que levou a reformulá-la: a amiloide seria um evento '''inicial e necessário, mas não suficiente''', e a intervenção tardia, quando a patologia tau e a perda sináptica já se instalaram, chegaria tarde demais. Fatores de risco: idade, história familiar, '''APOE ε4''' (o principal fator genético de risco da forma de início tardio), hipertensão, diabetes, tabagismo, sedentarismo, perda auditiva não corrigida, baixa escolaridade, isolamento social, depressão e traumatismo cranioencefálico. Boa parte é modificável — e o controle dos fatores de risco vasculares é, até hoje, a intervenção com melhor relação entre evidência e custo na prevenção da demência. == Inibidores da acetilcolinesterase == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Características !! Observações |- | '''Donepezila''' || Inibidor reversível e seletivo da acetilcolinesterase; meia-vida longa (cerca de 70 h) || Dose única diária, geralmente à noite; a mais usada; leve a grave |- | '''Rivastigmina''' || Inibidor '''pseudoirreversível''' da acetilcolinesterase '''e''' da butirilcolinesterase; via oral e '''transdérmica''' || O adesivo reduz muito os efeitos gastrintestinais; tem a melhor evidência na '''demência da doença de Parkinson''' e na demência por corpos de Lewy |- | '''Galantamina''' || Inibidor reversível e '''modulador alostérico de receptores nicotínicos''' || Duas vezes ao dia ou liberação prolongada |} '''Efeito esperado:''' modesto, mas real — estabilização ou melhora discreta da cognição e da funcionalidade por meses a poucos anos, com possível redução de sintomas comportamentais e do tempo até a institucionalização. Não modificam a progressão da doença. A expectativa deve ser explicitada à família, para evitar tanto o abandono precoce quanto a ilusão de cura. '''Efeitos adversos''' (previsíveis a partir do excesso colinérgico — compare o capítulo 13): náusea, vômito, diarreia, anorexia e '''perda de peso''', cólicas, '''bradicardia''' e síncope (com risco de quedas e de fraturas; atenção em pacientes com bloqueio de condução ou em uso de betabloqueador), aumento da secreção brônquica, incontinência urinária, insônia e sonhos vívidos, cãibras. '''Precauções:''' doença do nó sinusal e distúrbios de condução, asma e doença pulmonar obstrutiva grave, úlcera péptica ativa, obstrução urinária, convulsões. Reduzem a dose necessária de bloqueadores neuromusculares despolarizantes e prolongam o efeito da succinilcolina — informação relevante antes de uma anestesia. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — a contradição que não deve passar.''' É contraditório, e infelizmente comum, prescrever um inibidor da colinesterase para melhorar a memória e, ao mesmo tempo, manter fármacos '''anticolinérgicos''' — oxibutinina para incontinência, amitriptilina para insônia, difenidramina ou prometazina, hioscina, antipsicóticos de baixa potência. Os dois se anulam, e o anticolinérgico agrava a cognição. Antes de acrescentar qualquer coisa, '''revisar o peso anticolinérgico''' da prescrição e retirar o que for possível costuma produzir mais benefício do que o próprio fármaco novo (capítulos 11 e 14). </div> == Memantina == Antagonista '''não competitivo''' do receptor NMDA, de '''baixa afinidade''' e '''rápida dissociação''', dependente de voltagem. Essa combinação é a chave de sua tolerabilidade: a memantina bloqueia o influxo patológico e tônico de cálcio decorrente da ativação glutamatérgica excessiva e de baixo grau, mas sai do canal com rapidez suficiente para não impedir a ativação fisiológica, de alta intensidade e curta duração, necessária ao aprendizado. Antagonistas de alta afinidade, como a fenciclidina e a cetamina, não fazem essa distinção e provocam dissociação, psicose e prejuízo cognitivo. '''Indicação:''' doença de Alzheimer moderada a grave, isolada ou associada a um inibidor da colinesterase. '''Boa tolerância:''' tontura, cefaleia, confusão, constipação; eliminação renal, exigindo ajuste. Não tem benefício demonstrado na doença leve nem na demência frontotemporal. == Anticorpos antiamiloide == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Alvo !! Situação |- | '''Lecanemabe''' || Protofibrilas de β-amiloide || Reduz as placas e desacelera modestamente o declínio clínico em doença leve e comprometimento cognitivo leve com amiloide confirmada |- | '''Donanemabe''' || Amiloide depositada (placas) || Resultados semelhantes, com esquema de duração limitada |- | '''Aducanumabe''' || Agregados de amiloide || Aprovação inicial muito controversa, por benefício clínico incerto; retirado do mercado |} Esses fármacos marcam a primeira demonstração de modificação da trajetória da doença, mas as ressalvas são sérias e devem ser ditas com clareza: o benefício é '''pequeno em termos absolutos''' e sua relevância clínica para o paciente é debatida; exigem '''confirmação de amiloide''' por exame de líquido cefalorraquidiano ou tomografia por emissão de pósitrons; são de infusão intravenosa periódica e de custo muito elevado; e causam '''ARIA''' (anormalidades de imagem relacionadas à amiloide, com edema e micro-hemorragias), geralmente assintomáticas, mas às vezes graves ou fatais, exigindo ressonâncias de vigilância. O risco é maior em portadores de '''APOE ε4''' em homozigose e é agravado por anticoagulação. Não são indicados na doença moderada ou avançada. == Sintomas comportamentais e psicológicos == Agitação, agressividade, psicose, apatia, perambulação, inversão do ciclo sono-vigília e desinibição são as manifestações que mais sobrecarregam cuidadores e mais motivam prescrições apressadas. '''A primeira abordagem é não farmacológica e investigativa''', porque a agitação quase sempre tem uma causa: * '''Dor''' não reconhecida (a causa mais comum e mais negligenciada — um teste terapêutico com analgésico simples é frequentemente eficaz) * '''Infecção''' (urinária, respiratória), '''retenção urinária''', '''constipação''' * Delirium por fármacos, desidratação ou distúrbio metabólico * Déficit sensorial não corrigido (óculos, aparelho auditivo) * Ambiente: excesso ou falta de estímulo, mudança de rotina, contenção, interação apressada * Depressão {| class="wikitable" ! Sintoma !! Opção farmacológica !! Cuidados |- | Depressão || Inibidor seletivo da recaptação de serotonina (sertralina, citalopram/escitalopram) || Hiponatremia, quedas |- | Agitação ou psicose com risco || '''Risperidona''' em dose baixa; quetiapina; aripiprazol; brexpiprazol || Ver alerta abaixo |- | Insônia || Higiene do sono, luz, rotina; melatonina; trazodona em dose baixa || Evitar benzodiazepínicos e fármacos Z |- | Apatia || Metilfenidato tem alguma evidência || Cardiovascular |- | Demência por corpos de Lewy ou do Parkinson com psicose || '''Rivastigmina'''; quetiapina ou clozapina; pimavanserina || '''Antipsicóticos típicos são perigosos''' (ver alerta) |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — antipsicóticos na demência.''' Há '''aumento de mortalidade''' (cerca de 1,6 a 1,7 vez) e de '''acidente vascular cerebral''' em idosos com demência tratados com antipsicóticos, tanto típicos quanto atípicos — advertência formal das agências reguladoras. Isso não os proíbe em absoluto: quando há agressividade ou psicose com risco real para o paciente ou para terceiros, e as medidas não farmacológicas falharam, o uso é legítimo. As condições são: discutir risco e benefício com a família, usar a '''menor dose''' pelo '''menor tempo''', reavaliar formalmente a cada poucas semanas e '''tentar a retirada''' periodicamente. '''Na demência por corpos de Lewy e na do Parkinson''' há, além disso, '''hipersensibilidade a antipsicóticos''': antagonistas D₂ potentes podem causar piora motora grave, confusão e quadros semelhantes à síndrome neuroléptica maligna. Nessas demências, usar apenas quetiapina ou clozapina em dose baixa, ou pimavanserina — e nunca haloperidol ou risperidona de rotina. </div> == Outras demências == {| class="wikitable" ! Tipo !! Particularidades farmacológicas |- | '''Demência vascular''' || Não há fármaco específico; o tratamento é o controle dos '''fatores de risco vasculares''' e a prevenção secundária (antiplaquetário, estatina, pressão, glicemia, tabagismo). Inibidores da colinesterase têm benefício marginal |- | '''Demência por corpos de Lewy''' || '''Rivastigmina''' é a de melhor evidência; flutuação cognitiva, alucinações visuais precoces, parkinsonismo e transtorno do sono REM; '''hipersensibilidade a antipsicóticos''' |- | '''Demência da doença de Parkinson''' || Rivastigmina; reduzir anticolinérgicos e ajustar dopaminérgicos |- | '''Demência frontotemporal''' || Inibidores da colinesterase e memantina '''não''' ajudam e podem piorar; inibidores seletivos da recaptação de serotonina para desinibição e compulsões; trazodona |- | '''Causas reversíveis''' a excluir sempre || Deficiência de '''vitamina B₁₂''', hipotireoidismo, depressão, hidrocefalia de pressão normal, hematoma subdural, neurossífilis, HIV, apneia do sono, álcool e '''fármacos''' (anticolinérgicos, benzodiazepínicos, opioides, corticosteroides) |} == O que não usar == Vitamina E em dose alta, ginkgo biloba, estrogênios, anti-inflamatórios não esteroides, estatinas com essa finalidade e suplementos diversos '''não''' têm eficácia demonstrada na prevenção ou no tratamento da demência, e alguns trazem risco. Da mesma forma, "vasodilatadores cerebrais" e nootrópicos sem evidência ocupam espaço na prescrição e no orçamento sem benefício. Em contrapartida, há medidas com evidência razoável: atividade física regular, controle da pressão arterial e do diabetes, tratamento da '''perda auditiva''', cessação do tabagismo, atividade cognitiva e social, sono adequado e tratamento da depressão. === Desprescrição === Na demência avançada, o objetivo do cuidado muda, e a prescrição deve mudar com ele. Fármacos cujo benefício depende de anos de uso — estatinas em prevenção primária, bisfosfonatos, controle glicêmico intensivo, suplementos, anti-hipertensivos em excesso diante de hipotensão e quedas — podem ser suspensos, enquanto se prioriza o '''controle de sintomas''', o conforto e a redução da carga de comprimidos. A retirada dos inibidores da colinesterase e da memantina também deve ser considerada quando não há mais benefício perceptível, observando-se o paciente após a suspensão (capítulo 11). == Resumo == * A degeneração colinérgica do '''núcleo basal de Meynert''' fundamenta os '''inibidores da acetilcolinesterase''' — donepezila, rivastigmina e galantamina —, de benefício '''modesto''' e sintomático. * Os efeitos adversos são colinérgicos: náusea, diarreia, perda de peso, '''bradicardia''' e síncope. * Associar inibidor da colinesterase e fármaco '''anticolinérgico''' é uma contradição frequente: revisar o peso anticolinérgico vem antes. * A '''memantina''' é tolerada por ser antagonista NMDA de '''baixa afinidade e rápida dissociação''', preservando a sinalização fisiológica; indicada na doença moderada a grave. * '''Lecanemabe e donanemabe''' reduzem a amiloide e desaceleram modestamente o declínio, ao custo de infusões, monitoramento por ressonância e risco de '''ARIA'''. * Agitação exige procurar '''dor, infecção, constipação, retenção e delirium''' antes de qualquer fármaco. * '''Antipsicóticos aumentam a mortalidade''' na demência; na demência por corpos de Lewy há hipersensibilidade, e apenas quetiapina ou clozapina são aceitáveis. * Na demência avançada, '''desprescrever''' é parte do bom cuidado. == Questões de revisão == # Por que a memantina é tolerável, enquanto a cetamina, que também bloqueia o receptor NMDA, causa dissociação e prejuízo cognitivo? # Que efeito adverso cardiovascular dos inibidores da colinesterase é especialmente relevante em um idoso que cai com frequência? # Qual é o problema de prescrever donepezila e manter oxibutinina para incontinência urinária? # Um paciente com demência por corpos de Lewy está agitado e com alucinações. Por que não usar haloperidol? # Qual é a primeira coisa a investigar diante de agitação súbita em um paciente com demência avançada? # Quais causas potencialmente reversíveis de declínio cognitivo devem ser excluídas antes de firmar o diagnóstico de demência degenerativa? === Gabarito comentado === # Porque a memantina tem '''baixa afinidade''' pelo canal e '''dissociação rápida''', além de dependência de voltagem: ela bloqueia a ativação '''tônica e patológica''' do receptor, mas desocupa o canal rápido o bastante para permitir a ativação '''fisiológica''', intensa e breve, necessária ao aprendizado. A cetamina tem alta afinidade e permanece no canal, bloqueando também a sinalização fisiológica. # A '''bradicardia''' (com bloqueios de condução e síncope), que aumenta o risco de quedas e fraturas. O risco é maior em quem já usa betabloqueador, verapamil, diltiazem ou digoxina, ou tem doença do nó sinusal — e justifica eletrocardiograma e atenção a episódios sincopais. # Que os dois '''se anulam''': a donepezila aumenta a acetilcolina para melhorar a cognição, e a oxibutinina bloqueia receptores muscarínicos, inclusive centrais, piorando memória, atenção e risco de delirium. A conduta correta é substituir a oxibutinina por uma alternativa com menos efeito central (como o mirabegrom) ou por medidas comportamentais, e reavaliar todo o peso anticolinérgico da prescrição. # Porque a demência por corpos de Lewy cursa com '''hipersensibilidade a antipsicóticos''': antagonistas D₂ potentes podem provocar piora motora grave, rigidez, confusão profunda e quadros semelhantes à síndrome neuroléptica maligna. As opções são '''rivastigmina''' (que melhora alucinações nessa demência), '''quetiapina''' ou '''clozapina''' em dose baixa, ou pimavanserina. # Uma '''causa física''' aguda: '''dor''' não reconhecida, '''infecção''' (sobretudo urinária e respiratória), '''retenção urinária''', '''constipação''' ou '''delirium''' por fármacos e distúrbios metabólicos. O paciente com demência avançada frequentemente não consegue relatar o sintoma, e a agitação é a forma como ele o comunica. Prescrever antipsicótico sem essa investigação trata o sinal e deixa a causa. # '''Deficiência de vitamina B₁₂''', hipotireoidismo, depressão (pseudodemência), hidrocefalia de pressão normal, hematoma subdural crônico, neurossífilis e HIV, apneia obstrutiva do sono, uso de álcool e, de modo muito frequente, '''fármacos''' — anticolinérgicos, benzodiazepínicos, opioides, corticosteroides e polifarmácia em geral. É a lista que transforma um diagnóstico irreversível em um problema tratável. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Tratamento da doença de Alzheimer. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 60. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 40. * LIVINGSTON, G. et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. ''The Lancet'', v. 396, n. 10248, p. 413-446, 2020. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30367-6. * BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. (org.). ''As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman''. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. cap. 22. {{AutoCat}} g76sj5h3af3ha731k4s5zd01322cp97 0 131770 589812 2026-11-12T00:22:54Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 34 (Anestésicos gerais) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589812 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Anestésicos gerais --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Doença de Alzheimer e demências|Doença de Alzheimer e demências]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 34 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Anestésicos locais|Anestésicos locais]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Anestésicos gerais = [[Ficheiro:Propofol.svg|thumb|upright=1.1|Propofol, o agente intravenoso mais usado para indução. Sua lipofilia explica tanto o início em um ciclo braço-cérebro quanto o despertar rápido por redistribuição.]] == Objetivos == # Descrever os componentes da anestesia geral e o conceito de anestesia balanceada. # Compreender a concentração alveolar mínima e os determinantes da potência e da velocidade dos anestésicos inalatórios. # Comparar os anestésicos intravenosos quanto a efeitos hemodinâmicos e indicações. # Reconhecer a hipertermia maligna e as demais complicações anestésicas relevantes. # Entender por que a redistribuição, e não a eliminação, encerra o efeito de uma dose única. == Componentes da anestesia geral == Nenhum fármaco isolado fornece bem todos os componentes necessários, e tentar obtê-los de um só exige doses com efeitos adversos inaceitáveis. Daí a '''anestesia balanceada''', que combina agentes para cada objetivo: {| class="wikitable" ! Componente !! Fármacos típicos |- | '''Hipnose / inconsciência''' || Propofol, etomidato, tiopental, agentes inalatórios |- | '''Amnésia''' || Benzodiazepínicos (midazolam), agentes inalatórios, propofol |- | '''Analgesia''' || Opioides (fentanila, remifentanila, sufentanila), cetamina, anestésicos locais, dexmedetomidina |- | '''Relaxamento muscular''' || Bloqueadores neuromusculares (capítulo 15) |- | '''Controle da resposta autonômica''' || Opioides, betabloqueadores, α₂-agonistas, agentes inalatórios |} Um dado que ajuda a entender a prática: as concentrações necessárias para abolir a '''memória''' são bem menores do que as necessárias para abolir a '''resposta motora''' a um estímulo cirúrgico. Por isso se associam opioides e bloqueadores neuromusculares — e por isso o bloqueador neuromuscular, que paralisa sem anestesiar, torna '''indispensável''' garantir a profundidade hipnótica (ver o alerta sobre consciência intraoperatória). == Anestésicos inalatórios == === Conceito de concentração alveolar mínima === A '''concentração alveolar mínima''' (CAM) é a concentração alveolar, no estado de equilíbrio, que impede a resposta motora ao estímulo cirúrgico em 50% dos pacientes — é, portanto, uma '''CE50''', e serve como medida padronizada de '''potência''': quanto menor a CAM, maior a potência. {| class="wikitable" ! Agente !! CAM aproximada (%) !! Coeficiente de partição sangue/gás !! Perfil |- | '''Óxido nitroso''' || ≈ 104 || 0,47 || Pouco potente (não produz anestesia isolado), início e término muito rápidos, boa analgesia |- | '''Desflurano''' || ≈ 6 || 0,42 || Despertar mais rápido; irritante para a via aérea; taquicardia com aumento rápido |- | '''Sevoflurano''' || ≈ 2 || 0,65 || '''Não irritante''': agente de escolha para indução inalatória, inclusive em crianças |- | '''Isoflurano''' || ≈ 1,2 || 1,4 || Barato e estável; odor pungente |- | '''Halotano''' || ≈ 0,75 || 2,3 || Praticamente abandonado: '''hepatite por halotano''' e arritmias com catecolaminas |} Dois princípios decorrem da tabela: * '''A potência correlaciona-se com a lipossolubilidade''' (regra de Meyer-Overton, expressa pelo coeficiente de partição óleo/gás) — um dos achados históricos que sugeriram alvos lipídicos, hoje substituídos por alvos proteicos: canais GABA_A, glicina, canais de potássio de dois poros e, para o óxido nitroso e o xenônio, receptores NMDA. * '''A velocidade de indução e de despertar depende do coeficiente de partição sangue/gás''': quanto '''menor''' a solubilidade no sangue, mais rápido o equilíbrio alveolar e cerebral, porque menos moléculas precisam dissolver-se no sangue para elevar a pressão parcial. A CAM diminui com idade avançada, gravidez, hipotermia, hipotensão, opioides, benzodiazepínicos, α₂-agonistas e intoxicação alcoólica aguda; aumenta em crianças, no alcoolismo crônico e no hipertireoidismo. === Efeitos sistêmicos === Todos os halogenados causam depressão respiratória dependente da dose, '''relaxamento uterino''' (relevante em cesariana e em hemorragia pós-parto), broncodilatação, redução do débito cardíaco e da resistência vascular, e aumento do fluxo sanguíneo cerebral (com cautela na hipertensão intracraniana). O '''óxido nitroso''' tem particularidades: expande '''cavidades fechadas''' (contraindicado em pneumotórax, obstrução intestinal, cirurgia de ouvido médio e embolia gasosa), inativa a '''metionina sintase''' dependente de vitamina B₁₂ (risco com exposição prolongada ou em deficiência de B₁₂, inclusive com mielopatia), causa náusea e vômito e provoca '''hipoxia por difusão''' ao final da anestesia. == Anestésicos intravenosos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Hemodinâmica !! Pontos-chave |- | '''Propofol''' || Potencializa GABA_A || '''Hipotensão''' (vasodilatação e depressão miocárdica) || Padrão de indução e de sedação; despertar limpo; '''antiemético'''; dor à injeção; emulsão lipídica (atenção a triglicerídeos e ao risco de contaminação); '''síndrome da infusão de propofol''' em infusões prolongadas e altas (acidose metabólica, rabdomiólise, insuficiência cardíaca e renal) |- | '''Etomidato''' || Potencializa GABA_A || '''Estabilidade hemodinâmica''' || Escolha no paciente instável ou cardiopata; '''supressão adrenocortical''' (não usar em infusão); mioclonias; náusea |- | '''Tiopental''' || Barbitúrico (prolonga a abertura do canal de cloreto) || Hipotensão || Histórico; reduz o metabolismo e a pressão intracraniana (uso no coma barbitúrico); '''contraindicado na porfiria aguda'''; dose repetida acumula |- | '''Cetamina''' || Antagonista '''NMDA''' || '''Aumenta''' pressão e frequência (ação simpaticomimética indireta) || '''Anestesia dissociativa''' com analgesia potente e preservação relativa do tônus respiratório e dos reflexos da via aérea; escolha no choque hipovolêmico, no broncoespasmo e em contextos de recursos limitados; '''delirium de emergência''' e alucinações (atenuados por benzodiazepínico); aumenta secreções; evitar como agente isolado na hipertensão intracraniana não controlada |- | '''Midazolam''' || Benzodiazepínico || Discreta hipotensão || Ansiólise, amnésia, sedação; início mais lento que o propofol; antagonizável por flumazenil |- | '''Dexmedetomidina''' || Agonista '''α₂''' central || Bradicardia, hipotensão || Sedação com paciente despertável e '''sem depressão respiratória''' significativa; útil na intubação com paciente acordado e na sedação em unidade intensiva; reduz delirium |- | '''Opioides''' (fentanila, remifentanila, sufentanila, alfentanila) || Receptores μ || Estabilidade; bradicardia || Analgesia; a '''remifentanila''' é hidrolisada por esterases plasmáticas, com meia-vida contexto-sensível de minutos — e, por isso, exige analgesia planejada para o despertar; rigidez torácica em ''bolus'' rápido |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que o paciente desperta em minutos de um fármaco de meia-vida longa.''' O efeito de uma '''dose única''' de propofol ou de tiopental termina por '''redistribuição''': o agente, muito lipofílico, atinge primeiro o cérebro (órgão de alto fluxo) e em seguida se redistribui para músculo e tecido adiposo, caindo abaixo da concentração hipnótica muito antes de ser metabolizado. Em '''infusão prolongada''', esses compartimentos saturam e o despertar passa a depender da eliminação — fenômeno descrito pela '''meia-vida contexto-sensível''', que explica por que o tempo de despertar cresce com a duração da infusão. É o mesmo princípio visto no diazepam (capítulo 27). </div> == Complicações e situações críticas == <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — hipertermia maligna.''' Doença farmacogenética de herança autossômica dominante, por mutações em '''RYR1''' (receptor de rianodina) ou em '''CACNA1S''', desencadeada por '''anestésicos halogenados''' e pela '''succinilcolina'''. O canal libera cálcio de modo descontrolado do retículo sarcoplasmático, gerando contração muscular sustentada e hipermetabolismo. '''Quadro:''' o primeiro sinal costuma ser a '''elevação inexplicada do dióxido de carbono expirado''' e a taquicardia, seguidas de rigidez muscular (inclusive '''espasmo do masseter'''), hipertermia rápida, acidose mista, hiperpotassemia, arritmias, rabdomiólise, mioglobinúria e coagulação intravascular disseminada. '''Tratamento:''' suspender o agente desencadeante e hiperventilar com oxigênio a 100%, administrar '''dantroleno''' sem demora (dose inicial repetida até a resposta), resfriar ativamente, corrigir acidose e hiperpotassemia, manter diurese e monitorar em unidade intensiva, com atenção à recorrência nas primeiras 24 a 48 horas. '''Prevenção:''' história pessoal e familiar; nos suscetíveis, anestesia '''livre de gatilhos''' (propofol, opioides, bloqueadores não despolarizantes, anestesia regional) com máquina preparada. A disponibilidade de dantroleno é requisito de segurança em qualquer centro cirúrgico (capítulo 15). </div> Outras complicações relevantes: * '''Consciência intraoperatória''' — risco maior na anestesia venosa total, em obstetrícia, em trauma e sob bloqueio neuromuscular; prevenida com dose adequada e monitoramento (índice biespectral, concentração expirada do halogenado). Pode deixar transtorno de estresse pós-traumático. * '''Náusea e vômito pós-operatórios''' — profilaxia conforme o risco (ondansetrona, dexametasona, droperidol); o propofol reduz a incidência, e o óxido nitroso a aumenta. * '''Laringoespasmo e broncoespasmo''' — sobretudo em crianças e em via aérea irritada; evitar desflurano na indução. * '''Hipotensão''' — por vasodilatação e depressão miocárdica, somadas ao jejum e à perda de volume. * '''Delirium pós-operatório''' no idoso — reduzido por menor profundidade anestésica, dexmedetomidina, analgesia multimodal e evitação de benzodiazepínicos e anticolinérgicos. * '''Porfiria aguda''' — evitar barbitúricos; propofol é seguro. * '''Hepatite por halotano''' — reação imunomediada rara e grave, parte da razão de seu abandono. * '''Nefrotoxicidade''' do composto A (sevoflurano com fluxos muito baixos) — relevância clínica limitada, mas motiva recomendações de fluxo mínimo. * '''Exposição ocupacional e ambiental''' — gases residuais exigem sistemas de exaustão; o óxido nitroso e os halogenados são gases de efeito estufa potentes, o que tem levado a preferir técnicas venosas e fluxos baixos. == Sequência rápida de intubação == Em paciente com estômago cheio ou risco de aspiração, administram-se em sucessão imediata um hipnótico de ação rápida ('''propofol''', '''etomidato''' se houver instabilidade, '''cetamina''' no choque ou no broncoespasmo) e um bloqueador neuromuscular de início rápido ('''succinilcolina''' ou '''rocurônio''' em dose alta), sem ventilação sob máscara, com pré-oxigenação cuidadosa. A escolha pondera o estado hemodinâmico, a via aérea prevista, o potássio e as contraindicações à succinilcolina (capítulo 15). == Resumo == * A '''anestesia balanceada''' combina hipnose, amnésia, analgesia, relaxamento muscular e controle autonômico, porque nenhum agente isolado os fornece com segurança. * A '''CAM''' é a CE50 dos inalatórios e mede '''potência'''; a '''potência''' correlaciona-se com a lipossolubilidade, e a '''velocidade''' depende do coeficiente de partição '''sangue/gás''' (menor solubilidade, indução mais rápida). * '''Propofol''': padrão, hipotensor, antiemético; '''etomidato''': estável, mas suprime o córtex adrenal; '''cetamina''': mantém a pressão e dá analgesia, com delirium de emergência; '''dexmedetomidina''': seda sem deprimir a respiração. * O despertar de uma '''dose única''' ocorre por '''redistribuição'''; em infusões, pela '''meia-vida contexto-sensível'''. * O '''óxido nitroso''' expande cavidades fechadas e inativa a metionina sintase. * '''Hipertermia maligna''': halogenados e succinilcolina em portadores de mutação de '''RYR1'''; primeiro sinal é a elevação do dióxido de carbono expirado; antídoto é o '''dantroleno'''. * Bloqueio neuromuscular sem hipnose adequada é a receita da '''consciência intraoperatória''' — paralisar não é anestesiar. == Questões de revisão == # Por que o desflurano produz indução e despertar mais rápidos que o isoflurano? # Por que o óxido nitroso não pode ser usado como único anestésico? # Por que o paciente desperta cerca de dez minutos após uma dose única de propofol, mas leva horas após uma infusão de muitas horas? # Que agente de indução escolher em um paciente politraumatizado, hipotenso, e por quê? # Qual é o primeiro sinal da hipertermia maligna durante uma anestesia e qual o tratamento imediato? # Por que o óxido nitroso é contraindicado em um paciente com pneumotórax ou obstrução intestinal? === Gabarito comentado === # Porque tem '''coeficiente de partição sangue/gás menor''' (cerca de 0,42 contra 1,4). Sendo menos solúvel no sangue, menos moléculas precisam dissolver-se para elevar a pressão parcial arterial, e o equilíbrio entre alvéolo, sangue e cérebro se estabelece mais rápido — tanto na entrada quanto na saída. # Porque sua '''CAM é de cerca de 104%''': seria necessário administrá-lo a mais de 100% da atmosfera para anestesiar metade dos pacientes, o que é fisicamente impossível sem provocar hipoxia. Ele é usado como '''adjuvante''', contribuindo com analgesia e reduzindo a CAM do halogenado associado. # Porque, na dose única, o efeito termina por '''redistribuição''' do cérebro para músculo e gordura. Em infusão prolongada, esses compartimentos '''saturam''' e deixam de funcionar como reservatório, de modo que o despertar passa a depender da '''eliminação''' — é o conceito de '''meia-vida contexto-sensível'''. # '''Etomidato''' (pela estabilidade hemodinâmica) ou '''cetamina''' (que eleva pressão e frequência por ação simpaticomimética indireta e fornece analgesia). O propofol seria uma escolha ruim nesse contexto, pois a vasodilatação e a depressão miocárdica podem precipitar colapso em um paciente hipovolêmico. Vale lembrar que, no choque profundo e prolongado, as reservas de catecolaminas podem estar esgotadas e a cetamina perde parte do efeito pressor. # A '''elevação inexplicada do dióxido de carbono expirado''' (acompanhada de taquicardia), antes mesmo da hipertermia. O tratamento imediato é suspender o halogenado e a succinilcolina, hiperventilar com oxigênio a 100%, administrar '''dantroleno''' e iniciar resfriamento ativo, corrigindo acidose, hiperpotassemia e protegendo a função renal. # Porque o óxido nitroso é muito mais solúvel no sangue que o nitrogênio e difunde-se para dentro de '''cavidades fechadas''' mais rápido do que o nitrogênio sai, '''expandindo''' o espaço gasoso. Isso pode converter um pneumotórax simples em hipertensivo, distender alças intestinais e deslocar enxertos de ouvido médio. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Anestésicos gerais. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 25. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 41. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 13. * ROSENBERG, H. et al. Malignant hyperthermia: a review. ''Orphanet Journal of Rare Diseases'', v. 10, art. 93, 2015. DOI: 10.1186/s13023-015-0310-1. {{AutoCat}} iuai6devbuoddtyivpfnmpczsxstyb2 0 131771 589813 2026-11-12T00:23:04Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 35 (Anestésicos locais) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589813 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Anestésicos locais --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Anestésicos gerais|Anestésicos gerais]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 35 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Analgésicos opioides|Analgésicos opioides]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Anestésicos locais = [[Ficheiro:Lidocaine.svg|thumb|upright=1.1|Lidocaína: um anel aromático lipofílico, uma ligação '''amida''' e uma amina terciária ionizável — as três partes que explicam potência, duração, metabolismo e o comportamento em tecido inflamado.]] == Objetivos == # Relacionar a estrutura química dos anestésicos locais à potência, à duração e ao metabolismo. # Explicar o bloqueio dependente de uso e por que a anestesia falha em tecido inflamado. # Justificar o uso de vasoconstritor e suas contraindicações. # Reconhecer, prevenir e tratar a toxicidade sistêmica, incluindo a emulsão lipídica. # Conhecer as técnicas e os usos clínicos principais, inclusive a anestesia tópica. == Estrutura e consequências == A molécula típica tem três partes: um '''anel aromático''' lipofílico, uma '''cadeia intermediária''' (éster ou amida) e uma '''amina terciária''' ionizável. {| class="wikitable" ! Propriedade estrutural !! Consequência |- | '''Lipofilia''' do anel || Determina a '''potência''' (a molécula precisa atravessar a membrana para alcançar o sítio intracelular do canal) |- | '''Ligação proteica''' || Determina em grande parte a '''duração''' de ação |- | '''Tipo de ligação''' — '''éster''' ou '''amida''' || Determina o metabolismo: ésteres são hidrolisados por '''esterases plasmáticas'''; amidas são metabolizadas no '''fígado''' |- | '''pKa''' da amina (7,6 a 8,9) || Determina a '''velocidade de início''': quanto mais próximo do pH fisiológico, maior a fração não ionizada e mais rápido o início |} {| class="wikitable" ! Grupo !! Fármacos !! Metabolismo !! Alergia |- | '''Ésteres''' || procaína, cloroprocaína, tetracaína, '''benzocaína''', cocaína || Esterases plasmáticas (pseudocolinesterase) || Mais frequente — o metabólito '''ácido para-aminobenzoico''' é alergênico |- | '''Amidas''' (têm '''dois "i"''' no nome: l'''i'''doca'''í'''na) || '''lidocaína''', bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína, mepivacaína, prilocaína, articaína || Hepático (CYP) || Rara; quando ocorre, geralmente se deve a conservantes (metilparabeno) ou ao metabissulfito |} O mnemônico é prático: '''se o nome tem dois "i", é amida'''. Isso importa porque, diante de "alergia a anestésico local", é possível oferecer um fármaco da outra classe — e porque, na insuficiência hepática, acumulam-se as amidas, enquanto na deficiência de pseudocolinesterase acumulam-se os ésteres. == Mecanismo == Os anestésicos locais bloqueiam os '''canais de sódio dependentes de voltagem''' ligando-se a um sítio na '''face interna''' do canal. A sequência: # A forma '''não ionizada''' (base lipossolúvel) atravessa a membrana do axônio. # No interior, mais ácido, parte da molécula é '''protonada'''. # A forma '''ionizada''' é a que se liga ao canal, preferencialmente nos estados '''aberto e inativado'''. # Sem influxo de sódio, não há despolarização nem propagação do potencial de ação. Como no caso dos antiarrítmicos da classe I (capítulo 22), o bloqueio é '''dependente de uso e de voltagem''': fibras que disparam em alta frequência — como as nociceptivas durante a dor — são bloqueadas preferencialmente. === Bloqueio diferencial === {| class="wikitable" ! Fibras !! Função !! Sensibilidade ao bloqueio |- | '''C''' (finas, amielínicas) || Dor lenta, temperatura, autonômicas || '''Primeiras a serem bloqueadas''' |- | '''Aδ''' (finas, mielínicas) || Dor rápida, temperatura || Precoce |- | '''Aβ''' || Tato, pressão || Intermediária |- | '''Aα''' (grossas, mielínicas) || Motor, propriocepção || '''Últimas''' a serem bloqueadas e primeiras a recuperar |} Daí a sequência clínica: perda da sensação de temperatura e dor, depois tato e pressão, por fim função motora — e a recuperação em ordem inversa. É o que permite a analgesia de parto com preservação relativa da força, e o que explica o paciente que sente toque mas não dor. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que não funciona em abscesso.''' O tecido '''inflamado''' é '''ácido'''. Em pH baixo, a maior parte do anestésico fica na forma '''ionizada''', que não atravessa a membrana — e a molécula precisa entrar na célula para bloquear o canal pelo lado de dentro. Além disso, a vasodilatação inflamatória remove o fármaco mais rápido e a hiperalgesia reduz o limiar. Soluções práticas: infiltrar em tecido sadio ao redor da lesão, usar bloqueio regional proximal, aumentar o volume, aguardar mais tempo e, para infiltração, '''alcalinizar''' a solução com bicarbonato (o que também reduz a dor da injeção, porque as soluções comerciais são ácidas para estabilizar a adrenalina). </div> == Vasoconstritor associado == A maioria dos anestésicos locais (exceto a '''cocaína''', que é vasoconstritora, e a ropivacaína, de efeito vasodilatador pequeno) causa '''vasodilatação''' no local da injeção, o que acelera sua própria absorção. Associar '''adrenalina''' (tipicamente 1:100.000 ou 1:200.000) produz quatro efeitos: # '''Prolonga''' a duração do bloqueio. # '''Reduz''' a absorção sistêmica e, portanto, o risco de toxicidade. # Reduz o '''sangramento''' no campo operatório. # Serve de '''marcador''' de injeção intravascular acidental (taquicardia súbita ao aspirar-se e injetar lentamente com dose-teste). '''Cuidados:''' hipertensão não controlada, cardiopatia isquêmica grave, arritmias, hipertireoidismo descompensado, uso de inibidores da monoaminoxidase ou de antidepressivos tricíclicos, pré-eclâmpsia; em bloqueios de dedos, pênis, nariz, orelha e retalhos, a prática tradicional recomendava evitar vasoconstritor por risco de isquemia — evidência mais recente mostra que, em concentrações baixas e em pacientes sem doença vascular, o risco é pequeno, mas a cautela permanece em pacientes com vasculopatia. '''Felipressina''' é alternativa em odontologia. == Toxicidade == === Toxicidade sistêmica === Decorre de dose excessiva, de absorção rápida ou de '''injeção intravascular inadvertida''' (a causa mais perigosa). O sistema nervoso central é afetado antes do cardiovascular — exceto no caso da bupivacaína. {| class="wikitable" ! Fase !! Manifestações |- | '''Precoce''' (excitatória, por bloqueio preferencial de vias inibitórias) || Gosto metálico, '''parestesia perioral''' e da língua, zumbido, tontura, visão turva, disartria, agitação, tremor |- | '''Intermediária''' || '''Convulsões''' tônico-clônicas |- | '''Tardia''' || Depressão do sistema nervoso central, coma, '''parada respiratória''' |- | '''Cardiovascular''' || Hipotensão, bradicardia, alargamento do QRS, bloqueios, taquicardia e fibrilação ventriculares, colapso |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — bupivacaína e cardiotoxicidade.''' A bupivacaína é muito lipofílica e liga-se ao canal de sódio cardíaco com '''dissociação lenta''', o que a torna desproporcionalmente cardiotóxica: pode causar '''colapso cardiovascular e arritmias refratárias praticamente sem pródromos neurológicos''', e a reanimação é difícil e prolongada. Duas consequências práticas: a bupivacaína '''nunca''' deve ser usada em anestesia regional intravenosa (bloqueio de Bier), e preferem-se os isômeros '''levobupivacaína''' e '''ropivacaína''', menos cardiotóxicos, quando grandes volumes são necessários. '''Tratamento da toxicidade sistêmica:''' interromper a injeção; garantir via aérea e oxigenação (a hipoxia e a acidose agravam muito a toxicidade); '''benzodiazepínico''' para convulsões; reanimação conforme protocolo, com doses reduzidas de adrenalina; e, elemento específico, '''emulsão lipídica a 20% intravenosa''' ('''terapia de resgate lipídico'''), em ''bolus'' seguido de infusão, que funciona como um compartimento que sequestra o anestésico lipofílico ("esponja lipídica") e melhora o metabolismo energético do miocárdio. '''Evitar''' anestésicos locais como antiarrítmicos nesse contexto, assim como vasopressina, bloqueadores de canais de cálcio e betabloqueadores. A reanimação pode precisar ser mantida por tempo prolongado, e a disponibilidade de emulsão lipídica é requisito de segurança onde se fazem bloqueios. </div> '''Dose máxima''' — orienta-se por peso e varia com o fármaco, o local, a vascularização e o uso de vasoconstritor. O princípio é mais importante que o número: calcular sempre a dose total em miligramas antes de injetar, somando todas as seringas e lembrando que a concentração percentual multiplicada por dez dá os miligramas por mililitro (uma solução a 2% tem 20 mg/mL). === Toxicidades específicas === * '''Prilocaína''' e '''benzocaína''' (e, em menor grau, a lidocaína em dose alta) causam '''meta-hemoglobinemia''' — cianose que não melhora com oxigênio, saturação de oximetria "presa" em torno de 85%, sangue de cor achocolatada, e discrepância entre a saturação medida pelo oxímetro e a calculada pela gasometria. Tratamento: '''azul de metileno''' (com cautela em deficiência de G6PD e em pacientes usando serotoninérgicos, pelo risco de síndrome serotoninérgica). * '''Cloroprocaína''' e '''lidocaína''' em concentrações altas por via intratecal foram associadas a '''neurotoxicidade''' e à '''síndrome da cauda equina'''. * '''Lidocaína intratecal''' foi associada a '''sintomas neurológicos transitórios''' (dor lombar e nas pernas após a recuperação). * '''Cocaína''' — além do uso tópico histórico em otorrinolaringologia, é vasoconstritora e simpaticomimética, com toxicidade cardiovascular própria (capítulo 37). == Usos clínicos == {| class="wikitable" ! Técnica !! Comentário |- | '''Tópica''' || Lidocaína em gel ou spray; '''EMLA''' (mistura eutética de lidocaína e prilocaína, que forma um óleo com alto teor de base livre e penetra a pele intacta) para punções em crianças — exige cerca de 60 minutos de aplicação oclusiva; atenção à meta-hemoglobinemia em lactentes. Benzocaína em mucosas |- | '''Infiltração''' || Sutura, pequenos procedimentos; injetar lentamente, com agulha fina, solução aquecida e alcalinizada para reduzir a dor |- | '''Bloqueio de nervo periférico''' || Odontologia, cirurgia de membros; cada vez mais guiado por '''ultrassom''', o que reduz dose e complicações |- | '''Anestesia regional intravenosa''' (bloqueio de Bier) || Membro exsanguinado com garrote; '''nunca com bupivacaína'''; risco se o garrote falhar |- | '''Raquianestesia''' || Pequeno volume no espaço subaracnóideo; bloqueio rápido e intenso; hipotensão por bloqueio simpático; cefaleia pós-punção |- | '''Peridural''' || Volumes maiores no espaço epidural; permite cateter e infusão contínua; analgesia de parto; maior risco de toxicidade sistêmica pelo volume |- | '''Infiltração local de ferida e bloqueios de plano''' || Parte da '''analgesia multimodal''', que reduz o consumo de opioides |- | '''Uso sistêmico''' || Lidocaína intravenosa como antiarrítmico (capítulo 22) e, em alguns protocolos, como adjuvante analgésico |} '''Formulações de longa duração''', como a bupivacaína lipossomal, prolongam a analgesia pós-operatória por dias. == Resumo == * Anestésicos locais bloqueiam '''canais de sódio''' pelo '''lado interno''' da membrana, de forma dependente de uso: a forma '''não ionizada''' entra, a '''ionizada''' bloqueia. * '''Dois "i" no nome''' indicam amida (metabolismo hepático, alergia rara); ésteres são hidrolisados por esterases plasmáticas e têm mais alergia (metabólito ácido para-aminobenzoico). * A lipofilia determina a '''potência'''; a ligação proteica, a '''duração'''; o pKa, a '''velocidade de início'''. * Ordem do bloqueio: fibras '''C e Aδ''' (dor e temperatura) antes das '''Aα''' (motoras). * Em tecido '''inflamado e ácido''' o fármaco fica ionizado e não penetra: infiltrar tecido sadio ou bloquear proximalmente. * A '''adrenalina''' prolonga o efeito, reduz a absorção e o sangramento, e sinaliza injeção intravascular. * Toxicidade sistêmica: pródromos neurológicos (gosto metálico, parestesia perioral) → convulsões → colapso. '''Bupivacaína''' pode causar colapso cardiovascular sem aviso. O resgate específico é a '''emulsão lipídica a 20%'''. * '''Prilocaína e benzocaína''' causam '''meta-hemoglobinemia''', tratada com '''azul de metileno'''. == Questões de revisão == # Por que a anestesia local falha com frequência em um abscesso dentário, e o que fazer? # Por que um paciente sob raquianestesia sente que lhe tocam a perna, mas não sente a incisão? # Um paciente relata "alergia a anestésico local" sem detalhes. Como raciocinar? # Por que a bupivacaína é proibida no bloqueio de Bier? # Que sinais precoces de toxicidade sistêmica o paciente relata, e qual é a conduta imediata? # Uma criança recebeu creme de lidocaína e prilocaína em área extensa e apresenta cianose que não melhora com oxigênio. Qual é o diagnóstico e o tratamento? === Gabarito comentado === # Porque o tecido inflamado é '''ácido''', o que mantém o anestésico na forma '''ionizada''', incapaz de atravessar a membrana para alcançar o sítio intracelular do canal de sódio; soma-se a vasodilatação, que acelera a remoção, e a hiperalgesia. Conduta: infiltrar '''tecido sadio''' ao redor, usar bloqueio regional mais proximal, aumentar volume e tempo de espera, considerar alcalinização com bicarbonato e, obviamente, drenar o abscesso. # Pelo '''bloqueio diferencial''': as fibras '''C e Aδ''', finas, que conduzem dor e temperatura, são bloqueadas primeiro, enquanto as fibras '''Aβ''' do tato e as '''Aα''' motoras resistem mais. Assim, a nocicepção desaparece antes do tato e da função motora — e a recuperação segue a ordem inversa. # Primeiro, caracterizar o evento: a maioria dos relatos corresponde a '''reação vasovagal''', taquicardia e tremor pela '''adrenalina''' da solução, ou toxicidade por dose alta, e não a alergia verdadeira. Se houver suspeita real, considerar que a alergia é muito mais comum com '''ésteres''' (metabólito ácido para-aminobenzoico) e que também pode ser a conservantes; a alternativa é usar uma '''amida''' sem conservante e, em casos duvidosos, encaminhar para teste alergológico. # Porque no bloqueio de Bier o fármaco é injetado no leito venoso de um membro isolado por garrote, e a liberação do garrote (ou sua falha) lança a dose na circulação sistêmica. Com a bupivacaína, isso pode causar '''colapso cardiovascular e arritmias refratárias''' quase sem pródromos, pela dissociação lenta do canal de sódio cardíaco. Usa-se lidocaína ou prilocaína. # '''Gosto metálico, parestesia perioral e da língua, zumbido, tontura e visão turva''' — e, quando houver sedação ou bloqueio, o primeiro sinal pode já ser a convulsão. Conduta: '''parar imediatamente a injeção''', pedir ajuda, garantir via aérea e oxigenação, administrar '''benzodiazepínico''' se houver convulsão, iniciar '''emulsão lipídica a 20%''' e reanimar conforme o protocolo, com doses reduzidas de adrenalina. # '''Meta-hemoglobinemia''' induzida pela '''prilocaína''' (e, em menor grau, pela lidocaína), com a pista característica da saturação de oximetria que não sobe com oxigênio e da discrepância com a gasometria. Tratamento: retirar o creme, oxigênio, e '''azul de metileno''' intravenoso nos casos sintomáticos ou com fração elevada — com cautela em deficiência de G6PD (em que se consideram ácido ascórbico ou exsanguineotransfusão) e em pacientes em uso de serotoninérgicos. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Anestésicos locais. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 26. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 43. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 14. * NEAL, J. M. et al. The Third American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity. ''Regional Anesthesia and Pain Medicine'', v. 46, n. 1, p. 81-82, 2021. DOI: 10.1136/rapm-2020-101986. {{AutoCat}} a79d6hk7z5uw1evlbz2dkw7mb54k7ow 0 131772 589814 2026-11-12T00:23:15Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 36 (Analgésicos opioides) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589814 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Analgésicos opioides --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Anestésicos locais|Anestésicos locais]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 36 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Drogas de abuso e dependência química|Drogas de abuso]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Analgésicos opioides = [[Ficheiro:Morphine.svg|thumb|upright=1.1|Morfina, o padrão de referência de toda a classe e o fármaco com que se comparam as doses equianalgésicas.]] == Objetivos == # Descrever os receptores opioides, seus efeitos e a transdução de sinal. # Comparar os opioides quanto a potência, cinética, metabolismo e segurança. # Reconhecer e tratar a intoxicação aguda e conduzir o uso da naloxona. # Diferenciar tolerância, dependência física e transtorno por uso de opioides. # Aplicar princípios de analgesia racional, incluindo rotação de opioides e analgesia multimodal. == Receptores e mecanismo == Os opioides endógenos — '''encefalinas''', '''β-endorfina''' e '''dinorfinas''' — atuam em receptores acoplados a proteína '''G_i'''. {| class="wikitable" ! Receptor !! Agonista endógeno principal !! Efeitos |- | '''μ (mu)''' || β-endorfina, encefalinas || '''Analgesia''' supraespinal e espinal, euforia, '''depressão respiratória''', miose, constipação, dependência física, prurido, retenção urinária, bradicardia |- | '''κ (kappa)''' || Dinorfinas || Analgesia espinal, '''disforia''' e efeitos psicomiméticos, sedação, miose, diurese |- | '''δ (delta)''' || Encefalinas || Analgesia, modulação do humor; menos explorado clinicamente |} A ativação produz: abertura de canais de '''potássio''' (hiperpolarização pós-sináptica), fechamento de canais de '''cálcio''' (redução da liberação de neurotransmissores, pré-sináptica) e inibição da '''adenilil ciclase'''. Os locais de ação são a medula espinal (lâminas superficiais do corno dorsal), o tronco encefálico (ativando as vias '''descendentes inibitórias''' da substância cinzenta periaquedutal e do bulbo rostroventromedial) e as estruturas límbicas, onde modulam o componente '''afetivo''' da dor — razão pela qual pacientes relatam que a dor "continua, mas não incomoda mais". Uma consequência importante: a depressão respiratória e a analgesia são mediadas pelo '''mesmo receptor μ''', e nenhuma estratégia conseguiu separá-las de forma clinicamente robusta. Esse é o limite farmacológico fundamental da classe. == Classificação == {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Comentário |- | '''Agonistas plenos''' || '''morfina''', hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, '''fentanila''', sufentanila, alfentanila, remifentanila, metadona, meperidina, codeína, tramadol, tapentadol, oximorfona || Sem teto analgésico, mas também sem teto para depressão respiratória |- | '''Agonistas parciais''' || '''buprenorfina''' || Alta afinidade e dissociação lenta; efeito com '''teto''' para depressão respiratória; pode '''precipitar abstinência''' em quem usa agonista pleno (capítulo 8) |- | '''Agonistas-antagonistas''' || nalbufina, butorfanol, pentazocina || Agonistas κ e antagonistas ou agonistas parciais μ; teto analgésico; disforia; precipitam abstinência |- | '''Antagonistas''' || '''naloxona''' (parenteral e nasal), '''naltrexona''' (oral e injetável de ação prolongada), '''metilnaltrexona''' e naloxegol (periféricos) || Reversão de intoxicação; tratamento do transtorno por uso; constipação induzida por opioide |} == Fármacos em detalhe == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Particularidades |- | '''Morfina''' || Padrão de comparação. Metabolizada por '''glicuronidação''': a '''morfina-6-glicuronídeo''' é '''ativa''' e de eliminação renal — acumula na insuficiência renal, causando sedação e depressão respiratória tardias; a morfina-3-glicuronídeo associa-se a neuroexcitação e mioclonias. Libera histamina (prurido, rubor, hipotensão) |- | '''Codeína''' || '''Pró-fármaco''': depende de '''CYP2D6''' para gerar morfina. Metabolizadores lentos não obtêm analgesia; '''ultrarrápidos''' podem sofrer intoxicação grave — há casos fatais em crianças e em lactentes amamentados por mães ultrarrápidas, razão pela qual seu uso é contraindicado em crianças pequenas e na amamentação (capítulo 9) |- | '''Tramadol''' || Ação dupla: agonista μ fraco (via metabólito dependente de '''CYP2D6''') '''e''' inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina. Riscos próprios: '''convulsões''' (reduz o limiar), '''síndrome serotoninérgica''' e '''hiponatremia'''. Contraindicado com inibidores da monoaminoxidase |- | '''Tapentadol''' || Agonista μ e inibidor da recaptação de noradrenalina; menos constipação; útil em dor neuropática |- | '''Oxicodona''' || Boa biodisponibilidade oral; formulações de liberação prolongada; CYP2D6 e CYP3A4 |- | '''Fentanila''' || Cerca de 100 vezes mais potente que a morfina; muito lipofílica — início rápido e término por '''redistribuição'''; vias transdérmica (dor crônica estável, não para dor aguda, com início em 12 a 24 horas e reservatório cutâneo que persiste após a retirada; o calor aumenta a absorção), transmucosa e intravenosa. Não libera histamina; estabilidade hemodinâmica. '''Rigidez torácica''' em ''bolus'' rápido |- | '''Remifentanila''' || Hidrolisada por '''esterases plasmáticas''': meia-vida contexto-sensível de minutos, independente de fígado e rim; exige plano analgésico para o despertar e associa-se a '''hiperalgesia''' aguda |- | '''Metadona''' || Agonista μ '''e''' antagonista NMDA (útil em dor neuropática e na tolerância). '''Meia-vida longa e muito variável (15 a 60 h)''', com risco de acúmulo tardio; '''prolonga o QT'''; muitas interações (CYP3A4, CYP2B6). A conversão de dose é não linear e exige experiência. Usada na manutenção do transtorno por uso de opioides |- | '''Buprenorfina''' || Agonista parcial de alta afinidade; teto para depressão respiratória; sublingual e transdérmica; reversão difícil com naloxona (exige doses altas); base do tratamento do transtorno por uso |- | '''Meperidina (petidina)''' || '''Evitar.''' Metabólito '''normeperidina''' é neurotóxico e acumula (convulsões), tem efeito anticolinérgico, interage perigosamente com inibidores da monoaminoxidase e seu suposto benefício no espasmo biliar e na pancreatite nunca se confirmou |- | '''Loperamida''' || Agonista μ periférico; '''antidiarreico''' (não atravessa a barreira em doses habituais). Em doses muito altas, usada de forma abusiva, causa '''arritmias''' graves por bloqueio de canais cardíacos |- | '''Difenoxilato''', '''dextrometorfano''' || Antidiarreico; antitussígeno (o dextrometorfano é antagonista NMDA, com risco de síndrome serotoninérgica e de abuso) |} == Efeitos adversos == {| class="wikitable" ! Efeito !! Observação !! Tolerância com o uso? |- | '''Depressão respiratória''' || Reduz a resposta do centro respiratório ao dióxido de carbono; é a causa das mortes || Sim (parcial) — e é por isso que o paciente virgem de opioide é o mais vulnerável |- | '''Constipação''' || Receptores μ entéricos; '''profilaxia obrigatória''' com laxativo osmótico e estimulante desde a primeira prescrição || '''Não''' |- | '''Miose''' || Sinal diagnóstico útil || '''Não''' |- | Náusea e vômito || Zona gatilho quimiorreceptora; melhora em dias || Sim |- | Sedação e confusão || Risco de quedas; atenção à associação com benzodiazepínicos || Sim |- | Prurido || Central e por liberação de histamina (morfina, codeína); responde a anti-histamínico ou a naloxona em dose baixa || Sim |- | Retenção urinária || Mais com administração neuraxial || Parcial |- | Hipotensão e bradicardia || Histamina e vagotonia || Parcial |- | Rigidez muscular e mioclonias || Metabólitos (morfina-3-glicuronídeo), doses altas || — |- | '''Hiperalgesia induzida por opioide''' || Paradoxalmente, aumento da sensibilidade à dor com doses altas e prolongadas; a conduta é '''reduzir''' ou rotacionar, não aumentar || — |- | '''Endocrinopatia''' || Hipogonadismo, redução de cortisol e de libido no uso crônico || — |- | Imunossupressão e osteoporose || Uso crônico || — |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — intoxicação aguda por opioides.''' A '''tríade''' é '''depressão respiratória''' (bradipneia, respiração superficial, o achado que mata), '''miose''' e '''depressão do nível de consciência'''. Somam-se cianose, hipotermia, bradicardia, hipotensão, edema agudo de pulmão não cardiogênico, rabdomiólise por imobilização e lesão cerebral hipóxica. '''Pistas de exceção:''' a '''meperidina''' e o '''tramadol''' podem causar '''midríase''' e '''convulsões'''; a mistura com estimulantes ou com anticolinérgicos altera o quadro. '''Tratamento:''' a prioridade é a '''ventilação e a oxigenação''', não o antídoto. Em seguida, '''naloxona''' por via intravenosa, intramuscular, subcutânea ou '''nasal''', titulada em doses pequenas e repetidas, com o objetivo de '''restaurar a respiração''', e não de despertar completamente o paciente — a reversão abrupta precipita abstinência intensa, agitação, vômito com risco de aspiração, hipertensão e edema pulmonar. '''Ponto crítico:''' a naloxona tem meia-vida de 30 a 90 minutos, '''mais curta''' que a de quase todos os opioides. Depois de reverter, o paciente pode '''voltar a deprimir''' — sobretudo com metadona, fentanila transdérmica, buprenorfina, formulações de liberação prolongada ou morfina na insuficiência renal. Por isso é obrigatório '''observar por horas''' e frequentemente manter '''infusão contínua'''. A naloxona de uso domiciliar (nasal ou autoinjetora), entregue a pacientes de risco e a seus familiares, reduz mortalidade e é uma medida central de redução de danos. </div> == Tolerância, dependência e transtorno por uso == Três conceitos distintos, cuja confusão produz tanto subtratamento da dor quanto prescrição imprudente: * '''Tolerância''' — necessidade de dose maior para o mesmo efeito. Desenvolve-se para analgesia, euforia, sedação, náusea e depressão respiratória; '''não''' se desenvolve para constipação nem para miose. Há tolerância cruzada entre opioides, mas incompleta — a base da rotação. * '''Dependência física''' — adaptação neurobiológica que produz '''abstinência''' à retirada ou ao antagonismo. É esperada e previsível em qualquer pessoa que use por semanas; '''não''' é doença nem indica uso problemático. * '''Transtorno por uso de opioides''' — padrão compulsivo de busca e uso, com perda de controle, consequências negativas e uso apesar do prejuízo. É um quadro clínico distinto, com tratamento próprio. '''Síndrome de abstinência:''' ansiedade, inquietação, mialgias, artralgias, cãibras abdominais, náusea, vômito, diarreia, '''midríase''', lacrimejamento, rinorreia, sudorese, piloereção ("pele de galinha"), bocejos, insônia, taquicardia, hipertensão. É intensamente desconfortável, mas, ao contrário da abstinência de álcool e de benzodiazepínicos, '''não costuma ser letal''' em adultos — com a importante exceção da abstinência neonatal, que exige tratamento específico. '''Tratamento do transtorno por uso de opioides:''' a base é farmacológica, com '''metadona''' ou '''buprenorfina''' (que reduzem mortalidade de forma robusta e substancial), ou '''naltrexona''' de ação prolongada em pacientes já desintoxicados; associadas a cuidado psicossocial e a medidas de redução de danos (naloxona domiciliar, acesso a material estéril, testagem para HIV e hepatites). A desintoxicação isolada, sem manutenção, associa-se a alta recaída e a '''maior''' risco de morte por superdose, porque reduz a tolerância. Para sintomas de abstinência, usam-se '''clonidina''' ou '''lofexidina''', além de antiemético, antidiarreico e anti-inflamatório. == Princípios do uso racional == === Dor aguda === Opioides são apropriados e eficazes na '''dor aguda moderada a grave''' (trauma, pós-operatório, cólica renal, infarto, queimadura) e na '''dor oncológica'''. A estratégia moderna é a '''analgesia multimodal''': combinar paracetamol, anti-inflamatório não esteroide, anestésico local (infiltração e bloqueios), dipirona, antagonista NMDA e adjuvantes, '''reduzindo''' a dose de opioide necessária. Prescrições pós-operatórias devem ser por poucos dias, em quantidade limitada, com plano de retirada. === Dor crônica não oncológica === Aqui a evidência de benefício a longo prazo é '''fraca''', e os riscos — hiperalgesia, endocrinopatia, dependência, superdose — são reais. Os opioides não são primeira linha na dor lombar crônica, na fibromialgia nem na cefaleia, situações em que tendem a piorar o desfecho. Na dor neuropática, as primeiras linhas são '''antidepressivos duais, tricíclicos e gabapentinoides'''. Quando um opioide é usado, exige objetivo funcional definido, dose mais baixa possível, reavaliação regular, atenção às associações (sobretudo com benzodiazepínicos) e disposição de suspender se o benefício não se confirmar. === Rotação de opioides e doses equianalgésicas === Quando há efeito adverso intolerável, tolerância ou dor não controlada, troca-se o opioide. Como a tolerância cruzada é '''incompleta''', a prática é calcular a dose equianalgésica e '''reduzi-la em 25% a 50%''' ao iniciar o novo fármaco, titulando em seguida. A metadona é exceção, com conversão não linear e dependente da dose prévia, e exige cautela adicional. === Situações especiais === * '''Insuficiência renal''' — evitar morfina e codeína (metabólitos ativos); preferir fentanila, metadona ou hidromorfona com ajuste. * '''Insuficiência hepática''' — reduzir doses e espaçar intervalos; a morfina tem maior biodisponibilidade oral por redução da primeira passagem. * '''Idoso''' — "começar baixo e ir devagar", vigiar sedação, constipação e quedas. * '''Gravidez''' — risco de abstinência neonatal; o tratamento do transtorno por uso na gestação é com '''metadona ou buprenorfina''', nunca desintoxicação abrupta. * '''Amamentação''' — evitar codeína e tramadol. * '''Doença falciforme''' — a dor da crise é intensa e real; o subtratamento por receio infundado de dependência é uma falha de cuidado documentada (capítulo 25). * '''Brasil''' — opioides estão nas listas A1 e A2 (receita amarela) ou B1 da Portaria 344/1998, conforme o fármaco (capítulo 2). == Resumo == * O receptor '''μ''' media analgesia '''e''' depressão respiratória: esse é o limite da classe. * Mecanismo: G_i → abre K⁺, fecha Ca²⁺, inibe a adenilil ciclase; atua na medula, no tronco (vias descendentes) e no sistema límbico (componente afetivo da dor). * '''Codeína''' e '''tramadol''' dependem de '''CYP2D6'''; a morfina gera '''metabólito ativo de eliminação renal'''; a '''meperidina''' deve ser evitada pela normeperidina. * '''Metadona''' tem meia-vida longa e variável e prolonga o QT; '''buprenorfina''' é agonista parcial com teto respiratório e pode precipitar abstinência. * Intoxicação: '''depressão respiratória, miose, rebaixamento'''. Ventilar primeiro; '''naloxona''' titulada; vigiar '''ressedação''', pois sua meia-vida é mais curta que a do opioide. * Não há tolerância para '''constipação''' (profilaxia sempre) nem para '''miose'''. * '''Tolerância, dependência física e transtorno por uso''' são coisas diferentes. * '''Metadona e buprenorfina''' reduzem mortalidade no transtorno por uso de opioides; desintoxicação isolada aumenta o risco de morte por superdose. * Em dor aguda, '''analgesia multimodal''' para poupar opioide; em dor crônica não oncológica, benefício fraco e riscos reais. == Questões de revisão == # Por que não existe opioide que produza analgesia sem risco de depressão respiratória? # Por que a codeína pode não funcionar em um paciente e intoxicar outro? # Por que a morfina é má escolha em um paciente com depuração de creatinina de 20 mL/min? # Um paciente intoxicado por metadona respondeu à naloxona e está acordado. Pode ser liberado? # Por que a buprenorfina pode precipitar abstinência em um paciente que usa morfina? # Por que a profilaxia da constipação deve ser prescrita junto com o opioide, e não depois? === Gabarito comentado === # Porque os dois efeitos são mediados pelo '''mesmo receptor μ''', nas mesmas populações neuronais do tronco encefálico e da medula. Décadas de tentativas de dissociar as duas ações (agonistas enviesados, agonistas periféricos, ligantes parciais) não produziram um fármaco que mantenha analgesia plena sem risco respiratório. # Porque a codeína é um '''pró-fármaco''' que depende de '''CYP2D6''' para ser convertida em morfina. '''Metabolizadores lentos''' produzem pouca morfina e não têm analgesia; '''ultrarrápidos''' produzem muito e podem ter depressão respiratória grave — descrita inclusive em crianças e em lactentes amamentados por mães ultrarrápidas. # Porque a morfina gera a '''morfina-6-glicuronídeo''', metabólito '''ativo''' e de eliminação '''renal''', que acumula e causa sedação e depressão respiratória tardias, além da morfina-3-glicuronídeo, ligada a mioclonias. Preferem-se fentanila, metadona ou hidromorfona, com ajuste e vigilância. # '''Não.''' A naloxona tem meia-vida de 30 a 90 minutos, muito mais curta que a da metadona (15 a 60 horas). Quando a naloxona se esgotar, o paciente voltará a deprimir. É necessário '''observação prolongada''' e, em geral, '''infusão contínua''' de naloxona, em ambiente monitorado. # Porque a buprenorfina é '''agonista parcial''' com '''alta afinidade''' pelo receptor μ: ela desloca a morfina do receptor e a substitui por uma ativação menor, reduzindo abruptamente o estímulo opioide total e desencadeando abstinência. Por isso há protocolos específicos de indução, que exigem um intervalo e um grau mínimo de abstinência antes da primeira dose (capítulo 8). # Porque, diferentemente de náusea e sedação, '''não há tolerância''' ao efeito constipante — ele persiste por todo o tratamento e pode evoluir para impactação fecal e obstrução. A profilaxia com laxativo osmótico e estimulante é parte da prescrição do opioide, não um remédio para quando o problema aparecer; fibras isoladas, sem laxativo, podem até agravar. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Analgésicos opioides e antagonistas. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 31. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 42. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 14. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents''. Genebra: OMS, 2018. {{AutoCat}} bztlkkav7bl5owgzq3tfjlzmzj4x2sv 0 131773 589815 2026-11-12T00:23:25Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 37 (Dependência química: neurobiologia e tratamento) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589815 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Drogas de abuso e dependência química --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Analgésicos opioides|Analgésicos opioides]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 37 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Estimulantes do SNC e TDAH|Estimulantes do SNC e TDAH]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Dependência química: neurobiologia e tratamento = == Objetivos == # Descrever o circuito de recompensa e o que as substâncias de abuso têm em comum. # Reconhecer as síndromes de intoxicação e de abstinência que exigem atendimento imediato. # Conhecer o tratamento farmacológico da dependência de álcool, tabaco e opioides. # Compreender por que a abstinência de álcool e de benzodiazepínicos pode ser letal, e a de opioides raramente é. # Aplicar princípios de redução de danos. Este capítulo trata do assunto como problema clínico: o que o profissional de saúde precisa reconhecer, tratar e orientar. Não descreve formas de uso, doses ou preparações. == O circuito de recompensa == Todas as substâncias com potencial de dependência, por mecanismos iniciais diferentes, convergem para o aumento da '''dopamina''' na via '''mesolímbica''' (área tegmentar ventral → núcleo acumbente). O que caracteriza o sinal de uma droga, em contraste com recompensas naturais, é sua intensidade e, principalmente, o fato de ele '''não''' se habituar: o reforço se repete sem a saciedade que limita o alimento ou o convívio social. {| class="wikitable" ! Substância !! Mecanismo inicial |- | '''Opioides''' || Agonismo μ, que desinibe neurônios dopaminérgicos ao reduzir o tônus GABAérgico sobre eles |- | '''Etanol''' || Potencializa GABA_A, inibe NMDA, libera opioides endógenos |- | '''Nicotina''' || Agonismo em receptores nicotínicos α4β2 nos neurônios dopaminérgicos |- | '''Cocaína''' || Bloqueia o transportador de dopamina (e de noradrenalina e serotonina) |- | '''Anfetaminas''' || Invertem o transportador e deslocam a dopamina das vesículas |- | '''Canabinoides''' || Agonismo em receptores CB₁, com desinibição dopaminérgica |- | '''Benzodiazepínicos''' || Potencializam GABA_A, desinibindo a via dopaminérgica |} Com o uso repetido, o sistema se adapta: há '''neuroadaptação''' com redução de receptores D₂ estriatais e do prazer obtido de recompensas naturais (anedonia), deslocamento do controle do comportamento do córtex pré-frontal para circuitos de hábito do estriado dorsal, e sensibilização a '''pistas''' (lugares, pessoas, objetos) que passam a provocar '''fissura'''. Essa reorganização explica por que a dependência persiste muito depois da desintoxicação e por que a recaída é desencadeada por contexto, estresse ou uma única exposição. É também o fundamento clínico para tratar a dependência como '''doença crônica recidivante''', e não como falha de caráter — distinção que muda o cuidado oferecido. === Vocabulário === * '''Tolerância''' — redução do efeito com a repetição (farmacocinética, farmacodinâmica ou aprendida). * '''Dependência física''' — adaptação que produz abstinência à retirada; ocorre também com fármacos usados corretamente. * '''Transtorno por uso de substância''' — padrão compulsivo com perda de controle e prejuízo; é o quadro que caracteriza a dependência. * '''Sensibilização''' — aumento da resposta a certos efeitos com a repetição (relevante na psicose por estimulantes). * '''Redução de danos''' — conjunto de medidas que reduzem mortalidade e morbidade sem exigir abstinência como condição de acesso ao cuidado. == Álcool == === Farmacologia === O etanol potencializa receptores '''GABA_A''' e de glicina e inibe receptores '''NMDA''' — a combinação explica sedação, ataxia, amnésia e, em concentrações altas, depressão respiratória. É metabolizado principalmente pela '''álcool desidrogenase''' em '''acetaldeído''' (tóxico) e, pela '''aldeído desidrogenase''', em acetato. Dois pontos: * A cinética é '''de ordem zero''' nas concentrações usuais: a eliminação é constante, independentemente da quantidade presente — razão pela qual não há como "acelerar" a metabolização. * O uso crônico induz a '''CYP2E1''', que aumenta a tolerância metabólica e, de modo clinicamente importante, aumenta a produção de '''NAPQI''' a partir do paracetamol, elevando o risco de hepatotoxicidade (capítulo 5). Variantes de '''ALDH2''' comuns em populações do Leste Asiático reduzem a atividade da aldeído desidrogenase e causam acúmulo de acetaldeído, com rubor, taquicardia e mal-estar — o que reduz o risco de dependência e aumenta o de câncer de esôfago. === Toxicidade crônica === Hepatopatia (esteatose, hepatite, cirrose), pancreatite, cardiomiopatia e hipertensão, arritmias, gastrite e sangramento, desnutrição e deficiências de '''tiamina''', folato e B₁₂, neuropatia periférica, degeneração cerebelar, demência, atrofia testicular, imunossupressão, e vários tipos de câncer. A '''síndrome alcoólica fetal''' é a principal causa prevenível de deficiência intelectual de origem ambiental — não há limite seguro na gravidez. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — abstinência de álcool: potencialmente letal.''' * '''6 a 12 h:''' tremor, ansiedade, sudorese, náusea, taquicardia, hipertensão, insônia. * '''12 a 24 h:''' '''alucinações''' (geralmente visuais, com crítica preservada). * '''24 a 48 h:''' '''convulsões''' tônico-clônicas. * '''48 a 96 h:''' '''''delirium tremens''''' — confusão profunda, agitação, alucinações, febre, taquicardia, hipertensão e instabilidade autonômica, com mortalidade relevante quando não tratado. '''Tratamento:''' '''benzodiazepínicos''' são a classe de escolha (tratam os sintomas, previnem convulsões e ''delirium''), preferencialmente guiados por escalas de gravidade; usar '''lorazepam ou oxazepam''' na hepatopatia grave. Acrescentar '''tiamina parenteral antes de qualquer glicose''' — a administração de glicose a um paciente com depleção de tiamina pode precipitar a '''encefalopatia de Wernicke''' (confusão, oftalmoparesia, ataxia), que, não tratada, evolui para a '''síndrome de Korsakoff''', com amnésia irreversível. Repor magnésio, potássio, fósforo e folato; hidratar; procurar infecção, trauma craniano, hematoma subdural, hipoglicemia e hepatopatia descompensada. '''Antipsicóticos não substituem benzodiazepínicos''' (reduzem o limiar convulsivo e não previnem o ''delirium''); podem ser adjuvantes na agitação com alucinações. </div> === Tratamento farmacológico da dependência === {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Comentário |- | '''Naltrexona''' || Antagonista opioide || Reduz o reforço e o consumo pesado; primeira linha. Contraindicada com opioides e na hepatopatia grave |- | '''Acamprosato''' || Modulador glutamatérgico e GABAérgico || Favorece a manutenção da abstinência; eliminação renal; bem tolerado |- | '''Dissulfiram''' || Inibe a '''aldeído desidrogenase''' || Produz reação muito desagradável (rubor, náusea, vômito, taquicardia, hipotensão) se houver ingestão de álcool; depende de adesão supervisionada e de consentimento informado. Atenção a fontes ocultas de álcool, inclusive em medicamentos e antissépticos |- | '''Topiramato''', '''baclofeno''' || Outros mecanismos || Opções de segunda linha |} Nenhum desses fármacos funciona isolado: o tratamento combina farmacologia, intervenção psicossocial, tratamento das comorbidades psiquiátricas e suporte social. == Tabaco e nicotina == A nicotina age em receptores nicotínicos '''α4β2''', com absorção pulmonar extremamente rápida, o que produz reforço intenso. A dependência é das mais fortes conhecidas; o dano, porém, vem sobretudo da '''combustão''' (alcatrão, monóxido de carbono, nitrosaminas), e não da nicotina em si — distinção que fundamenta a terapia de reposição. '''Abstinência:''' irritabilidade, ansiedade, dificuldade de concentração, aumento do apetite, insônia, disforia, fissura intensa. Desconfortável, mas não perigosa. {| class="wikitable" ! Tratamento !! Mecanismo !! Observações |- | '''Terapia de reposição de nicotina''' (adesivo, goma, pastilha, spray) || Agonismo nicotínico sem combustão || Combinar uma forma de liberação lenta (adesivo) com uma de resgate aumenta a eficácia |- | '''Vareniclina''' || '''Agonista parcial''' α4β2 || A mais eficaz em monoterapia: reduz a fissura e, ao ocupar o receptor, atenua a recompensa do cigarro. Náusea, sonhos vívidos; as preocupações iniciais com eventos neuropsiquiátricos não se confirmaram em estudo específico |- | '''Bupropiona''' || Inibe recaptação de dopamina e noradrenalina; antagonista nicotínico || Útil quando há depressão associada ou receio de ganho de peso; reduz o limiar convulsivo |- | '''Citisina''' || Agonista parcial nicotínico || Alternativa de baixo custo |} Lembrete farmacológico com consequência prática: a fumaça do tabaco '''induz CYP1A2''' (pelos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, não pela nicotina). Parar de fumar eleva a concentração de '''clozapina''', olanzapina, teofilina e cafeína — o que exige ajuste de dose e explica intoxicações em pacientes internados (capítulos 5 e 30). == Opioides == Intoxicação, abstinência e tratamento estão detalhados no capítulo 36. Em resumo: a intoxicação mata por '''depressão respiratória''' e se trata com ventilação e '''naloxona'''; a abstinência é muito desconfortável, mas raramente letal; e o tratamento de manutenção com '''metadona''' ou '''buprenorfina''' reduz mortalidade de forma substancial, enquanto a desintoxicação isolada aumenta o risco de morte por superdose, por reduzir a tolerância. A '''naloxona de uso domiciliar''' entregue a pacientes de risco e a seus familiares, o acesso a material estéril e a testagem para HIV e hepatites são medidas de redução de danos com impacto demonstrado em mortalidade. == Estimulantes == === Cocaína e anfetaminas === A '''cocaína''' bloqueia os transportadores de dopamina, noradrenalina e serotonina e, além disso, bloqueia '''canais de sódio''' (é um anestésico local), o que lhe confere cardiotoxicidade própria. As '''anfetaminas''' e a '''metanfetamina''' invertem o transportador e deslocam as monoaminas das vesículas, com efeito mais prolongado. '''Intoxicação — síndrome simpaticomimética:''' agitação, euforia ou irritabilidade, midríase, taquicardia, hipertensão, hipertermia, '''pele úmida de sudorese''' (ponto que a distingue da síndrome anticolinérgica, com pele seca — capítulo 14), psicose paranoide, convulsões, rabdomiólise, arritmias, isquemia coronariana e cerebral por vasoespasmo, dissecção de aorta. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — conduta na intoxicação por estimulantes.''' A base é '''benzodiazepínico''' em dose adequada, que trata simultaneamente agitação, hipertensão, taquicardia e risco convulsivo, somado a '''resfriamento ativo''' e hidratação (prevenção da lesão renal pela rabdomiólise). Na dor torácica associada à cocaína, usam-se benzodiazepínico, nitrato e, quando necessário, vasodilatadores; '''evita-se o betabloqueador isolado''', pelo risco de vasoconstrição coronariana por estimulação α sem oposição. Para hipertensão refratária, preferem-se vasodilatadores diretos ou um agente com bloqueio α. O uso crônico de estimulantes causa psicose (com sensibilização, em que episódios recorrem com exposições menores), depressão e anedonia na retirada, perda de peso, lesão dentária grave na metanfetamina, e dano cognitivo. '''Não há''' tratamento farmacológico de eficácia estabelecida para a dependência de estimulantes: a intervenção com melhor evidência é psicossocial, notadamente o manejo de contingências. </div> === Cafeína === Antagonista de receptores de '''adenosina'''. Produz tolerância e abstinência (cefaleia, fadiga, irritabilidade, dificuldade de concentração), mas não transtorno por uso com prejuízo comparável. Em doses muito altas, causa ansiedade, insônia, tremor, taquiarritmias e, em intoxicações graves (sobretudo com produtos em pó ou comprimidos), hipopotassemia, convulsões e arritmias (capítulo 38). == Canabinoides == O '''Δ9-tetra-hidrocanabinol''' é agonista parcial de receptores '''CB₁''', que normalmente respondem a endocanabinoides e atuam de forma '''retrógrada''', reduzindo a liberação de neurotransmissores. O '''canabidiol''' não é psicoativo nesse sentido e tem indicações próprias (epilepsias graves da infância, capítulo 31). '''Efeitos agudos:''' euforia, relaxamento, distorção temporal, aumento do apetite, taquicardia, hiperemia conjuntival, prejuízo de atenção, memória de trabalho e coordenação (com aumento documentado do risco de acidentes de trânsito), ansiedade e, em suscetíveis, sintomas psicóticos. '''Problemas associados ao uso prolongado:''' transtorno por uso com abstinência (irritabilidade, insônia, inquietação, perda de apetite), associação com psicose e esquizofrenia em suscetíveis — com relação dose-dependente e mais forte com produtos de alta concentração e início na adolescência —, prejuízo cognitivo em uso iniciado cedo, bronquite quando fumado, e a '''síndrome de hiperêmese canabinoide''' (vômitos cíclicos intensos com alívio característico por banho quente, frequentemente diagnosticada com atraso de anos). Os '''canabinoides sintéticos''' são agonistas plenos muito mais potentes, com quadros graves de agitação, convulsões, lesão renal e óbito. '''Usos terapêuticos''' reconhecidos, em contextos regulados: náusea e vômito refratários da quimioterapia (nabilona, dronabinol), espasticidade na esclerose múltipla (nabiximols), epilepsias específicas (canabidiol), e dor crônica com evidência modesta. == Outras substâncias == {| class="wikitable" ! Classe !! Mecanismo !! Riscos principais |- | '''Benzodiazepínicos''' || GABA_A || Abstinência potencialmente '''letal''' (convulsões, delirium); mortes quase sempre em associação com opioides ou álcool (capítulo 27) |- | '''MDMA''' || Libera serotonina (e dopamina e noradrenalina) || '''Hipertermia''', '''hiponatremia''' (por secreção inapropriada de vasopressina somada à ingestão de água), síndrome serotoninérgica, hepatotoxicidade, depleção serotoninérgica subsequente |- | '''Alucinógenos clássicos''' (LSD, psilocibina, mescalina) || Agonismo '''5-HT_2A''' || Pouca toxicidade orgânica e baixo potencial de dependência; risco sobretudo psicológico (crises de ansiedade, acidentes, quadros psicóticos em suscetíveis). Em investigação clínica controlada para depressão e dependência |- | '''Dissociativos''' (cetamina, fenciclidina, dextrometorfano) || Antagonismo '''NMDA''' || Agitação grave, nistagmo, analgesia com automutilação, hipertensão, rabdomiólise, psicose; a cetamina crônica causa '''cistite''' e lesão de via urinária |- | '''Inalantes''' (solventes, colas, propelentes) || Múltiplos; depressores || Arritmias e '''morte súbita por sensibilização do miocárdio às catecolaminas''', leucoencefalopatia, neuropatia, lesão renal e hepática; afeta sobretudo adolescentes em situação de vulnerabilidade |- | '''Nitritos''' || Vasodilatação || '''Meta-hemoglobinemia'''; interação grave com inibidores da PDE5 |- | '''Esteroides anabolizantes''' || Receptor androgênico || Cardiomiopatia e dislipidemia, hepatotoxicidade, hipogonadismo e infertilidade, agressividade, acne, virilização (capítulo 52) |- | '''GHB''' || GABA_B || Coma de início e término abruptos; abstinência grave; depressão respiratória em associação com álcool |- | '''Novas substâncias psicoativas''' || Variados || Potência imprevisível, ausência de dados, adulteração; destaca-se a contaminação de drogas ilícitas por '''opioides sintéticos potentes''', principal fator do aumento de mortes por superdose em vários países |} == Princípios do cuidado == * '''Rastrear''' uso de álcool, tabaco e outras substâncias é parte do atendimento de rotina, com instrumentos breves e sem julgamento. Perguntar aumenta a chance de tratamento; não perguntar garante que o problema permaneça invisível. * '''Intervenção breve''' é eficaz no uso de risco de álcool e no tabagismo, inclusive em consultas curtas. * '''A dependência é doença crônica''': recaída é parte do curso e indica revisão do plano, não fracasso moral. O estigma reduz a procura por cuidado e é, em si, um fator de mortalidade. * '''Comorbidades psiquiátricas''' (depressão, ansiedade, transtorno bipolar, TDAH, transtorno de estresse pós-traumático) são a regra e precisam ser tratadas simultaneamente. * '''Redução de danos''' — naloxona domiciliar, material estéril, testagem e tratamento de HIV e hepatites, vacinação, e tratamento de manutenção com agonistas — reduz mortes e, ao contrário do que se temia, não aumenta o consumo. * No Brasil, o cuidado se organiza na rede de atenção psicossocial, com os Centros de Atenção Psicossocial para álcool e outras drogas (CAPS AD) articulados à atenção primária. * '''Não''' há lugar para desintoxicação forçada, internação involuntária fora de critérios legais estritos ou tratamentos sem base em evidência. == Resumo == * Todas as substâncias de abuso convergem para o aumento de '''dopamina mesolímbica'''; o uso crônico desloca o controle do comportamento para circuitos de hábito e sensibiliza a '''pistas''', o que explica a recaída tardia. * '''Abstinência de álcool e de benzodiazepínicos pode matar''' (convulsões, ''delirium''); a de opioides e de estimulantes, em geral, não. * No álcool: '''benzodiazepínicos''' para a abstinência e '''tiamina antes da glicose'''; para a dependência, '''naltrexona''', '''acamprosato''' e, com supervisão, '''dissulfiram'''. * No tabaco: '''vareniclina''', reposição de nicotina combinada e bupropiona; parar de fumar eleva a concentração de clozapina e de teofilina (CYP1A2). * Nos opioides: '''metadona''' e '''buprenorfina''' reduzem mortalidade; naloxona domiciliar salva vidas. * Nos estimulantes: '''benzodiazepínico''' e resfriamento na intoxicação; evitar betabloqueador isolado na cocaína; '''não''' há farmacoterapia estabelecida para a dependência. * Canabinoides: risco de psicose em suscetíveis, prejuízo cognitivo com início precoce e a '''síndrome de hiperêmese''' pouco reconhecida. * Dependência é '''doença crônica recidivante'''; a '''redução de danos''' é parte do tratamento, não alternativa a ele. == Questões de revisão == # Por que a abstinência de álcool pode ser fatal e a de opioides raramente é? # Por que se administra tiamina antes da glicose no paciente com dependência de álcool? # Por que um paciente com dor torácica por cocaína não deve receber apenas um betabloqueador? # Como distinguir a síndrome simpaticomimética da anticolinérgica à beira do leito? # Por que a desintoxicação isolada de opioides, sem tratamento de manutenção, pode aumentar o risco de morte? # Por que um paciente em uso de clozapina precisa de reavaliação da dose ao parar de fumar? === Gabarito comentado === # Porque o etanol potencializa o '''GABA''' e inibe o '''NMDA''' cronicamente; a retirada deixa um estado de '''hiperexcitabilidade glutamatérgica''' com déficit de inibição, capaz de causar convulsões e ''delirium tremens'' com instabilidade autonômica. A abstinência de opioides decorre sobretudo de hiperatividade noradrenérgica e produz um quadro intensamente desconfortável, mas que raramente ameaça a vida em adultos (com exceção da abstinência neonatal e de situações de desidratação grave). # Porque a tiamina é cofator de enzimas do metabolismo da glicose (notadamente a piruvato desidrogenase e a transcetolase). Em um paciente com estoques depletados, administrar glicose consome a tiamina restante e pode precipitar a '''encefalopatia de Wernicke''', que, não tratada, evolui para a amnésia irreversível da '''síndrome de Korsakoff'''. # Porque bloquear os receptores β deixa a '''vasoconstrição mediada por receptores α''' sem oposição, podendo agravar o vasoespasmo coronariano. A conduta inicial é '''benzodiazepínico''' (que reduz o estímulo simpático central), nitrato, ácido acetilsalicílico e, se necessário, vasodilatadores ou um agente com bloqueio α. # Pela '''pele''' e pelos '''ruídos intestinais'''. A simpaticomimética cursa com '''sudorese''' e peristalse preservada ou aumentada; a anticolinérgica, com '''pele seca e quente''', rubor, retenção urinária e íleo. Ambas têm midríase, taquicardia, hipertermia e agitação. # Porque a desintoxicação reduz a '''tolerância''' sem remover a vulnerabilidade à recaída. Se o paciente voltar a usar a quantidade a que estava habituado, o risco de '''depressão respiratória fatal''' é muito maior. É por isso que o tratamento de manutenção com metadona ou buprenorfina, e não a desintoxicação isolada, é o padrão de cuidado. # Porque os '''hidrocarbonetos aromáticos policíclicos''' da fumaça induzem a '''CYP1A2''', principal via de metabolismo da clozapina. Cessar o tabagismo retira a indução e a concentração plasmática pode dobrar em poucos dias, com sedação excessiva, convulsões e instabilidade. O mesmo vale para olanzapina, teofilina e cafeína. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Abuso de drogas. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 32. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 49. * VOLKOW, N. D.; KOOB, G. F.; McLELLAN, A. T. Neurobiologic advances from the brain disease model of addiction. ''New England Journal of Medicine'', v. 374, n. 4, p. 363-371, 2016. DOI: 10.1056/NEJMra1511480. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Global status report on alcohol and health''. Genebra: OMS, 2018. {{AutoCat}} hzzzjg6toyun09bc4bsawfm6iyetsaf 0 131774 589816 2026-11-12T00:23:36Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 38 (Estimulantes do sistema nervoso central e tratamento do TDAH) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589816 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Estimulantes do SNC e TDAH --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Drogas de abuso e dependência química|Drogas de abuso]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IV · Capítulo 38 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Histamina e anti-histamínicos|Histamina e anti-histamínicos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Estimulantes do sistema nervoso central e tratamento do TDAH = [[Ficheiro:Caffeine.svg|thumb|upright=1.1|Cafeína: antagonista de receptores de adenosina e o estimulante mais consumido do mundo.]] == Objetivos == # Explicar o mecanismo dos psicoestimulantes e o aparente paradoxo de seu uso no TDAH. # Comparar metilfenidato, anfetaminas e as alternativas não estimulantes. # Monitorar o tratamento e reconhecer os efeitos adversos relevantes. # Conhecer o tratamento farmacológico da narcolepsia. # Compreender os riscos do uso de estimulantes sem indicação clínica. == Mecanismo dos psicoestimulantes == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo |- | '''Metilfenidato''' || Bloqueia os transportadores de '''dopamina''' (DAT) e de '''noradrenalina''' (NET), aumentando as concentrações sinápticas |- | '''Anfetamina''' e '''lisdexanfetamina''' || Além de bloquear os transportadores, '''invertem''' o sentido do transporte e deslocam as monoaminas das vesículas (via VMAT), promovendo liberação independente do disparo neuronal |- | '''Modafinila''' || Inibição fraca do DAT e ação sobre orexina, histamina e glutamato; mecanismo não totalmente esclarecido |- | '''Cafeína''' || Antagonista dos receptores de '''adenosina''' A₁ e A_2A |- | '''Atomoxetina''' || Inibidor seletivo da recaptação de '''noradrenalina''' (que, no córtex pré-frontal, também eleva a dopamina, porque ali o NET faz a recaptação de ambas) |- | '''Clonidina''', '''guanfacina''' || Agonistas '''α_2A''' pós-sinápticos no córtex pré-frontal |} A '''lisdexanfetamina''' é um pró-fármaco: uma anfetamina ligada ao aminoácido lisina, que precisa ser clivada por enzimas nos eritrócitos. Isso lhe dá início gradual, duração longa e menor potencial de uso indevido, porque a via oral é necessária para a ativação. === O "paradoxo" do estimulante no TDAH === Parece contraditório tratar hiperatividade com estimulante. A explicação está na '''região''' afetada e na curva dose-resposta. O córtex pré-frontal depende de concentrações '''ótimas e moderadas''' de dopamina e noradrenalina para sustentar a atenção, a memória de trabalho e a inibição de respostas — relação em forma de U invertido. No TDAH há sinalização catecolaminérgica pré-frontal insuficiente; doses terapêuticas de estimulante a elevam para a faixa ótima, '''melhorando''' o controle inibitório, o que se traduz em menos impulsividade e mais foco. Doses altas, ao contrário, ultrapassam o ótimo e pioram o desempenho, além de ativarem o estriado e o circuito de recompensa. Dois pontos acompanham esse raciocínio: estimulantes melhoram atenção '''também''' em pessoas sem TDAH (o efeito não é diagnóstico), e a melhora não é prova de diagnóstico correto. == Fármacos no TDAH == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Classe !! Observações |- | '''Metilfenidato''' (liberação imediata, liberação prolongada, adesivo) || Estimulante || Primeira linha; eficácia alta e bem documentada; efeito em menos de uma hora, o que permite titulação rápida e avaliação objetiva |- | '''Lisdexanfetamina''' || Estimulante (pró-fármaco) || Duração longa, dose única diária; menor potencial de uso indevido |- | '''Sais de anfetamina / dexanfetamina''' || Estimulante || Eficácia semelhante ou ligeiramente superior; mais efeitos adversos em algumas comparações |- | '''Atomoxetina''' || Não estimulante || Opção quando há transtorno por uso de substâncias, tiques importantes, ansiedade acentuada ou receio de uso indevido. '''Leva 4 a 6 semanas''' para efeito pleno; depende de '''CYP2D6'''; advertências de ideação suicida e de hepatotoxicidade (rara) |- | '''Guanfacina''' e '''clonidina''' de liberação prolongada || Não estimulantes || Úteis em tiques associados, agressividade e insônia; sedação e hipotensão; '''não suspender abruptamente''' (hipertensão de rebote) |- | '''Bupropiona''', tricíclicos, modafinila || Segunda ou terceira linha || Fora de indicação formal em muitos países; usados em situações específicas |} === Efeitos adversos dos estimulantes === '''Comuns:''' redução do apetite e perda de peso, '''insônia''' (mitigada evitando doses no fim do dia), cefaleia, dor abdominal, boca seca, irritabilidade e labilidade emocional, e o '''efeito rebote''' no fim da tarde, quando o fármaco perde ação. '''Cardiovasculares:''' aumento discreto da frequência cardíaca e da pressão arterial, geralmente sem repercussão clínica. Eventos graves são raros e ocorrem sobretudo em cardiopatia estrutural não diagnosticada — razão para anamnese cardiológica e familiar (morte súbita precoce, cardiomiopatia, arritmias) antes de iniciar, com eletrocardiograma apenas se houver achado suspeito, e não de rotina. '''Crescimento:''' pode haver desaceleração modesta da velocidade de crescimento em crianças, em geral com recuperação parcial; motivo para registrar peso e altura em curva. '''Neuropsiquiátricos:''' tiques (podem surgir ou piorar, embora a evidência não sustente contraindicação absoluta na síndrome de Tourette), ansiedade, sintomas psicóticos em suscetíveis, '''virada maníaca''' em pacientes bipolares não tratados, e piora da fissura em quem tem transtorno por uso de estimulantes. '''Contraindicações e cautelas:''' glaucoma, hipertireoidismo não controlado, cardiopatia estrutural significativa, arritmias, uso de inibidores da monoaminoxidase (intervalo de 14 dias), psicose ativa, transtorno bipolar não estabilizado. {| class="wikitable" ! Monitoramento !! Frequência |- | Peso, altura, apetite || A cada consulta |- | Pressão arterial e frequência cardíaca || A cada consulta |- | Sono || A cada consulta |- | Eficácia por relato de múltiplas fontes (família, escola, trabalho) || Periodicamente, com escalas |- | Adesão, armazenamento seguro e sinais de uso indevido ou desvio || Periodicamente |} === Princípios do tratamento === * O diagnóstico é '''clínico''', exige sintomas em '''mais de um ambiente''', início na infância, prejuízo funcional e exclusão de diagnósticos alternativos — apneia do sono, deficiência de ferro, hipotireoidismo, deficiência auditiva ou visual, transtornos de aprendizagem, ansiedade, depressão, transtorno bipolar, abuso de substâncias, maus-tratos e privação de sono. Não há exame que o confirme. * O tratamento é '''multimodal''': intervenções psicoeducacionais, comportamentais e escolares somadas à farmacoterapia. Em pré-escolares, as intervenções comportamentais vêm primeiro. * Titula-se até a melhor relação entre efeito e tolerância, com avaliação objetiva; o efeito rápido dos estimulantes permite testes cuidadosos de dose. * '''Pausas terapêuticas''' (fins de semana, férias) podem ser consideradas para reduzir efeitos sobre apetite e crescimento, mas não são obrigatórias, e nem todo paciente se beneficia — o prejuízo do TDAH não ocorre apenas na escola. * No '''adulto''', o TDAH persiste em boa parte dos casos, e o tratamento é eficaz; é preciso atenção a comorbidades e ao risco de uso indevido. * No Brasil, metilfenidato e lisdexanfetamina estão na lista '''A3''' da Portaria 344/1998, exigindo notificação de receita amarela (capítulo 2). <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — uso de estimulantes sem indicação clínica.''' É frequente o uso de metilfenidato ou de anfetaminas por estudantes e profissionais sem diagnóstico, na expectativa de melhorar o rendimento. Três pontos merecem clareza: * O ganho real em tarefas complexas é '''pequeno e inconsistente''', e há evidência de que o uso aumenta a '''confiança''' no desempenho mais do que o desempenho em si. * Os riscos são concretos: insônia e privação de sono (que por si pioram a cognição), ansiedade, taquiarritmias, hipertensão, dependência, e descompensação em quem tem vulnerabilidade psiquiátrica não reconhecida. * Compartilhar, vender ou obter o medicamento de terceiros expõe a dose inadequada, a interações e a quadros graves, além de configurar infração legal. Para o farmacêutico, isso tem consequência prática: a dispensação de substâncias controladas exige receita válida, orientação e registro — e a recusa fundamentada de uma dispensação irregular é exercício da profissão, não obstáculo a ela. </div> == Narcolepsia e sonolência excessiva == A narcolepsia tipo 1 decorre da perda dos neurônios hipotalâmicos produtores de '''orexina (hipocretina)''', de mecanismo presumidamente autoimune, com forte associação a '''HLA-DQB1*06:02'''. O quadro combina sonolência diurna irresistível, '''cataplexia''' (perda súbita do tônus muscular desencadeada por emoção), paralisia do sono e alucinações hipnagógicas — manifestações que correspondem à intrusão de componentes do sono REM na vigília. {| class="wikitable" ! Alvo !! Fármacos |- | '''Sonolência diurna''' || '''Modafinila''' e armodafinila (primeira linha, com bom perfil de segurança; '''reduzem a eficácia de contraceptivos hormonais''' por indução enzimática); metilfenidato; solriamfetol; pitolisanto (antagonista inverso H₃) |- | '''Cataplexia''' || '''Oxibato de sódio''' (sal do GHB, administrado à noite, que melhora sonolência e cataplexia; depressor potente, de uso restrito e controlado); antidepressivos que suprimem o sono REM — venlafaxina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, clomipramina; pitolisanto |- | '''Medidas não farmacológicas''' || Cochilos programados, horários regulares de sono, segurança no trabalho e na direção |} Atenção ao diagnóstico diferencial: a causa mais comum de sonolência diurna excessiva não é narcolepsia, e sim '''privação crônica de sono''' e '''apneia obstrutiva do sono''' — tratar esta última com estimulante, sem corrigir a apneia, é erro grave. == Cafeína e outros estimulantes de uso corrente == A '''cafeína''' antagoniza receptores de adenosina, cujo acúmulo durante a vigília promove o sono. Tem meia-vida de cerca de 3 a 6 horas (prolongada na gravidez, na hepatopatia e com fluvoxamina ou contraceptivos; abreviada no tabagismo, por indução de '''CYP1A2'''). Produz tolerância e abstinência (cefaleia, fadiga, irritabilidade). Em doses altas: ansiedade, tremor, insônia, palpitações, refluxo; em intoxicações graves, sobretudo com cafeína em pó ou comprimidos de dose alta, ocorrem vômitos, '''hipopotassemia''', taquiarritmias e convulsões. Há um uso terapêutico notável: o '''citrato de cafeína''' é tratamento padrão da '''apneia da prematuridade''', com benefício demonstrado sobre desfechos respiratórios e de desenvolvimento. Outros estimulantes de interesse: '''teofilina''' (capítulo 45), '''efedrina e pseudoefedrina''' (capítulo 16), '''nicotina''' (capítulo 37) e os '''anorexígenos''' — sibutramina (inibidora da recaptação de serotonina e noradrenalina, com restrições por eventos cardiovasculares) e anfepramona, cuja relação entre risco e benefício é desfavorável. O tratamento farmacológico atual da obesidade baseia-se, sobretudo, em '''agonistas do receptor de GLP-1''' (capítulo 51), e não em estimulantes. == Resumo == * '''Metilfenidato''' bloqueia os transportadores de dopamina e noradrenalina; as '''anfetaminas''' também promovem liberação vesicular, mecanismo mais potente e com maior potencial de abuso. * O efeito terapêutico no TDAH decorre da normalização da sinalização catecolaminérgica no '''córtex pré-frontal''' (relação em U invertido): doses moderadas melhoram o controle inibitório, doses altas pioram. * '''Lisdexanfetamina''' é pró-fármaco ativado nos eritrócitos — duração longa e menor potencial de uso indevido. * '''Atomoxetina''', '''guanfacina''' e '''clonidina''' são alternativas não estimulantes; a atomoxetina leva semanas para agir. * Monitorar '''peso, altura, pressão, frequência cardíaca e sono'''; anamnese cardiológica antes de iniciar, sem eletrocardiograma de rotina. * Estimulantes podem precipitar '''virada maníaca''' e psicose em suscetíveis, e o uso sem indicação traz riscos com ganho cognitivo pequeno. * Narcolepsia: '''modafinila''' para sonolência e '''oxibato de sódio''' ou antidepressivos supressores do sono REM para cataplexia — descartando antes apneia do sono e privação de sono. * A '''cafeína''' é antagonista da adenosina e tem indicação formal na apneia da prematuridade. == Questões de revisão == # Por que um estimulante reduz a hiperatividade em uma criança com TDAH? # Por que a lisdexanfetamina tem menor potencial de uso indevido que a anfetamina? # Um adolescente com TDAH e tiques importantes não tolera metilfenidato. Que alternativas considerar? # Que exames são necessários antes de iniciar metilfenidato em uma criança saudável? # Por que é um erro tratar com modafinila um paciente sonolento com apneia obstrutiva do sono não tratada? # Por que a eficácia de um contraceptivo oral deve ser reavaliada ao iniciar modafinila? === Gabarito comentado === # Porque o alvo relevante é o '''córtex pré-frontal''', onde a sinalização de dopamina e noradrenalina é insuficiente. Elevá-la à faixa ótima melhora a '''inibição de respostas''' e a memória de trabalho, resultando em menos impulsividade e agitação. A relação é em '''U invertido''': doses excessivas ultrapassam o ótimo, pioram o desempenho e ativam o estriado. # Porque é um '''pró-fármaco''' que precisa ser clivado por enzimas presentes nos eritrócitos para liberar a anfetamina ativa. Isso torna o início gradual e dependente da via oral, de modo que outras vias não produzem o efeito rápido e intenso que caracteriza o uso indevido. # '''Atomoxetina''' ou, de modo particularmente adequado nesse caso, '''guanfacina''' ou '''clonidina''' de liberação prolongada, que tratam o TDAH e tendem a melhorar os tiques. Vale notar que a evidência atual não contraindica absolutamente estimulantes na presença de tiques, mas, havendo intolerância, os não estimulantes são a escolha natural. # Em uma criança saudável, nenhum exame é obrigatório: a avaliação é '''clínica''', com anamnese pessoal e familiar dirigida (síncope de esforço, palpitações, cardiopatia, morte súbita precoce na família), exame físico com '''pressão arterial e frequência cardíaca''', peso e altura. O eletrocardiograma só se justifica se houver achado suspeito nessa avaliação. # Porque a sonolência tem '''causa tratável''': a fragmentação do sono pela apneia. Dar um estimulante mascara o sintoma, deixa sem tratamento a hipoxia noturna e seus riscos cardiovasculares e cerebrovasculares, e não corrige a causa. O tratamento é da apneia (pressão positiva, perda de peso, abordagem das vias aéreas); estimulantes só se a sonolência persistir com a apneia adequadamente tratada. # Porque a '''modafinila''' é indutora enzimática (notadamente de CYP3A4) e '''reduz a concentração''' dos hormônios contraceptivos, com risco de falha. É preciso orientar sobre método adicional ou alternativa não hormonal, mantendo a precaução por algumas semanas após a suspensão. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos estimulantes do sistema nervoso central. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 32. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 48. * CORTESE, S. et al. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults. ''The Lancet Psychiatry'', v. 5, n. 9, p. 727-738, 2018. DOI: 10.1016/S2215-0366(18)30269-4. * BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. '''Portaria SVS/MS n.º 344, de 12 de maio de 1998'''. {{AutoCat}} f9c064fr5begy4rxs66il41vywb6e1e 0 131775 589817 2026-11-12T00:23:46Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 39 (Histamina e anti-histamínicos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589817 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Histamina e anti-histamínicos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Estimulantes do SNC e TDAH|Estimulantes do SNC e TDAH]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte V · Capítulo 39 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Serotonina e enxaqueca|Serotonina e enxaqueca]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Histamina e anti-histamínicos = [[Ficheiro:Histamine.svg|thumb|upright=1.0|Histamina, formada pela descarboxilação da histidina e armazenada em grânulos de mastócitos e basófilos.]] == Objetivos == # Descrever a síntese, o armazenamento e a liberação da histamina e seus quatro receptores. # Explicar a tríplice resposta de Lewis e o papel da histamina na anafilaxia. # Diferenciar anti-histamínicos de primeira e de segunda geração. # Reconhecer que adrenalina, e não anti-histamínico, é o tratamento da anafilaxia. # Conhecer os demais fármacos que modulam a liberação ou a ação da histamina. == Histamina == A histamina é formada a partir do aminoácido '''histidina''' pela '''histidina descarboxilase'''. Está armazenada em grânulos de '''mastócitos''' e '''basófilos''' (nos tecidos em contato com o ambiente: pele, mucosa respiratória e digestória), e também é sintetizada em '''células enterocromafins-''like''''' do estômago, em neurônios do núcleo tuberomamilar e em alguns linfócitos. É degradada pela diamina oxidase e pela histamina N-metiltransferase. '''Estímulos para a liberação:''' * '''Imunológico''' — ligação de antígeno a IgE na superfície do mastócito (reação de hipersensibilidade tipo I). * '''Não imunológico''' — lesão tecidual, calor, frio, veneno de insetos, e fármacos que degranulam mastócitos diretamente: '''morfina e codeína''', vancomicina (a "síndrome do homem vermelho", relacionada à velocidade de infusão), contrastes radiológicos iodados, bloqueadores neuromusculares como o atracúrio, dextranos. * '''Alimentos''' ricos em histamina (peixes mal conservados — a escombroidose — queijos maturados, vinhos) ou liberadores (morango, frutos do mar). {| class="wikitable" ! Receptor !! Acoplamento !! Localização e efeito !! Fármacos |- | '''H₁''' || G_q || Músculo liso brônquico e intestinal (contração), endotélio ('''vasodilatação''' via óxido nítrico e '''aumento da permeabilidade'''), terminações nervosas ('''prurido''' e dor), sistema nervoso central (vigília) || Anti-histamínicos clássicos e de segunda geração |- | '''H₂''' || G_s || Célula parietal gástrica ('''secreção de ácido'''), coração (↑ frequência e contratilidade), vasos (vasodilatação) || Ranitidina, famotidina, cimetidina (capítulo 46) |- | '''H₃''' || G_i || '''Autorreceptor''' pré-sináptico no sistema nervoso central (reduz a liberação de histamina e de outros transmissores) || '''Pitolisanto''' (antagonista inverso; narcolepsia) |- | '''H₄''' || G_i || Células hematopoéticas e imunes (quimiotaxia de eosinófilos e mastócitos) || Alvo em investigação para prurido e inflamação |} === Tríplice resposta de Lewis === A injeção intradérmica de histamina produz três fenômenos que resumem sua farmacologia: # '''Eritema localizado''' — vasodilatação das arteríolas e capilares (H₁ endotelial, via óxido nítrico). # '''Pápula (edema)''' — aumento da permeabilidade das vênulas pós-capilares, com extravasamento de plasma. # '''Rubor em halo''' ("''flare''") — vasodilatação de origem reflexa, por reflexo axônico, com liberação de peptídeos a partir das terminações nervosas. Acrescente-se o '''prurido''', por estimulação direta de terminações sensitivas — e está descrita a urticária. == Anti-histamínicos H₁ == Em termos farmacodinâmicos, não são "antagonistas" clássicos, mas '''agonistas inversos''': estabilizam o receptor na conformação inativa, reduzindo sua atividade constitucional. {| class="wikitable" ! Geração !! Fármacos !! Características |- | '''Primeira''' || '''difenidramina''', '''prometazina''', '''hidroxizina''', '''dexclorfeniramina''', clemastina, ciproeptadina, dimenidrinato, meclizina, doxilamina || '''Lipofílicos''': atravessam a barreira hematoencefálica → '''sedação''', prejuízo psicomotor e cognitivo. Pouco seletivos: efeitos '''anticolinérgicos''' (boca seca, visão turva, retenção urinária, constipação, confusão), antiadrenérgicos α₁ (hipotensão), antisserotoninérgicos (apetite). Meia-vida curta |- | '''Segunda''' || '''loratadina, desloratadina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, bilastina, ebastina, rupatadina''' || Pouco lipofílicos e, vários deles, substratos da '''glicoproteína P''', que os expulsa do sistema nervoso central → '''pouca ou nenhuma sedação'''. Seletivos para H₁. Meia-vida longa (dose única diária) |} Observações práticas: a '''cetirizina''' é a que mais pode sedar entre as de segunda geração, e é a que se mostrou mais eficaz no prurido em várias comparações; a '''fexofenadina''' tem absorção reduzida por sucos de frutas (inibição de transportadores OATP) e não deve ser tomada com antiácidos; a '''bilastina''' deve ser tomada em jejum; a '''rupatadina''' tem ação adicional antagonista do fator ativador de plaquetas. Dois representantes de segunda geração foram '''retirados''' do mercado: '''terfenadina''' e '''astemizol''', por prolongarem o intervalo QT e causarem ''torsade de pointes'', sobretudo quando associados a inibidores de CYP3A4 — um dos episódios que consolidaram a avaliação sistemática do QT no desenvolvimento de fármacos (capítulo 2). === Indicações === {| class="wikitable" ! Indicação !! Preferência |- | '''Rinite alérgica''' e conjuntivite alérgica || Segunda geração (oral); formulações nasais (azelastina) e oculares |- | '''Urticária''' aguda e crônica || Segunda geração, inclusive em doses acima da habitual na urticária crônica, sob orientação; se refratária, omalizumabe |- | '''Prurido''' || Segunda geração; a sedação da primeira geração pode ser útil à noite, com as ressalvas abaixo |- | '''Cinetose''' e vertigem || '''Primeira''' geração, pela ação central e anticolinérgica: dimenidrinato, meclizina, prometazina, escopolamina (capítulo 14) |- | Náusea e vômito || Prometazina, dimenidrinato, doxilamina (esta, associada à piridoxina, é padrão na êmese da gravidez) |- | Insônia ocasional || Difenidramina e doxilamina são usadas, mas com tolerância rápida e má qualidade do sono; '''inadequadas no idoso''' |- | Reação transfusional leve, pré-medicação de contrastes || Primeira geração, geralmente com corticosteroide |- | Distonia aguda por antipsicótico || Prometazina ou difenidramina parenteral (capítulo 30) |- | Estimulação do apetite || Ciproeptadina (também antagonista 5-HT₂) |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — anti-histamínicos de primeira geração não são inofensivos.''' São vendidos sem receita e percebidos como banais, mas: * O prejuízo psicomotor é comparável ao de níveis significativos de alcoolemia, com aumento documentado de acidentes de trânsito e de trabalho — e o paciente frequentemente '''não percebe''' o déficit. * No '''idoso''', constam dos critérios de Beers: causam confusão, delirium, retenção urinária, constipação, boca seca, glaucoma de ângulo fechado e quedas (capítulo 11). * Em '''crianças pequenas''', podem causar agitação paradoxal, convulsões e depressão respiratória; a prometazina é contraindicada abaixo de 2 anos, e os antigripais com anti-histamínico não têm eficácia demonstrada em lactentes. * Em intoxicação, produzem '''síndrome anticolinérgica''' (pele seca e quente, midríase, delirium, retenção urinária, taquicardia, hipertermia) e, em doses altas, a difenidramina bloqueia canais de sódio cardíacos, com alargamento do QRS — tratado como nas intoxicações por tricíclicos, com '''bicarbonato de sódio''' (capítulo 28). A prometazina por via intravenosa pode causar necrose tecidual grave em caso de extravasamento. Quando há alternativa de segunda geração, ela é preferível. </div> == Anafilaxia == <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — o tratamento da anafilaxia é a adrenalina, por via intramuscular, imediatamente.''' Anti-histamínicos '''não''' tratam anafilaxia: não revertem a broncoconstrição, não corrigem a hipotensão e demoram para agir. Dar apenas anti-histamínico (ou apenas corticosteroide) e aguardar é um erro que já custou vidas. * '''Adrenalina intramuscular na face anterolateral da coxa''', repetida se necessário. Ela reverte a vasodilatação (α₁), a broncoconstrição (β₂), sustenta o débito cardíaco (β₁) e reduz a liberação de mediadores pelos mastócitos. Não há contraindicação absoluta na anafilaxia. * Posição '''deitada''' com pernas elevadas — sentar ou levantar bruscamente o paciente já foi associado a parada cardíaca ("síndrome do ventrículo vazio"). * Oxigênio, acesso venoso e '''volume''' em grande quantidade. * '''Depois''' disso: anti-histamínico H₁ (para urticária e prurido), broncodilatador inalatório se houver broncoespasmo, e corticosteroide — cujo papel na prevenção da reação tardia é hoje considerado modesto. * Em pacientes em uso de '''betabloqueador''', a resposta à adrenalina pode ser insuficiente; considera-se '''glucagon'''. * Observar por horas (reação '''bifásica''') e prescrever '''adrenalina autoinjetável''' com treinamento, além de encaminhar ao alergista e documentar o agente. </div> == Outros fármacos relacionados à histamina == {| class="wikitable" ! Fármaco ou classe !! Mecanismo !! Uso |- | '''Cromoglicato de sódio''' e '''nedocromila''' || '''Estabilizadores de mastócitos''' (reduzem a degranulação) || Profilaxia em conjuntivite e rinite alérgicas, asma leve (uso limitado); mastocitose |- | '''Cetotifeno''' || Estabilizador de mastócitos e anti-H₁ || Conjuntivite alérgica; profilaxia |- | '''Omalizumabe''' || Anticorpo anti-'''IgE''' || Asma alérgica grave e '''urticária crônica espontânea''' refratária |- | '''Antagonistas de leucotrienos''' (montelucaste) || Receptor de cisteinil-leucotrienos || Asma e rinite (capítulo 45) |- | '''Antagonistas H₂''' || Receptor H₂ || Secreção ácida (capítulo 46) |- | '''Glicocorticoides''' || Múltiplos || Inflamação alérgica, uso tópico nasal e cutâneo (capítulo 44) |- | '''Betaistina''' || Agonista H₁ fraco e antagonista H₃ || Vertigem da doença de Ménière |} Vale notar o contraste conceitual: '''anti-histamínicos''' bloqueiam o receptor depois da liberação; '''estabilizadores de mastócitos''' impedem a liberação; '''omalizumabe''' impede que a IgE se ligue ao mastócito; '''adrenalina''' antagoniza fisiologicamente os efeitos da histamina já liberada, por ação em receptores diferentes (capítulo 8). Quatro níveis distintos de intervenção sobre o mesmo processo — um bom exemplo de como o mesmo problema pode ser abordado em pontos diferentes da cadeia. == Resumo == * A histamina é liberada de '''mastócitos''' por mecanismos imunológicos (IgE) e não imunológicos, inclusive por '''fármacos''' (morfina, vancomicina, contrastes). * '''H₁''' media vasodilatação, permeabilidade, broncoconstrição, prurido e vigília; '''H₂''', a secreção ácida; '''H₃''' é autorreceptor central; '''H₄''' é imune. * '''Tríplice resposta de Lewis''': eritema, pápula e rubor em halo, mais prurido. * '''Primeira geração''' atravessa a barreira hematoencefálica: seda e tem efeitos anticolinérgicos — útil em cinetose e vertigem, inadequada em idosos e crianças pequenas. * '''Segunda geração''' é pouco sedativa, seletiva e de dose única diária; preferível na alergia. * Na '''anafilaxia''', o tratamento é '''adrenalina intramuscular''', não anti-histamínico. * Intoxicação por anti-histamínico de primeira geração produz '''síndrome anticolinérgica'''; a difenidramina em dose alta alarga o QRS. == Questões de revisão == # Por que a loratadina não causa sonolência e a difenidramina sim? # Por que uma infusão rápida de vancomicina provoca rubor e prurido, e isso é alergia? # Qual anti-histamínico escolher para uma viagem de barco com uma pessoa propensa a cinetose, e por quê? # Uma criança com urticária e edema de glote recebeu difenidramina e hidrocortisona, mas piora. O que faltou? # Por que anti-histamínicos de primeira geração constam dos critérios de Beers? # Como diferenciar, pela pele, uma intoxicação por difenidramina de uma por cocaína? === Gabarito comentado === # Porque a loratadina é pouco lipofílica e é '''substrato da glicoproteína P''', que a expulsa do sistema nervoso central; a difenidramina é lipofílica, atravessa livremente a barreira hematoencefálica e bloqueia receptores H₁ centrais, que mantêm a vigília, além de receptores muscarínicos. # Porque a vancomicina provoca '''degranulação direta''' dos mastócitos, sem participação de IgE — é uma reação '''pseudoalérgica''', dependente da velocidade de infusão. '''Não''' é alergia: a conduta é reduzir a velocidade da infusão e pré-medicar com anti-histamínico, e não contraindicar o antibiótico. # Um de '''primeira geração''', como o dimenidrinato ou a meclizina (ou a escopolamina transdérmica), justamente porque atravessa a barreira hematoencefálica e tem ação '''anticolinérgica central''', que é o que suprime o estímulo vestibular. Os de segunda geração, que não entram no sistema nervoso central, são ineficazes na cinetose. # Faltou o essencial: '''adrenalina intramuscular''', imediatamente, além de posição deitada, oxigênio e volume. Anti-histamínico e corticosteroide são adjuvantes e não revertem broncoconstrição nem hipotensão. É preciso também observar o risco de reação bifásica e preparar o manejo da via aérea. # Porque somam '''sedação''' e efeitos '''anticolinérgicos''' em uma população mais vulnerável: causam confusão e delirium, prejuízo de memória, retenção urinária, constipação, boca seca, visão turva, risco de glaucoma de ângulo fechado e, sobretudo, '''quedas e fraturas''' — com alternativas melhores disponíveis. # Pela '''pele''': na intoxicação por difenidramina (anticolinérgica) a pele é '''seca e quente''' e há retenção urinária e íleo; na intoxicação por cocaína (simpaticomimética) a pele é '''úmida de sudorese''' e a peristalse está preservada. As duas cursam com midríase, taquicardia, agitação e hipertermia. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Histamina, serotonina e alcaloides do ergot. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 16. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 17. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 30. * SIMONS, F. E. R. et al. World Allergy Organization anaphylaxis guidance 2020. ''World Allergy Organization Journal'', v. 13, n. 10, 100472, 2020. DOI: 10.1016/j.waojou.2020.100472. {{AutoCat}} 3pr93bzxx7ex6v6a601873hy44p9c5n 0 131776 589818 2026-11-12T00:23:56Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 40 (Serotonina, alcaloides do esporão e enxaqueca) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589818 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Serotonina e enxaqueca --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Histamina e anti-histamínicos|Histamina e anti-histamínicos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte V · Capítulo 40 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Eicosanoides|Eicosanoides]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Serotonina, alcaloides do esporão e enxaqueca = [[Ficheiro:Sumatriptan.svg|thumb|upright=1.1|Sumatriptana, agonista 5-HT_1B/1D. A vasoconstrição que lhe dá eficácia é a mesma que impõe suas contraindicações cardiovasculares.]] == Objetivos == # Descrever a distribuição da serotonina e as famílias de receptores de interesse clínico. # Explicar a fisiopatologia da enxaqueca e os alvos farmacológicos correspondentes. # Comparar os tratamentos da crise e da profilaxia da enxaqueca. # Conhecer os alcaloides do esporão do centeio e o ergotismo. # Reconhecer a cefaleia por uso excessivo de analgésicos. == Serotonina == A '''5-hidroxitriptamina''' é sintetizada a partir do '''triptofano''' (hidroxilação pela triptofano hidroxilase, depois descarboxilação) e distribuída de modo desigual: cerca de 90% está nas '''células enterocromafins''' do intestino, uma fração considerável nas '''plaquetas''' (que não a sintetizam, apenas a captam pelo transportador SERT) e apenas 1% a 2% no '''sistema nervoso central''', nos núcleos da rafe. É degradada pela '''monoaminoxidase''' em ácido 5-hidroxindolacético, cuja dosagem urinária auxilia no diagnóstico de tumores neuroendócrinos. {| class="wikitable" ! Receptor !! Localização e efeito !! Fármacos |- | '''5-HT_1A''' || Autorreceptor na rafe; pós-sináptico no hipocampo — ansiedade e humor || Buspirona (agonista parcial); vilazodona; antipsicóticos modernos |- | '''5-HT_1B/1D''' || Vasos cranianos (vasoconstrição) e terminações trigeminais (inibição da liberação de peptídeos) || '''Triptanos''' (agonistas); alcaloides do esporão |- | '''5-HT_1F''' || Terminações trigeminais, '''sem''' efeito vascular || '''Lasmiditana''' (agonista) |- | '''5-HT_2A''' || Músculo liso vascular (contração), plaquetas (agregação), córtex (percepção) || Alucinógenos clássicos (agonistas); antipsicóticos atípicos, ciproeptadina, cetanserina (antagonistas) |- | '''5-HT_2B''' || Valvas cardíacas; sua ativação crônica causa '''fibrose valvar''' || Retirada de fenfluramina e pergolida por esse mecanismo |- | '''5-HT_2C''' || Apetite, humor || Antagonismo contribui para o ganho de peso de vários psicofármacos |- | '''5-HT₃''' || '''Canal iônico'''; zona gatilho quimiorreceptora e aferentes vagais — náusea e vômito || '''Ondansetrona''', granisetrona, palonosetrona (antagonistas) |- | '''5-HT₄''' || Plexo entérico — motilidade || Prucaloprida, mosaprida (agonistas); metoclopramida (ação mista) |- | '''5-HT₇''' || Ritmo circadiano, humor || Lurasidona, vortioxetina |} === Síndrome carcinoide === Tumores neuroendócrinos, geralmente de intestino delgado com metástases hepáticas, secretam serotonina e outros mediadores, causando '''rubor''' episódico, '''diarreia''' secretora, broncoespasmo e, a longo prazo, '''doença valvar cardíaca direita''' (pela ativação de 5-HT_2B). O tratamento inclui '''análogos da somatostatina''' (octreotida, lanreotida), que inibem a secreção, e a '''telotristate''', inibidor da triptofano hidroxilase, para a diarreia refratária. A '''crise carcinoide''' perioperatória é prevenida com octreotida. == Enxaqueca == === Fisiopatologia === O modelo atual não é o da simples vasodilatação. A enxaqueca é um transtorno '''neurovascular''' com três componentes: # '''Hiperexcitabilidade cortical''' e a '''depressão alastrante cortical''', onda de despolarização seguida de supressão que corresponde à '''aura'''. # Ativação do '''sistema trigeminovascular''': neurônios trigeminais liberam, nas meninges, peptídeos vasoativos — notadamente o '''CGRP''' (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina), além de substância P e PACAP — que produzem vasodilatação e '''inflamação neurogênica'''. # '''Sensibilização''' periférica e central, que explica a alodinia cutânea, a piora com o movimento e a cronificação. A infusão de CGRP desencadeia crises em pessoas com enxaqueca, e bloqueá-lo as previne — a cadeia de evidência que fundamentou uma classe inteira de fármacos. === Tratamento da crise === {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Observações |- | '''Analgésicos simples e anti-inflamatórios''' || ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, '''dipirona''', paracetamol || Eficazes em crises leves a moderadas; quanto mais precoce a tomada, melhor |- | '''Triptanos''' || '''sumatriptana''' (oral, nasal, subcutânea), rizatriptana, zolmitriptana, naratriptana, eletriptana, frovatriptana || Agonistas '''5-HT_1B/1D''': vasoconstrição craniana e inibição da liberação de CGRP pelas terminações trigeminais. Padrão para crises moderadas a graves |- | '''Ditanos''' || '''lasmiditana''' || Agonista '''5-HT_1F''' — ação neuronal '''sem vasoconstrição''': opção quando há doença cardiovascular. Causa tontura e sonolência, com restrição para conduzir |- | '''Gepantes''' || '''ubrogepante, rimegepante''' || Antagonistas do receptor de CGRP; sem vasoconstrição; o rimegepante serve também para profilaxia |- | '''Antieméticos''' || '''metoclopramida''', clorpromazina, proclorperazina || Tratam a náusea '''e''' têm efeito analgésico próprio; a metoclopramida melhora a absorção dos demais fármacos ao acelerar o esvaziamento gástrico |- | '''Alcaloides do esporão''' || ergotamina, di-hidroergotamina || Eficazes, mas pouco seletivos; uso restrito |- | '''Adjuvantes''' || dexametasona (reduz recorrência), sulfato de magnésio, bloqueio de nervos || — |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — contraindicações e interações dos triptanos.''' * '''Contraindicados''' na doença arterial coronariana, no infarto prévio, na doença cerebrovascular, na doença arterial periférica, na hipertensão não controlada, na enxaqueca hemiplégica e na enxaqueca de tronco (antes chamada basilar), pela vasoconstrição. * '''Não associar a alcaloides do esporão''' (como a ergotamina) — o efeito vasoconstritor é somado; respeitar intervalo de 24 horas. * '''Não associar a inibidores da monoaminoxidase''' no caso dos triptanos metabolizados por essa enzima (sumatriptana, rizatriptana, zolmitriptana). * O risco de '''síndrome serotoninérgica''' com inibidores seletivos da recaptação de serotonina e duais é, na prática, muito baixo — os receptores são diferentes —, mas permanece motivo de atenção clínica. * Efeitos adversos típicos: sensação de aperto ou pressão no tórax, no pescoço e na garganta (geralmente '''não''' isquêmica), parestesias, rubor, sonolência; dor local na forma subcutânea. </div> === Profilaxia === Indicada quando as crises são frequentes (em geral quatro ou mais ao mês), incapacitantes, refratárias ao tratamento agudo, ou quando há risco de uso excessivo de analgésicos. A meta é reduzir frequência e intensidade em cerca de metade, não abolir as crises, e exige '''2 a 3 meses''' para julgamento. {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Escolher quando... |- | '''Betabloqueadores''' || '''propranolol''', metoprolol, atenolol, nadolol || Há hipertensão ou ansiedade; evitar em asma e depressão |- | '''Antiepilépticos''' || '''topiramato''', valproato || Topiramato se houver sobrepeso (perde peso); '''evitar os dois na gravidez''' — valproato é o mais teratogênico |- | '''Antidepressivos''' || '''amitriptilina''', nortriptilina, venlafaxina || Há insônia, dor crônica associada ou depressão |- | '''Bloqueadores de canais de cálcio''' || flunarizina, verapamil || Flunarizina é eficaz, mas causa '''parkinsonismo''' e ganho de peso no uso prolongado (capítulo 32); verapamil é o padrão na cefaleia em salvas |- | '''Anticorpos anti-CGRP''' || '''erenumabe''' (contra o receptor), '''galcanezumabe, fremanezumabe, eptinezumabe''' (contra o peptídeo) || Aplicação mensal ou trimestral; muito bem tolerados (constipação com o erenumabe); indicados após falha de opções orais; custo elevado |- | '''Gepantes''' || atogepante, rimegepante || Profilaxia oral de mecanismo novo |- | '''Toxina botulínica tipo A''' || — || '''Enxaqueca crônica''' (15 ou mais dias de cefaleia por mês) |- | '''Outros''' || candesartana, lisinopril, riboflavina, magnésio, coenzima Q10, melatonina || Evidência menor; úteis como adjuvantes |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — cefaleia por uso excessivo de medicamentos.''' O uso frequente de analgésicos para tratar crises transforma a enxaqueca episódica em '''cefaleia crônica diária''', num ciclo em que o próprio tratamento perpetua a dor. Os limiares habitualmente citados são de '''dez dias por mês''' para triptanos, alcaloides do esporão, opioides e combinações com cafeína, e de '''quinze dias por mês''' para analgésicos simples e anti-inflamatórios. Os piores agentes são '''opioides''', '''butalbital''' e combinações com cafeína — motivo pelo qual opioides não têm lugar no tratamento rotineiro da enxaqueca. O tratamento consiste em retirar o agente (com apoio, pois há piora transitória), introduzir '''profilaxia''' adequada e tratar os sintomas da retirada. É uma das causas mais comuns e mais reversíveis de cefaleia refratária, e é regularmente deixada passar. </div> === Situações especiais === * '''Gravidez''' — paracetamol é o analgésico de escolha; anti-inflamatórios podem ser usados no segundo trimestre com cautela e são contraindicados no terceiro (fechamento do canal arterial); metoclopramida é segura para náusea; a experiência com sumatriptana é relativamente favorável, mas a decisão é individualizada. Para profilaxia, propranolol é o mais usado; '''valproato e topiramato são contraindicados'''. * '''Enxaqueca com aura e contraceptivos combinados''' — a associação aumenta o risco de acidente vascular cerebral isquêmico, e os estrogênios devem ser evitados nessas pacientes, preferindo métodos apenas com progestagênio ou não hormonais (capítulo 52). * '''Cefaleia em salvas''' — crise: '''oxigênio a alto fluxo''' e sumatriptana subcutânea; transição: corticosteroide ou bloqueio do nervo occipital; profilaxia: '''verapamil''' em dose alta, lítio, galcanezumabe. * '''Cefaleia tensional''' — analgésicos simples na crise; amitriptilina na profilaxia. * Sinais de alarme que exigem investigação antes de tratar como enxaqueca: início súbito e explosivo, início após os 50 anos, piora progressiva, febre, rigidez de nuca, déficit neurológico, papiledema, imunossupressão, câncer, cefaleia desencadeada por esforço ou mudança de posição, e mudança do padrão habitual. == Alcaloides do esporão do centeio == Produzidos pelo fungo ''Claviceps purpurea'', que contamina cereais. São agonistas e antagonistas parciais de receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos e α-adrenérgicos — a definição de fármaco pouco seletivo. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Ação predominante !! Uso |- | '''Ergotamina''', '''di-hidroergotamina''' || Vasoconstrição (5-HT_1B/1D e α) || Crise de enxaqueca; a di-hidroergotamina é usada no estado migranoso |- | '''Ergometrina (ergonovina)''' e '''metilergometrina''' || Contração uterina potente || '''Hemorragia pós-parto''' por atonia uterina (contraindicada na hipertensão e na pré-eclâmpsia) |- | '''Bromocriptina''', cabergolina || Agonismo dopaminérgico D₂ || '''Hiperprolactinemia''', acromegalia, Parkinson (em desuso pelo risco de fibrose) |- | '''Metisergida''' || Antagonismo 5-HT₂ || Profilaxia de enxaqueca; abandonada pelo risco de '''fibrose''' retroperitoneal, pleural e valvar |- | '''Dietilamida do ácido lisérgico''' || Agonismo 5-HT_2A || Derivado semissintético de interesse histórico e, atualmente, de pesquisa clínica controlada |} O '''ergotismo''', intoxicação por esses alcaloides, foi uma doença epidêmica na Europa medieval, conhecida como "fogo de Santo Antônio": a forma '''gangrenosa''' decorre de vasoconstrição intensa, com isquemia e necrose de extremidades; a forma '''convulsiva''', de efeitos no sistema nervoso central, com espasmos, delírio e alucinações. Hoje a intoxicação é iatrogênica e quase sempre decorre da associação de ergotamina com '''inibidores potentes de CYP3A4''' — macrolídeos, azólicos, inibidores de protease —, combinação que deve ser evitada. == Resumo == * A maior parte da serotonina está no '''intestino'''; apenas 1% a 2% no sistema nervoso central. * Receptores de interesse: '''5-HT_1A''' (ansiedade), '''5-HT_1B/1D''' (triptanos), '''5-HT_1F''' (lasmiditana), '''5-HT_2A''' (alucinógenos, agregação), '''5-HT_2B''' (fibrose valvar), '''5-HT₃''' (ionotrópico, vômito) e '''5-HT₄''' (motilidade). * A enxaqueca é '''neurovascular''', com depressão alastrante cortical, ativação trigeminovascular com liberação de '''CGRP''' e sensibilização. * Crise: anti-inflamatórios, '''triptanos''' (vasoconstritores, com contraindicações cardiovasculares), '''lasmiditana''' e '''gepantes''' (sem vasoconstrição), além de antieméticos com efeito analgésico. * Profilaxia: '''propranolol, topiramato, amitriptilina''', anticorpos '''anti-CGRP''', toxina botulínica na forma crônica. * '''Cefaleia por uso excessivo de medicamentos''' é causa frequente e reversível de cefaleia diária; opioides são os piores agentes. * Alcaloides do esporão são pouco seletivos; a '''ergometrina''' trata hemorragia pós-parto, e a ergotamina é perigosa com inibidores de CYP3A4. == Questões de revisão == # Por que a sumatriptana é contraindicada em um paciente com angina, e qual a alternativa? # Por que a metoclopramida é útil em uma crise de enxaqueca por dois motivos distintos? # Por que uma mulher com enxaqueca com aura não deve usar contraceptivo combinado? # Uma paciente com cefaleia diária usa analgésico todos os dias há meses. Qual é a hipótese e a conduta? # Por que o uso crônico de flunarizina como profilaxia exige atenção em pacientes mais velhos? # Por que a associação de ergotamina com claritromicina é perigosa? === Gabarito comentado === # Porque os triptanos são agonistas '''5-HT_1B''' e produzem vasoconstrição, podendo precipitar isquemia coronariana. As alternativas sem efeito vascular são a '''lasmiditana''' (agonista 5-HT_1F, de ação neuronal) e os '''gepantes''' (antagonistas do receptor de CGRP), além de anti-inflamatórios e antieméticos. # Primeiro, porque trata a '''náusea e o vômito''', que são parte da crise; segundo, porque acelera o '''esvaziamento gástrico''', que está retardado na crise, melhorando a absorção dos analgésicos orais. E há um terceiro: a metoclopramida tem '''efeito analgésico próprio''' na enxaqueca, demonstrado em ensaios clínicos. # Porque a enxaqueca com aura e os estrogênios somam riscos de '''acidente vascular cerebral isquêmico'''. A recomendação é evitar contraceptivos combinados nessas pacientes, preferindo métodos apenas com progestagênio, dispositivo intrauterino ou métodos não hormonais. # '''Cefaleia por uso excessivo de medicamentos'''. A conduta é retirar o agente (orientando sobre a piora transitória e oferecendo suporte), iniciar uma '''profilaxia''' adequada, tratar os sintomas da retirada e reavaliar em algumas semanas. É preciso também excluir causas secundárias se houver sinais de alarme. # Porque a flunarizina bloqueia receptores dopaminérgicos e pode causar '''parkinsonismo induzido por fármaco''', depressão e ganho de peso, sobretudo em pessoas mais velhas e com uso prolongado. É uma causa frequente e não reconhecida de parkinsonismo reversível. # Porque a claritromicina é '''inibidor potente de CYP3A4''', principal via de metabolismo da ergotamina. A concentração do alcaloide se eleva e pode causar '''ergotismo''', com vasoconstrição intensa e isquemia de extremidades. A associação deve ser evitada; o mesmo vale para azólicos e inibidores de protease. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Histamina, serotonina e alcaloides do ergot. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 16. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. caps. 15 e 42. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 31. * ASHINA, M. Migraine. ''New England Journal of Medicine'', v. 383, n. 19, p. 1866-1876, 2020. DOI: 10.1056/NEJMra1915327. {{AutoCat}} 1sew83rc4n3xzyy52fl9kaogbv8hp4s 0 131777 589819 2026-11-12T00:24:06Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 41 (Eicosanoides) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589819 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Eicosanoides --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Serotonina e enxaqueca|Serotonina e enxaqueca]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte V · Capítulo 41 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Anti-inflamatórios não esteroides|AINEs e paracetamol]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Eicosanoides = [[Ficheiro:Eicosanoid synthesis.svg|thumb|upright=1.6|Cascata do ácido araquidônico: a fosfolipase A₂ libera o substrato, que segue pela via da ciclo-oxigenase (prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano) ou pela via da lipo-oxigenase (leucotrienos).]] == Objetivos == # Descrever a cascata do ácido araquidônico e os pontos de ação dos fármacos. # Diferenciar as funções da COX-1 e da COX-2 e as consequências de inibi-las. # Relacionar prostaciclina e tromboxano ao equilíbrio hemostático e ao risco cardiovascular. # Conhecer as funções dos leucotrienos e os fármacos que os bloqueiam. # Identificar os eicosanoides e análogos usados como medicamentos. == A cascata do ácido araquidônico == Os eicosanoides são mediadores lipídicos derivados de ácidos graxos poli-insaturados de 20 carbonos, sobretudo o '''ácido araquidônico'''. Não são armazenados: são '''sintetizados sob demanda''' e agem localmente, de forma autócrina e parácrina, com meia-vida de segundos a minutos. A sequência é a seguinte: # '''Fosfolipase A₂''' (ativada por lesão, citocinas, trauma, hipoxia e aumento de cálcio) libera o ácido araquidônico dos fosfolipídios da membrana. '''É a etapa limitante''' — e o ponto em que agem os '''glicocorticoides''', que induzem proteínas inibitórias (anexina 1, antes chamada lipocortina) e reduzem a expressão da própria enzima e da COX-2. # O ácido araquidônico segue por duas vias principais: #* '''Ciclo-oxigenase (COX)''' → prostaglandina H₂ → '''prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano'''. É a via bloqueada pelos '''anti-inflamatórios não esteroides'''. #* '''Lipo-oxigenase (LOX)''' → '''leucotrienos''' e lipoxinas. A 5-lipo-oxigenase é bloqueada pelo '''zileutona'''; os receptores de leucotrienos, pelo '''montelucaste''' e pelo zafirlucaste. #* Há ainda a via do '''citocromo P450''' (ácidos epoxieicosatrienoicos) e a formação não enzimática de isoprostanos, marcadores de estresse oxidativo. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que bloquear a COX pode piorar a asma.''' Como as duas vias competem pelo mesmo substrato, inibir a ciclo-oxigenase pode '''desviar''' o ácido araquidônico para a via da lipo-oxigenase, aumentando a produção de leucotrienos. É uma das explicações para a '''doença respiratória exacerbada por ácido acetilsalicílico''' (a tríade de Samter: asma, polipose nasal e intolerância a anti-inflamatórios), em que a inibição da COX precipita broncoespasmo grave. Esses pacientes respondem bem a '''antileucotrienos''' — e a prescrição de qualquer anti-inflamatório lhes exige cuidado especial. </div> == As duas ciclo-oxigenases == {| class="wikitable" ! Característica !! '''COX-1''' !! '''COX-2''' |- | Expressão || '''Constitutiva''' (presente sempre) || '''Induzível''' por citocinas e mediadores inflamatórios; constitutiva em rim, endotélio, cérebro, osso e aparelho reprodutor |- | Tecidos || Mucosa gástrica, plaquetas, rim, endotélio || Sítios de inflamação, mácula densa renal, endotélio, sistema nervoso central |- | Produtos predominantes || Prostaglandinas '''protetoras''' da mucosa; '''tromboxano A₂''' plaquetário || Prostaglandinas '''inflamatórias''' (dor, febre, edema); '''prostaciclina''' endotelial |- | Consequências da inibição || Úlcera, sangramento, antiagregação, redução da perfusão renal || Anti-inflamatória, analgésica, antipirética — e '''risco cardiovascular''' |} A distinção, embora didaticamente útil, é incompleta: a COX-2 é constitutiva em vários tecidos (o que explica os efeitos renais dos inibidores seletivos) e a COX-1 também participa de processos inflamatórios. Não existe, portanto, um "alvo limpo". == Principais eicosanoides e suas ações == {| class="wikitable" ! Mediador !! Origem principal !! Ações |- | '''Prostaglandina E₂''' || Ubíqua || Vasodilatação, '''sensibilização de nociceptores''' (hiperalgesia), '''febre''' (ação no hipotálamo), proteção da mucosa gástrica (↓ ácido, ↑ muco e bicarbonato), contração uterina, manutenção do '''canal arterial''' patente, reabsorção óssea |- | '''Prostaglandina F_2α''' || Útero, olho || Contração uterina e brônquica, '''aumento do efluxo de humor aquoso''' |- | '''Prostaciclina (PGI₂)''' || '''Endotélio''' (COX-2) || '''Vasodilatação''', '''inibição da agregação''' plaquetária, proteção gástrica, natriurese |- | '''Tromboxano A₂''' || '''Plaquetas''' (COX-1) || '''Vasoconstrição''', '''agregação''' plaquetária, broncoconstrição |- | '''Prostaglandina D₂''' || Mastócitos || Vasodilatação, broncoconstrição, '''rubor''' (relevante no rubor da niacina) |- | '''Leucotrieno B₄''' || Neutrófilos || '''Quimiotaxia''' e ativação de leucócitos — mediador inflamatório potente |- | '''Cisteinil-leucotrienos''' (C₄, D₄, E₄) || Mastócitos, eosinófilos || '''Broncoconstrição''' (muito mais potentes que a histamina), aumento da permeabilidade, secreção de muco, recrutamento de eosinófilos — constituem a antiga "substância de reação lenta da anafilaxia" |- | '''Lipoxinas''' e '''resolvinas''' || Derivadas da LOX e de ômega-3 || Mediadores '''pró-resolução''': desligam ativamente a inflamação. A resolução não é passiva, é programada |} === O equilíbrio prostaciclina-tromboxano === Esse par explica boa parte da farmacologia cardiovascular dos anti-inflamatórios. O '''tromboxano A₂''' plaquetário (COX-1) é pró-agregante e vasoconstritor; a '''prostaciclina''' endotelial (COX-2) é antiagregante e vasodilatadora. As duas forças se contrapõem. * O '''ácido acetilsalicílico em dose baixa''' inibe de modo '''irreversível''' a COX-1 das plaquetas, que, sendo anucleadas, não repõem a enzima — enquanto o endotélio, nucleado, continua a produzir prostaciclina. O resultado é desequilíbrio '''antitrombótico''', que é o efeito desejado (capítulo 24). * Os '''inibidores seletivos da COX-2''' fazem o contrário: reduzem a prostaciclina endotelial sem reduzir o tromboxano plaquetário, inclinando a balança para a '''trombose'''. Foi esse mecanismo que explicou a retirada do '''rofecoxibe''' do mercado em 2004, após a demonstração de aumento de infarto e de acidente vascular cerebral — episódio que mudou a regulação de segurança cardiovascular de fármacos (capítulo 2). == Eicosanoides e análogos usados como medicamentos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Natureza !! Uso clínico |- | '''Misoprostol''' || Análogo da PGE₁ || Prevenção de úlcera por anti-inflamatórios; '''indução do parto''', amadurecimento cervical e tratamento da '''hemorragia pós-parto'''; abortamento (sob regulação legal específica). '''Contraindicado na gravidez''' quando usado para fins gástricos, e teratogênico (síndrome de Möbius) |- | '''Dinoprostona''' (PGE₂) || Prostaglandina || Amadurecimento cervical e indução do parto |- | '''Carboprosta''' (análogo da PGF_2α) || Prostaglandina || Hemorragia pós-parto |- | '''Alprostadila''' (PGE₁) || Prostaglandina || '''Manter o canal arterial patente''' em cardiopatias congênitas dependentes de ''shunt''; disfunção erétil por via intracavernosa |- | '''Epoprostenol, iloprosta, treprostinila''' || Análogos da prostaciclina || '''Hipertensão arterial pulmonar'''; o selexipague é agonista oral do receptor de prostaciclina |- | '''Latanoprosta, bimatoprosta, travoprosta, tafluprosta''' || Análogos da PGF_2α || '''Glaucoma''' — primeira linha; aumentam o efluxo de humor aquoso. Efeitos locais curiosos: '''escurecimento da íris''', hiperpigmentação periorbital e '''crescimento dos cílios''' (aproveitado cosmeticamente com a bimatoprosta) |- | '''Montelucaste, zafirlucaste''' || Antagonistas do receptor de cisteinil-leucotrienos || Asma, rinite alérgica, asma induzida por exercício e por anti-inflamatórios. Advertência formal sobre '''eventos neuropsiquiátricos''' (alterações do humor, pesadelos, agitação, ideação suicida), que devem ser discutidos com o paciente ou com os pais |- | '''Zileutona''' || Inibidor da 5-lipo-oxigenase || Asma; exige monitoramento de transaminases |- | '''Icosapento de etila''' e ômega-3 || Precursores de eicosanoides da série 3 e de resolvinas || Hipertrigliceridemia; redução de eventos no estudo REDUCE-IT (capítulo 23) |} A observação sobre o '''canal arterial''' resume de modo elegante a lógica desta cascata: para '''mantê-lo aberto''' administra-se uma prostaglandina (alprostadila); para '''fechá-lo''' em um recém-nascido prematuro, administra-se um inibidor da ciclo-oxigenase — '''indometacina''' ou ibuprofeno — justamente porque é a prostaglandina E₂ que o mantém patente. O mesmo mediador, dois objetivos opostos, duas intervenções simétricas. == Resumo == * A '''fosfolipase A₂''' é a etapa limitante e é inibida indiretamente pelos '''glicocorticoides'''; a '''ciclo-oxigenase''' é inibida pelos '''anti-inflamatórios não esteroides'''. * '''COX-1''' é constitutiva (mucosa, plaquetas, rim); '''COX-2''' é sobretudo induzível, mas também constitutiva em rim, endotélio e sistema nervoso central. * '''Tromboxano A₂''' (plaquetas, COX-1) agrega e vasoconstringe; '''prostaciclina''' (endotélio, COX-2) faz o oposto — o equilíbrio entre os dois explica o efeito antitrombótico do ácido acetilsalicílico e o risco cardiovascular dos coxibes. * '''Prostaglandina E₂''' causa febre, hiperalgesia, protege a mucosa gástrica e mantém o canal arterial. * '''Cisteinil-leucotrienos''' são broncoconstritores muito potentes; '''leucotrieno B₄''' é quimiotático. * '''Lipoxinas e resolvinas''' indicam que a resolução da inflamação é um processo ativo. * Análogos em uso clínico: '''misoprostol''' (gástrico e obstétrico), '''alprostadila''' (canal arterial), análogos de prostaciclina (hipertensão pulmonar) e '''análogos de PGF_2α''' (glaucoma). == Questões de revisão == # Por que glicocorticoides reduzem tanto prostaglandinas quanto leucotrienos, e os anti-inflamatórios não esteroides apenas as prostaglandinas? # Por que um paciente com polipose nasal e asma pode ter broncoespasmo grave ao tomar ácido acetilsalicílico? # Por que o ácido acetilsalicílico em dose baixa é antitrombótico e um inibidor seletivo da COX-2 é pró-trombótico? # Por que a indometacina fecha o canal arterial e a alprostadila o mantém aberto? # Por que análogos de prostaglandina usados no glaucoma mudam a cor da íris? # Por que o misoprostol é prescrito com advertência explícita a mulheres em idade fértil? === Gabarito comentado === # Porque os glicocorticoides agem '''acima''' da bifurcação: inibem a '''fosfolipase A₂''' (por indução de anexina 1) e reduzem a expressão da COX-2, de modo que menos ácido araquidônico é liberado para '''ambas''' as vias. Os anti-inflamatórios não esteroides bloqueiam apenas a ciclo-oxigenase, deixando a via da lipo-oxigenase livre — e, por competição de substrato, podendo até aumentá-la. # Porque, nesses pacientes (doença respiratória exacerbada por ácido acetilsalicílico), a inibição da COX desvia o ácido araquidônico para a via da '''5-lipo-oxigenase''', com aumento de '''cisteinil-leucotrienos''', broncoconstritores muito potentes. Respondem bem a antileucotrienos, e todos os anti-inflamatórios inibidores de COX devem ser evitados. # Porque a '''plaqueta é anucleada''': a inibição irreversível da COX-1 pelo ácido acetilsalicílico dura toda a vida da célula, enquanto o endotélio, nucleado, repõe a COX-2 e segue produzindo '''prostaciclina''' — resultado antitrombótico. O inibidor seletivo da COX-2 reduz a prostaciclina endotelial e '''não''' reduz o tromboxano plaquetário, invertendo o equilíbrio em favor da trombose. # Porque é a '''prostaglandina E₂''' que mantém o canal arterial patente na vida fetal e nos primeiros dias. A '''indometacina''' (ou o ibuprofeno) inibe sua síntese e permite o fechamento; a '''alprostadila''' é um análogo de PGE₁ administrado justamente para mantê-lo aberto quando a circulação depende dele. # Porque estimulam a '''melanogênese''' nos melanócitos do estroma da íris, aumentando a produção de melanina (sem aumentar o número de melanócitos). A mudança é geralmente permanente e mais visível em íris de cor mista; há também hiperpigmentação da pele periorbital e crescimento e escurecimento dos '''cílios''', este último reversível. # Porque é um análogo de prostaglandina que provoca '''contração uterina''' e amadurecimento cervical: em uma gestante que o use para proteção gástrica, pode causar abortamento, sangramento e rotura uterina, além de ser '''teratogênico''' (associado à sequência de Möbius em exposições que não resultam em perda gestacional). A prescrição para fins gástricos exige exclusão de gravidez e contracepção eficaz. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Os eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e compostos relacionados. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 18. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 17. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 40. * SERHAN, C. N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. ''Nature'', v. 510, n. 7503, p. 92-101, 2014. DOI: 10.1038/nature13479. {{AutoCat}} mloq7y85cz9rz8jetj00zwpz4aguh62 0 131778 589820 2026-11-12T00:24:16Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 42 (Anti-inflamatórios não esteroides, paracetamol e dipirona) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589820 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Anti-inflamatórios não esteroides --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Eicosanoides|Eicosanoides]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte V · Capítulo 42 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Gota e artrite reumatoide|Gota e artrite reumatoide]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Anti-inflamatórios não esteroides, paracetamol e dipirona = [[Ficheiro:Ibuprofen.svg|thumb|upright=1.1|Ibuprofeno, derivado do ácido propiônico e o anti-inflamatório não esteroide de melhor perfil de segurança gastrintestinal entre os não seletivos em doses habituais.]] == Objetivos == # Explicar os efeitos terapêuticos dos anti-inflamatórios não esteroides a partir da inibição da ciclo-oxigenase. # Reconhecer e prevenir a toxicidade gastrintestinal, renal e cardiovascular da classe. # Comparar os principais fármacos e justificar escolhas conforme o paciente. # Descrever o mecanismo, a toxicidade e o tratamento da intoxicação por paracetamol. # Conhecer o lugar e os riscos da dipirona. == Mecanismo e efeitos == Os anti-inflamatórios não esteroides inibem a '''ciclo-oxigenase''', reduzindo a síntese de prostaglandinas. Daí decorrem quatro efeitos: {| class="wikitable" ! Efeito !! Mecanismo |- | '''Analgésico''' || Redução da '''sensibilização''' dos nociceptores pela prostaglandina E₂ (menor hiperalgesia), somada a ação central |- | '''Antipirético''' || Bloqueio da síntese de prostaglandina E₂ no '''hipotálamo''', induzida por pirógenos; o fármaco reduz a febre, não a temperatura normal |- | '''Anti-inflamatório''' || Redução da vasodilatação, do edema e da quimiotaxia; exige doses mais altas que o efeito analgésico |- | '''Antiagregante''' || Inibição do '''tromboxano A₂''' plaquetário — intensa e irreversível apenas com o ácido acetilsalicílico |} A distinção entre dose analgésica e dose anti-inflamatória tem consequência prática: o ibuprofeno em dose baixa serve para dor e febre, enquanto o controle de uma artrite exige dose maior e intervalo regular. == Classificação == {| class="wikitable" ! Grupo químico !! Fármacos !! Observações |- | '''Salicilatos''' || '''ácido acetilsalicílico''', salicilato de sódio, diflunisal || Inibição '''irreversível''' (acetilação) da COX; em dose baixa, antiagregante; cinética saturável em doses altas |- | '''Derivados do ácido propiônico''' || '''ibuprofeno''', naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, dexcetoprofeno || Boa relação entre eficácia e segurança; o ibuprofeno em dose baixa tem o menor risco gastrintestinal da classe; o naproxeno tem o '''menor risco cardiovascular''' |- | '''Derivados do ácido acético''' || '''diclofenaco''', indometacina, cetorolaco, sulindaco, etodolaco, aceclofenaco || Potentes; o diclofenaco tem risco cardiovascular comparável ao dos coxibes; a indometacina é muito eficaz na gota e no fechamento do canal arterial, mas pouco tolerada; o '''cetorolaco''' é um analgésico parenteral potente, de uso limitado a poucos dias pelo risco de sangramento e de lesão renal |- | '''Oxicams''' (enólicos) || '''meloxicam''', piroxicam, tenoxicam || Meia-vida longa (dose única diária); o meloxicam tem alguma preferência por COX-2 em doses baixas; o piroxicam tem risco gastrintestinal e cutâneo elevado |- | '''Fenamatos''' || ácido mefenâmico || Dismenorreia |- | '''Coxibes''' (inibidores seletivos da COX-2) || '''celecoxibe''', etoricoxibe, parecoxibe || Menos lesão gastrintestinal; '''não''' antiagregantes; risco cardiovascular (ver abaixo). O celecoxibe é sulfonamida |- | '''Nimesulida''' || Preferência relativa por COX-2 || Risco de '''hepatotoxicidade''', motivo de restrições em vários países |} == Toxicidade == === Gastrintestinal === Decorre de dois mecanismos somados: a inibição das prostaglandinas protetoras (menos muco e bicarbonato, mais ácido, menor fluxo sanguíneo mucoso) e a lesão tópica direta pela acidez da molécula. Manifesta-se como dispepsia, erosões, '''úlcera gástrica e duodenal''', sangramento e perfuração — e, importante, '''pode ser assintomática até o sangramento'''. Comprimidos com revestimento entérico reduzem a lesão tópica, mas não a sistêmica, de modo que não eliminam o risco. {| class="wikitable" ! Fatores de risco !! Estratégias de prevenção |- | Idade acima de 65 anos; úlcera ou sangramento prévio || Usar a '''menor dose pelo menor tempo'''; preferir ibuprofeno em dose baixa |- | Uso de '''corticosteroide''', '''anticoagulante''' ou '''antiplaquetário''' || Associar '''inibidor da bomba de prótons''' (ou misoprostol) |- | Dois anti-inflamatórios simultâneos (inclusive com ácido acetilsalicílico) || '''Nunca''' associar dois: soma toxicidade sem somar eficácia |- | ''Helicobacter pylori'' || Pesquisar e erradicar antes do uso prolongado |- | Álcool, tabagismo || Orientar |- | Alto risco com necessidade de anti-inflamatório || '''Coxibe''' associado a inibidor da bomba de prótons |} === Renal === As prostaglandinas renais (PGE₂ e prostaciclina) mantêm a vasodilatação arteriolar quando a perfusão está ameaçada — exatamente na desidratação, na insuficiência cardíaca, na cirrose, na estenose de artéria renal e na doença renal crônica. Inibi-las nessas situações causa '''lesão renal aguda''' pré-renal. Demais efeitos renais: '''retenção de sódio e água''' (edema, piora da hipertensão e da insuficiência cardíaca), '''hiperpotassemia''' (redução da renina), nefrite intersticial aguda (às vezes com síndrome nefrótica), necrose papilar no uso prolongado e abusivo. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — a "tríplice perigosa".''' A associação de '''anti-inflamatório não esteroide''' + '''inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina''' + '''diurético''' multiplica o risco de '''lesão renal aguda''' e de hiperpotassemia, porque cada um ataca um mecanismo distinto de manutenção da filtração glomerular: o anti-inflamatório tira a vasodilatação da arteríola aferente, o bloqueador do sistema renina-angiotensina tira a vasoconstrição da eferente, e o diurético reduz o volume. O risco é maior nos primeiros 30 dias e em idosos, desidratados e durante doenças agudas. Soma-se a interação com o '''lítio''' (elevação da litemia, capítulo 29), com '''metotrexato''' (redução da excreção, capítulo 43) e com '''varfarina''' (sangramento por soma de mecanismos, sem alterar o INR). E há uma interação particular: o '''ibuprofeno''' pode reduzir o efeito antiagregante do '''ácido acetilsalicílico''' em dose baixa, por competição no sítio da COX-1 plaquetária; recomenda-se tomar o ácido acetilsalicílico pelo menos 2 horas antes, ou preferir outro analgésico. </div> === Cardiovascular === Com exceção do ácido acetilsalicílico em dose baixa, os anti-inflamatórios aumentam o risco de '''infarto, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e hipertensão'''. O mecanismo principal é o desequilíbrio entre '''prostaciclina''' e '''tromboxano''' (capítulo 41), somado à retenção de sódio. Hierarquia aproximada de risco, conforme as grandes metanálises: '''naproxeno''' e '''ibuprofeno em dose baixa''' são os mais seguros; '''diclofenaco''' e '''etoricoxibe''' estão entre os de maior risco; o '''celecoxibe''' em dose moderada mostrou-se comparável ao ibuprofeno e ao naproxeno no estudo PRECISION. Nenhum deve ser usado logo após infarto ou em insuficiência cardíaca descompensada. === Outras toxicidades === * '''Respiratória''' — broncoespasmo na doença respiratória exacerbada por ácido acetilsalicílico (tríade de Samter). * '''Hematológica''' — sangramento por antiagregação; raras discrasias; a '''metamizol''' é discutida adiante. * '''Cutânea''' — exantema, fotossensibilidade, e reações graves (mais associadas a piroxicam e a sulfonamidas como o celecoxibe). * '''Hepática''' — elevação de transaminases; '''nimesulida''' e diclofenaco são os mais implicados. * '''Síndrome de Reye''' — associação entre ácido acetilsalicílico e infecção viral em crianças, com encefalopatia e esteatose hepática: '''não se usa ácido acetilsalicílico em crianças e adolescentes''' com quadro febril viral (exceção: doença de Kawasaki e indicações reumatológicas específicas). * '''Gravidez''' — no terceiro trimestre, causam '''fechamento precoce do canal arterial''', oligo-hidrâmnio e disfunção renal fetal, além de prolongar o trabalho de parto; devem ser evitados. Também se associam a dificuldade de implantação quando usados próximo à concepção. * '''Pós-operatório ortopédico''' — discute-se efeito sobre a consolidação óssea. == Intoxicação por salicilatos == Quadro distinto dos demais anti-inflamatórios: zumbido e perda auditiva, hiperventilação (estímulo direto do centro respiratório), '''alcalose respiratória seguida de acidose metabólica''' com ânion-gap elevado (desacoplamento da fosforilação oxidativa), hipertermia, desidratação, hipoglicemia, confusão, edema pulmonar não cardiogênico e coma. A cinética torna-se '''saturável''' em doses altas, o que precipita o agravamento. Tratamento: hidratação e correção de eletrólitos (atenção à hipopotassemia), '''alcalinização urinária''' com bicarbonato (que aumenta a excreção ao ionizar o salicilato no túbulo — aplicação direta do conceito de aprisionamento iônico, capítulo 4), carvão ativado, glicose, e '''hemodiálise''' nos casos graves. == Paracetamol (acetaminofeno) == [[Ficheiro:Paracetamol-skeletal.svg|thumb|upright=1.0|Paracetamol: analgésico e antipirético sem ação anti-inflamatória clinicamente relevante e sem toxicidade gástrica — mas com margem hepática estreita.]] '''Mecanismo:''' não totalmente esclarecido. Inibe fracamente as ciclo-oxigenases e sua ação é predominantemente '''central''' (há evidência de inibição preferencial em ambiente de baixo teor de peróxidos, como no sistema nervoso central, e de participação do metabólito AM404 em receptores canabinoides e TRPV1). O essencial, do ponto de vista clínico: é '''analgésico e antipirético''', mas '''não''' é anti-inflamatório relevante, '''não''' é antiagregante e '''não''' lesa a mucosa gástrica nem o rim nas doses usuais. É, por isso, o analgésico de escolha em muitas situações: gestantes, pacientes com úlcera, doença renal, anticoagulados, e crianças. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — intoxicação por paracetamol: a primeira causa de insuficiência hepática aguda por medicamento.''' '''Mecanismo:''' em doses terapêuticas, a maior parte é conjugada com glicuronídeo e sulfato; cerca de 5% a 10% é oxidada por '''CYP2E1''' (e CYP3A4) ao metabólito reativo '''NAPQI''', neutralizado pela '''glutationa'''. Em superdosagem, as vias de conjugação saturam, a glutationa se esgota e o NAPQI livre liga-se covalentemente a proteínas hepáticas, causando '''necrose centrolobular'''. '''Fatores que agravam:''' desnutrição, jejum, alcoolismo crônico (que '''induz CYP2E1''' e reduz a glutationa), hepatopatia, idade avançada, uso de indutores enzimáticos (isoniazida, fenitoína, carbamazepina, rifampicina). '''Evolução enganosa:''' nas primeiras horas o paciente está '''assintomático''' ou apenas com náusea; as transaminases sobem entre 24 e 72 horas, e a insuficiência hepática se instala do terceiro ao quarto dia. A ausência de sintomas iniciais não tranquiliza — é característica da intoxicação. '''Tratamento:''' '''N-acetilcisteína''', que repõe a glutationa e conjuga o NAPQI; é altamente eficaz quando iniciada nas primeiras '''8 a 10 horas''' e ainda traz benefício depois, inclusive na insuficiência hepática estabelecida. A decisão de tratar é guiada pela concentração sérica em função do tempo (nomograma de Rumack-Matthew) ou, na dúvida, pela história — e, na dúvida, '''trata-se'''. Carvão ativado é útil na primeira hora. '''Prevenção prática:''' o paracetamol está em dezenas de '''antigripais e associações''' de venda livre, e a intoxicação não intencional por somar produtos é comum. Perguntar por todas as apresentações em uso, orientar sobre a dose máxima diária e sobre o teor de cada produto é parte essencial da dispensação. </div> == Dipirona (metamizol) == Analgésico e antipirético potente, com algum efeito espasmolítico e anti-inflamatório fraco, muito usado no Brasil, na Espanha e em vários países, e '''retirado''' do mercado nos Estados Unidos, no Reino Unido e em outros, pelo risco de '''agranulocitose'''. Pontos para uma avaliação honesta: * A '''agranulocitose''' é uma reação idiossincrática, provavelmente imunomediada, raríssima mas potencialmente fatal; as estimativas de incidência variam enormemente entre estudos e regiões, e essa discordância é a própria razão da controvérsia regulatória. * Pode causar '''hipotensão''' em administração intravenosa rápida, e reações anafiláticas. * Tem a vantagem de '''não lesar a mucosa gástrica''' de forma significativa, não ser antiagregante relevante e ser muito eficaz na dor aguda e na febre, inclusive por via parenteral — razão de seu uso consolidado onde é aprovada. * '''Orientação prática:''' qualquer usuário deve ser instruído a procurar atendimento diante de '''febre com dor de garganta ou úlceras orais''', que em uso de dipirona é agranulocitose até prova em contrário. == Escolha racional do analgésico == {| class="wikitable" ! Situação !! Escolha preferencial !! Evitar |- | Dor leve, febre, criança || '''Paracetamol''' ou ibuprofeno; dipirona onde aprovada || '''Ácido acetilsalicílico''' em criança com virose (Reye) |- | Gestante || '''Paracetamol'''; dipirona não é recomendada; anti-inflamatórios com cautela no segundo trimestre || Anti-inflamatórios no '''terceiro trimestre''' |- | Úlcera péptica ou sangramento prévio || Paracetamol, dipirona; se necessário, coxibe '''com''' inibidor da bomba de prótons || Anti-inflamatórios não seletivos isolados |- | Doença renal crônica, insuficiência cardíaca, cirrose || '''Paracetamol''' || Qualquer anti-inflamatório, sobretudo com diurético e inibidor da ECA |- | Anticoagulado || Paracetamol || Anti-inflamatórios e ácido acetilsalicílico |- | Cardiopatia isquêmica || Paracetamol; se indispensável, '''naproxeno''' em dose baixa e por pouco tempo || Diclofenaco, etoricoxibe, doses altas |- | Hepatopatia ou alcoolismo || Dose reduzida de paracetamol, com cautela; anti-inflamatórios também são problemáticos || Doses habituais plenas de paracetamol por tempo prolongado |- | Artrite inflamatória, gota aguda || Anti-inflamatório em '''dose anti-inflamatória''' (naproxeno, indometacina) || Paracetamol isolado (insuficiente) |- | Dor neuropática || Antidepressivos duais, tricíclicos, gabapentinoides (capítulo 36) || Anti-inflamatórios (pouco eficazes) |} '''Analgesia multimodal''' — combinar paracetamol com um anti-inflamatório, ou com dipirona, produz efeito aditivo e permite doses menores de cada um e de opioides. Já associar '''dois anti-inflamatórios''' é erro: soma toxicidade sem somar eficácia. == Resumo == * Os anti-inflamatórios não esteroides inibem a '''ciclo-oxigenase''': são analgésicos, antipiréticos, anti-inflamatórios (em dose maior) e antiagregantes. * Toxicidade '''gastrintestinal''' (prostaglandinas protetoras), '''renal''' (perda da vasodilatação compensatória) e '''cardiovascular''' (desequilíbrio prostaciclina-tromboxano). * '''Tríplice perigosa''': anti-inflamatório + bloqueador do sistema renina-angiotensina + diurético = lesão renal aguda. * '''Naproxeno''' e ibuprofeno em dose baixa têm o melhor perfil cardiovascular; '''diclofenaco''' e etoricoxibe, o pior; coxibes poupam o estômago, mas não protegem o coração. * Nunca associar '''dois''' anti-inflamatórios; o ibuprofeno pode antagonizar o efeito antiagregante do ácido acetilsalicílico. * '''Ácido acetilsalicílico''' é contraindicado em crianças com virose (síndrome de Reye); a intoxicação por salicilato cursa com alcalose respiratória seguida de acidose metabólica e se trata com alcalinização urinária. * '''Paracetamol''' é analgésico e antipirético sem ação gástrica nem renal relevante, mas sua superdosagem gera '''NAPQI''' e necrose hepática — o antídoto é a '''N-acetilcisteína''', e a ausência de sintomas iniciais é característica. * '''Dipirona''' é eficaz e muito usada no Brasil; o risco de '''agranulocitose''' exige orientar o paciente a procurar atendimento diante de febre com dor de garganta. == Questões de revisão == # Por que um comprimido com revestimento entérico não elimina o risco de úlcera? # Por que um idoso em uso de enalapril e hidroclorotiazida não deve tomar diclofenaco para dor lombar? # Por que o celecoxibe poupa o estômago, mas não protege o coração? # Por que o paracetamol é mais perigoso em um paciente com alcoolismo crônico? # Por que a ausência de sintomas nas primeiras horas após uma superdosagem de paracetamol não é motivo de tranquilidade? # Que orientação específica todo usuário de dipirona deve receber? === Gabarito comentado === # Porque a lesão tem '''dois''' mecanismos: a irritação tópica direta, que o revestimento reduz, e a '''inibição sistêmica''' das prostaglandinas protetoras da mucosa, que ocorre independentemente da via e da formulação. A proteção efetiva vem de reduzir dose e tempo de uso e, em pacientes de risco, de associar um inibidor da bomba de prótons. # Porque essa é a '''tríplice perigosa''': o diclofenaco remove a vasodilatação prostaglandina-dependente da arteríola aferente, o enalapril remove a vasoconstrição da eferente e o diurético reduz o volume circulante. A filtração glomerular perde todos os seus mecanismos de compensação, com risco de '''lesão renal aguda''' e hiperpotassemia — e o diclofenaco é, além disso, um dos de maior risco cardiovascular. # Porque poupa a '''COX-1''' da mucosa gástrica e das plaquetas, mas inibe a '''COX-2''' endotelial, reduzindo a '''prostaciclina''' sem reduzir o '''tromboxano''' plaquetário. O equilíbrio se inclina para a trombose, além da retenção de sódio e do aumento da pressão. # Porque o álcool crônico '''induz a CYP2E1''', aumentando a fração de paracetamol convertida no metabólito reativo '''NAPQI''', e porque reduz as reservas de '''glutationa''' (também pela desnutrição frequentemente associada). O resultado é toxicidade hepática com doses menores do que as habitualmente consideradas tóxicas. # Porque o paciente está assintomático justamente no período em que o tratamento é mais eficaz. As transaminases só sobem entre 24 e 72 horas e a insuficiência hepática se instala por volta do terceiro ou quarto dia — quando a '''N-acetilcisteína''' perde muito de sua eficácia. Por isso a decisão se baseia na história e na concentração sérica em função do tempo, e não na presença de sintomas. # Procurar atendimento '''imediatamente''' diante de '''febre, dor de garganta ou úlceras na boca''', pela possibilidade de '''agranulocitose''' — e suspender o medicamento até avaliação com hemograma. Vale também orientar sobre as reações alérgicas e sobre não exceder a dose recomendada. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, antirreumáticos modificadores da doença, analgésicos não opioides e fármacos usados na gota. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 36. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 26. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 41. * NISSEN, S. E. et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis (PRECISION). ''New England Journal of Medicine'', v. 375, n. 26, p. 2519-2529, 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1611593. {{AutoCat}} lz2aipfor2ksb37g329ut1zldk07y0m 0 131779 589821 2026-11-12T00:24:26Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 43 (Gota e artrite reumatoide) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589821 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Gota e artrite reumatoide --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Anti-inflamatórios não esteroides|AINEs e paracetamol]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte V · Capítulo 43 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Imunossupressores e imunobiológicos|Imunossupressores e imunobiológicos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Gota e artrite reumatoide = [[Ficheiro:Allopurinol.svg|thumb|upright=1.0|Alopurinol, inibidor da xantina oxidase e base do tratamento de longo prazo da gota.]] == Objetivos == # Distinguir o tratamento da crise de gota do tratamento de longo prazo da hiperuricemia. # Descrever o mecanismo e os riscos do alopurinol, do febuxostate e dos uricosúricos. # Explicar o mecanismo da colchicina e suas interações. # Comparar os medicamentos antirreumáticos modificadores da doença, sintéticos e biológicos. # Reconhecer as exigências de rastreamento e monitoramento antes e durante a imunossupressão. == Gota == === Fisiopatologia resumida === O '''ácido úrico''' é o produto final do metabolismo das purinas em humanos, que, ao contrário de outros mamíferos, não têm uricase funcional. Quando sua concentração excede o limite de solubilidade, formam-se cristais de '''urato monossódico''' nas articulações e nos tecidos. Os cristais são fagocitados e ativam o '''inflamassoma NLRP3''', com liberação de '''interleucina 1β''' — o mediador central da crise, e o alvo de alguns tratamentos. A hiperuricemia resulta de '''subexcreção renal''' (cerca de 90% dos casos; determinada em grande parte por transportadores como o '''URAT1''', codificado por ''SLC22A12'', e o GLUT9) ou de '''superprodução''' (dieta, obesidade, álcool — notadamente cerveja, pelo teor de guanosina —, frutose, síndromes mieloproliferativas, psoríase extensa, lise tumoral). Fármacos que elevam o ácido úrico: '''diuréticos tiazídicos e de alça''', ácido acetilsalicílico em dose baixa, ciclosporina, tacrolimo, pirazinamida, etambutol, niacina. === Tratamento da crise === A regra que organiza tudo: '''na crise, trata-se a inflamação, não o ácido úrico.''' {| class="wikitable" ! Opção !! Comentário |- | '''Anti-inflamatório não esteroide''' em dose plena || Naproxeno, indometacina, ibuprofeno; eficazes e rápidos; respeitar as contraindicações renais e cardiovasculares (capítulo 42) |- | '''Colchicina''' || Eficaz sobretudo nas primeiras 24 a 36 horas; esquemas atuais usam doses baixas, tão eficazes e muito melhor toleradas que os esquemas antigos |- | '''Glicocorticoide''' || Oral, intramuscular ou '''intra-articular''' (excelente na monoartrite, após excluir artrite séptica); escolha quando há doença renal e contraindicação a anti-inflamatórios |- | '''Inibidores da interleucina 1''' (canacinumabe, anacinra) || Casos refratários ou com múltiplas contraindicações |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — dois erros clássicos na gota.''' # '''Iniciar ou aumentar alopurinol durante a crise.''' A mobilização dos cristais prolonga e intensifica o ataque. Se o paciente '''já''' usa alopurinol, mantém-se a dose (suspender também desencadeia crise); se não usa, inicia-se depois de controlada a inflamação — ou, conforme condutas mais recentes, inicia-se junto com profilaxia eficaz e orientação clara. # '''Suspender a profilaxia ao iniciar o hipouricemiante.''' A redução da uricemia mobiliza cristais e '''aumenta''' as crises nos primeiros meses. Por isso, toda introdução de hipouricemiante deve vir com '''profilaxia''' (colchicina em dose baixa, anti-inflamatório ou corticosteroide em dose baixa) por pelo menos '''3 a 6 meses'''. </div> === Colchicina === '''Mecanismo:''' liga-se à '''tubulina''' e impede a polimerização dos microtúbulos, bloqueando a migração e a fagocitose dos neutrófilos, a degranulação e a ativação do inflamassoma. Não é analgésico nem anti-inflamatório geral: é específica para a inflamação por cristais. '''Usos:''' crise e profilaxia de gota, '''febre familiar do Mediterrâneo''', pericardite (aguda e recorrente, em que reduz recidivas), e investigação na doença cardiovascular aterosclerótica (estudos COLCOT e LoDoCo2). '''Efeitos adversos:''' '''diarreia''' e dor abdominal são dose-limitantes e muito comuns; náusea e vômito. Em doses altas ou em acúmulo: mielossupressão, miopatia e rabdomiólise, neuropatia, alopecia, lesão hepática e renal. A '''intoxicação''' é grave, sem antídoto, com falência multiorgânica — e a margem entre dose terapêutica e tóxica é estreita. '''Interações críticas:''' é substrato de '''CYP3A4''' e da '''glicoproteína P'''. Associá-la a '''claritromicina''', eritromicina, azólicos, inibidores de protease, ciclosporina, verapamil ou diltiazem pode elevar sua concentração a níveis fatais — há relatos de óbito com claritromicina. Com '''estatinas''', o risco de miopatia se soma. Exige redução de dose na insuficiência renal e hepática. === Hipouricemiantes === {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Pontos-chave |- | '''Alopurinol''' || Inibidor da '''xantina oxidase''' (ele e seu metabólito ativo, o oxipurinol, de meia-vida longa) || Primeira linha. Iniciar em dose baixa e '''titular até a meta''' de uricemia (geralmente abaixo de 6 mg/dL, ou abaixo de 5 mg/dL se houver tofos) — subdose é o erro mais comum. Ajustar na doença renal, mas sem renunciar à meta |- | '''Febuxostate''' || Inibidor não purínico da xantina oxidase || Alternativa na intolerância ao alopurinol e na doença renal; não depende tanto da função renal. Advertência sobre '''mortalidade cardiovascular''' (estudo CARES), motivo de cautela em cardiopatas |- | '''Probenecida''' || '''Uricosúrico''': inibe o URAT1 e reduz a reabsorção tubular || Requer função renal razoável e boa hidratação; '''contraindicada''' na nefrolitíase por urato e na superprodução; inibe a secreção tubular de penicilinas e de metotrexato |- | '''Benzbromarona''' || Uricosúrico potente || Eficaz, inclusive na doença renal moderada; risco de '''hepatotoxicidade''' grave |- | '''Lesinurade''' || Inibidor do URAT1 || Em associação a inibidor da xantina oxidase |- | '''Pegloticase''' || '''Uricase''' recombinante pegilada || Gota tofácea grave e refratária; infusão intravenosa; risco de anafilaxia e de formação de anticorpos; '''contraindicada na deficiência de G6PD''' (gera peróxido de hidrogênio, com risco de hemólise e meta-hemoglobinemia) |- | '''Rasburicase''' || Uricase recombinante || Prevenção e tratamento da '''síndrome de lise tumoral'''; mesma contraindicação na deficiência de G6PD |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol.''' Reação rara, mas com mortalidade elevada: exantema extenso, febre, eosinofilia, hepatite, nefrite, podendo evoluir para '''síndrome de Stevens-Johnson''' ou necrólise epidérmica tóxica. Fatores de risco: '''doença renal crônica''', uso de diurético tiazídico, início com dose alta e o alelo '''HLA-B*58:01''', fortemente associado em populações de origem asiática (han chinesa, tailandesa, coreana) e também relevante em outras, o que justifica genotipagem prévia em grupos de risco (capítulo 9). Qualquer exantema em usuário de alopurinol exige suspensão imediata e avaliação. Iniciar com dose baixa e titular reduz o risco. '''Interação grave:''' alopurinol (e febuxostate) com '''azatioprina''' ou '''mercaptopurina''' — o bloqueio da xantina oxidase impede a degradação desses fármacos e eleva sua concentração, causando mielossupressão profunda. A associação deve ser evitada; quando inevitável, exige redução drástica de dose e vigilância hematológica (capítulos 9 e 44). </div> '''Quando tratar a hiperuricemia:''' crises recorrentes, tofos, artropatia gotosa, nefrolitíase por urato, doença renal crônica associada. A '''hiperuricemia assintomática''' não é, em geral, indicação de tratamento farmacológico. Medidas não farmacológicas: redução de peso, restrição de álcool (especialmente cerveja e destilados), de frutose e de carnes vermelhas e frutos do mar; laticínios desnatados e café parecem protetores; revisão dos fármacos que elevam o urato — notando que a '''losartana''' tem efeito uricosúrico leve, útil quando há hipertensão associada, e os '''inibidores de SGLT2''' também reduzem o urato. == Artrite reumatoide == Doença autoimune com sinovite crônica, erosão articular e manifestações sistêmicas, mediada por linfócitos T e B, macrófagos, '''TNF-α''', '''interleucina 6''' e '''interleucina 1'''. O princípio terapêutico moderno é claro: '''tratar precocemente, com meta definida''' (remissão ou baixa atividade), ajustando o tratamento a cada poucos meses até alcançá-la — a estratégia do "tratar para o alvo". O dano estrutural precoce é irreversível, e a janela de oportunidade é curta. === Antirreumáticos sintéticos convencionais === {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Toxicidade e monitoramento |- | '''Metotrexato''' || Antagonista do folato (inibe a di-hidrofolato redutase e, em doses baixas semanais, atua sobretudo pela inibição da AICAR transformilase, com liberação de '''adenosina''' anti-inflamatória) || '''Fármaco âncora''' da artrite reumatoide. '''Dose semanal''' — o erro de administrar diariamente é potencialmente fatal. Associar '''ácido fólico'''. Toxicidade: estomatite, náusea, '''mielossupressão''', '''hepatotoxicidade''', pneumonite (raro e grave), alopecia. '''Teratogênico''' e abortivo: contracepção obrigatória em homens e mulheres. Monitorar hemograma, transaminases e creatinina. Interações: anti-inflamatórios, probenecida e sulfametoxazol-trimetoprima elevam sua concentração |- | '''Leflunomida''' || Inibe a di-hidro-orotato desidrogenase (síntese de pirimidinas) || Diarreia, hipertensão, hepatotoxicidade, alopecia; '''teratogênica''' e de meia-vida muito longa (circulação êntero-hepática), exigindo lavagem com colestiramina quando se planeja gravidez |- | '''Sulfassalazina''' || Pró-fármaco clivado pela microbiota em sulfapiridina e '''mesalazina''' || Náusea, exantema, discrasias, oligospermia reversível, coloração alaranjada de urina e lentes de contato; deficiência de folato |- | '''Hidroxicloroquina''' || Acumula-se em lisossomos, reduz a apresentação de antígenos e a sinalização de receptores Toll-''like'' || Boa tolerância; o cuidado específico é a '''retinopatia''' dose e tempo-dependente, que exige avaliação oftalmológica periódica. Usada também no lúpus |- | '''Glicocorticoides''' || Múltiplos (capítulo 44) || Ponte rápida até o efeito dos demais; objetivo é a '''menor dose pelo menor tempo''' |} === Antirreumáticos sintéticos dirigidos === '''Inibidores de JAK''' — '''tofacitinibe''', baricitinibe, upadacitinibe, filgotinibe. Bloqueiam as janus quinases, que transduzem o sinal de múltiplas citocinas. São orais e muito eficazes, mas acumulam advertências: '''herpes-zóster''', infecções graves, '''tromboembolismo venoso''', eventos cardiovasculares e neoplasias — com restrição de uso em pacientes acima de 65 anos, tabagistas e com risco cardiovascular, segundo o estudo ORAL Surveillance. === Biológicos === {| class="wikitable" ! Alvo !! Fármacos !! Observações |- | '''TNF-α''' || '''infliximabe''' (quimérico, intravenoso), '''adalimumabe''', etanercepte (proteína de fusão do receptor), golimumabe, certolizumabe || Muito eficazes; risco de '''reativação de tuberculose latente''' (maior com os anticorpos que com o etanercepte), de hepatite B e de infecções fúngicas; podem agravar insuficiência cardíaca e desmielinização; indução de autoanticorpos |- | '''Interleucina 6''' || '''tocilizumabe''', sarilumabe || Eficazes em monoterapia; elevam lipídios e transaminases; risco de perfuração intestinal (diverticulite); '''mascaram a febre e a proteína C reativa''', dificultando o reconhecimento de infecções |- | '''Interleucina 1''' || anacinra, canacinumabe, rilonacepte || Mais usados em doenças autoinflamatórias e gota refratária |- | '''Linfócitos B (CD20)''' || '''rituximabe''' || Artrite reumatoide refratária, vasculites associadas a ANCA, linfomas; '''reativação de hepatite B''' (inclusive fulminante), hipogamaglobulinemia, reações infusionais, leucoencefalopatia multifocal progressiva (raríssima) |- | '''Coestimulação de linfócitos T''' || '''abatacepte''' (CTLA-4-Ig) || Bloqueia o segundo sinal de ativação do linfócito T |- | '''Interleucina 17 / 12-23''' || secuquinumabe, ixequizumabe, ustequinumabe, guselcumabe || Psoríase e espondiloartrites; os anti-interleucina 17 podem agravar doença inflamatória intestinal |- | '''Interleucina 4/13''' || dupilumabe || Dermatite atópica, asma eosinofílica |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — rastreamento obrigatório antes de iniciar imunobiológicos.''' * '''Tuberculose latente''' — prova tuberculínica ou teste de liberação de interferon-gama, radiografia de tórax e avaliação de contato. Se latente, tratar (isoniazida) '''antes''' ou no início da terapia. No Brasil, onde a tuberculose é endêmica, este é o ponto de maior consequência prática. * '''Hepatites B e C''' — a reativação do vírus B pode ser fulminante, sobretudo com rituximabe; pesquisar HBsAg e anti-HBc e indicar profilaxia antiviral quando apropriado. * '''HIV''', e, conforme o contexto, '''doença de Chagas''' e micoses endêmicas como a histoplasmose e a paracoccidioidomicose. * '''Vacinação''' — atualizar antes de iniciar, incluindo influenza anual, pneumococo, hepatite B e herpes-zóster; '''vacinas de vírus vivo são contraindicadas''' durante a imunossupressão. * '''Neoplasias''' — avaliar história pessoal; manter rastreamento habitual, com atenção à pele. * '''Insuficiência cardíaca''' — cautela com anti-TNF. Durante o tratamento: orientar o paciente a procurar atendimento diante de '''febre''', e '''suspender temporariamente''' o biológico em infecções ativas e no perioperatório de grandes cirurgias. </div> == Resumo == * Na '''crise de gota''', trata-se a inflamação: anti-inflamatório, '''colchicina''' ou '''corticosteroide''' (inclusive intra-articular). '''Não''' se inicia nem se suspende alopurinol na crise. * O hipouricemiante é tratamento de '''longo prazo''', com '''meta de uricemia''' e '''profilaxia por 3 a 6 meses''' ao iniciar. * '''Alopurinol''' inibe a xantina oxidase; atenção ao '''HLA-B*58:01''', à doença renal e à interação fatal com '''azatioprina''' e mercaptopurina. * '''Colchicina''' atua na '''tubulina'''; diarreia é dose-limitante; interações com '''claritromicina''', azólicos e verapamil podem ser letais. * '''Uricases''' (pegloticase, rasburicase) são contraindicadas na '''deficiência de G6PD'''. * Na artrite reumatoide, '''tratar precocemente e para uma meta'''; o '''metotrexato''' é o fármaco âncora, em '''dose semanal''' com ácido fólico, e é teratogênico. * '''Anti-TNF''' exigem rastreamento de '''tuberculose latente''' e de hepatite B; '''tocilizumabe''' mascara febre e proteína C reativa; '''rituximabe''' reativa hepatite B; '''inibidores de JAK''' têm advertências cardiovasculares, tromboembólicas e infecciosas. * '''Vacinas de vírus vivo''' são contraindicadas sob imunossupressão. == Questões de revisão == # Por que não se deve iniciar alopurinol durante uma crise de gota, e o que fazer se o paciente já o usa? # Por que a introdução de alopurinol exige profilaxia com colchicina por meses? # Por que a associação de colchicina com claritromicina pode ser fatal? # Por que alopurinol e azatioprina não devem ser associados? # Por que o metotrexato é prescrito em dose semanal, e qual erro isso previne? # Que rastreamento é indispensável antes de iniciar infliximabe em um paciente brasileiro? === Gabarito comentado === # Porque a queda abrupta da uricemia '''mobiliza cristais''' e prolonga ou intensifica a inflamação. Se o paciente já usa, '''mantém-se a dose''' — suspendê-la também desencadeia crise — e trata-se a inflamação com anti-inflamatório, colchicina ou corticosteroide. # Porque a redução da uricemia dissolve os depósitos e '''libera cristais''' nas primeiras semanas e meses, aumentando a frequência de crises justamente quando o paciente espera melhorar — causa frequente de abandono do tratamento. A profilaxia por '''3 a 6 meses''', com orientação explícita, evita essa armadilha. # Porque a colchicina é substrato de '''CYP3A4''' e da '''glicoproteína P''', ambos inibidos potentemente pela claritromicina. A concentração plasmática pode atingir níveis tóxicos, com falência multiorgânica — e '''não há antídoto'''. Há relatos de óbito com essa combinação, sobretudo em pacientes com doença renal. # Porque a azatioprina é convertida em mercaptopurina, cuja principal via de inativação é a '''xantina oxidase''' — justamente a enzima inibida pelo alopurinol. Sem essa via, a concentração dos metabólitos ativos se eleva muito e causa '''mielossupressão profunda''', potencialmente fatal. # Porque, em doses baixas e semanais, o metotrexato tem efeito imunomodulador com toxicidade aceitável, enquanto o uso '''diário''' causa mielossupressão grave, mucosite e óbito. O esquema semanal previne esse erro de administração, que é um dos eventos adversos graves mais conhecidos em segurança do paciente — e a prescrição deve indicar explicitamente o dia da semana. # '''Tuberculose latente''' (prova tuberculínica ou teste de liberação de interferon-gama, radiografia de tórax e história de contato), com tratamento prévio se positiva; '''hepatite B''' (HBsAg e anti-HBc) e hepatite C; '''HIV'''; avaliação de micoses endêmicas e, conforme a procedência, '''doença de Chagas'''; atualização vacinal antes do início, lembrando que vacinas de vírus vivo ficam contraindicadas depois; e avaliação de insuficiência cardíaca e de história de neoplasia. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, antirreumáticos modificadores da doença, analgésicos não opioides e fármacos usados na gota. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 36. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 26. * FITZGERALD, J. D. et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. ''Arthritis & Rheumatology'', v. 72, n. 6, p. 879-895, 2020. DOI: 10.1002/art.41247. * SMOLEN, J. S. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. ''Annals of the Rheumatic Diseases'', v. 82, n. 1, p. 3-18, 2023. DOI: 10.1136/ard-2022-223356. {{AutoCat}} a78q7yjvxe2e7bbveyh4tyqcf32134f 0 131780 589822 2026-11-12T00:24:36Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 44 (Glicocorticoides, imunossupressores e imunobiológicos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589822 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Imunossupressores e imunobiológicos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Gota e artrite reumatoide|Gota e artrite reumatoide]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte V · Capítulo 44 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Asma e DPOC|Asma, DPOC e tosse]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Glicocorticoides, imunossupressores e imunobiológicos = [[Ficheiro:Prednisone.svg|thumb|upright=1.1|Prednisona, pró-fármaco convertido em prednisolona no fígado — razão para preferir a prednisolona na hepatopatia grave.]] == Objetivos == # Descrever o mecanismo genômico e não genômico dos glicocorticoides e comparar os principais representantes. # Reconhecer, prevenir e monitorar a toxicidade do uso prolongado de corticosteroides. # Compreender a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e a necessidade de retirada gradual e de dose de estresse. # Comparar os imunossupressores usados em transplante e em doenças autoimunes. # Conhecer as classes de imunobiológicos e seus riscos infecciosos. == Glicocorticoides == === Mecanismo === Atravessam a membrana e ligam-se ao '''receptor de glicocorticoide''' citoplasmático, que se dissocia de proteínas de choque térmico e migra ao núcleo, onde age de duas formas: * '''Transativação''' — liga-se a elementos de resposta no DNA e aumenta a transcrição de genes anti-inflamatórios: '''anexina 1''' (que inibe a fosfolipase A₂), interleucina 10, inibidor de NF-κB, β₂-adrenorreceptores. * '''Transrepressão''' — interfere com os fatores de transcrição '''NF-κB''' e '''AP-1''', reduzindo a expressão de COX-2, de citocinas (interleucinas 1, 2, 6, TNF-α), de quimiocinas, de moléculas de adesão e da óxido nítrico sintase induzível. Esta é a via responsável pela maior parte do efeito anti-inflamatório. Daí a '''latência''' de horas para o efeito pleno — motivo pelo qual, na anafilaxia e na crise de asma grave, o corticosteroide não substitui a adrenalina ou o broncodilatador. Há também efeitos '''não genômicos''' rápidos, relevantes em doses altas. '''Efeitos sobre as células:''' redução do número e da função de linfócitos, eosinófilos, monócitos e basófilos (por redistribuição e apoptose), com '''neutrofilia''' paradoxal (por desmarginalização e menor apoptose do neutrófilo) — um achado laboratorial que frequentemente se confunde com infecção. === Comparação === {| class="wikitable" ! Fármaco !! Potência glicocorticoide relativa !! Efeito mineralocorticoide !! Duração !! Uso típico |- | '''Hidrocortisona''' (cortisol) || 1 || '''Alto''' || Curta || Reposição na insuficiência adrenal; dose de estresse |- | '''Prednisona''' || 4 || Baixo || Intermediária || Uso oral geral; '''pró-fármaco''' da prednisolona |- | '''Prednisolona''' || 4 || Baixo || Intermediária || Preferida na hepatopatia e em pediatria |- | '''Metilprednisolona''' || 5 || Mínimo || Intermediária || Pulsoterapia intravenosa |- | '''Triancinolona''' || 5 || Nenhum || Intermediária || Intra-articular, intralesional |- | '''Dexametasona''' || '''25-30''' || '''Nenhum''' || '''Longa''' || Edema cerebral, antiemético, maturação pulmonar fetal, COVID-19 grave, teste de supressão |- | '''Betametasona''' || 25-30 || Nenhum || Longa || Maturação pulmonar fetal |- | '''Fludrocortisona''' || 10 || '''Muito alto''' || Intermediária || Reposição mineralocorticoide; hipotensão ortostática |} A escolha segue a lógica: para '''reposição''', hidrocortisona (que imita o cortisol e tem efeito mineralocorticoide); para '''anti-inflamação''' sem retenção de sódio, prednisona ou dexametasona; para efeito muito potente e prolongado, dexametasona; para evitar efeito sistêmico, formulações '''tópicas''' (inalatória, nasal, cutânea, intra-articular, oftálmica, enema). === Efeitos adversos === {| class="wikitable" ! Sistema !! Efeitos |- | '''Metabólico''' || '''Hiperglicemia''' e diabetes; redistribuição de gordura (face em lua cheia, giba, obesidade central) com perda de massa muscular periférica; dislipidemia; aumento do apetite |- | '''Ósseo''' || '''Osteoporose''' (reduzem a formação e aumentam a reabsorção, reduzem absorção de cálcio) — perda mais rápida nos primeiros 6 a 12 meses; '''osteonecrose''' da cabeça do fêmur; em crianças, redução do crescimento |- | '''Muscular''' || Miopatia proximal |- | '''Infeccioso''' || Suscetibilidade a bactérias, fungos, vírus e a '''reativação de tuberculose''' e de estrongiloidíase (risco de hiperinfecção, relevante no Brasil); mascaram sinais inflamatórios de infecção e de perfuração |- | '''Gastrintestinal''' || Dispepsia; o risco de úlcera é modesto isoladamente, mas '''multiplica''' o dos anti-inflamatórios não esteroides quando associados |- | '''Cardiovascular''' || Hipertensão, retenção de sódio, edema; hipopotassemia (com os de efeito mineralocorticoide) |- | '''Ocular''' || '''Catarata''' subcapsular posterior, '''glaucoma''', agravamento de infecção herpética |- | '''Neuropsiquiátrico''' || Insônia, euforia, irritabilidade, '''psicose''' por corticosteroide, depressão, delirium |- | '''Cutâneo''' || Atrofia, estrias, equimoses, acne, hirsutismo, retardo de cicatrização |- | '''Endócrino''' || '''Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal''' |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — supressão adrenal, retirada e dose de estresse.''' O corticosteroide exógeno inibe a secreção de CRH e de ACTH; com o tempo, o córtex adrenal '''atrofia''' e perde a capacidade de responder ao estresse. Considera-se risco de supressão com uso de dose suprafisiológica por mais de 2 a 3 semanas (e também com doses altas de corticoide inalatório ou tópico extenso). * '''Nunca suspender abruptamente''' um tratamento prolongado: o risco é a '''crise adrenal''' — hipotensão refratária, náusea, vômito, dor abdominal, hipoglicemia, hiponatremia, hiperpotassemia, choque e óbito. A retirada é '''gradual''', mais lenta à medida que se aproxima da dose fisiológica. * '''Dose de estresse:''' em cirurgia, trauma, infecção grave ou parto, o paciente com eixo suprimido precisa de suplementação (habitualmente hidrocortisona parenteral), porque não consegue aumentar a própria produção. * Ao retirar, podem surgir sintomas de '''pseudorreumatismo''' (mialgia, artralgia, fadiga, mal-estar) mesmo com cortisol normal, e a doença de base pode recidivar — três situações diferentes que exigem distinção. * Todo paciente em uso prolongado deve portar '''identificação''' do tratamento e saber o que fazer em caso de doença aguda ("regra da dose dobrada" conforme orientação médica). </div> === Prevenção de danos no uso prolongado === * '''Menor dose eficaz pelo menor tempo'''; considerar dose única matinal (que respeita o ritmo circadiano e suprime menos o eixo) e esquemas em dias alternados quando possível. * '''Osso:''' cálcio e vitamina D para todos; '''bisfosfonato''' (ou denosumabe, ou teriparatida nos casos de alto risco) conforme o risco de fratura, desde o início em pacientes de risco; densitometria. * '''Glicemia:''' rastrear e monitorar — a hiperglicemia por corticosteroide é mais acentuada no período pós-prandial e à tarde. * '''Pressão arterial e peso''': monitorar. * '''Olhos:''' avaliação oftalmológica periódica. * '''Infecções:''' atualizar vacinas antes (vacinas de vírus vivo são contraindicadas em doses imunossupressoras); considerar profilaxia para ''Pneumocystis jirovecii'' em doses altas prolongadas; '''tratar estrongiloidíase''' presumida ou investigada antes de imunossuprimir, em áreas endêmicas. * '''Associação com anti-inflamatórios:''' evitar; se inevitável, inibidor da bomba de prótons. * '''Economia de corticosteroide:''' introduzir precocemente o fármaco de manutenção (imunossupressor ou biológico) justamente para poder reduzir o corticosteroide. == Imunossupressores == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Toxicidade característica |- | '''Ciclosporina''' || Liga-se à ciclofilina e inibe a '''calcineurina''' → bloqueia a transcrição de '''interleucina 2''' e a ativação de linfócitos T || '''Nefrotoxicidade''' (dose-dependente e crônica), hipertensão, '''hiperplasia gengival''', hirsutismo, tremor, hiperpotassemia, hiperuricemia e gota, dislipidemia, hepatotoxicidade. Substrato e inibidor de '''CYP3A4''' e da glicoproteína P: numerosas interações |- | '''Tacrolimo''' || Liga-se à FKBP-12 e inibe a calcineurina (mais potente) || Nefrotoxicidade, '''diabetes''', neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hiperpotassemia, alopecia (em vez de hirsutismo); CYP3A4 |- | '''Sirolimo''' (rapamicina), '''everolimo''' || Inibem a '''mTOR''' || Menos nefrotóxicos; dislipidemia, mielossupressão, aftas, pneumonite, retardo de cicatrização, proteinúria, edema |- | '''Micofenolato de mofetila''' || Inibe a '''inosina monofosfato desidrogenase''' (via ''de novo'' das purinas, de que os linfócitos dependem) || Diarreia e intolerância gastrintestinal, mielossupressão, infecções; '''teratogênico''' (programa de prevenção de gravidez obrigatório) |- | '''Azatioprina''' || Pró-fármaco → mercaptopurina → inibe a síntese de purinas || Mielossupressão (atenção a '''TPMT''' e '''NUDT15''', capítulo 9), hepatotoxicidade, pancreatite, intolerância gastrintestinal, risco de neoplasias cutâneas e de linfoma. '''Interação fatal com alopurinol''' |- | '''Ciclofosfamida''' || Alquilante; reduz linfócitos B e T || '''Cistite hemorrágica''' e câncer de bexiga (prevenidos com hidratação e '''mesna'''), mielossupressão, '''infertilidade''', neoplasias secundárias, hiponatremia |- | '''Metotrexato''' || Antifolato || Ver capítulo 43 |- | '''Globulinas antitimócito''', '''basiliximabe''' (anti-CD25) || Depleção ou bloqueio de linfócitos T || Indução em transplante; reações infusionais, síndrome de liberação de citocinas |- | '''Belatacepte''' || Bloqueio de coestimulação || Transplante renal; risco de doença linfoproliferativa em pacientes soronegativos para Epstein-Barr |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — monitoramento sérico e interações em transplante.''' Ciclosporina, tacrolimo, sirolimo e everolimo têm '''janela terapêutica estreita''' e dependem de '''CYP3A4''' e da glicoproteína P. Isso torna críticas as interações: '''claritromicina, azólicos, inibidores de protease, verapamil, diltiazem e suco de pomelo''' elevam suas concentrações (risco de nefrotoxicidade e de neurotoxicidade); '''rifampicina, fenitoína, carbamazepina e erva-de-são-joão''' as reduzem (risco de '''rejeição do enxerto''' — há relatos clássicos de perda de transplante por uso de erva-de-são-joão). Daí a importância da dosagem sérica e de revisar '''toda''' nova prescrição, inclusive fitoterápicos e produtos de venda livre. É um dos pontos em que a atuação do farmacêutico altera desfechos de modo direto. </div> == Imunobiológicos: visão geral == As classes e seus riscos infecciosos estão detalhados no capítulo 43. Vale aqui a nomenclatura, que ajuda a ler qualquer nome novo: {| class="wikitable" ! Sufixo !! Significado !! Exemplo |- | '''-mabe''' || Anticorpo monoclonal || adalimumabe |- | '''-ximabe''' || Quimérico (parte murina) — mais imunogênico || infliximabe, rituximabe |- | '''-zumabe''' || Humanizado || tocilizumabe, bevacizumabe |- | '''-umabe''' || Totalmente humano || adalimumabe, denosumabe |- | '''-cepte''' || Proteína de fusão com receptor || etanercepte, abatacepte, aflibercepte |- | '''-nibe''' || Inibidor de quinase (molécula pequena, oral) || tofacitinibe, imatinibe |} Três conceitos adicionais: '''imunogenicidade''' (a formação de anticorpos antifármaco reduz a eficácia e causa reações — razão para associar metotrexato a anti-TNF em algumas indicações); '''biossimilares''' (versões de biológicos cujo registro exige demonstração de similaridade analítica, não bioequivalência simples como nos genéricos de moléculas pequenas); e a necessidade de '''rastreamento infeccioso prévio''', que no Brasil significa, acima de tudo, '''tuberculose latente''', hepatite B e estrongiloidíase. == Imunoestimulantes e vacinas == Do outro lado do espectro: '''interferons''' (alfa em hepatites e neoplasias; beta na esclerose múltipla), '''interleucina 2''' (aldesleucina), '''fatores estimuladores de colônias''' (capítulo 25), '''imunoglobulina intravenosa''' (reposição em imunodeficiências e imunomodulação em doenças autoimunes), '''BCG intravesical''' no câncer de bexiga, e os '''inibidores de ponto de controle imunológico''' — anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4 —, que, ao retirar os freios do sistema imune, tratam tumores à custa de '''eventos adversos imunomediados''' em qualquer órgão (capítulo 64). As '''vacinas''' são, historicamente, a intervenção farmacológica de maior impacto em saúde pública. Vale fixar a distinção prática: vacinas de '''agentes vivos atenuados''' (tríplice viral, varicela, febre amarela, BCG, rotavírus, herpes-zóster atenuada) são '''contraindicadas''' em imunossuprimidos e, em geral, na gravidez; vacinas '''inativadas''', de subunidades, conjugadas, de RNA mensageiro e de vetor não replicante podem ser aplicadas, embora com resposta possivelmente reduzida — e é por isso que se recomenda vacinar '''antes''' de iniciar a imunossupressão. == Resumo == * Glicocorticoides agem por '''transativação''' (anexina 1, interleucina 10) e '''transrepressão''' (NF-κB, AP-1), com latência de horas — não substituem adrenalina na anafilaxia. * '''Hidrocortisona''' para reposição; '''prednisona/prednisolona''' para uso geral; '''dexametasona''' quando se quer potência alta e nenhum efeito mineralocorticoide. * Causam '''neutrofilia''' com linfopenia — achado que imita infecção. * Toxicidade do uso prolongado: hiperglicemia, '''osteoporose''', infecção, catarata, glaucoma, miopatia, hipertensão, alterações psíquicas e '''supressão do eixo'''. * '''Nunca suspender abruptamente''' e lembrar da '''dose de estresse''' em cirurgia e doença aguda. * '''Calcineurina''' (ciclosporina, tacrolimo) → nefrotoxicidade e janela estreita; '''mTOR''' (sirolimo) → dislipidemia e má cicatrização; '''micofenolato''' → diarreia e teratogenicidade; '''azatioprina''' → TPMT e interação com alopurinol; '''ciclofosfamida''' → cistite hemorrágica, prevenida com mesna. * Em transplante, interações com '''CYP3A4''' podem causar nefrotoxicidade ou '''rejeição''' — inclusive por fitoterápicos. * '''Vacinar antes''' de imunossuprimir; vacinas de vírus vivo são contraindicadas depois. == Questões de revisão == # Por que um corticosteroide não resolve uma anafilaxia em curso? # Por que a prednisolona é preferível à prednisona na insuficiência hepática grave? # Um paciente em uso de prednisona há 6 meses vai ser operado. Que cuidado endócrino é indispensável? # Por que um paciente em uso de corticosteroide pode ter leucocitose com neutrofilia sem infecção? # Um transplantado renal em uso de tacrolimo começa a tomar erva-de-são-joão. Qual é o risco? # Por que se investiga e trata estrongiloidíase antes de imunossuprimir um paciente no Brasil? === Gabarito comentado === # Porque seu efeito principal depende de '''transcrição gênica''', com latência de horas. A anafilaxia exige reversão imediata da vasodilatação e da broncoconstrição, obtida com '''adrenalina intramuscular''' (capítulo 39). O corticosteroide é adjuvante, com papel modesto mesmo na prevenção da reação bifásica. # Porque a '''prednisona é um pró-fármaco''' que precisa ser convertida em '''prednisolona''' pela 11β-hidroxiesteroide desidrogenase hepática. Com insuficiência hepática grave, essa conversão pode estar comprometida, e administrar diretamente a forma ativa é mais previsível. # Reconhecer que ele tem o '''eixo hipotálamo-hipófise-adrenal suprimido''' e não conseguirá aumentar a produção de cortisol frente ao estresse cirúrgico: é necessária '''dose de estresse''' (habitualmente hidrocortisona parenteral no perioperatório), sob risco de '''crise adrenal''' com hipotensão refratária. Também não se deve suspender o corticosteroide habitual para a cirurgia. # Porque os glicocorticoides causam '''desmarginalização''' dos neutrófilos (liberam os aderidos ao endotélio), reduzem sua apoptose e sua migração para os tecidos, e mobilizam neutrófilos da medula — tudo isso eleva a contagem circulante. Simultaneamente, causam '''linfopenia''' e eosinopenia. O padrão é característico e não indica, por si, infecção; por outro lado, o corticosteroide também '''mascara''' sinais de infecção verdadeira. # Risco de '''rejeição do enxerto'''. A erva-de-são-joão é indutora potente de '''CYP3A4''' e da glicoproteína P, e reduz muito a concentração de tacrolimo — há relatos clássicos de perda de transplante por essa interação. É preciso suspender o produto e redobrar o monitoramento sérico. # Porque a imunossupressão, em especial com corticosteroides, pode converter uma infecção crônica e oligossintomática por ''Strongyloides stercoralis'' em '''hiperinfecção''' ou '''doença disseminada''', de alta letalidade. Em área endêmica, investiga-se (ou trata-se empiricamente com ivermectina) antes de iniciar a imunossupressão. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Hormônios adrenocorticosteroides e seus antagonistas. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 39. * KATZUNG, B. G. Imunofarmacologia. In: ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. cap. 55. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. caps. 26 e 33. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. caps. 26 e 41. {{AutoCat}} 7f67m6r4jaav0dwn32l4xqtsyvckczb 0 131781 589823 2026-11-12T00:24:46Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 45 (Asma, DPOC e tosse) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589823 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Asma e DPOC --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Imunossupressores e imunobiológicos|Imunossupressores e imunobiológicos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte V · Capítulo 45 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Úlcera péptica e refluxo|Antiulcerosos e antieméticos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Asma, DPOC e tosse = [[Ficheiro:Salbutamol.svg|thumb|upright=1.1|Salbutamol, agonista β₂ de curta duração — o fármaco de resgate mais usado no mundo, e aquele cujo consumo excessivo sinaliza asma mal controlada.]] == Objetivos == # Comparar a fisiopatologia da asma e da doença pulmonar obstrutiva crônica e suas consequências terapêuticas. # Descrever broncodilatadores, corticosteroides inalatórios e antileucotrienos. # Compreender por que o agonista β₂ de longa duração nunca é usado isolado na asma. # Conhecer os imunobiológicos da asma grave e o tratamento das exacerbações. # Avaliar criticamente os antitussígenos e expectorantes. == Asma e DPOC: duas doenças, duas lógicas == {| class="wikitable" ! !! '''Asma''' !! '''Doença pulmonar obstrutiva crônica''' |- | Mecanismo || Inflamação '''eosinofílica''' (tipo 2) com hiper-responsividade brônquica || Inflamação '''neutrofílica''' com destruição do parênquima |- | Obstrução || Amplamente '''reversível''' || Pouco reversível (persistente) |- | Causa || Atopia, genética, exposições || '''Tabagismo''' (e exposição a biomassa, poeiras ocupacionais); deficiência de α₁-antitripsina |- | Base do tratamento de manutenção || '''Corticosteroide inalatório''' || '''Broncodilatadores de longa duração''' (um ou dois) |- | Papel do corticosteroide inalatório || Essencial, para todos || Apenas em fenótipos selecionados (exacerbações frequentes, eosinofilia); aumenta o risco de pneumonia |- | Intervenção que modifica a história natural || Controle da inflamação e das exposições || '''Cessação do tabagismo''' — e oxigenoterapia nos hipoxêmicos |} A consequência prática é importante: na asma, '''o corticosteroide inalatório é o tratamento'''; o broncodilatador apenas alivia. Na DPOC, a ordem se inverte. == Agonistas β₂ == Ativam receptores β₂ do músculo liso brônquico → G_s → AMPc → relaxamento. Também inibem a liberação de mediadores por mastócitos e aumentam o batimento ciliar. {| class="wikitable" ! Grupo !! Fármacos !! Início / duração !! Uso |- | '''Curta duração''' (SABA) || '''salbutamol''' (albuterol), terbutalina, fenoterol || Minutos / 4-6 h || '''Resgate'''; broncoespasmo agudo; prevenção da asma induzida por exercício |- | '''Longa duração''' (LABA) || '''formoterol''' (início rápido), salmeterol, '''vilanterol, indacaterol, olodaterol''' (ultralonga) || Variável / 12-24 h || Manutenção — '''sempre''' com corticosteroide inalatório na asma |} '''Efeitos adversos''' (reflexo de ativação β₂ sistêmica): '''tremor''' fino, taquicardia e palpitações, '''hipopotassemia''' (deslocamento do potássio para dentro da célula — relevante em doses altas na crise e em quem usa diurético), hiperglicemia, cefaleia, cãibras, aumento do lactato, e tolerância relativa com uso contínuo. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — nunca usar agonista β₂ de longa duração isolado na asma.''' O estudo SMART, nos anos 2000, mostrou aumento de mortes relacionadas à asma com salmeterol em monoterapia. A explicação: o broncodilatador '''alivia o sintoma e mascara a inflamação''' em curso, que continua progredindo sem tratamento até a crise grave. Desde então, todo agonista de longa duração usado na asma deve estar '''associado a corticosteroide inalatório''', de preferência no '''mesmo dispositivo''', para que não haja possibilidade de usar um sem o outro. Do mesmo modo, o '''consumo excessivo de salbutamol''' (mais de dois frascos por ano, ou uso em mais de dois dias por semana) é marcador de asma mal controlada e de risco de exacerbação grave e morte. Na dispensação, isso é uma oportunidade concreta de intervenção: quem busca resgate com frequência precisa de reavaliação, não de mais um frasco. As diretrizes atuais, por essa razão, não recomendam mais o tratamento apenas com salbutamol, nem na asma leve: a opção preferida é a combinação de '''corticosteroide inalatório com formoterol''', usada conforme a necessidade. </div> == Antimuscarínicos inalatórios == Bloqueiam receptores '''M₃''' do músculo liso brônquico e das glândulas, reduzindo o tônus colinérgico — que, na DPOC, é o principal componente reversível da obstrução. {| class="wikitable" ! Grupo !! Fármacos !! Uso |- | '''Curta duração''' (SAMA) || '''ipratrópio''' || Exacerbações (associado ao salbutamol, com efeito aditivo); broncoespasmo induzido por betabloqueador |- | '''Longa duração''' (LAMA) || '''tiotrópio''', glicopirrônio, umeclidínio, aclidínio || '''Base da manutenção na DPOC'''; na asma, como fármaco adicional em casos não controlados |} São compostos '''quaternários''', de absorção mínima — o que limita os efeitos sistêmicos a boca seca, gosto metálico e, ocasionalmente, retenção urinária e glaucoma de ângulo fechado em predispostos (cuidado ao usar máscara facial em nebulização, pelo contato ocular). Na DPOC, as diretrizes atuais favorecem a dupla broncodilatação '''LAMA + LABA''' antes de acrescentar corticosteroide inalatório, e a '''tripla terapia''' (LAMA + LABA + corticosteroide inalatório) nos pacientes com exacerbações frequentes, especialmente com eosinofilia. == Corticosteroides inalatórios == '''Beclometasona, budesonida, fluticasona (propionato e furoato), mometasona, ciclesonida.''' Reduzem a inflamação eosinofílica, a hiper-responsividade e as exacerbações, e são o único tratamento que reduz a mortalidade por asma. '''Efeitos adversos locais:''' '''candidíase oral''', disfonia, tosse e irritação de garganta — amplamente evitáveis com o uso de '''espaçador''' e com o '''enxágue da boca''' após cada dose. '''Sistêmicos''' (em doses altas e prolongadas): supressão adrenal, redução discreta da velocidade de crescimento em crianças, osteoporose, catarata, glaucoma, equimoses, e, na DPOC, '''aumento do risco de pneumonia'''. A '''ciclesonida''' é um pró-fármaco ativado nos pulmões, com menor deposição orofaríngea. Corticosteroides '''sistêmicos''' são reservados às exacerbações (curso curto, oral, geralmente de 5 a 7 dias, sem necessidade de desmame nessa duração) e, raramente, à asma grave refratária — situação em que os imunobiológicos vieram justamente para substituí-los. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — a técnica inalatória é parte do medicamento.''' Estudos sucessivos mostram que uma proporção muito grande dos pacientes usa o dispositivo de forma incorreta, e o erro de técnica é causa frequente de "falha terapêutica" que levou ao aumento desnecessário de doses. Pontos essenciais: * '''Aerossol dosimetrado''': agitar, expirar, acionar no início de uma inspiração '''lenta e profunda''', prender a respiração por cerca de 10 segundos. '''Espaçador''' sempre que possível — melhora a deposição pulmonar e reduz a orofaríngea (indispensável em crianças, idosos e em crise). * '''Inalador de pó seco''': exige inspiração '''rápida e forte''' — o oposto do aerossol. Não serve em crise grave, quando o fluxo inspiratório está baixo. * Verificar a técnica '''em cada consulta e em cada dispensação''', pedindo que o paciente demonstre; orientar enxágue da boca após o corticosteroide; conferir contador de doses. Essa é, talvez, a intervenção farmacêutica de melhor relação entre esforço e benefício em doença respiratória. </div> == Antileucotrienos == '''Montelucaste''' e '''zafirlucaste''' bloqueiam o receptor de cisteinil-leucotrienos; a '''zileutona''' inibe a 5-lipo-oxigenase (capítulo 41). Úteis como tratamento adicional, na rinite alérgica concomitante, na asma induzida por exercício e, de modo particular, na '''doença respiratória exacerbada por ácido acetilsalicílico'''. São menos eficazes que o corticosteroide inalatório e não o substituem. A advertência formal sobre '''eventos neuropsiquiátricos''' do montelucaste — pesadelos, alterações do humor, agitação, ideação suicida — deve ser informada ao paciente e à família, com orientação de suspender e comunicar se surgirem. == Metilxantinas == '''Teofilina''' e aminofilina inibem fosfodiesterases (↑ AMPc) e antagonizam receptores de '''adenosina'''; têm efeito broncodilatador modesto e algum efeito anti-inflamatório em doses baixas. Hoje são de segunda linha, pela '''janela terapêutica estreita''' e pelas interações. Toxicidade: náusea e vômito, insônia, tremor, cefaleia, taquiarritmias, '''convulsões''' (que podem ser a primeira manifestação, sem pródromos), hipopotassemia e hiperglicemia na intoxicação. '''Metabolizada por CYP1A2''': a concentração aumenta com ciprofloxacina, eritromicina, claritromicina, cimetidina, fluvoxamina, propranolol, contraceptivos, insuficiência cardíaca, hepatopatia e quadros febris; e diminui com '''tabagismo''' (indução), rifampicina, fenitoína e carbamazepina. Parar de fumar exige reduzir a dose. O '''roflumilaste''', inibidor seletivo da '''fosfodiesterase 4''', é anti-inflamatório oral usado na DPOC grave com bronquite crônica e exacerbações; causa náusea, diarreia, perda de peso e alterações do humor. == Imunobiológicos na asma grave == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Alvo !! Fenótipo |- | '''Omalizumabe''' || '''IgE''' || Asma alérgica grave com IgE elevada e sensibilização perene; também urticária crônica |- | '''Mepolizumabe, reslizumabe''' || '''Interleucina 5''' || Asma eosinofílica grave |- | '''Benralizumabe''' || Receptor de interleucina 5 (depleta eosinófilos) || Asma eosinofílica grave |- | '''Dupilumabe''' || Receptor de '''interleucina 4/13''' || Asma tipo 2, polipose nasal, dermatite atópica, esofagite eosinofílica |- | '''Tezepelumabe''' || '''TSLP''' (alarmina epitelial) || Asma grave, inclusive sem fenótipo eosinofílico |} São indicados após confirmar o diagnóstico, otimizar a terapia inalatória, verificar '''adesão e técnica''' e tratar comorbidades — etapas em que boa parte da "asma grave" se revela asma mal tratada. == Tratamento das exacerbações == {| class="wikitable" ! Medida !! Observações |- | '''Agonista β₂ de curta duração''' em doses repetidas || Com espaçador ou nebulização; associar '''ipratrópio''' nas crises moderadas a graves |- | '''Corticosteroide sistêmico''' precoce || Oral é tão eficaz quanto intravenoso quando há via; curso curto |- | '''Oxigênio''' titulado || Na asma, saturação-alvo de 93% a 95%; na '''DPOC''', alvo mais baixo (88% a 92%) pelo risco de '''hipercapnia''' por oxigênio excessivo |- | '''Sulfato de magnésio''' intravenoso || Crise grave de asma refratária |- | '''Antibiótico''' || Na DPOC, quando há purulência e aumento do escarro ou necessidade de ventilação; '''não''' é rotina na asma |- | '''Ventilação não invasiva''' || Indicada na DPOC com acidose respiratória; usada com muito mais cautela na asma |- | Adrenalina intramuscular || Se houver anafilaxia associada |} Um sinal de alerta: na asma grave, o '''tórax silencioso''' (ausência de sibilos) indica fluxo aéreo tão reduzido que não há som — é marcador de gravidade extrema, não de melhora. Do mesmo modo, uma '''pCO₂ normal''' em uma crise grave de asma pode significar fadiga muscular iminente, e não estabilidade. == Tosse e muco == {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Avaliação crítica |- | '''Antitussígenos centrais''' || '''dextrometorfano''', codeína, levodropropizina (de ação periférica), butamirato || Eficácia modesta na tosse aguda viral; o dextrometorfano tem potencial de uso indevido e risco de síndrome serotoninérgica; codeína não deve ser usada em crianças |- | '''Mucolíticos''' || '''N-acetilcisteína''', carbocisteína, erdosteína, ambroxol, bromexina || Efeito pequeno na tosse; na DPOC, podem reduzir discretamente exacerbações; a N-acetilcisteína é indispensável, em outro contexto, como antídoto do paracetamol |- | '''Expectorantes''' || guaifenesina, iodeto de potássio || Evidência fraca |- | '''Solução salina hipertônica e dornase alfa''' || — || Eficácia '''demonstrada''' na fibrose cística, não na tosse comum |- | '''Associações antigripais''' || Diversas || Combinam anti-histamínico de primeira geração, descongestionante, antitussígeno e analgésico. '''Não recomendadas em crianças pequenas''' (risco e ausência de benefício), e a presença de '''paracetamol''' nessas associações é causa comum de superdosagem acidental |} Mais importante que escolher um antitussígeno é '''identificar a causa''' da tosse crônica: as três mais comuns são '''gotejamento nasal posterior''' (rinite), '''asma''' (inclusive a variante tosse) e '''refluxo gastroesofágico'''; seguem-se a tosse por '''inibidor da ECA''' (que pode começar meses depois do início do fármaco e é causa frequentemente não lembrada), tabagismo, bronquiectasias, coqueluche, tuberculose, insuficiência cardíaca e câncer de pulmão. Tratar a causa resolve; antitussígeno apenas mascara — e, numa tosse produtiva, suprimi-la pode ser prejudicial. == Resumo == * Na '''asma''', o tratamento é o '''corticosteroide inalatório'''; na '''DPOC''', são os '''broncodilatadores de longa duração''', e o que modifica a doença é parar de fumar. * '''Nunca''' usar agonista β₂ de longa duração isolado na asma (estudo SMART); as diretrizes atuais preferem '''corticosteroide inalatório com formoterol''' mesmo na asma leve. * Uso excessivo de '''salbutamol''' é marcador de risco e oportunidade de intervenção. * Efeitos dos agonistas β₂: tremor, taquicardia, '''hipopotassemia'''. * '''Antimuscarínicos''' inalatórios são quaternários e de efeito sistêmico mínimo; '''tiotrópio''' é base da DPOC. * Corticosteroide inalatório: candidíase e disfonia, prevenidas com '''espaçador e enxágue'''; na DPOC, aumenta o risco de '''pneumonia'''. * '''Teofilina''' tem janela estreita, é metabolizada por '''CYP1A2''' e pode causar convulsões sem pródromos; o tabagismo reduz sua concentração. * Na exacerbação: broncodilatadores, '''corticosteroide sistêmico precoce''', oxigênio com alvo '''mais baixo na DPOC''', magnésio na asma refratária. '''Tórax silencioso''' é sinal de gravidade. * A '''técnica inalatória''' é parte do medicamento e deve ser verificada sempre. * Na tosse crônica, procurar a causa — inclusive o '''inibidor da ECA'''. == Questões de revisão == # Por que um agonista β₂ de longa duração isolado aumenta a mortalidade na asma? # Por que o corticosteroide inalatório deve ser seguido de enxágue da boca? # Por que o alvo de saturação de oxigênio é mais baixo na DPOC do que na asma? # Um paciente com asma usa três frascos de salbutamol por ano e diz estar "bem". Como interpretar? # Por que a dose de teofilina precisa ser reduzida quando um paciente para de fumar ou inicia ciprofloxacina? # Um paciente com tosse seca há dois meses usa enalapril há um ano. Qual é a hipótese e a conduta? === Gabarito comentado === # Porque alivia o broncoespasmo sem tratar a '''inflamação eosinofílica''' subjacente, que continua progredindo de forma silenciosa. O paciente se sente bem, não percebe a deterioração e chega à crise grave com uma via aérea muito mais inflamada. Por isso todo agonista de longa duração usado na asma deve vir associado a corticosteroide inalatório, de preferência no mesmo dispositivo. # Para reduzir a deposição orofaríngea do fármaco e, com ela, o risco de '''candidíase oral''' e de disfonia, além de reduzir a fração deglutida e absorvida pelo trato gastrintestinal. O '''espaçador''' atua no mesmo sentido, aumentando a deposição pulmonar. # Porque muitos pacientes com DPOC avançada têm '''retenção de dióxido de carbono''': o oxigênio em excesso reduz o estímulo respiratório hipóxico, piora a relação entre ventilação e perfusão e desloca o CO₂ da hemoglobina (efeito Haldane), podendo causar '''hipercapnia''' e acidose respiratória com rebaixamento. O alvo habitual é 88% a 92%. # Como '''asma mal controlada''', independentemente do relato. O consumo de resgate é um dos melhores marcadores de risco de exacerbação grave e de morte; três frascos por ano indicam uso muito acima do aceitável. A conduta é reavaliar adesão, '''técnica inalatória''', gatilhos, comorbidades e o esquema de manutenção — não apenas renovar o resgate. # Porque a '''teofilina''' é metabolizada por '''CYP1A2'''. A fumaça do tabaco '''induz''' essa enzima; cessar o tabagismo retira a indução e a concentração sobe. A '''ciprofloxacina''' é inibidora de CYP1A2 e também eleva a concentração. Em ambos os casos, o risco é intoxicação, cuja primeira manifestação pode ser uma convulsão. # '''Tosse induzida por inibidor da ECA''', mediada pelo acúmulo de bradicinina — que pode começar meses após o início do fármaco, o que faz com que a relação temporal passe despercebida. A conduta é substituir o enalapril por um '''bloqueador do receptor de angiotensina''', que não causa esse efeito, e observar a resolução em dias a semanas. Também cabe considerar as outras causas comuns (rinite, asma, refluxo) se a tosse persistir. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos usados na asma. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 20. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 28. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 39. * GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA. ''Global Strategy for Asthma Management and Prevention''. 2023. * NELSON, H. S. et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART). ''Chest'', v. 129, n. 1, p. 15-26, 2006. DOI: 10.1378/chest.129.1.15. {{AutoCat}} 4ai5mpjf4fljthnukzyer97jrrl5h7j 0 131782 589824 2026-11-12T00:24:56Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 46 (Úlcera péptica e doença do refluxo gastroesofágico) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589824 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Úlcera péptica e refluxo --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Asma e DPOC|Asma, DPOC e tosse]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VI · Capítulo 46 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antieméticos e laxantes|Antieméticos, laxantes e DII]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Úlcera péptica e doença do refluxo gastroesofágico = [[Ficheiro:Omeprazole.svg|thumb|upright=1.1|Omeprazol: um pró-fármaco que só se ativa no meio muito ácido do canalículo da célula parietal — a razão de sua seletividade e de sua posologia peculiar.]] == Objetivos == # Descrever a regulação da secreção ácida gástrica e os alvos farmacológicos. # Explicar o mecanismo, a posologia e os efeitos adversos dos inibidores da bomba de prótons. # Comparar antagonistas H₂, antiácidos e protetores de mucosa. # Conhecer os esquemas de erradicação de ''Helicobacter pylori'' e o problema da resistência. # Reconhecer quando a desprescrição de antissecretores é indicada. == Secreção ácida e seus alvos == A '''célula parietal''' secreta ácido clorídrico pela '''H⁺/K⁺-ATPase''' (bomba de prótons) de sua membrana canalicular — a via final comum. Três estímulos a ativam: {| class="wikitable" ! Estímulo !! Receptor !! Origem !! Fármacos que atuam aqui |- | '''Histamina''' || '''H₂''' (G_s → AMPc) || Células enterocromafins-''like'' || Antagonistas H₂ |- | '''Gastrina''' || CCK₂ (G_q → Ca²⁺) || Células G do antro || — |- | '''Acetilcolina''' || '''M₃''' (G_q → Ca²⁺) || Vago || Antimuscarínicos (pirenzepina, histórico) |- | — || '''H⁺/K⁺-ATPase''' || Via final || '''Inibidores da bomba de prótons''' |} A histamina ocupa posição central: a gastrina e o vago agem em boa parte '''estimulando''' a liberação de histamina pelas células enterocromafins-''like''. Isso explica por que um antagonista H₂ reduz também a resposta à alimentação, embora de modo incompleto. Do lado protetor, as '''prostaglandinas''' (E₂ e prostaciclina, via COX-1) reduzem a secreção ácida e aumentam muco, bicarbonato e fluxo sanguíneo mucoso — razão da toxicidade dos anti-inflamatórios (capítulo 42). A '''somatostatina''' das células D inibe a gastrina. '''Causas de úlcera péptica:''' ''Helicobacter pylori'' e '''anti-inflamatórios não esteroides''' respondem pela grande maioria. Menos comuns: gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison), estresse fisiológico grave em pacientes críticos, tabagismo, doença de Crohn, infecções virais em imunossuprimidos, e úlceras idiopáticas. == Inibidores da bomba de prótons == '''Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol, rabeprazol.''' === Mecanismo e a posologia que decorre dele === São '''pró-fármacos''' lipofílicos e bases fracas. Absorvidos no intestino, chegam pela circulação à célula parietal e se concentram no '''canalículo secretor''', o compartimento mais ácido do organismo. Ali, e somente ali, são protonados e convertidos em '''sulfenamida''', a forma ativa, que se liga '''covalentemente''' (de modo irreversível) à bomba de prótons. Dessa cadeia decorrem quatro consequências práticas: # '''Precisam de revestimento entérico''' (ou de associação a bicarbonato), porque são destruídos pelo ácido do estômago antes de serem absorvidos. Cápsulas não devem ser mastigadas; quando é preciso administrar por sonda, usa-se a formulação apropriada. # Devem ser tomados '''30 a 60 minutos antes da refeição''', porque só inativam as bombas que estão '''ativas''' — e a refeição é o estímulo que as ativa. Tomar em jejum prolongado ou depois de comer reduz muito a eficácia. Este é, de longe, o erro de orientação mais comum com essa classe. # A '''duração do efeito''' (24 horas ou mais) excede largamente a meia-vida plasmática (1 a 2 horas), porque a ligação é covalente e a recuperação depende da '''síntese de novas bombas'''. # O efeito pleno leva '''3 a 5 dias''', pois nem todas as bombas estão ativas simultaneamente. === Indicações === Úlcera péptica (tratamento e profilaxia), erradicação de ''H. pylori'' (como parte do esquema), '''doença do refluxo gastroesofágico''' e esofagite erosiva, profilaxia de úlcera por anti-inflamatórios em pacientes de risco, hemorragia digestiva alta, síndrome de Zollinger-Ellison, esofagite eosinofílica, dispepsia funcional (benefício modesto). === Efeitos adversos e interações === São fármacos seguros a curto prazo. O problema é o uso '''prolongado e sem indicação''', extremamente comum. {| class="wikitable" ! Efeito !! Mecanismo e observação |- | Cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal || Comuns e leves |- | '''Hipomagnesemia''' || Uso prolongado; pode causar cãibras, arritmias e convulsões, e agravar-se com diuréticos |- | '''Deficiência de vitamina B₁₂''' e de '''ferro''' || O ácido é necessário para liberar a B₁₂ dos alimentos e para reduzir o ferro à forma ferrosa (capítulo 25) |- | '''Infecções entéricas''' || Perda da barreira ácida: ''Clostridioides difficile'', salmonelose, campilobacteriose |- | Pneumonia adquirida na comunidade || Associação observada, de causalidade discutida |- | '''Fraturas''' || Associação em estudos observacionais, com má absorção de cálcio como mecanismo proposto |- | Nefrite intersticial aguda || Reação idiossincrática; causa de lesão renal frequentemente não suspeitada |- | Pólipos de glândulas fúndicas, hipergastrinemia || Consequência previsível da inibição; benignos |- | '''Hipersecreção ácida de rebote''' || Após uso prolongado, a suspensão abrupta causa sintomas de refluxo mesmo em quem não os tinha — o que aprisiona o paciente no uso contínuo e explica muitas "recaídas". A retirada deve ser '''gradual''' |- | '''Interações''' || Elevam o pH gástrico e reduzem a absorção de fármacos que precisam de meio ácido: '''cetoconazol e itraconazol''' (cápsulas), atazanavir, erlotinibe, sais de '''ferro''', micofenolato. O '''omeprazol''' inibe a '''CYP2C19''' e pode reduzir a ativação do '''clopidogrel''' (prefere-se o '''pantoprazol''' nesse caso) e elevar a fenitoína e o diazepam |} A atividade de '''CYP2C19''' determina em parte a resposta: metabolizadores lentos obtêm maior inibição ácida (e melhor erradicação de ''H. pylori''), enquanto ultrarrápidos podem responder menos (capítulo 9). <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — desprescrever inibidor da bomba de prótons.''' Essa é uma das classes mais usadas sem indicação: iniciada em uma internação "para proteção gástrica" e mantida por anos; prescrita junto a qualquer corticosteroide ou analgésico; mantida depois de resolvida a causa. Perguntas a fazer: * '''Existe indicação atual?''' Profilaxia de úlcera por anti-inflamatório só se há fator de risco (idade avançada, úlcera prévia, anticoagulante, antiplaquetário, corticosteroide). A "proteção" do paciente internado sem fator de risco não se sustenta. * '''Há indicação de uso indefinido?''' Esofagite erosiva grave, esôfago de Barrett, Zollinger-Ellison, necessidade continuada de anti-inflamatório em paciente de risco — nesses casos, sim. * Caso contrário, '''reduzir gradualmente''', passar a uso conforme a necessidade ou a um antagonista H₂, orientando que a retorno de sintomas pode ser '''rebote''' transitório, e não recaída da doença. </div> Vale registrar os '''bloqueadores ácidos competitivos do potássio''' ('''vonoprazana''', tegoprazana), classe mais recente que inibe a bomba de forma reversível e competitiva, com início rápido, independência do horário da refeição e supressão ácida mais potente e duradoura — com bons resultados na erradicação de ''H. pylori'' e na esofagite. == Antagonistas H₂ == '''Famotidina, nizatidina, cimetidina''' e, historicamente, a '''ranitidina''' — esta '''retirada''' do mercado em 2019-2020 por contaminação com '''N-nitrosodimetilamina''' (NDMA), um provável carcinógeno formado na própria molécula ao longo do armazenamento. São menos potentes que os inibidores da bomba de prótons, mas têm '''início mais rápido''' e são úteis para sintomas noturnos, sob demanda, e em pacientes que não toleram a outra classe. Desenvolvem '''tolerância''' em semanas. '''Cimetidina''' merece nota histórica e prática: foi o primeiro fármaco desenhado racionalmente a partir de um receptor, e é a que tem mais problemas — inibe '''várias isoformas do citocromo P450''' (interagindo com varfarina, fenitoína, teofilina, carbamazepina), tem efeito antiandrogênico (ginecomastia, galactorreia, disfunção erétil) e reduz a secreção tubular de creatinina. A '''famotidina''' é a preferida hoje, por não ter esses inconvenientes. == Antiácidos == Neutralizam quimicamente o ácido já secretado. Alívio rápido e curto; úteis sob demanda. {| class="wikitable" ! Composto !! Efeito intestinal !! Cuidados |- | '''Hidróxido de alumínio''' || '''Constipação''' || Acúmulo na insuficiência renal (neurotoxicidade, osteomalacia); liga fosfato |- | '''Hidróxido de magnésio''' || '''Diarreia''' || '''Hipermagnesemia''' na insuficiência renal |- | '''Carbonato de cálcio''' || Constipação || '''Hipersecreção de rebote'''; síndrome leite-álcali com uso excessivo (hipercalcemia, alcalose, lesão renal) |- | '''Bicarbonato de sódio''' || — || Sobrecarga de '''sódio''', alcalose, distensão por gás; evitar na hipertensão e na insuficiência cardíaca |} As associações de alumínio e magnésio existem justamente para '''equilibrar''' os efeitos opostos sobre o intestino. Todos os antiácidos '''interferem na absorção''' de muitos fármacos (tetraciclinas, fluoroquinolonas, levotiroxina, bisfosfonatos, ferro, azólicos) por quelação ou mudança de pH: espaçar 2 horas é regra. == Protetores de mucosa == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Observações |- | '''Sucralfato''' || Polimerizado em meio ácido, forma uma barreira física aderente à cratera ulcerosa; estimula prostaglandinas e muco || Precisa de '''meio ácido''' para agir: '''não''' associar a antissecretores no mesmo horário. Causa constipação; contém '''alumínio''' (cuidado na doença renal) e adsorve outros fármacos (espaçar 2 horas) |- | '''Misoprostol''' || Análogo da prostaglandina E₁: repõe o que o anti-inflamatório suprimiu || Eficaz na profilaxia de úlcera por anti-inflamatórios, mas causa diarreia e cólicas, e é '''abortivo e teratogênico''' — exige exclusão de gravidez e contracepção (capítulo 41) |- | '''Compostos de bismuto''' || Barreira, ação antibacteriana contra ''H. pylori'', estímulo a prostaglandinas || Enegrecem a língua e as fezes (pode confundir com melena); parte dos esquemas quádruplos |- | '''Alginatos''' || Formam uma jangada viscosa sobre o conteúdo gástrico || Alívio sintomático do refluxo, inclusive na gravidez |} == ''Helicobacter pylori'' == Bactéria gram-negativa que coloniza a mucosa gástrica, produz '''urease''' (base dos testes respiratório e de urease rápida) e causa gastrite crônica, úlcera péptica, '''adenocarcinoma gástrico''' e linfoma MALT — motivo pelo qual sua erradicação é, em sentido estrito, prevenção de câncer. '''Indicações de pesquisa e tratamento:''' úlcera péptica atual ou prévia, linfoma MALT, dispepsia não investigada em contextos definidos, uso prolongado de anti-inflamatórios ou de antiplaquetários, anemia ferropriva ou púrpura trombocitopênica imune sem outra causa, parentes de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico, após ressecção de câncer gástrico precoce. {| class="wikitable" ! Esquema !! Composição !! Observações |- | '''Quádruplo com bismuto''' || Inibidor da bomba de prótons + '''bismuto''' + tetraciclina + '''metronidazol''' || Preferido onde a resistência à claritromicina é alta; não depende dela |- | '''Quádruplo concomitante''' || Inibidor da bomba de prótons + '''amoxicilina''' + '''claritromicina''' + metronidazol (ou tinidazol) || Alternativa quando não há bismuto disponível |- | '''Triplo clássico''' || Inibidor da bomba de prótons + amoxicilina + '''claritromicina''' || Eficácia caiu muito com o aumento da resistência à claritromicina; reservado a regiões de baixa resistência |- | '''Com levofloxacino''' || Inibidor da bomba de prótons + amoxicilina + levofloxacino || Resgate após falha |} Princípios que valem mais que a memorização dos esquemas, que mudam com o padrão local de resistência: * A duração recomendada é de '''14 dias''' na maioria das diretrizes atuais. * A '''adesão''' é o principal determinante do sucesso: o esquema tem muitos comprimidos, gosto metálico, náusea e diarreia. Explicar isso antes, e não depois, muda a taxa de erradicação — é uma intervenção farmacêutica de impacto direto. * '''Confirmar a erradicação''' pelo menos 4 semanas após o fim do tratamento e com o antissecretor suspenso por 2 semanas (ele produz resultados falso-negativos), usando teste respiratório com ureia ou antígeno fecal, nunca sorologia. * Em caso de falha, '''não repetir''' um macrolídeo ou uma quinolona já usados. * '''Alergia à penicilina''' bem documentada orienta ao esquema com bismuto. == Doença do refluxo gastroesofágico == Tratamento em degraus: medidas comportamentais (elevar a cabeceira, evitar deitar nas 3 horas após a refeição, reduzir peso, cessar tabagismo, identificar alimentos desencadeantes), '''inibidor da bomba de prótons''' pelo tempo necessário, antiácidos ou alginatos sob demanda, e cirurgia em casos selecionados. Fármacos que '''pioram''' o refluxo, por reduzirem o tônus do esfíncter esofágico inferior ou irritarem a mucosa: bloqueadores de canais de cálcio, nitratos, teofilina, anticolinérgicos, benzodiazepínicos, progesterona, alendronato, cloreto de potássio, tetraciclinas (esofagite por comprimido — motivo para tomar com água abundante e permanecer de pé). '''Sinais de alarme''' que exigem endoscopia antes de tratar empiricamente: disfagia, odinofagia, perda de peso, anemia, sangramento, vômitos persistentes, idade mais avançada ao início dos sintomas, história familiar de câncer gástrico ou esofágico. '''Na gravidez''': medidas comportamentais, antiácidos sem bicarbonato de sódio, alginatos, sucralfato, e, quando necessário, antagonista H₂ ou inibidor da bomba de prótons. == Resumo == * A '''H⁺/K⁺-ATPase''' é a via final da secreção ácida; histamina (H₂), gastrina e acetilcolina (M₃) a estimulam. * '''Inibidores da bomba de prótons''' são pró-fármacos ativados no canalículo ácido e ligam-se de modo '''covalente''': tomar '''antes da refeição''', efeito pleno em dias, duração muito maior que a meia-vida. * Riscos do uso prolongado: '''hipomagnesemia''', deficiência de B₁₂ e ferro, infecção entérica, fraturas, nefrite intersticial, '''rebote''' na suspensão abrupta. * '''Pantoprazol''' é preferível em quem usa '''clopidogrel'''; antissecretores reduzem a absorção de azólicos, ferro e atazanavir. * '''Ranitidina''' foi retirada por contaminação com NDMA; '''famotidina''' é o antagonista H₂ preferido; '''cimetidina''' inibe o citocromo P450 e é antiandrogênica. * Antiácidos: alumínio '''constipa''', magnésio causa '''diarreia'''; todos interferem na absorção de outros fármacos. * '''Sucralfato''' exige meio ácido e não deve ser dado junto ao antissecretor; '''misoprostol''' é abortivo. * Erradicar '''''H. pylori''''' previne úlcera e câncer gástrico; 14 dias, adesão explicada, '''confirmação''' após 4 semanas sem antissecretor. * '''Desprescrever''' inibidor da bomba de prótons sem indicação é boa prática. == Questões de revisão == # Por que o omeprazol deve ser tomado 30 a 60 minutos antes da refeição? # Por que o efeito do omeprazol dura 24 horas se sua meia-vida plasmática é de 1 a 2 horas? # Por que o pantoprazol é preferível ao omeprazol em quem usa clopidogrel? # Por que o sucralfato não deve ser administrado no mesmo horário de um inibidor da bomba de prótons? # Por que um paciente que usa omeprazol há cinco anos piora dos sintomas ao suspendê-lo de uma vez? # Por que o antissecretor deve ser suspenso antes do teste de controle da erradicação de ''H. pylori''? === Gabarito comentado === # Porque a forma ativa só se liga às bombas que estão '''ativas''' na membrana canalicular, e é a refeição que as ativa. Tomar o fármaco com antecedência faz o pico plasmático coincidir com o momento em que a maior parte das bombas está exposta, maximizando a inibição. # Porque a ligação à bomba é '''covalente e irreversível'''. A recuperação da secreção ácida não depende da eliminação do fármaco, mas da '''síntese de novas bombas''' pela célula parietal — um processo de muitas horas. É o exemplo clássico de dissociação entre meia-vida plasmática e duração de efeito (capítulo 8). # Porque o omeprazol (e o esomeprazol) inibem a '''CYP2C19''', enzima necessária para converter o '''clopidogrel''', que é pró-fármaco, em seu metabólito ativo. O pantoprazol tem efeito muito menor sobre essa enzima e preserva a antiagregação. # Porque o sucralfato precisa de '''meio ácido''' para polimerizar e formar a barreira protetora; com o pH elevado pelo antissecretor, ele não se ativa. Além disso, adsorve outros fármacos. Deve ser administrado com intervalo em relação ao antissecretor e a outros medicamentos. # Por '''hipersecreção ácida de rebote'''. O uso prolongado provoca hipergastrinemia e hiperplasia das células enterocromafins-''like''; retirado o bloqueio, a capacidade secretora aumentada se manifesta e produz sintomas, às vezes mais intensos que os originais. É transitório, e a retirada gradual com orientação evita que o paciente conclua, erradamente, que precisa do fármaco para sempre. # Porque ele '''suprime''' a bactéria sem erradicá-la, reduzindo a carga e a atividade da urease, o que produz resultados '''falso-negativos''' no teste respiratório com ureia e no antígeno fecal. Recomenda-se suspendê-lo por cerca de 2 semanas e realizar o teste pelo menos 4 semanas após o fim dos antibióticos. A sorologia não serve para controle, porque permanece positiva após a cura. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos usados no tratamento das doenças gastrintestinais. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 62. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 30. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 32. * MALFERTHEINER, P. et al. Management of ''Helicobacter pylori'' infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. ''Gut'', v. 71, n. 9, p. 1724-1762, 2022. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327745. {{AutoCat}} fyzbejh1sr9fmocd6o8p24m0gaycgie 0 131783 589825 2026-11-12T00:25:06Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 47 (Antieméticos, laxantes, antidiarreicos e doença inflamatória intestinal) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589825 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antieméticos e laxantes --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Úlcera péptica e refluxo|Úlcera péptica e refluxo]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VI · Capítulo 47 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Hormônios hipotalâmicos e hipofisários|Introdução à endocrinologia]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antieméticos, laxantes, antidiarreicos e doença inflamatória intestinal = == Objetivos == # Mapear os circuitos do vômito e escolher o antiemético pelo mecanismo do estímulo. # Comparar as classes de laxantes e reconhecer o uso inadequado. # Conduzir a diarreia aguda com ênfase na reidratação. # Conhecer os fármacos da doença inflamatória intestinal e da síndrome do intestino irritável. # Identificar os fármacos usados em hepatopatias e em distúrbios biliares e pancreáticos. == Náusea e vômito == === O circuito === O vômito é coordenado por um '''centro gerador''' no bulbo, que recebe aferências de quatro fontes, cada uma com receptores predominantes distintos — e é essa correspondência que orienta a escolha do fármaco. {| class="wikitable" ! Via !! Estímulos !! Receptores predominantes !! Fármacos |- | '''Zona gatilho quimiorreceptora''' (área postrema, '''fora''' da barreira hematoencefálica) || Fármacos, toxinas, uremia, cetoacidose, quimioterapia, opioides || '''D₂''', '''5-HT₃''', NK₁ || Metoclopramida, domperidona, ondansetrona, aprepitanto |- | '''Aferentes vagais do tubo digestório''' || Distensão, irritação, quimioterapia (liberação de serotonina pelas células enterocromafins) || '''5-HT₃''' || Ondansetrona e congêneres |- | '''Aparelho vestibular''' || Movimento, labirintopatias || '''H₁''', '''M''' (muscarínicos) || Dimenidrinato, meclizina, prometazina, escopolamina |- | '''Córtex e sistema límbico''' || Ansiedade, odores, memória, vômito antecipatório || GABA, diversos || Benzodiazepínicos (lorazepam), canabinoides |} A regra prática: '''náusea de movimento''' responde a anti-histamínico e anticolinérgico; '''náusea por quimioterapia e por toxinas''' responde a antagonistas 5-HT₃, D₂ e NK₁; '''náusea antecipatória''' responde a benzodiazepínico. === Classes === {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Observações |- | '''Antagonistas 5-HT₃''' || '''ondansetrona''', granisetrona, '''palonosetrona''' (meia-vida longa) || Padrão na êmese por quimioterapia e no pós-operatório. Efeitos: cefaleia, constipação, '''prolongamento do QT''' (a ondansetrona intravenosa em dose alta foi restringida por isso) |- | '''Antagonistas D₂''' || '''metoclopramida''', domperidona, bromoprida || A metoclopramida é também '''procinética''' (agonista 5-HT₄); atravessa a barreira hematoencefálica e causa '''distonia aguda, acatisia e discinesia tardia''' — motivo de restrição de dose e de duração (até 5 dias) e de contraindicação no Parkinson. A '''domperidona''' não atravessa a barreira (seguro no Parkinson), mas prolonga o QT |- | '''Antagonistas NK₁''' || '''aprepitanto''', fosaprepitanto, netupitanto, rolapitanto || Contra a substância P; eficazes na êmese '''tardia''' da quimioterapia. O aprepitanto interage via CYP3A4 (reduz a eficácia de contraceptivos) |- | '''Anti-histamínicos e anticolinérgicos''' || dimenidrinato, meclizina, prometazina, '''escopolamina''' transdérmica || '''Cinetose''' e vertigem; sedação e efeitos anticolinérgicos |- | '''Corticosteroides''' || '''dexametasona''' || Adjuvante potente na êmese por quimioterapia e no pós-operatório; mecanismo não esclarecido |- | '''Antipsicóticos''' || clorpromazina, haloperidol, '''olanzapina''' || A olanzapina tornou-se parte dos esquemas antieméticos modernos, por atuar em múltiplos receptores |- | '''Benzodiazepínicos''' || lorazepam || Vômito '''antecipatório''' e ansiedade |- | '''Canabinoides''' || dronabinol, nabilona || Refratários |- | '''Piridoxina + doxilamina''' || — || Padrão na '''náusea e vômito da gravidez''' |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — profilaxia é melhor que tratamento.''' Na quimioterapia, a êmese é classificada pelo potencial emetogênico do esquema, e a profilaxia é administrada '''antes''' da primeira dose, combinando antagonista 5-HT₃, '''dexametasona''', antagonista NK₁ e, muitas vezes, olanzapina. A razão é importante: uma vez instalado, o vômito é muito mais difícil de controlar, e um primeiro ciclo mal controlado condiciona a '''êmese antecipatória''' nos ciclos seguintes, que responde mal a antieméticos e bem a benzodiazepínicos. Perder o controle no primeiro ciclo compromete todo o tratamento. </div> Antes de prescrever antiemético, é preciso perguntar '''por que''' o paciente vomita: obstrução intestinal, hipertensão intracraniana, gravidez, infarto, cetoacidose, hipercalcemia, uremia, labirintopatia, enxaqueca, intoxicação e fármacos (opioides, digoxina, quimioterapia, antibióticos) exigem condutas distintas. Antiemético que mascara uma obstrução ou uma hipertensão intracraniana é um problema, não uma solução. == Constipação e laxantes == {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Início !! Observações |- | '''Formadores de massa''' || psyllium, metilcelulose, farelo || Dias || Primeira escolha no uso crônico; exigem '''ingestão adequada de água''' — sem ela, podem causar impactação; não usar em suspeita de obstrução nem em pacientes acamados sem hidratação |- | '''Osmóticos''' || '''polietilenoglicol (macrogol)''', lactulose, hidróxido de magnésio, sorbitol || 1-3 dias (horas, nas doses de preparo) || O macrogol é o de melhor evidência e tolerância, inclusive em crianças e no uso prolongado. A '''lactulose''' tem papel próprio na '''encefalopatia hepática'''. Sais de magnésio e fosfato exigem cautela na doença renal |- | '''Estimulantes''' || '''bisacodil''', picossulfato de sódio, '''sene''' || 6-12 h (oral) || Aumentam a motilidade e a secreção; uso sob demanda e na profilaxia da constipação por opioides. A antiga alegação de que causam "cólon catártico" irreversível não se sustenta nas evidências atuais, mas cólicas e desconforto são comuns |- | '''Emolientes e lubrificantes''' || docusato, '''óleo mineral''' || Variável || Eficácia modesta; o óleo mineral reduz a absorção de vitaminas lipossolúveis e tem risco de '''pneumonia lipoídica''' por aspiração — evitar em idosos e disfágicos |- | '''Supositórios e enemas''' || glicerina, fosfato, bisacodil || Minutos || Impactação fecal, preparo, pacientes acamados |- | '''Secretagogos''' || lubiprostona (canais de cloreto), linaclotida e plecanatida (guanilato ciclase C) || — || Constipação crônica e síndrome do intestino irritável com constipação |- | '''Procinéticos''' || '''prucaloprida''' (agonista 5-HT₄ seletivo) || — || Constipação crônica refratária; os antigos agonistas não seletivos (cisaprida, tegaserode) foram retirados por eventos cardiovasculares |- | '''Antagonistas opioides periféricos''' || '''metilnaltrexona''', naloxegol, naldemedina || — || '''Constipação induzida por opioides''': bloqueiam receptores μ intestinais '''sem''' reverter a analgesia central (capítulo 36) |} Antes do laxante: investigar causas e, sobretudo, revisar a '''medicação''' — opioides, anticolinérgicos, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, bloqueadores de canais de cálcio (verapamil), ferro, alumínio, ondansetrona, diuréticos, colestiramina. Investigar hipotireoidismo, hipercalcemia, hipopotassemia, diabetes, doença de Parkinson e, diante de sinais de alarme (sangramento, perda de peso, anemia, mudança recente do hábito, idade mais avançada), descartar causa obstrutiva. == Diarreia e antidiarreicos == '''O essencial é a reidratação''', não o antidiarreico. A '''solução de reidratação oral''' da OMS, de osmolaridade reduzida, baseia-se em um princípio elegante: o cotransportador '''SGLT1''' do enterócito absorve sódio junto com a glicose, e esse mecanismo permanece funcional mesmo na diarreia secretora — razão pela qual a solução precisa conter glicose e sódio em proporção adequada, e por que sucos e refrigerantes (hiperosmolares e pobres em sódio) agravam o quadro. Em crianças, acrescenta-se '''zinco''', que reduz a duração e a gravidade. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Cuidados |- | '''Loperamida''' || Agonista μ '''periférico''': reduz a motilidade e aumenta a absorção || Não usar em '''diarreia invasiva''' (febre alta, sangue nas fezes) nem na suspeita de '''colite por ''C. difficile''''' — risco de íleo e de megacólon tóxico. Evitar em crianças pequenas. Em doses muito altas, usada de forma abusiva, causa arritmias |- | '''Difenoxilato com atropina''' || Opioide periférico || Risco de efeitos centrais em superdosagem |- | '''Racecadotrila''' || Inibidor da encefalinase: reduz a '''secreção''' sem reduzir a motilidade || Alternativa em crianças |- | '''Subsalicilato de bismuto''' || Antissecretor e antimicrobiano || Enegrece fezes e língua; contém salicilato (evitar em crianças com virose) |- | '''Colestiramina''' || Liga ácidos biliares || Diarreia por má absorção de ácidos biliares (pós-colecistectomia, ressecção ileal) |- | '''Octreotida''' || Análogo da somatostatina || Diarreias secretoras graves, síndrome carcinoide, fístulas |- | '''Probióticos''' || Diversos || Benefício modesto em algumas situações (diarreia associada a antibióticos, gastroenterite infantil) |- | '''Antibióticos''' || Conforme o agente || '''Não''' são rotina na gastroenterite aguda; indicados em situações específicas (cólera, shigelose, ''C. difficile'', diarreia do viajante grave, parasitoses) |} Um ponto importante: na infecção por '''''Escherichia coli'' produtora de toxina Shiga''', antibióticos e antimotilidade aumentam o risco de '''síndrome hemolítico-urêmica''' — mais uma razão para não tratar reflexamente toda diarreia com sangue. == Doença inflamatória intestinal == {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Papel |- | '''Aminossalicilatos''' || '''mesalazina''' (em formulações de liberação dirigida ao íleo ou ao cólon), '''sulfassalazina''', olsalazina, balsalazida || Base do tratamento da '''retocolite ulcerativa''' leve a moderada; pouco eficazes na doença de Crohn. A mesalazina é o princípio ativo; a sulfassalazina é um pró-fármaco clivado pela microbiota, cuja porção sulfapiridina responde pela maior parte dos efeitos adversos. Formulações tópicas (supositório, enema) são muito eficazes na doença distal |- | '''Corticosteroides''' || prednisona; '''budesonida''' de liberação ileal ou colônica (alta primeira passagem, menos efeito sistêmico) || Indução de remissão; '''não''' servem para manutenção (capítulo 44) |- | '''Imunomoduladores''' || '''azatioprina''', mercaptopurina, metotrexato || Manutenção e economia de corticosteroide; checar '''TPMT/NUDT15''' |- | '''Anti-TNF''' || '''infliximabe''', adalimumabe, certolizumabe, golimumabe || Doença moderada a grave, fístulas, manifestações extraintestinais; exigem rastreamento de tuberculose e hepatite B (capítulo 43) |- | '''Anti-integrina''' || '''vedolizumabe''' (α4β7, seletivo para o intestino) || Bom perfil de segurança sistêmica; o natalizumabe (α4) está associado a leucoencefalopatia multifocal progressiva |- | '''Anti-interleucina 12/23''' || ustequinumabe, risanquizumabe, mirikizumabe || Crohn e retocolite |- | '''Inibidores de JAK''' || tofacitinibe, upadacitinibe || Retocolite; advertências cardiovasculares e tromboembólicas |- | '''Moduladores de S1P''' || ozanimode, etrasimode || Retocolite; bradicardia na primeira dose, edema macular |} Fármacos a '''evitar''' na doença inflamatória intestinal: anti-inflamatórios não esteroides (desencadeiam atividade) e, em crise grave de retocolite, antimotilidade e opioides (risco de megacólon tóxico). Atenção também ao risco tromboembólico aumentado na doença ativa. == Síndrome do intestino irritável == Tratamento dirigido ao sintoma predominante: '''antiespasmódicos''' (brometo de otilônio, mebeverina, butilescopolamina, óleo de hortelã-pimenta), '''laxantes osmóticos''' ou secretagogos na forma com constipação, '''loperamida''' ou '''rifaximina''' e, em casos selecionados, eluxadolina na forma com diarreia; '''antidepressivos''' em dose baixa (tricíclicos na forma com diarreia, inibidores seletivos da recaptação de serotonina na forma com constipação) como neuromoduladores da dor visceral; e intervenções dietéticas e psicológicas, que têm boa evidência. É uma condição em que a relação terapêutica e a explicação do mecanismo fazem parte do tratamento. == Fígado, vias biliares e pâncreas == {| class="wikitable" ! Situação !! Fármacos |- | '''Encefalopatia hepática''' || '''Lactulose''' (acidifica o cólon, converte amônia em íon amônio não absorvível e acelera o trânsito) e '''rifaximina''' (antibiótico não absorvível que reduz a flora produtora de amônia) |- | '''Ascite''' || Restrição de sódio, '''espironolactona''' com furosemida; albumina na paracentese de grande volume; evitar anti-inflamatórios não esteroides |- | '''Hemorragia varicosa''' || '''Terlipressina''' ou octreotida, antibiótico profilático, betabloqueador (propranolol, carvedilol) na profilaxia |- | '''Colestase e prurido''' || '''Ácido ursodesoxicólico''' (colangite biliar primária), ácido obeticólico, colestiramina, rifampicina, naltrexona para o prurido |- | '''Hepatites virais''' || Antivirais de ação direta (capítulo 60) |- | '''Insuficiência pancreática''' || '''Enzimas pancreáticas''' (pancrelipase) com as refeições, em formulação com revestimento entérico, associadas a inibidor da bomba de prótons quando necessário |- | '''Litíase biliar''' || Ácido ursodesoxicólico em casos selecionados; a conduta usual é cirúrgica |} Vale lembrar que o fígado é alvo frequente de '''lesão medicamentosa''' — paracetamol, isoniazida, amoxicilina com clavulanato, nimesulida, metotrexato, valproato, estatinas, antifúngicos azólicos, anabolizantes, chás e suplementos "naturais" (inclusive os emagrecedores) estão entre os implicados. Diante de hepatite aguda sem causa clara, a pergunta sobre '''tudo''' que o paciente ingere, incluindo produtos não prescritos, é parte do diagnóstico. == Resumo == * O antiemético se escolhe pelo '''mecanismo do estímulo''': movimento → anti-histamínico e anticolinérgico; toxinas e quimioterapia → '''5-HT₃''', D₂ e NK₁; antecipatório → benzodiazepínico. * '''Metoclopramida''' causa efeitos extrapiramidais (dose e duração limitadas); '''domperidona''' não atravessa a barreira, mas prolonga o QT. * Na quimioterapia, a antiemese é '''profilática''' e combinada — perder o primeiro ciclo condiciona êmese antecipatória. * Laxantes: '''macrogol''' é o osmótico de escolha no uso crônico; formadores de massa exigem água; '''antagonistas opioides periféricos''' tratam a constipação por opioides sem reverter a analgesia. * Na diarreia, o essencial é a '''reidratação oral''' (princípio do SGLT1) e, em crianças, o '''zinco'''. '''Loperamida''' é contraindicada na diarreia invasiva e na colite por ''C. difficile''. * Na doença inflamatória intestinal: '''mesalazina''' na retocolite leve a moderada, corticosteroide apenas para indução, imunomoduladores e biológicos para manutenção; '''evitar anti-inflamatórios não esteroides'''. * '''Lactulose e rifaximina''' na encefalopatia hepática; '''ácido ursodesoxicólico''' na colangite biliar primária; '''enzimas pancreáticas''' na insuficiência exócrina. == Questões de revisão == # Por que a ondansetrona é inútil na cinetose, e qual classe usar? # Por que a domperidona pode ser usada em um paciente com Parkinson e a metoclopramida não? # Por que a antiemese na quimioterapia é administrada antes e não depois do início dos sintomas? # Por que a solução de reidratação oral precisa conter glicose, e por que refrigerante não serve? # Por que a loperamida é perigosa em uma diarreia com febre alta e sangue nas fezes? # Por que a lactulose reduz a amônia na encefalopatia hepática? === Gabarito comentado === # Porque a cinetose é mediada pelo '''aparelho vestibular''', cujas aferências usam receptores '''H₁ e muscarínicos''', e não 5-HT₃. As classes eficazes são os anti-histamínicos de primeira geração (dimenidrinato, meclizina, prometazina) e os anticolinérgicos (escopolamina transdérmica). # Porque a '''domperidona''' praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica: bloqueia os receptores D₂ da zona gatilho quimiorreceptora, que está fora da barreira, sem bloquear os receptores estriatais. A '''metoclopramida''' atravessa e agrava o parkinsonismo, além de poder causar distonia e discinesia tardia. # Porque, instalada, a êmese é muito mais difícil de controlar, e um primeiro ciclo mal conduzido condiciona '''êmese antecipatória''' — resposta aprendida que não responde bem a antieméticos convencionais. A profilaxia combinada antes da primeira dose protege todo o tratamento subsequente. # Porque o cotransportador '''SGLT1''' do enterócito absorve sódio '''acoplado à glicose''', e esse mecanismo continua funcionando na diarreia secretora, quando outras vias de absorção estão comprometidas. Refrigerantes e sucos têm glicose em excesso e sódio quase nulo: são '''hiperosmolares''', atraem água para a luz intestinal e agravam a diarreia e a desidratação. # Porque reduzir a motilidade em uma '''diarreia invasiva''' prolonga o contato com o agente e as toxinas, aumentando o risco de '''íleo paralítico, megacólon tóxico''' e, no caso de ''E. coli'' produtora de toxina Shiga, de '''síndrome hemolítico-urêmica'''. Na suspeita de colite por ''C. difficile'', o risco de megacólon é a preocupação central. # Porque é um dissacarídeo não absorvível, fermentado pela microbiota do cólon em ácidos orgânicos. A '''acidificação''' da luz converte a amônia (NH₃, difusível) em íon '''amônio''' (NH₄⁺, não absorvível), que é eliminado nas fezes — um aprisionamento iônico análogo ao visto na excreção renal (capítulo 4). O efeito laxante acelera, além disso, a eliminação do nitrogênio intestinal. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos usados no tratamento das doenças gastrintestinais. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 62. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 30. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 32. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''The treatment of diarrhoea: a manual for physicians and other senior health workers''. 4. rev. Genebra: OMS, 2005. {{AutoCat}} 5p2khqgr3m9qrdxejujuclgs8n3jcmu 0 131784 589826 2026-11-12T00:25:16Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 48 (Hormônios hipotalâmicos e hipofisários) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589826 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Hormônios hipotalâmicos e hipofisários --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antieméticos e laxantes|Antieméticos, laxantes e DII]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VII · Capítulo 48 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Tireoide|Tireoide e antitireoidianos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Hormônios hipotalâmicos e hipofisários = == Objetivos == # Descrever os eixos hipotálamo-hipófise-glândula e a lógica da retroalimentação negativa. # Explicar o paradoxo dos análogos de GnRH: estímulo contínuo que suprime. # Conhecer os fármacos da acromegalia, da hiperprolactinemia e do déficit de crescimento. # Comparar os agonistas e antagonistas da vasopressina e da ocitocina. # Relacionar os eixos aos usos clínicos em reprodução e oncologia. == Organização dos eixos == O hipotálamo libera hormônios no sistema porta-hipofisário, a hipófise anterior secreta hormônios tróficos, e as glândulas-alvo produzem hormônios que retroalimentam negativamente os dois níveis superiores. {| class="wikitable" ! Hormônio hipotalâmico !! Hormônio hipofisário !! Glândula-alvo !! Produto final |- | '''TRH''' || '''TSH''' (tireotropina) || Tireoide || T4, T3 |- | '''CRH''' || '''ACTH''' (corticotropina) || Córtex adrenal || Cortisol |- | '''GnRH''' || '''FSH''' e '''LH''' (gonadotropinas) || Gônadas || Estradiol, progesterona, testosterona |- | '''GHRH''' (e '''somatostatina''', inibitória; '''grelina''', estimulante) || '''GH''' (somatotropina) || Fígado e tecidos || '''IGF-1''' |- | '''Dopamina''' (inibitória!) || '''Prolactina''' || Mama || — |} Duas particularidades merecem destaque. A '''prolactina''' é o único hormônio hipofisário sob controle predominantemente '''inibitório''': a dopamina a freia continuamente. Isso explica dois fenômenos clínicos opostos — os antagonistas D₂ causam hiperprolactinemia (capítulo 30), e os agonistas dopaminérgicos tratam prolactinomas. E a '''hipófise posterior''' não produz hormônios: ela armazena e libera a '''ocitocina''' e a '''vasopressina''' sintetizadas nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo. Entender a retroalimentação resolve muitas questões clínicas: a dosagem de '''TSH''' avalia a adequação da reposição de levotiroxina; o '''ACTH''' alto com cortisol baixo indica falência adrenal primária (doença de Addison), e o ACTH baixo com cortisol baixo indica origem hipofisária ou supressão exógena; e o corticosteroide exógeno suprime o eixo justamente porque é interpretado como produto final (capítulo 44). == Eixo gonadal: GnRH e gonadotropinas == <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — o paradoxo dos análogos de GnRH.''' A secreção fisiológica de GnRH é '''pulsátil''', e é essa pulsatilidade que mantém a resposta hipofisária. Um agonista administrado de forma '''contínua''' produz, primeiro, um estímulo (o "''flare''" inicial, com aumento de testosterona ou de estradiol por 1 a 2 semanas) e, em seguida, a '''dessensibilização e a regulação para baixo''' dos receptores, com queda profunda das gonadotropinas e dos esteroides sexuais — uma "castração química" reversível. Consequências práticas: * No '''câncer de próstata''' avançado, o ''flare'' inicial pode agravar sintomas (dor óssea, compressão medular, obstrução urinária); previne-se com um '''antiandrogênio''' (bicalutamida, flutamida) iniciado antes e mantido por algumas semanas. * Os '''antagonistas''' de GnRH ('''degarelix''', '''cetrorelix''', '''ganirelix''', e o oral '''relugolix''') suprimem '''sem ''flare''''' — vantagem quando a supressão rápida é necessária. * Administrado de forma '''pulsátil''' (por bomba), o GnRH faz o oposto: '''estimula''' a fertilidade no hipogonadismo hipogonadotrófico. O mesmo fármaco, dois efeitos opostos, conforme o padrão temporal de administração. </div> {| class="wikitable" ! Fármaco !! Natureza !! Usos |- | '''Leuprorrelina, gosserrelina, triptorrelina''' || Agonistas de GnRH (depósito) || Câncer de próstata e de mama, '''endometriose''', miomas, '''puberdade precoce central''', supressão em reprodução assistida, afirmação de gênero |- | '''Degarelix, relugolix''' || Antagonistas de GnRH || Câncer de próstata (sem ''flare'') |- | '''Cetrorelix, ganirelix''' || Antagonistas de GnRH || Prevenção da ovulação prematura em reprodução assistida |- | '''FSH recombinante''' (folitropina), '''menotropinas''' || Gonadotropinas || Indução da ovulação, espermatogênese |- | '''hCG''' (coriogonadotropina) || Age como '''LH''' || Desencadeia a ovulação; estimula testosterona; criptorquidia |- | '''Clomifeno''', '''letrozol''' || Modulador do receptor de estrogênio; inibidor da aromatase || Induzem ovulação ao reduzir a retroalimentação negativa do estrogênio (capítulo 52) |} '''Efeitos adversos da supressão gonadal prolongada:''' fogachos, perda de massa óssea (motivo para monitorar e, por vezes, associar terapia "''add-back''" com estrogênio ou progestagênio na endometriose), redução de libido, alterações metabólicas, perda de massa muscular. A '''síndrome de hiperestimulação ovariana''' é a complicação temida da indução da ovulação: aumento ovariano, extravasamento de líquido, ascite, hemoconcentração e risco tromboembólico. == Hormônio do crescimento e IGF-1 == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Uso |- | '''Somatropina''' (GH recombinante) || Repõe o GH || Déficit de GH em crianças e adultos, síndrome de Turner, baixa estatura de causas selecionadas, síndrome de Prader-Willi, insuficiência renal crônica na infância, caquexia associada ao HIV. Efeitos adversos: edema, artralgia, '''síndrome do túnel do carpo''', hiperglicemia e resistência insulínica, hipertensão intracraniana benigna, escoliose; '''cautela em neoplasias ativas''' |- | '''Mecasermina''' || IGF-1 recombinante || Déficit primário de IGF-1 (insensibilidade ao GH, síndrome de Laron); risco de hipoglicemia |- | '''Octreotida, lanreotida, pasireotida''' || Análogos da '''somatostatina''' || '''Acromegalia''', tumores neuroendócrinos, síndrome carcinoide, varizes esofágicas, fístulas. Efeitos: cólicas, esteatorreia, '''litíase biliar''', hiperglicemia (notadamente a pasireotida), bradicardia, deficiência de B₁₂ |- | '''Pegvisomanto''' || '''Antagonista do receptor de GH''' || Acromegalia refratária; normaliza o IGF-1 sem reduzir o GH (que, por isso, não serve para monitorar) — acompanha-se pelo '''IGF-1''' |- | '''Cabergolina''' || Agonista dopaminérgico || Acromegalia leve, sobretudo com co-secreção de prolactina |} Nota de interesse: o '''GH''' e o '''IGF-1''' estão na lista de substâncias proibidas no esporte, e seu uso com finalidade estética ou de desempenho é tanto ineficaz quanto arriscado — acromegalia iatrogênica, diabetes, cardiomiopatia. == Prolactina == '''Hiperprolactinemia''' causa galactorreia, amenorreia ou irregularidade menstrual, infertilidade, redução de libido, disfunção erétil, ginecomastia e perda de massa óssea. Antes de investigar um prolactinoma, é obrigatório considerar as '''causas farmacológicas''', que são muito mais comuns: '''antipsicóticos''' (sobretudo risperidona, paliperidona, amissulprida e os de primeira geração), '''metoclopramida''' e domperidona, antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina, verapamil, estrogênios, opioides, cimetidina, metildopa. Também o hipotireoidismo primário (o TRH elevado estimula a prolactina), a gravidez, a amamentação, o estresse, o estímulo mamilar, a insuficiência renal e a cirrose. '''Tratamento do prolactinoma:''' '''cabergolina''' (preferida, por eficácia e tolerância, uma a duas vezes por semana) ou '''bromocriptina''' (preferida quando se deseja gravidez, por maior experiência de uso). São agonistas dopaminérgicos que reduzem a secreção e o '''tamanho''' do tumor — razão pela qual o prolactinoma, mesmo macroadenoma, é tratado clinicamente, e não cirurgicamente, na maioria dos casos. É um dos poucos tumores em que o tratamento de primeira escolha é um comprimido. Do lado oposto, '''domperidona''' e '''metoclopramida''' já foram usadas como galactagogos para estimular a lactação, com evidência limitada e preocupações de segurança (QT no caso da domperidona, efeitos extrapiramidais no caso da metoclopramida). == Hipófise posterior == === Vasopressina (hormônio antidiurético) === {| class="wikitable" ! Receptor !! Localização !! Efeito |- | '''V₁''' || Músculo liso vascular || Vasoconstrição |- | '''V₂''' || Ducto coletor renal || Insere '''aquaporina 2''' na membrana → reabsorção de água; libera fator de von Willebrand e fator VIII do endotélio |} {| class="wikitable" ! Fármaco !! Ação !! Uso |- | '''Desmopressina''' || Agonista '''V₂''' seletivo (sem efeito vascular) || '''Diabetes insípido central''', enurese noturna, noctúria; '''doença de von Willebrand tipo 1''' e hemofilia A leve; disfunção plaquetária da uremia. Risco de '''hiponatremia''' por intoxicação hídrica — orientar restrição de líquidos |- | '''Vasopressina''' e '''terlipressina''' || V₁ e V₂ || '''Choque''' refratário a catecolaminas; '''hemorragia varicosa''' e síndrome hepatorrenal (terlipressina) |- | '''Tolvaptana''', conivaptana || '''Antagonistas''' V₂ ("vaptanos") || '''Hiponatremia''' hipervolêmica e por secreção inapropriada; doença renal policística (tolvaptana, com risco de hepatotoxicidade) |- | '''Lítio''', demeclociclina || Reduzem a resposta renal à vasopressina || O efeito adverso do lítio (diabetes insípido nefrogênico) já foi usado terapeuticamente na secreção inapropriada (capítulo 29) |} '''Diabetes insípido:''' o '''central''' responde à desmopressina; o '''nefrogênico''' não — e é tratado com restrição de sal e proteína, tiazídicos (que, paradoxalmente, reduzem o volume urinário ao induzir depleção leve de sódio) e '''amilorida''', especialmente quando causado pelo lítio. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — velocidade de correção da hiponatremia.''' Corrigir uma hiponatremia crônica '''rápido demais''' causa '''síndrome de desmielinização osmótica''' (antes chamada mielinólise pontina central), com quadro neurológico grave, muitas vezes irreversível, que aparece dias após a "melhora" laboratorial. A correção deve respeitar limites estritos de elevação do sódio por 24 horas, mais conservadores em pacientes de risco (alcoolismo, desnutrição, hepatopatia, hipopotassemia). Com vaptanos e com desmopressina suspensa abruptamente, a correção pode ser rápida e inadvertida — motivo de monitoramento frequente do sódio. Já a hiponatremia '''aguda e sintomática''' (convulsão, coma) exige correção inicial rápida e controlada com salina hipertônica: as duas situações têm regras opostas, e confundi-las é perigoso nos dois sentidos. </div> === Ocitocina === Atua em receptores acoplados a G_q no miométrio (contração) e nas células mioepiteliais da mama (ejeção do leite). A sensibilidade uterina aumenta muito no fim da gestação, pelo aumento da expressão de receptores. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Ação !! Uso |- | '''Ocitocina''' || Agonista || '''Indução e condução do trabalho de parto'''; '''prevenção e tratamento da hemorragia pós-parto''' (uterotônico de primeira linha). Riscos: hiperestimulação uterina com sofrimento fetal, rotura uterina, e '''intoxicação hídrica''' com hiponatremia (efeito antidiurético por semelhança estrutural com a vasopressina), além de hipotensão em ''bolus'' rápido |- | '''Carbetocina''' || Análogo de ação prolongada || Hemorragia pós-parto, inclusive em formulação termoestável — vantagem relevante onde a cadeia de frio é limitada |- | '''Metilergometrina''' || Alcaloide do esporão || Hemorragia pós-parto; '''contraindicada na hipertensão e na pré-eclâmpsia''' (capítulo 40) |- | '''Misoprostol''' || Prostaglandina E₁ || Hemorragia pós-parto e indução; estável em temperatura ambiente (capítulo 41) |- | '''Atosibana''' || '''Antagonista''' de ocitocina || Inibição do trabalho de parto prematuro |- | '''Nifedipino''', '''indometacina''', sulfato de magnésio, β₂-agonistas || Tocolíticos || Retardam o parto prematuro; o '''sulfato de magnésio''' tem papel próprio e bem estabelecido na '''neuroproteção fetal''' e na prevenção e tratamento da '''eclampsia''' |} == Outros eixos e fármacos relacionados == * '''ACTH (corticotropina)''' — uso diagnóstico (teste de estímulo) e terapêutico em espasmos infantis (capítulo 31). * '''Antagonistas do receptor de CRH e inibidores da esteroidogênese''' — tratamento da síndrome de Cushing (capítulo 50). * '''Hormônio liberador de tireotropina''' — uso diagnóstico histórico. * '''Grelina e seus análogos''' — caquexia e diagnóstico; a '''macimorrelina''' é usada em teste de reserva de GH. * '''Teriparatida''' e análogos de paratormônio — osteoporose (capítulo 53). * '''Análogos de melanocortina''' — disfunção sexual e obesidade monogênica. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que quase todos esses fármacos são injetáveis.''' Hormônios peptídicos e proteicos são destruídos pelas proteases do tubo digestório e são grandes e polares demais para atravessar as membranas intestinais. Por isso são administrados por via parenteral, nasal ou, em alguns casos, sublingual, e por isso as poucas exceções orais exigem engenharia farmacêutica considerável — como a semaglutida oral, formulada com um promotor de absorção, ou os antagonistas de GnRH de molécula pequena, como o relugolix, que não são peptídeos. É também a razão de se recorrer a '''análogos não peptídicos''' sempre que possível quando se deseja a via oral (capítulo 3). </div> == Resumo == * Os eixos hipotálamo-hipófise-glândula funcionam por '''retroalimentação negativa''', o que torna a dosagem do hormônio trófico (TSH, ACTH) a chave da interpretação clínica. * A '''prolactina''' é controlada por '''inibição dopaminérgica''': antagonistas D₂ a elevam, agonistas dopaminérgicos a reduzem e tratam prolactinomas. * Agonistas de '''GnRH''' administrados de forma '''contínua''' suprimem o eixo após um ''flare'' inicial; de forma '''pulsátil''', o estimulam. Antagonistas suprimem sem ''flare''. * Acromegalia: '''análogos da somatostatina''', '''pegvisomanto''' (monitorado por IGF-1) e cabergolina. * '''Desmopressina''' é agonista V₂ seletivo (diabetes insípido central, von Willebrand tipo 1); '''vaptanos''' são antagonistas V₂ para hiponatremia. * Corrigir hiponatremia crônica rápido demais causa '''desmielinização osmótica'''. * '''Ocitocina''' é o uterotônico de primeira linha na hemorragia pós-parto e pode causar '''intoxicação hídrica'''; '''atosibana''' é seu antagonista. * Hormônios peptídicos são, em regra, '''parenterais''', porque são digeridos por via oral. == Questões de revisão == # Por que um agonista de GnRH, que estimula o receptor, acaba suprimindo a produção de testosterona? # Por que se administra um antiandrogênio antes de iniciar leuprorrelina em um paciente com câncer de próstata metastático? # Por que a prolactina sobe com risperidona e desce com cabergolina? # Por que o pegvisomanto não é monitorado pela dosagem de GH? # Por que a desmopressina pode causar hiponatremia e que orientação previne isso? # Por que um paciente com diabetes insípido nefrogênico por lítio é tratado com amilorida e não com desmopressina? === Gabarito comentado === # Porque a secreção fisiológica de GnRH é '''pulsátil''', e a resposta hipofisária depende dessa intermitência. A exposição '''contínua''' ao agonista provoca '''dessensibilização''' e regulação para baixo dos receptores de GnRH, com queda de LH e FSH e, consequentemente, da testosterona — após um aumento transitório inicial. # Para prevenir o '''"''flare''" inicial''': o aumento transitório de testosterona nas primeiras semanas pode agravar dor óssea, provocar compressão medular ou obstrução urinária. O antiandrogênio bloqueia o receptor durante esse período. A alternativa é usar um '''antagonista''' de GnRH, como o degarelix, que não causa ''flare''. # Porque a prolactina está sob controle '''inibitório''' da dopamina. A '''risperidona''' bloqueia receptores D₂ na via tuberoinfundibular e retira o freio, elevando a prolactina; a '''cabergolina''' é agonista dopaminérgico e restaura (ou intensifica) o freio, reduzindo a secreção e o tamanho do prolactinoma. # Porque ele é um '''antagonista do receptor de GH''': bloqueia a ação, mas não a secreção, de modo que o GH circulante '''sobe''' e não reflete o controle da doença. Além disso, o fármaco interfere em alguns ensaios de GH. O marcador adequado é o '''IGF-1''', que expressa o efeito biológico. # Porque é agonista '''V₂''': promove reabsorção renal de água. Se o paciente continuar ingerindo líquido livremente, retém água e dilui o sódio, com risco de hiponatremia, convulsões e coma — particularmente em crianças tratadas para enurese e em idosos. A orientação é '''restringir a ingestão de líquidos''' no período de ação do fármaco e monitorar o sódio. # Porque no diabetes insípido '''nefrogênico''' o problema não é a falta de vasopressina, e sim a '''resistência renal''' a ela: dar desmopressina não funciona. A '''amilorida''' bloqueia o canal '''ENaC''' do ducto coletor, por onde o lítio entra na célula, impedindo o efeito tóxico e restaurando parcialmente a resposta. Associam-se restrição de sódio e proteína e, por vezes, um tiazídico. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Hormônios hipotalâmicos e hipofisários. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 37. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. caps. 33 e 35. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 23. * BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. (org.). ''As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman''. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. cap. 38. {{AutoCat}} cpbj5t3kd7lphavlyvlxn9lamvo9rbq 0 131785 589827 2026-11-12T00:25:27Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 49 (Hormônios tireoidianos e antitireoidianos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589827 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Tireoide --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Hormônios hipotalâmicos e hipofisários|Hipotálamo e hipófise]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VII · Capítulo 49 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Eixo adrenal|Eixo adrenal]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Hormônios tireoidianos e antitireoidianos = == Objetivos == # Descrever a síntese dos hormônios tireoidianos e os pontos de ação dos fármacos. # Conduzir a reposição com levotiroxina, incluindo as interações de absorção. # Comparar metimazol e propiltiouracila e justificar a escolha em cada situação. # Reconhecer e tratar a crise tireotóxica e o coma mixedematoso. # Identificar os fármacos que causam disfunção tireoidiana. == Síntese e regulação == A tireoide concentra iodo e o incorpora à tireoglobulina para formar os hormônios. As etapas, cada uma um alvo farmacológico: {| class="wikitable" ! Etapa !! Processo !! Fármaco que interfere |- | 1. '''Captação de iodeto''' || Simportador sódio-iodeto (NIS) na membrana basolateral || '''Perclorato''' e tiocianato (competidores); base também do uso do '''iodo radioativo''', captado pela mesma via |- | 2. '''Organificação e acoplamento''' || '''Tireoperoxidase''' oxida o iodeto, iodina a tirosina da tireoglobulina (formando MIT e DIT) e acopla os resíduos (T3 e T4) || '''Tionamidas''': metimazol, propiltiouracila |- | 3. '''Armazenamento e liberação''' || Proteólise da tireoglobulina no coloide || '''Iodo em dose alta''' (efeito de Wolff-Chaikoff), '''lítio''' |- | 4. '''Conversão periférica''' de T4 em T3 || Desiodases || '''Propiltiouracila''', '''propranolol''' em dose alta, '''glicocorticoides''', amiodarona, contrastes iodados |} O '''T4''' é o principal produto secretado, mas é um '''pró-hormônio''': a forma ativa é o '''T3''', gerado sobretudo na periferia. Mais de 99% circula ligado à globulina ligadora de tiroxina (TBG), à transtirretina e à albumina; apenas a fração livre é ativa — o que explica por que alterações da TBG (gravidez, estrogênios, hepatopatia, síndrome nefrótica) mudam o hormônio total sem mudar o livre. Os hormônios tireoidianos atuam em '''receptores nucleares''' e regulam a transcrição: aumentam o metabolismo basal, a termogênese, a expressão de '''receptores β-adrenérgicos''' (daí os sintomas adrenérgicos do hipertireoidismo), a contratilidade e a frequência cardíacas, a reabsorção óssea, o turnover de colesterol (via receptores de LDL) e, de modo crítico, o '''desenvolvimento do sistema nervoso central''' no feto e no lactente. == Hipotireoidismo: reposição == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Comentário |- | '''Levotiroxina (T4)''' || '''Padrão de tratamento'''. Meia-vida de cerca de 7 dias, o que permite dose única diária, perdoa esquecimentos ocasionais e garante concentrações estáveis; permite ao organismo regular a conversão em T3 conforme a necessidade de cada tecido |- | '''Liotironina (T3)''' || Meia-vida curta, picos e oscilações; uso restrito (preparo para cintilografia, coma mixedematoso, situações selecionadas) |- | '''Associações T4 + T3 e extratos dessecados''' || Não demonstraram superioridade consistente em ensaios clínicos e têm conteúdo hormonal variável nos extratos; não são recomendadas de rotina |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — como tomar levotiroxina.''' A absorção é no jejuno e no íleo, incompleta (cerca de 60% a 80%) e muito sensível a interferências. Orientação que resolve a maioria das "resistências ao tratamento": * '''Em jejum''', 30 a 60 minutos antes do café da manhã (ou ao deitar, pelo menos 3 horas após a última refeição — esquema igualmente eficaz e, para muitos, mais fácil de cumprir), com '''água'''. * '''Longe (4 horas) de:''' '''cálcio''', '''ferro''', '''antiácidos''' de alumínio ou magnésio, '''inibidores da bomba de prótons''' (que reduzem a dissolução), colestiramina e colesevelam, sucralfato, sevelâmer, hidróxido de alumínio, suplementos de magnésio, soja, café (que reduz a absorção), farelo e fibras. * '''Indutores enzimáticos''' (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) aumentam a necessidade de dose; '''estrogênios''' aumentam a TBG e também a necessidade; androgênios a reduzem. * Reavaliar o '''TSH''' cerca de '''6 a 8 semanas''' após iniciar ou ajustar — antes disso, o resultado não reflete o novo estado de equilíbrio. * Na '''gravidez''', a necessidade aumenta em cerca de 30% a 50% desde o primeiro trimestre: a dose deve ser ajustada precocemente e o TSH monitorado a cada 4 semanas, com metas mais baixas. O hipotireoidismo materno não tratado prejudica o desenvolvimento neurológico fetal. </div> '''Cautelas:''' em idosos e cardiopatas, iniciar com dose baixa e titular lentamente, para não precipitar angina ou arritmia. '''Excesso''' de levotiroxina causa hipertireoidismo iatrogênico, com risco de '''fibrilação atrial''' e de perda óssea — e é extremamente comum, motivo para não aceitar um TSH suprimido como "bem controlado" sem justificativa. Na '''insuficiência adrenal''' concomitante, repor '''primeiro o corticosteroide''': o hormônio tireoidiano acelera o metabolismo do cortisol e pode precipitar crise adrenal. == Hipertireoidismo == === Tionamidas === {| class="wikitable" ! !! '''Metimazol''' (e carbimazol, seu pró-fármaco) !! '''Propiltiouracila''' |- | Potência e posologia || Mais potente; '''dose única diária''' || Menos potente; várias doses ao dia |- | Mecanismo adicional || — || '''Inibe a conversão periférica''' de T4 em T3 |- | Lugar || '''Primeira escolha''' na maioria dos casos || Reservada |- | Gravidez || Evitar no '''primeiro trimestre''' (risco de aplasia cutânea e de embriopatia) || '''Preferida no primeiro trimestre'''; trocar para metimazol depois |- | Crise tireotóxica || Alternativa || '''Preferida''', pelo bloqueio da conversão periférica |- | Hepatotoxicidade || Colestase (menos grave) || '''Necrose hepática fulminante''' — advertência formal, motivo da restrição de uso |} '''Efeitos adversos comuns:''' exantema, prurido, urticária, artralgia, náusea, alteração do paladar. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — agranulocitose por tionamidas.''' Ocorre em cerca de 0,2% a 0,5%, geralmente nos primeiros 3 meses, de forma idiossincrática e imprevisível (hemogramas de rotina não a previnem com segurança). '''Toda pessoa que inicia metimazol ou propiltiouracila deve ser instruída''' a suspender o fármaco e procurar atendimento com hemograma imediato diante de '''febre, dor de garganta ou úlceras na boca'''. Essa orientação, dada na dispensação e registrada, é o que efetivamente protege o paciente. Há ainda '''vasculite associada a ANCA''' (sobretudo com propiltiouracila) e, com ambas, hepatotoxicidade. </div> O tratamento é mantido por '''12 a 18 meses''' na doença de Graves, com cerca de metade dos pacientes apresentando remissão; recidivas orientam ao tratamento definitivo. === Outras abordagens === {| class="wikitable" ! Opção !! Mecanismo e uso |- | '''Betabloqueadores''' ('''propranolol''', atenolol, esmolol) || Controlam rapidamente os '''sintomas adrenérgicos''' (taquicardia, tremor, ansiedade); o propranolol em dose alta também reduz a conversão de T4 em T3. Não tratam a doença, mas tratam o paciente enquanto as tionamidas agem |- | '''Iodo em dose alta''' (solução de Lugol, iodeto de potássio) || '''Efeito de Wolff-Chaikoff''': o excesso de iodo inibe transitoriamente a organificação e, sobretudo, bloqueia a liberação hormonal. Efeito rápido mas '''transitório''' (dias a semanas, por '''escape'''): usado no preparo cirúrgico e na crise tireotóxica. '''Administrar sempre após a tionamida''' — dar iodo antes fornece substrato e pode agravar a tireotoxicose |- | '''Iodo radioativo''' (¹³¹I) || Captado pelo NIS e destrói o tecido tireoidiano por radiação beta. Tratamento definitivo, simples e eficaz; leva a hipotireoidismo permanente na maioria (resultado esperado, não falha). '''Contraindicado na gravidez e na amamentação'''; pode agravar a oftalmopatia de Graves (profilaxia com corticosteroide em pacientes de risco); exige precauções de radioproteção por alguns dias |- | '''Glicocorticoides''' || Reduzem a conversão periférica e a inflamação; usados na crise tireotóxica, na tireoidite e na oftalmopatia de Graves |- | '''Colestiramina''' || Interrompe a '''circulação êntero-hepática''' dos hormônios; adjuvante em tireotoxicose grave |- | '''Tireoidectomia''' || Bócio volumoso, nódulo suspeito, oftalmopatia grave, gravidez com intolerância a fármacos |- | '''Teprotumumabe''' || Anticorpo contra o receptor de IGF-1: tratamento da '''oftalmopatia de Graves''' |} == Emergências tireoidianas == <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — crise tireotóxica (tempestade tireoidiana).''' Descompensação grave, com mortalidade elevada, desencadeada por infecção, cirurgia, trauma, parto, suspensão do tratamento, carga de iodo (incluindo '''contraste radiológico''' e amiodarona) ou doença intercorrente. Quadro: febre alta, taquiarritmia e insuficiência cardíaca, agitação ou delirium, vômitos e diarreia, desidratação, icterícia. '''Tratamento, na ordem e pelo mecanismo:''' # '''Betabloqueador''' (propranolol ou esmolol) — controla a tempestade adrenérgica. # '''Tionamida''', de preferência '''propiltiouracila''' (bloqueia síntese e conversão periférica). # '''Iodo em dose alta''' — somente '''1 hora ou mais após''' a tionamida, para bloquear a liberação hormonal sem fornecer substrato. # '''Glicocorticoide''' — reduz a conversão periférica e cobre insuficiência adrenal relativa. # '''Suporte''': resfriamento (com '''paracetamol''', nunca ácido acetilsalicílico, que desloca o hormônio da TBG e eleva a fração livre), hidratação, correção eletrolítica, e tratamento do '''fator desencadeante'''. '''Coma mixedematoso''' é o espelho oposto: hipotermia, bradicardia, hipoventilação com hipercapnia, hiponatremia, hipoglicemia e rebaixamento, geralmente em idoso com hipotireoidismo não tratado e um fator precipitante. Trata-se com hormônio tireoidiano por via '''intravenosa''', '''glicocorticoide''' (porque a insuficiência adrenal associada deve ser presumida até ser excluída), aquecimento passivo e suporte ventilatório. </div> == Fármacos que alteram a função tireoidiana == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Efeito |- | '''Amiodarona''' || Contém '''dois átomos de iodo''' por molécula e é muito lipofílica: causa '''hipotireoidismo''' (mais comum, por bloqueio da organificação) ou '''hipertireoidismo''' — tipo 1, por excesso de substrato em tireoide com autonomia (trata-se com tionamida), e tipo 2, por '''tireoidite destrutiva''' (trata-se com corticosteroide). Também inibe a conversão de T4 em T3, elevando o T4 e reduzindo o T3 sem doença tireoidiana (capítulo 22) |- | '''Lítio''' || Inibe a liberação hormonal: '''hipotireoidismo''' e bócio (capítulo 29) |- | '''Inibidores de ponto de controle imunológico''' || '''Tireoidite autoimune''' com hipertireoidismo transitório seguido de hipotireoidismo definitivo; efeito adverso imunomediado típico (capítulo 64) |- | '''Interferon alfa''' || Tireoidite autoimune |- | '''Inibidores de tirosina quinase''' (sunitinibe e outros) || Hipotireoidismo |- | '''Iodo''' (contrastes, antissépticos, suplementos, algas) || Hipo ou hipertireoidismo conforme o estado da tireoide |- | '''Glicocorticoides, dopamina, octreotida''' || Reduzem o TSH, confundindo a interpretação |- | '''Estrogênios''' e gravidez || Aumentam a TBG: elevam hormônio '''total''', mas não o livre; aumentam a necessidade de levotiroxina |- | '''Fenitoína, carbamazepina, rifampicina''' || Aceleram o metabolismo hormonal |- | '''Biotina''' (suplemento) || '''Interfere nos ensaios''' laboratoriais e simula padrão de hipertireoidismo — causa frequente de confusão diagnóstica; suspender dias antes da coleta |} Vale registrar duas situações que não são doença tireoidiana e frequentemente são tratadas como tal: a '''síndrome do eutireóideo doente''', alteração laboratorial em pacientes gravemente enfermos, que não se beneficia de reposição hormonal; e a interferência de ensaios, como no caso da biotina. Dosar função tireoidiana em paciente crítico raramente ajuda e frequentemente confunde. Por fim, cabe uma nota de saúde pública: a '''iodação do sal''' é uma das intervenções mais eficazes da história da nutrição, por prevenir o bócio endêmico e, principalmente, o '''cretinismo''' por deficiência de iodo na gestação — causa que já foi a principal forma prevenível de deficiência intelectual no mundo. == Resumo == * O '''T4''' é pró-hormônio; o '''T3''' é a forma ativa, gerada por desiodases periféricas. * '''Levotiroxina''' é o padrão de reposição: meia-vida longa, dose única diária, '''em jejum''', longe de cálcio, ferro, antiácidos e inibidores da bomba de prótons; reavaliar o '''TSH''' em 6 a 8 semanas. * Na '''gravidez''', a necessidade de levotiroxina aumenta precocemente e o controle é essencial ao desenvolvimento fetal. * '''Metimazol''' é a tionamida de escolha, exceto no '''primeiro trimestre''' da gravidez e na crise tireotóxica, em que se prefere a '''propiltiouracila'''. * '''Agranulocitose''' é a reação temida das tionamidas: orientar a procurar atendimento diante de febre e dor de garganta. * '''Iodo em dose alta''' bloqueia a liberação hormonal (Wolff-Chaikoff), mas o efeito é transitório e o iodo '''nunca''' deve preceder a tionamida. * Crise tireotóxica: betabloqueador, propiltiouracila, iodo (depois da tionamida), corticosteroide e suporte, sem ácido acetilsalicílico. * '''Amiodarona''' causa tanto hipo quanto hipertireoidismo; '''biotina''' falseia os exames. == Questões de revisão == # Por que a levotiroxina deve ser tomada em jejum e longe do sulfato ferroso e do omeprazol? # Por que se prefere T4 em vez de T3 na reposição? # Por que a propiltiouracila é preferida no primeiro trimestre da gravidez e na crise tireotóxica, embora o metimazol seja a escolha habitual? # Por que o iodo em dose alta deve ser administrado depois, e não antes, da tionamida? # Por que não se usa ácido acetilsalicílico para tratar a febre na crise tireotóxica? # Uma paciente com hipotireoidismo e suspeita de insuficiência adrenal: qual hormônio repor primeiro e por quê? === Gabarito comentado === # Porque a absorção é incompleta e muito sensível a interferências. O '''ferro''' (e o cálcio) formam complexos pouco absorvíveis com a levotiroxina, e os '''inibidores da bomba de prótons''' reduzem a acidez necessária à dissolução do comprimido. A regra prática é tomar em jejum, com água, e espaçar 4 horas desses produtos — além de café, soja e fibras. # Porque o T4 tem '''meia-vida longa''' (cerca de 7 dias), o que produz concentrações estáveis com dose única diária e tolera esquecimentos; e porque permite que '''cada tecido''' regule a própria conversão em T3 conforme sua necessidade, por meio das desiodases. O T3 exógeno gera picos, oscilações e risco cardíaco maior. # Porque a propiltiouracila '''não atravessa''' a placenta tão facilmente e não está associada à aplasia cutânea e às malformações descritas com o metimazol no primeiro trimestre; e porque, na crise tireotóxica, seu efeito adicional de '''bloquear a conversão periférica''' de T4 em T3 é vantajoso. Nos dois casos, o benefício específico supera o risco de hepatotoxicidade, que é a razão de ela não ser a escolha habitual. # Porque o iodo é '''substrato''' para a síntese hormonal. Em uma tireoide hiperfuncionante e não bloqueada, fornecer iodo pode '''aumentar''' a produção de hormônio e agravar a tireotoxicose (fenômeno de Jod-Basedow). Com a tireoperoxidase já inibida pela tionamida, o iodo exerce apenas os efeitos desejados: bloqueio da organificação e, sobretudo, da '''liberação''' hormonal. # Porque os salicilatos '''deslocam''' os hormônios tireoidianos de suas proteínas transportadoras, aumentando a fração '''livre''' e agravando a tireotoxicose. O antipirético indicado é o '''paracetamol''', associado a resfriamento físico. # O '''corticosteroide''', antes da levotiroxina. O hormônio tireoidiano acelera o metabolismo do cortisol e aumenta a demanda metabólica; iniciá-lo em um paciente com reserva adrenal insuficiente pode precipitar '''crise adrenal''', com hipotensão refratária e risco de morte. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Hormônios tireoidianos e antitireoidianos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 38. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 34. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 24. * ROSS, D. S. et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism. ''Thyroid'', v. 26, n. 10, p. 1343-1421, 2016. DOI: 10.1089/thy.2016.0229. {{AutoCat}} b798fhlxxtgm968j1xnohrs6qbzq9q2 0 131786 589828 2026-11-12T00:25:37Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 50 (Eixo adrenal: insuficiência adrenal, síndrome de Cushing e antagonistas) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589828 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Eixo adrenal --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Tireoide|Tireoide e antitireoidianos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VII · Capítulo 50 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Diabetes melito|Diabetes melito]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Eixo adrenal: insuficiência adrenal, síndrome de Cushing e antagonistas = [[Ficheiro:Dexamethasone.svg|thumb|upright=1.1|Dexametasona: potência glicocorticoide alta, nenhum efeito mineralocorticoide e meia-vida longa — propriedades que a tornam útil tanto em terapêutica quanto nos testes de supressão do eixo.]] == Objetivos == # Descrever a esteroidogênese adrenal e suas três zonas. # Conduzir a reposição na insuficiência adrenal e reconhecer a crise adrenal. # Conhecer os fármacos usados na síndrome de Cushing e no hiperaldosteronismo. # Identificar as causas farmacológicas de disfunção adrenal. # Compreender a hiperplasia adrenal congênita em termos farmacológicos. Este capítulo trata do '''eixo''' adrenal e de seus distúrbios. A farmacologia do uso '''terapêutico''' de glicocorticoides — mecanismo molecular, comparação entre os fármacos, toxicidade do uso prolongado e retirada — está no capítulo 44, e os dois se complementam. == Esteroidogênese == O córtex adrenal tem três zonas, cada uma com um produto e um regulador distintos: {| class="wikitable" ! Zona !! Produto !! Regulação principal !! Enzima determinante |- | '''Glomerulosa''' (externa) || '''Aldosterona''' (mineralocorticoide) || '''Angiotensina II''' e '''potássio''' || Aldosterona sintase (CYP11B2) |- | '''Fasciculada''' (média) || '''Cortisol''' (glicocorticoide) || '''ACTH''' || 17α-hidroxilase, 11β-hidroxilase |- | '''Reticular''' (interna) || '''Androgênios''' (DHEA, androstenediona) || ACTH || 17,20-liase |} Todas partem do '''colesterol''', convertido em pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral (CYP11A1) — etapa limitante, estimulada pelo ACTH e inibida por fármacos como a aminoglutetimida. A '''medula''' adrenal, de origem neural, produz catecolaminas e é regulada pelo simpático pré-ganglionar (capítulo 12). Um detalhe com consequências clínicas: a '''aldosterona''' é regulada pelo sistema renina-angiotensina e pelo potássio, '''não''' pelo ACTH. É por isso que a insuficiência adrenal '''secundária''' (hipofisária) e a supressão por corticosteroide exógeno poupam a aldosterona — nessas situações não há hiperpotassemia nem necessidade de fludrocortisona, ao contrário da insuficiência '''primária'''. == Insuficiência adrenal == {| class="wikitable" ! !! '''Primária''' (doença de Addison) !! '''Secundária / terciária''' |- | Causa || Destruição adrenal: autoimune (a mais comum), '''tuberculose''' (relevante no Brasil), paracoccidioidomicose, hemorragia, metástases, adrenoleucodistrofia, fármacos || Doença hipofisária ou hipotalâmica; e, sobretudo, '''supressão por corticosteroide exógeno''' — de longe a causa mais frequente |- | ACTH || '''Alto''' || Baixo |- | '''Hiperpigmentação''' || '''Presente''' (o excesso de ACTH e de outros derivados da pró-opiomelanocortina estimula melanócitos) || Ausente |- | Aldosterona || '''Deficiente''' → hiponatremia, '''hiperpotassemia''', avidez por sal, hipotensão || Preservada |- | Reposição || '''Hidrocortisona + fludrocortisona''' || Glicocorticoide apenas |} '''Reposição de glicocorticoide:''' '''hidrocortisona''' em duas ou três tomadas diárias, com a maior dose ao despertar, para imitar o ritmo circadiano do cortisol (há também formulações de liberação modificada de dose única). Prednisona é alternativa. A dose correta é a menor que elimine os sintomas sem causar efeitos de excesso — e não existe exame laboratorial confiável para titulá-la, de modo que o ajuste é '''clínico'''. '''Reposição de mineralocorticoide:''' '''fludrocortisona''', titulada pela pressão arterial, pelo potássio, pela renina e pela ausência de edema ou de avidez por sal. Permite liberar o sal da dieta. '''Androgênios:''' DHEA pode ser considerado em mulheres com sintomas persistentes de fadiga e redução de libido, com evidência limitada. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — crise adrenal.''' Emergência com risco de morte, desencadeada por infecção, trauma, cirurgia, vômitos (que impedem a tomada oral), jejum, ou '''suspensão abrupta''' do corticosteroide. Quadro: hipotensão e choque '''refratários a volume e a vasopressores''', náusea, vômito, dor abdominal (que pode simular abdome agudo), febre, fraqueza extrema, confusão; laboratorialmente, '''hiponatremia, hiperpotassemia''' (na forma primária), '''hipoglicemia''' e eosinofilia. '''Tratamento — não esperar confirmação laboratorial:''' # '''Hidrocortisona''' parenteral imediatamente (em dose alta, que cobre também a necessidade mineralocorticoide). # '''Solução salina isotônica''' em volume generoso, com glicose se houver hipoglicemia. # Tratar o '''fator desencadeante'''. Se for necessário colher exames antes, a '''dexametasona''' é alternativa que não interfere na dosagem de cortisol — mas nunca se atrasa o tratamento por causa de um exame. '''Educação do paciente — o que realmente previne mortes:''' * '''Regra do estresse:''' dobrar ou triplicar a dose oral em doenças febris; usar '''hidrocortisona injetável''' domiciliar em vômitos, diarreia ou impossibilidade de ingestão, e procurar atendimento. * '''Nunca''' interromper a medicação por conta própria, inclusive em jejum para exames. * Portar '''cartão ou pulseira de identificação''' da condição. * Avisar a equipe antes de qualquer procedimento, parto ou cirurgia, para receber dose de estresse. </div> == Síndrome de Cushing == A causa mais comum de síndrome de Cushing é '''iatrogênica''', pelo uso de corticosteroide (inclusive inalatório, tópico extenso, intra-articular ou injetável de depósito, e por produtos de procedência duvidosa que contêm corticosteroide não declarado — situação que o farmacêutico encontra na prática). As causas endógenas são o adenoma hipofisário produtor de ACTH (doença de Cushing), o tumor adrenal e a produção ectópica de ACTH. O tratamento de escolha é '''cirúrgico'''; os fármacos são usados no preparo, quando a cirurgia não é possível, enquanto se aguarda o efeito da radioterapia ou na doença persistente. {| class="wikitable" ! Alvo !! Fármacos !! Observações |- | '''Inibidores da esteroidogênese''' || '''Cetoconazol''' (inibe várias enzimas do citocromo P450 esteroidogênicas; hepatotoxicidade, exige meio ácido para absorção, inúmeras interações por CYP3A4), '''metirapona''' (inibe a 11β-hidroxilase; causa aumento de precursores com efeito mineralocorticoide e androgênico, levando a hipertensão, hipopotassemia e hirsutismo), '''osilodrostate''', '''etomidato''' (em infusão, de uso hospitalar e rápido), '''mitotano''' (adrenolítico, usado no carcinoma adrenocortical) || Exigem monitoramento do cortisol para evitar '''insuficiência adrenal iatrogênica'''; alguns protocolos usam a estratégia de "bloquear e repor" |- | '''Redução da secreção de ACTH''' || '''Pasireotida''' (análogo da somatostatina com afinidade pelo receptor SST5; causa '''hiperglicemia''' frequente), '''cabergolina''' || Doença de Cushing hipofisária |- | '''Bloqueio do receptor''' || '''Mifepristona''' (antagonista do receptor de glicocorticoide e também antiprogestágeno) || Melhora a hiperglicemia e o quadro clínico, mas o cortisol '''sobe''' e não serve para monitoramento; risco de hipopotassemia e de hipertensão por excesso de atividade mineralocorticoide, e de abortamento |} Uma nota conceitual útil: a '''mifepristona''' ilustra o mesmo problema visto com o pegvisomanto na acromegalia (capítulo 48) — quando se bloqueia o '''receptor''', o hormônio circulante aumenta e deixa de ser um marcador válido de controle; é preciso acompanhar desfechos clínicos. == Hiperaldosteronismo e mineralocorticoides == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Uso |- | '''Espironolactona''' || Antagonista do receptor mineralocorticoide (não seletivo: também antiandrogênico) || Hiperaldosteronismo primário, hipertensão resistente, insuficiência cardíaca, ascite, '''acne e hirsutismo''' (pelo efeito antiandrogênico), afirmação de gênero. Efeitos: ginecomastia, mastalgia, irregularidade menstrual, '''hiperpotassemia''' |- | '''Eplerenona''' || Antagonista seletivo || Mesmas indicações cardiovasculares, sem efeitos antiandrogênicos |- | '''Finerenona''' || Antagonista não esteroide || Doença renal diabética; menor hiperpotassemia relativa |- | '''Fludrocortisona''' || Agonista mineralocorticoide potente || Reposição na insuficiência adrenal primária; '''hipotensão ortostática''' neurogênica |} Vale mencionar duas situações que simulam hiperaldosteronismo com aldosterona baixa, por ativação direta do receptor mineralocorticoide: o excesso de '''alcaçuz''' (cujo ácido glicirrízico inibe a 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 e permite que o cortisol ative o receptor mineralocorticoide) e o uso de corticosteroides com atividade mineralocorticoide. Ambas causam hipertensão com hipopotassemia e alcalose — e a primeira é um diagnóstico que só se faz perguntando sobre chás, balas e produtos à base de alcaçuz. == Hiperplasia adrenal congênita == Deficiência enzimática — mais comumente da '''21-hidroxilase''' — que bloqueia a síntese de cortisol (e, na forma clássica, de aldosterona). A queda do cortisol retira a retroalimentação negativa, o ACTH sobe, a adrenal hiperplasia e os precursores acumulados são desviados para a via dos '''androgênios''', causando virilização. O tratamento é farmacologicamente elegante: repõe-se '''glicocorticoide''' não apenas para corrigir a deficiência, mas para '''suprimir o ACTH''' e, com ele, o excesso de androgênios; na forma perdedora de sal, acrescenta-se '''fludrocortisona''' e, nos lactentes, suplemento de sal. O desafio é o equilíbrio: dose insuficiente permite virilização e crises; dose excessiva causa síndrome de Cushing e prejuízo do crescimento. Formulações de liberação modificada e antagonistas do receptor de CRH (crinecerfonte, tildacerfonte) foram desenvolvidos justamente para reduzir a dose de glicocorticoide necessária. == Fármacos que afetam o eixo adrenal == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Efeito |- | '''Qualquer corticosteroide''' em dose suprafisiológica prolongada || '''Supressão do eixo''' e síndrome de Cushing iatrogênica — inclusive por via inalatória, tópica, nasal, intra-articular ou injetável de depósito |- | '''Etomidato''' || Inibe a 11β-hidroxilase: supressão adrenal mesmo após '''dose única''' — razão para não usá-lo em infusão (capítulo 34) |- | '''Cetoconazol''', fluconazol em dose alta || Inibem a esteroidogênese |- | '''Rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital''' || '''Aceleram''' o metabolismo do cortisol e dos corticosteroides: podem '''desmascarar''' ou precipitar insuficiência adrenal em quem está em reposição, exigindo aumento de dose |- | '''Ritonavir''' e outros inibidores potentes de CYP3A4 || '''Elevam''' a concentração de corticosteroides — há casos de síndrome de Cushing e supressão adrenal com corticosteroide inalatório (fluticasona) ou injeção intra-articular em pacientes em uso de ritonavir |- | '''Inibidores de ponto de controle imunológico''' || '''Hipofisite''' com insuficiência adrenal secundária; adrenalite (capítulo 64) |- | '''Opioides''' em uso crônico || Supressão do eixo |- | '''Megestrol''', medroxiprogesterona em dose alta || Atividade glicocorticoide e supressão do eixo |- | '''Mitotano''' || Adrenolítico; eleva a necessidade de reposição |} == Resumo == * A '''aldosterona''' é regulada pela angiotensina II e pelo potássio, '''não''' pelo ACTH: por isso a insuficiência adrenal '''secundária''' não cursa com hiperpotassemia nem exige fludrocortisona. * '''Addison''' (primária): ACTH alto, '''hiperpigmentação''', hiponatremia e hiperpotassemia; repor '''hidrocortisona + fludrocortisona'''. * '''Crise adrenal''': hidrocortisona parenteral '''imediata''', salina e tratamento do fator desencadeante — sem esperar exames. A '''educação sobre a dose de estresse''' é o que previne mortes. * A causa mais comum de síndrome de Cushing é '''iatrogênica'''. * Fármacos no Cushing: '''cetoconazol, metirapona, osilodrostate''' (esteroidogênese), '''pasireotida''' e cabergolina (ACTH), '''mifepristona''' (receptor — que eleva o cortisol e invalida seu uso como marcador). * '''Espironolactona''' é antagonista não seletivo (com efeitos antiandrogênicos); '''eplerenona''' e '''finerenona''' são seletivas. * '''Alcaçuz''' causa hipertensão com hipopotassemia por inibir a 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2. * Na '''hiperplasia adrenal congênita''', o glicocorticoide repõe '''e''' suprime o ACTH, reduzindo o excesso de androgênios. * '''Etomidato''' suprime a adrenal mesmo em dose única; '''rifampicina''' pode precipitar insuficiência adrenal em quem está em reposição; '''ritonavir''' pode causar Cushing com corticosteroide inalatório. == Questões de revisão == # Por que a hiperpigmentação ocorre na insuficiência adrenal primária e não na secundária? # Por que um paciente com insuficiência adrenal secundária não precisa de fludrocortisona? # Um paciente com doença de Addison tem vômitos há 12 horas e não consegue tomar os comprimidos. Qual é a conduta? # Por que o cortisol sérico não serve para monitorar o tratamento com mifepristona? # Um paciente em reposição com hidrocortisona inicia rifampicina para tuberculose. O que pode acontecer? # Uma mulher com hipertensão e hipopotassemia tem aldosterona e renina baixas, e consome diariamente um chá de alcaçuz. Qual é a explicação? === Gabarito comentado === # Porque na forma '''primária''' o cortisol baixo retira a retroalimentação negativa e o '''ACTH''' se eleva muito. O ACTH e outros peptídeos derivados da pró-opiomelanocortina estimulam receptores de melanocortina nos melanócitos, produzindo hiperpigmentação, tipicamente em áreas de atrito, cicatrizes, mucosa oral e pregas palmares. Na forma secundária, o ACTH está baixo. # Porque a secreção de '''aldosterona''' depende do sistema renina-angiotensina e do potássio, e não do ACTH. Na insuficiência secundária, a zona glomerulosa permanece funcionante, de modo que não há perda de sal nem hiperpotassemia — basta repor o glicocorticoide. # Usar a '''hidrocortisona injetável''' domiciliar (a dose de estresse para a qual ele deve estar treinado e equipado) e procurar atendimento de urgência imediatamente, para receber hidrocortisona parenteral e '''salina isotônica''', além de investigação do fator desencadeante. Vômitos em um paciente com Addison são uma emergência, e não um problema gastrintestinal banal. # Porque a mifepristona bloqueia o '''receptor''' de glicocorticoide, e não a produção: o cortisol circulante '''aumenta''' por perda de retroalimentação. O controle é avaliado por parâmetros clínicos e metabólicos (pressão, glicemia, peso, aspecto cushingoide), e o risco é a insuficiência adrenal funcional, que também não se detecta pelo cortisol. # A rifampicina é '''indutora enzimática potente''' e acelera o metabolismo da hidrocortisona, podendo precipitar '''insuficiência adrenal''' ou crise adrenal com a mesma dose que antes era suficiente. A dose de reposição precisa ser aumentada e o paciente reorientado sobre os sinais de alerta. # '''Pseudo-hiperaldosteronismo por alcaçuz'''. O ácido glicirrízico inibe a '''11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2''' renal, que normalmente converte cortisol em cortisona inativa no túbulo. Sem essa proteção, o cortisol — presente em concentração muito maior que a aldosterona — ativa o '''receptor mineralocorticoide''', causando retenção de sódio, hipertensão, hipopotassemia e alcalose, com aldosterona e renina '''suprimidas'''. A conduta é suspender o alcaçuz. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Hormônios adrenocorticosteroides e seus antagonistas. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 39. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 33. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 26. * BORNSTEIN, S. R. et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. ''Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism'', v. 101, n. 2, p. 364-389, 2016. DOI: 10.1210/jc.2015-1710. {{AutoCat}} in7t03nfp6x6kg58ynxp3oznn0fvczp 0 131787 589829 2026-11-12T00:25:47Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 51 (Diabetes melito: insulinas e antidiabéticos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589829 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Diabetes melito --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Eixo adrenal|Eixo adrenal]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VII · Capítulo 51 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Hormônios sexuais|Hormônios sexuais e contracepção]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Diabetes melito: insulinas e antidiabéticos = == Objetivos == # Comparar os tipos de insulina quanto ao perfil de ação e montar esquemas basal-bolus. # Reconhecer, tratar e prevenir a hipoglicemia. # Descrever o mecanismo, os benefícios e os riscos de cada classe de antidiabético oral e injetável. # Compreender por que algumas classes reduzem desfechos cardiovasculares e renais. # Conduzir a cetoacidose diabética e o estado hiperglicêmico hiperosmolar. == Fisiologia essencial == A '''insulina''' é secretada pelas células β das ilhotas pancreáticas. A glicose entra na célula pelo GLUT (GLUT2 em roedores, GLUT1 e 3 em humanos), é fosforilada pela '''glucoquinase''' (o sensor de glicose), e o ATP gerado fecha os '''canais de potássio sensíveis a ATP (K_ATP)''', despolarizando a célula; a despolarização abre canais de cálcio e o cálcio desencadeia a exocitose da insulina. Esse canal K_ATP, composto pela subunidade Kir6.2 e pelo receptor de sulfonilureia '''SUR1''', é o alvo das sulfonilureias e das glinidas. A insulina atua em um receptor com atividade de '''tirosina quinase''', que fosforila substratos (IRS) e ativa a via PI3K-Akt: translocação de '''GLUT4''' para a membrana no músculo e no tecido adiposo, síntese de glicogênio, lipogênese, síntese proteica e inibição da gliconeogênese e da lipólise. A via MAPK media efeitos mitogênicos. O '''efeito incretínico''' explica uma observação central: a glicose oral provoca muito mais secreção de insulina que a mesma quantidade de glicose intravenosa, porque o intestino libera '''GLP-1''' e '''GIP'''. O GLP-1 aumenta a secreção de insulina de modo '''dependente de glicose''', reduz o glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e promove saciedade — e é degradado em minutos pela '''DPP-4'''. Daí duas classes de fármacos: os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores da DPP-4. == Insulinas == {| class="wikitable" ! Tipo !! Exemplos !! Início !! Pico !! Duração !! Uso |- | '''Ultrarrápida''' || '''lispro, asparte, glulisina''' (e as versões "''faster''") || 10-20 min || 1-2 h || 3-5 h || '''Bolus''' às refeições, correção, bombas |- | '''Rápida (regular)''' || insulina humana regular || 30-60 min || 2-4 h || 6-8 h || Bolus (aplicar 30 min antes da refeição); '''única para uso intravenoso''' |- | '''Intermediária''' || '''NPH''' (protamina neutra Hagedorn) || 1-2 h || 4-10 h || 10-18 h || Basal; '''turva''' — exige homogeneização |- | '''Longa''' || '''glargina''', detemir || 1-2 h || Sem pico pronunciado || 20-24 h || Basal |- | '''Ultralonga''' || '''degludeca''', glargina U-300, icodeca (semanal) || — || Sem pico || > 24 h (até uma semana, no caso da icodeca) || Basal, com menor variabilidade e menos hipoglicemia noturna |- | '''Pré-misturas''' || 70/30, 75/25, 50/50 || — || Dois picos || — || Simplificam o esquema à custa de flexibilidade |} === Esquemas === * '''Basal-bolus''' (intensivo): uma ou duas aplicações de insulina basal + bolus ultrarrápido antes de cada refeição, com contagem de carboidratos e fator de correção. É o padrão no '''diabetes tipo 1''' e o que melhor reproduz a fisiologia. * '''Bomba de infusão''' e sistemas de '''alça fechada híbrida''' (bomba acoplada a sensor contínuo de glicose, que ajusta a infusão automaticamente) — hoje o melhor padrão tecnológico disponível. * '''Basal-plus''' e esquemas simplificados: alternativas no tipo 2, frequentemente começando com uma insulina basal noturna associada aos antidiabéticos orais. * No tipo 2, o momento de iniciar insulina é determinado por glicemias muito elevadas, sintomas catabólicos, falha das demais classes, gravidez, internação e situações agudas. === Cuidados práticos === {| class="wikitable" ! Aspecto !! Orientação |- | '''Armazenamento''' || Frascos fechados sob refrigeração (2 a 8 °C), '''sem congelar''' (congelar inutiliza a insulina); em uso, podem ficar em temperatura ambiente por semanas conforme o produto. Proteger da luz e do calor — uma caneta esquecida no carro ou no painel se perde |- | '''Locais de aplicação''' || Abdome (absorção mais rápida), braço, coxa, glúteo; '''rotacionar''' os locais para prevenir '''lipo-hipertrofia''', que torna a absorção errática e é causa frequente de controle instável |- | '''Técnica''' || Agulhas curtas, prega cutânea quando indicado, sem necessidade de aspirar; não reutilizar agulhas; homogeneizar a NPH (rolar entre as mãos) |- | '''Fatores que aceleram a absorção''' || Calor, banho quente, exercício do membro aplicado, massagem — relevantes para explicar hipoglicemias inesperadas |- | '''Nunca''' || Misturar insulina glargina ou degludeca com outras na mesma seringa; confundir unidades com mililitros; usar seringas de graduação diferente da concentração do produto |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — insulina é um dos medicamentos de maior risco de erro.''' Figura em todas as listas de "medicamentos potencialmente perigosos". As fontes clássicas de erro: * '''Confusão entre nomes semelhantes''' e entre tipos de insulina (basal aplicada como bolus, ou o contrário). * '''Abreviação "U"''' escrita à mão, confundida com zero (10 U lido como 100) — motivo para escrever '''"unidades"''' por extenso, sempre. * Uso de '''seringa comum''' em vez de seringa de insulina, ou seringa de graduação incompatível com a concentração. * Aplicação por via intramuscular inadvertida, com absorção acelerada. * '''Potássio''' — a insulina desloca potássio para dentro da célula; é tratamento da hiperpotassemia (com glicose), mas exige vigilância da hipopotassemia na cetoacidose. * Prescrição de insulina "conforme a glicemia" isolada, sem basal nem prandial, em paciente internado: estratégia reconhecidamente inadequada, porque trata a hiperglicemia depois de instalada, em vez de preveni-la. </div> === Hipoglicemia === '''Sinais adrenérgicos''' (tremor, sudorese, palpitações, fome, ansiedade) precedem os '''neuroglicopênicos''' (confusão, visão turva, alteração de comportamento, convulsão, coma). Dois pontos clínicos importantes: '''betabloqueadores''' mascaram os sinais adrenérgicos — exceto a sudorese — e podem retardar a recuperação; e a '''hipoglicemia recorrente''' causa falência autonômica associada, em que o paciente perde os sintomas de alerta e passa a apresentar hipoglicemia grave sem aviso (uma condição que pode ser parcialmente revertida ao se evitar rigorosamente qualquer hipoglicemia por algumas semanas). '''Tratamento:''' paciente consciente, '''15 g de carboidrato de absorção rápida''' por via oral, repetidos após 15 minutos se necessário, seguidos de um alimento com carboidrato complexo. Paciente inconsciente: '''glicose intravenosa''' ou, fora do hospital, '''glucagon''' (intramuscular, subcutâneo ou nasal) — e todo paciente em risco deve ter glucagon disponível e familiares treinados. Na hipoglicemia por '''sulfonilureia''', a recorrência é a regra: exige observação prolongada e infusão de glicose, e a '''octreotida''' é uma opção para suprimir a secreção de insulina nos casos refratários. Causas de hipoglicemia a procurar: omissão de refeição, dose excessiva ou erro de tipo de insulina, exercício não compensado, álcool (que inibe a gliconeogênese), insuficiência renal ou hepática, insuficiência adrenal, e interações (betabloqueadores, inibidores da ECA, sulfametoxazol-trimetoprima, quinolonas, fluconazol com sulfonilureias). == Antidiabéticos não insulínicos == {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Mecanismo !! Peso !! Hipoglicemia !! Observações |- | '''Biguanida''' || '''Metformina''' || Ativa a AMPK; reduz a '''gliconeogênese hepática''' e aumenta a sensibilidade periférica; age também no intestino || Neutro ou ↓ || '''Não''' || '''Primeira linha'''. Diarreia e desconforto gastrintestinal (reduzidos pela formulação de liberação prolongada e pela titulação lenta), gosto metálico, '''deficiência de B₁₂'''. Risco raro de '''acidose lática''' — suspender na doença renal avançada, na hipoxia, na sepse, no choque e antes de contraste iodado em pacientes de risco |- | '''Inibidores de SGLT2''' || '''dapagliflozina, empagliflozina''', canagliflozina || Bloqueiam a reabsorção renal de glicose no túbulo proximal → glicosúria || ↓ || Não || Reduzem '''mortalidade cardiovascular, internação por insuficiência cardíaca e progressão da doença renal''' — benefícios independentes do controle glicêmico. Infecções genitais fúngicas, depleção de volume, '''cetoacidose euglicêmica''' (suspender antes de cirurgias e em doenças agudas), raramente gangrena de Fournier |- | '''Agonistas do receptor de GLP-1''' || '''semaglutida''' (semanal; há forma oral), '''dulaglutida''', liraglutida, exenatida || Aumentam a insulina de forma dependente de glicose, reduzem glucagon, retardam o esvaziamento gástrico, promovem '''saciedade''' || '''↓↓''' || Não (isolados) || Reduzem '''eventos cardiovasculares'''; grande perda de peso. Náusea, vômito, diarreia (dose-dependentes, atenuados por titulação lenta), risco de pancreatite; contraindicados na história pessoal ou familiar de '''carcinoma medular de tireoide''' e na neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Suspender antes de cirurgia eletiva pelo risco de estômago cheio |- | '''Agonistas duplos GIP/GLP-1''' || '''tirzepatida''' || Dupla incretina || ↓↓↓ || Não || Eficácia glicêmica e ponderal superior |- | '''Inibidores da DPP-4''' || sitagliptina, linagliptina, vildagliptina, saxagliptina || Prolongam a ação do GLP-1 endógeno || Neutro || Não || Muito bem tolerados, mas sem benefício cardiovascular; a saxagliptina associou-se a internação por insuficiência cardíaca; risco de artralgia e de pancreatite. '''Não associar''' a agonista de GLP-1 |- | '''Sulfonilureias''' || '''glibenclamida (gliburida)''', '''gliclazida''', glimepirida, glipizida || Fecham o canal '''K_ATP''' (SUR1) → secreção de insulina '''independente da glicemia''' || ↑ || '''Sim''' || Baratas e eficazes, mas causam '''hipoglicemia''' (prolongada e grave, sobretudo com a '''glibenclamida''' e em idosos e na doença renal) e ganho de peso. Preferir '''gliclazida''' quando a classe for necessária |- | '''Glinidas''' || repaglinida, nateglinida || Mesmo canal, ação curta || ↑ || Sim || Tomadas às refeições; úteis em horários irregulares |- | '''Tiazolidinedionas''' || '''pioglitazona''' || Agonista '''PPAR-γ''': aumenta a sensibilidade à insulina || '''↑''' || Não || Eficaz e durável; '''retenção hídrica e insuficiência cardíaca''' (contraindicada), ganho de peso, '''fraturas''', edema macular; possível benefício em esteato-hepatite e em prevenção de acidente vascular cerebral |- | '''Inibidores da α-glicosidase''' || '''acarbose''' || Retarda a digestão de dissacarídeos no intestino || Neutro || Não || Reduz sobretudo a glicemia pós-prandial; flatulência e diarreia limitam o uso. '''Detalhe crítico:''' a hipoglicemia em quem usa acarbose deve ser tratada com '''glicose''' pura, não com sacarose, cuja hidrólise está bloqueada |- | '''Outros''' || pramlintida (análogo da amilina), colesevelam, bromocriptina de liberação rápida || Diversos || — || — || Uso restrito |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — a mudança de paradigma.''' Até meados da década de 2010, a escolha do antidiabético se guiava quase só pela redução da hemoglobina glicada. Os grandes ensaios de desfecho cardiovascular mudaram isso: '''inibidores de SGLT2''' e '''agonistas do receptor de GLP-1''' reduzem morte cardiovascular, infarto, acidente vascular cerebral, internação por insuficiência cardíaca e progressão da doença renal — e esses benefícios '''não''' são explicados pela queda da glicemia. A consequência prática é que a escolha passou a depender das '''comorbidades''': * '''Doença aterosclerótica''' → agonista de GLP-1 (ou inibidor de SGLT2). * '''Insuficiência cardíaca''' → '''inibidor de SGLT2''' (com benefício mesmo sem diabetes, capítulo 21). * '''Doença renal crônica''' → '''inibidor de SGLT2''' (e finerenona como adjuvante, capítulo 50). * '''Obesidade''' → agonista de GLP-1 ou tirzepatida. * '''Custo como fator determinante''' → metformina, sulfonilureia (preferindo gliclazida), insulina NPH. É um caso exemplar de como o desfecho que importa ao paciente, e não o parâmetro intermediário, deve guiar a terapêutica (capítulo 2). </div> == Emergências hiperglicêmicas == {| class="wikitable" ! !! '''Cetoacidose diabética''' !! '''Estado hiperglicêmico hiperosmolar''' |- | Típica em || Diabetes tipo 1 (e tipo 2 em estresse grave) || Diabetes tipo 2, idoso |- | Glicemia || Alta (pode ser pouco elevada na forma '''euglicêmica''', associada a inibidores de SGLT2) || Muito alta |- | Cetonas e pH || '''Cetonemia e acidose''' || Mínimas; sem acidose relevante |- | Osmolaridade || Elevada || '''Muito elevada'''; rebaixamento proeminente |- | Tratamento || '''Volume''' (salina), '''insulina regular''' em infusão, '''reposição de potássio''', correção do fator desencadeante || O mesmo, com ênfase ainda maior no volume |} Pontos que organizam a conduta: # '''Volume primeiro.''' A desidratação é maciça, e a hidratação por si já reduz a glicemia. # '''Potássio antes da insulina''' quando está baixo. O potássio sérico pode estar normal ou alto apesar de um déficit corporal grande; a insulina o desloca para dentro da célula e pode causar '''hipopotassemia grave e arritmia''' — por isso se repõe potássio e, se estiver muito baixo, adia-se a insulina até corrigir. # '''Insulina regular em infusão contínua''', ajustada por protocolo; manter a infusão com soro glicosado quando a glicemia cair, até a resolução da '''acidose''' (e não apenas da hiperglicemia). # '''Bicarbonato''' apenas em acidose extrema; de rotina, não traz benefício. # '''Não suspender a insulina basal''' do paciente e sobrepor a basal antes de encerrar a infusão, para evitar recaída. # '''Procurar o desencadeante:''' infecção, omissão de insulina, infarto, pancreatite, gravidez, uso de corticosteroide, inibidor de SGLT2 em jejum ou doença aguda. Atenção à '''cetoacidose euglicêmica''' associada a inibidores de SGLT2: a glicemia pouco elevada atrasa o diagnóstico, e por isso se dosa cetona em qualquer paciente dessa classe com náusea, vômito, dor abdominal ou mal-estar, independentemente da glicemia. == Fármacos que elevam a glicemia == '''Glicocorticoides''' (o mais importante), tiazídicos em dose alta, betabloqueadores, antipsicóticos atípicos (olanzapina, clozapina), inibidores de protease, tacrolimo e ciclosporina, interferon, niacina, quinolonas (que causam tanto hipo quanto hiperglicemia), ácido nicotínico, hormônio do crescimento, análogos da somatostatina, estatinas (efeito pequeno) e agonistas β₂ em dose alta. == Resumo == * O canal '''K_ATP''' da célula β é o alvo das sulfonilureias e glinidas; o '''receptor de insulina''' é uma tirosina quinase que mobiliza '''GLUT4'''. * O '''efeito incretínico''' (GLP-1 e GIP, degradados pela DPP-4) fundamenta duas classes. * Esquema '''basal-bolus''': basal (glargina, degludeca, NPH) + ultrarrápida às refeições; só a insulina '''regular''' é usada por via intravenosa. * Insulina é medicamento de alto risco: escrever '''"unidades"''' por extenso, usar seringa adequada, rotacionar locais (lipo-hipertrofia), não congelar. * '''Hipoglicemia''': 15 g de carboidrato se consciente, glicose intravenosa ou '''glucagon''' se não; '''betabloqueadores mascaram''' os sinais; a hipoglicemia por sulfonilureia '''recorre'''. * '''Metformina''' é primeira linha (B₁₂, acidose lática rara); '''inibidores de SGLT2''' e '''agonistas de GLP-1''' reduzem desfechos cardiovasculares e renais, e a escolha hoje se faz pelas comorbidades. * '''Glibenclamida''' causa mais hipoglicemia; '''pioglitazona''' é contraindicada na insuficiência cardíaca; a hipoglicemia em quem usa '''acarbose''' exige '''glicose''' pura. * Na cetoacidose: '''volume, potássio e insulina''' — nessa ordem de atenção — tratando até resolver a '''acidose'''; cuidado com a '''cetoacidose euglicêmica''' dos inibidores de SGLT2. == Questões de revisão == # Por que a insulina glargina não deve ser usada para corrigir uma hiperglicemia aguda? # Por que um paciente com controle instável pode melhorar apenas com a mudança dos locais de aplicação? # Por que betabloqueadores são problemáticos em um paciente com diabetes propenso a hipoglicemia? # Por que uma hipoglicemia por glibenclamida exige observação prolongada, e uma por insulina ultrarrápida não necessariamente? # Por que um inibidor de SGLT2 é a escolha em um paciente com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca? # Por que se repõe potássio precocemente na cetoacidose, mesmo quando o potássio sérico está normal? === Gabarito comentado === # Porque é uma insulina '''basal''', de ação lenta e sem pico, projetada para cobrir a necessidade entre as refeições: seu início é de 1 a 2 horas e sua ação se estende por um dia. Para correção aguda, usa-se insulina '''ultrarrápida''' (ou regular intravenosa, no hospital). # Porque a aplicação repetida no mesmo ponto causa '''lipo-hipertrofia''', nódulos de tecido adiposo que absorvem a insulina de forma '''errática''' — às vezes de menos (hiperglicemia inexplicada), às vezes de repente (hipoglicemia). Rotacionar os locais e examinar os pontos de aplicação é parte obrigatória da consulta e uma das intervenções mais produtivas na prática. # Porque '''mascaram os sinais adrenérgicos de alerta''' (tremor, palpitações, ansiedade), deixando a sudorese como único aviso, e porque podem retardar a recuperação glicêmica ao inibir a glicogenólise mediada por receptores β₂. Não são contraindicados quando há indicação cardiovascular clara, mas exigem orientação específica e preferência por agentes cardiosseletivos. # Porque a '''glibenclamida''' tem meia-vida longa, metabólitos ativos e eliminação parcialmente renal: a secreção de insulina continua estimulada por muitas horas, e a hipoglicemia '''recorre''' depois da correção inicial — exigindo internação, infusão de glicose e, às vezes, octreotida. A insulina ultrarrápida tem ação de poucas horas, de modo que, corrigido o episódio e identificada a causa, o risco de recorrência é menor. # Porque os '''inibidores de SGLT2''' reduzem internação por insuficiência cardíaca e mortalidade cardiovascular, com benefício demonstrado inclusive em pacientes '''sem''' diabetes — ou seja, tratam as duas condições com um fármaco. A pioglitazona seria a pior escolha nesse paciente, por causar retenção hídrica. # Porque a cetoacidose cursa com '''déficit corporal total de potássio''' (perdido pela diurese osmótica e pelo vômito), ainda que o valor sérico pareça normal ou alto, por causa da acidose e da deficiência de insulina, que deslocam o íon para o extracelular. Ao iniciar a insulina, o potássio '''entra''' rapidamente nas células e pode causar '''hipopotassemia grave com arritmia'''. Se estiver muito baixo no início, repõe-se antes de iniciar a insulina. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 41. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 31. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 25. * AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Standards of Care in Diabetes. ''Diabetes Care'', v. 47, supl. 1, 2024. * ZINMAN, B. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes (EMPA-REG OUTCOME). ''New England Journal of Medicine'', v. 373, n. 22, p. 2117-2128, 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720. {{AutoCat}} ibwsb3mmmsdwpri3bzt6pms4igwxuzs 0 131788 589830 2026-11-12T00:25:58Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 52 (Hormônios sexuais, contracepção e terapia hormonal) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589830 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Hormônios sexuais --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Diabetes melito|Diabetes melito]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VII · Capítulo 52 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Metabolismo ósseo e mineral|Metabolismo ósseo e mineral]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Hormônios sexuais, contracepção e terapia hormonal = [[Ficheiro:Estradiol.svg|thumb|upright=1.1|Estradiol, o principal estrogênio natural: produzido a partir de androgênios pela aromatase.]] == Objetivos == # Descrever os estrogênios, os progestagênios e os androgênios e seus mecanismos. # Explicar o mecanismo dos contraceptivos hormonais e seus critérios de elegibilidade. # Reconhecer o risco tromboembólico e as contraindicações absolutas dos estrogênios. # Comparar moduladores seletivos do receptor de estrogênio e inibidores da aromatase. # Conhecer a terapia hormonal da menopausa e os fármacos de uso androgênico e antiandrogênico. == Estrogênios == O principal estrogênio natural é o '''estradiol''', produzido no ovário a partir de androgênios pela '''aromatase''' — enzima presente também no tecido adiposo, no osso, no músculo e no cérebro, o que explica a produção extragonadal após a menopausa e o mecanismo dos inibidores da aromatase. Atuam em receptores nucleares '''ERα''' e '''ERβ''', cuja distribuição tecidual diferente explica a seletividade dos moduladores. '''Efeitos:''' desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários femininos, proliferação endometrial, fechamento das epífises, '''manutenção da massa óssea''' (inibem a reabsorção), aumento de HDL e redução de LDL, aumento da '''coagulabilidade''' (elevam fatores de coagulação e reduzem anticoagulantes naturais), aumento da TBG e de outras proteínas transportadoras, efeito sobre o endotélio e sobre o sistema nervoso central. {| class="wikitable" ! Tipo !! Exemplos !! Observações |- | '''Naturais''' || estradiol, valerato de estradiol, estriol || Via oral, transdérmica, vaginal, injetável |- | '''Sintéticos''' || '''etinilestradiol''' || Resiste ao metabolismo de primeira passagem; potente; componente clássico dos contraceptivos |- | '''Conjugados''' || estrogênios equinos conjugados || Terapia da menopausa |- | '''Mais recentes''' || '''estetrol''' || Estrogênio natural fetal, com perfil de impacto hepático potencialmente menor |} A '''via de administração''' importa mais do que parece: o estrogênio '''oral''' sofre primeira passagem hepática e aumenta a síntese de fatores de coagulação, de TBG e de proteína ligadora de hormônios sexuais, enquanto o '''transdérmico''' evita esse efeito de primeira passagem e associa-se a menor risco tromboembólico — argumento central na escolha da terapia da menopausa. == Progestagênios == A '''progesterona''' natural tem baixa biodisponibilidade oral (usa-se micronizada); os sintéticos são classificados por geração e por atividade residual: {| class="wikitable" ! Progestagênio !! Perfil adicional |- | '''Levonorgestrel, norgestrel''' || Alguma atividade '''androgênica''' (acne, alteração lipídica); menor risco tromboembólico relativo entre os combinados |- | '''Desogestrel, gestodeno''' || Menos androgênicos; risco tromboembólico relativo um pouco maior |- | '''Drospirenona''' || Derivada da espironolactona: '''antimineralocorticoide''' (menos retenção hídrica) e '''antiandrogênica''' (útil na acne); risco de hiperpotassemia em associação com poupadores de potássio |- | '''Acetato de ciproterona''' || Fortemente '''antiandrogênico'''; usado em acne grave, hirsutismo e afirmação de gênero; risco de meningioma com uso prolongado em dose alta |- | '''Acetato de medroxiprogesterona''' || Injetável trimestral; amenorreia, perda óssea reversível, retorno lento da fertilidade |- | '''Dienogeste''' || Ação endometrial seletiva: '''endometriose''' |- | '''Progesterona micronizada''' || Proteção endometrial na terapia da menopausa; efeito sedativo (tomar à noite) |} == Contracepção hormonal == === Mecanismo === Os '''combinados''' (estrogênio + progestagênio) agem em três níveis, do mais ao menos importante: # '''Inibição do pico de LH''' → bloqueio da '''ovulação''' (efeito principal, sobretudo do progestagênio). # Supressão do FSH → menos desenvolvimento folicular (efeito do estrogênio, que também estabiliza o endométrio e previne sangramento irregular). # Espessamento do muco cervical, alteração endometrial e da motilidade tubária. Os métodos '''apenas com progestagênio''' atuam principalmente no muco e no endométrio; o '''desogestrel''' e o injetável trimestral também inibem a ovulação de modo consistente. {| class="wikitable" ! Método !! Composição !! Observações |- | '''Pílula combinada''' || Etinilestradiol (ou estradiol/estetrol) + progestagênio || Eficaz, reversível; benefícios não contraceptivos: controle do ciclo, redução de dismenorreia, acne, cistos, anemia, e '''redução do risco de câncer de ovário e de endométrio''' |- | '''Anel vaginal, adesivo transdérmico''' || Combinados || Mesmos critérios de elegibilidade dos combinados |- | '''Pílula apenas de progestagênio''' || desogestrel, noretisterona, '''drospirenona''' || Opção na '''amamentação''', na enxaqueca com aura, no tabagismo acima dos 35 anos e na hipertensão; exigem horário regular (sobretudo as de noretisterona) |- | '''Injetável trimestral''' || medroxiprogesterona || Alta eficácia prática; amenorreia; perda óssea reversível; retorno da fertilidade pode levar meses |- | '''Implante subdérmico''' || etonogestrel || Entre os métodos mais eficazes; 3 anos; sangramento irregular é a queixa principal |- | '''DIU de levonorgestrel''' || Progestagênio local || Altíssima eficácia, reduz sangramento menstrual, trata adenomiose e protege o endométrio |- | '''DIU de cobre''' || Não hormonal || Eficaz por até 10 anos; pode aumentar o fluxo e a cólica |- | '''Contracepção de emergência''' || '''Levonorgestrel''' em dose única (até 72-120 h, com eficácia decrescente); '''acetato de ulipristal''' (modulador do receptor de progesterona, mais eficaz e até 120 h); '''DIU de cobre''' (o mais eficaz) || Atuam sobretudo '''retardando ou inibindo a ovulação'''; '''não''' são abortivos e não interrompem uma gravidez estabelecida. A eficácia do levonorgestrel é reduzida em pessoas com peso mais elevado; indutores enzimáticos reduzem a de ambos |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — contraindicações aos contraceptivos com estrogênio.''' O risco central é o '''tromboembolismo venoso''', aumentado pelo etinilestradiol (que eleva fatores de coagulação); o risco absoluto é baixo em pessoas sem fatores adicionais, e é '''menor que o da própria gravidez''' — comparação que merece ser feita na orientação. As situações que contraindicam (categorias 3 e 4 dos critérios médicos de elegibilidade da OMS) incluem: * '''Enxaqueca com aura''' (em qualquer idade) — risco de acidente vascular cerebral isquêmico. * '''Tabagismo acima dos 35 anos''', sobretudo 15 cigarros ou mais por dia. * Tromboembolismo venoso atual ou prévio, trombofilia conhecida, cirurgia com imobilização prolongada. * Doença cardiovascular ou cerebrovascular estabelecida, hipertensão não controlada. * Diabetes com lesão de órgão-alvo ou de longa duração. * Câncer de mama atual ou prévio. * Hepatopatia grave, tumor hepático, cirrose descompensada. * Lúpus com anticorpos antifosfolipídeos. * '''Puerpério''' nas primeiras semanas (risco trombótico) e amamentação nas primeiras 6 semanas. Nessas situações, há alternativas: métodos '''apenas com progestagênio''', '''DIU''' de levonorgestrel ou de cobre, e métodos de barreira. </div> === Interações que reduzem a eficácia === '''Indutores enzimáticos''' aceleram o metabolismo dos hormônios e podem causar falha contraceptiva: '''rifampicina e rifabutina''' (os mais potentes), '''carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, topiramato''' em dose alta, '''modafinila''', '''erva-de-são-joão''', e alguns antirretrovirais (notadamente o '''ritonavir''' e os inibidores de protease). Nessas situações, orienta-se método adicional ou, preferencialmente, um método não dependente do metabolismo hepático, como o '''DIU''' ou o injetável. Em sentido inverso, os contraceptivos combinados '''elevam''' a concentração de lamotrigina ao induzirem sua glicuronidação de modo cíclico — com queda da concentração do anticonvulsivante durante o uso ativo e aumento na pausa, o que pode desestabilizar o controle das crises (capítulo 31). Antibióticos comuns, ao contrário do que se difundiu por décadas, '''não''' reduzem de modo relevante a eficácia dos contraceptivos, com exceção das rifamicinas. === Efeitos adversos e manejo === Náusea, cefaleia, mastalgia, sangramento de escape (comum nos primeiros 3 meses e no uso contínuo), alteração do humor, redução de libido, cloasma, hipertensão, e os riscos vasculares já descritos. O risco de '''câncer de mama''' aumenta discretamente durante o uso e retorna ao basal após alguns anos, enquanto o de '''câncer de ovário e de endométrio''' cai de modo substancial e duradouro — um balanço que deve ser apresentado por inteiro. Sinais de alerta a ensinar à usuária (mnemônico "ACHES", em inglês, mas o conteúdo é o que importa): dor abdominal intensa, dor torácica ou dispneia, cefaleia intensa ou nova, alterações visuais, dor em uma das pernas com edema. == Moduladores e antagonistas estrogênicos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mama !! Osso !! Endométrio !! Uso |- | '''Tamoxifeno''' || '''Antagonista''' || Agonista (preserva osso) || '''Agonista''' — risco de hiperplasia e de '''câncer de endométrio''' || Câncer de mama com receptor hormonal positivo (pré e pós-menopausa); risco tromboembólico; fogachos |- | '''Raloxifeno''' || Antagonista || Agonista || '''Neutro''' || Osteoporose na pós-menopausa; reduz o risco de câncer de mama; aumenta risco tromboembólico; não trata fogachos (pode piorar) |- | '''Clomifeno''' || Antagonista hipotalâmico || — || — || '''Indução da ovulação''': ao bloquear a retroalimentação negativa, eleva FSH e LH |- | '''Fulvestranto''' || '''Degradador''' do receptor || — || — || Câncer de mama avançado |- | '''Inibidores da aromatase''' — '''anastrozol, letrozol''' (não esteroides), '''exemestano''' (esteroide) || Bloqueiam a síntese periférica de estrogênio || '''Perda óssea''' (artralgia e osteoporose são os efeitos limitantes) || — || Câncer de mama na '''pós-menopausa'''; letrozol também na indução da ovulação, com vantagem na síndrome dos ovários policísticos |- | '''Ospemifeno''' || Agonista vaginal || — || — || Atrofia vulvovaginal |} Nota mecanística importante: inibidores da aromatase são ineficazes como monoterapia na '''pré-menopausa''', porque o ovário responde à queda do estrogênio aumentando as gonadotropinas e a produção — por isso são associados à supressão ovariana nessa faixa. == Terapia hormonal da menopausa == '''Indicação principal:''' sintomas vasomotores moderados a graves (fogachos, sudorese noturna) e síndrome geniturinária da menopausa. Também previne osteoporose, mas não é indicada apenas para isso quando há alternativas. '''Regras que resumem a prática atual:''' * '''Com útero''', o estrogênio deve ser sempre acompanhado de '''progestagênio''' (ou de DIU de levonorgestrel, ou de bazedoxifeno), para proteger o endométrio do risco de hiperplasia e de câncer. Sem útero, estrogênio isolado. * '''A janela importa:''' iniciada antes dos 60 anos ou nos primeiros 10 anos de menopausa, o balanço entre risco e benefício é favorável; iniciada tardiamente, o risco cardiovascular supera o benefício. É a releitura do estudo '''WHI''', cuja primeira divulgação, em 2002, levou a um abandono generalizado e em boa parte injustificado da terapia, com prejuízo para muitas mulheres. * A via '''transdérmica''' tem menor risco tromboembólico que a oral. * Para sintomas apenas '''geniturinários''', preferir '''estrogênio vaginal em dose baixa''', cuja absorção sistêmica é mínima e que pode ser usado em situações em que a terapia sistêmica é contraindicada. * '''Contraindicações:''' câncer de mama, câncer de endométrio, tromboembolismo, doença coronariana ou cerebrovascular, hepatopatia grave, sangramento vaginal não investigado. * '''Alternativas não hormonais''' para fogachos: inibidores seletivos da recaptação de serotonina e duais (paroxetina, venlafaxina), gabapentina, clonidina, e os '''antagonistas do receptor de neuroquinina 3''' (fezolinetanto, elinzanetanto), de mecanismo novo e específico. * Hormônios "bioidênticos" compostos individualmente, sem controle de qualidade nem de dose, '''não''' têm vantagem demonstrada e trazem risco adicional — ponto em que o farmacêutico tem papel direto na orientação. == Androgênios e antiandrogênios == === Androgênios === A '''testosterona''' é convertida em '''di-hidrotestosterona''' pela '''5α-redutase''' (nos folículos pilosos, na próstata e na pele) e em '''estradiol''' pela aromatase (no tecido adiposo e no osso) — e muitos de seus efeitos, inclusive sobre o osso, dependem dessa aromatização. '''Reposição''' (hipogonadismo masculino confirmado, afirmação de gênero): formulações injetáveis (cipionato, enantato, undecilato), transdérmicas (gel, adesivo) e orais (undecilato). A via oral da testosterona livre é inviável por primeira passagem, e os derivados 17α-alquilados ('''metiltestosterona, oxandrolona, estanozolol''') são ativos por via oral mas '''hepatotóxicos'''. '''Efeitos adversos:''' acne, seborreia, ginecomastia (por aromatização), policitemia (monitorar hematócrito), piora de apneia do sono, retenção hídrica, dislipidemia, '''supressão da espermatogênese e infertilidade''' (ponto frequentemente desconhecido por quem busca a reposição), estímulo ao crescimento prostático, alterações do humor e agressividade. Risco cardiovascular em debate. '''Contraindicados''' no câncer de próstata e de mama, e na tentativa de concepção. O gel transdérmico pode ser '''transferido por contato''' a crianças e parceiras — orientação obrigatória. '''Uso indevido''' com fins estéticos ou de desempenho: doses muito acima das fisiológicas causam cardiomiopatia e dislipidemia grave, hepatotoxicidade (principalmente com os orais alquilados), hipogonadismo prolongado após a interrupção, infertilidade, acne grave, estrias, ginecomastia, virilização irreversível em mulheres, e alterações psiquiátricas (capítulo 37). === Antiandrogênios === {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Uso |- | '''Finasterida''' (tipo 2), '''dutasterida''' (tipos 1 e 2) || Inibidores da '''5α-redutase''' || Hiperplasia prostática benigna e alopecia androgenética. Reduzem o PSA em cerca de metade (fator a considerar na interpretação); disfunção sexual, ginecomastia; '''teratogênicos''' — mulheres grávidas não devem manusear comprimidos partidos, e doadores de sangue devem respeitar período de carência |- | '''Bicalutamida, flutamida, nilutamida''' || Antagonistas do receptor androgênico || Câncer de próstata; a flutamida é hepatotóxica |- | '''Enzalutamida, apalutamida, darolutamida''' || Antagonistas de segunda geração || Câncer de próstata resistente à castração |- | '''Abiraterona''' || Inibidor da '''CYP17''' (bloqueia a síntese de androgênios, inclusive a adrenal e a intratumoral) || Câncer de próstata; exige '''corticosteroide associado''', porque o bloqueio desvia a esteroidogênese e causa excesso mineralocorticoide (hipertensão, hipopotassemia, edema) |- | '''Espironolactona''' || Antagonista do receptor androgênico (além do mineralocorticoide) || Acne, hirsutismo, síndrome dos ovários policísticos, afirmação de gênero |- | '''Acetato de ciproterona''' || Progestagênio antiandrogênico || Hirsutismo, acne grave, afirmação de gênero |- | '''Análogos de GnRH''' || Supressão gonadal || Câncer de próstata (capítulo 48) |} === Outros fármacos de interesse === '''Inibidores da PDE5''' (sildenafila, tadalafila, vardenafila, avanafila) aumentam o GMPc no corpo cavernoso: tratam a disfunção erétil e, a tadalafila, também a hiperplasia prostática; são usados ainda na '''hipertensão arterial pulmonar'''. '''Contraindicados com nitratos''' e com nitritos, pelo risco de hipotensão grave (capítulo 20); cautela com α-bloqueadores. '''Alprostadila''' intracavernosa é alternativa. == Resumo == * O '''estradiol''' deriva de androgênios pela '''aromatase'''; o estrogênio '''oral''' aumenta fatores de coagulação por primeira passagem, enquanto o '''transdérmico''' não. * Contraceptivos combinados agem sobretudo inibindo o '''pico de LH''' e a ovulação; reduzem câncer de ovário e de endométrio. * Contraindicações-chave aos estrogênios: '''enxaqueca com aura''', tabagismo acima dos 35 anos, tromboembolismo, câncer de mama, hepatopatia grave — com alternativas apenas com progestagênio ou DIU. * '''Rifampicina''' e indutores enzimáticos causam falha contraceptiva; antibióticos comuns, não. Contraceptivos reduzem a lamotrigina de forma cíclica. * Contracepção de emergência retarda a ovulação e '''não é abortiva'''; o DIU de cobre é o método mais eficaz. * '''Tamoxifeno''' é agonista no endométrio (risco de câncer) e no osso; '''raloxifeno''' é neutro no endométrio; '''inibidores da aromatase''' causam perda óssea e só funcionam na pós-menopausa. * Terapia da menopausa: '''progestagênio obrigatório se houver útero'''; iniciar na '''janela''' dos primeiros 10 anos; via transdérmica e estrogênio vaginal em dose baixa para sintomas locais. * Testosterona é aromatizada em estradiol e reduzida em di-hidrotestosterona; a reposição '''suprime a espermatogênese'''; derivados orais alquilados são hepatotóxicos. * '''Finasterida''' reduz o PSA pela metade e é teratogênica; '''abiraterona''' exige corticosteroide associado. * '''Inibidores da PDE5''' são contraindicados com nitratos. == Questões de revisão == # Por que o estradiol transdérmico tem menor risco trombótico que o oral? # Por que uma mulher com enxaqueca com aura não deve usar pílula combinada, e o que oferecer? # Uma paciente inicia rifampicina para tuberculose e usa pílula combinada. Qual é o risco e a conduta? # Por que o tamoxifeno exige atenção ao endométrio e o raloxifeno não? # Por que inibidores da aromatase não funcionam isoladamente em uma mulher na pré-menopausa? # Por que a abiraterona é administrada junto a um corticosteroide? === Gabarito comentado === # Porque a via oral sofre '''primeira passagem hepática''', com concentração alta no fígado que aumenta a síntese de fatores de coagulação e reduz anticoagulantes naturais. A via '''transdérmica''' evita essa passagem e, com ela, boa parte do efeito pró-trombótico, mantendo o efeito sistêmico desejado. # Porque a associação de enxaqueca com aura e estrogênio aumenta o risco de '''acidente vascular cerebral isquêmico'''. Oferecem-se métodos '''apenas com progestagênio''' (pílula de desogestrel, implante, injetável) ou '''DIU''' de levonorgestrel ou de cobre, além de métodos de barreira. # Risco de '''falha contraceptiva''', porque a rifampicina é o indutor enzimático mais potente em uso clínico e acelera o metabolismo dos esteroides. A conduta é trocar para um método não dependente do metabolismo hepático — '''DIU''' (de cobre ou de levonorgestrel) ou injetável — ou associar método de barreira durante todo o tratamento e por algumas semanas após seu fim. # Porque o tamoxifeno é '''agonista''' no endométrio, estimulando-o: aumenta o risco de hiperplasia, de pólipos e de '''câncer de endométrio''', o que obriga a investigar qualquer sangramento anormal. O '''raloxifeno''' é neutro nesse tecido, não estimula o endométrio e não exige essa vigilância. # Porque, na pré-menopausa, o ovário é funcionante: a queda do estrogênio retira a retroalimentação negativa, as gonadotropinas sobem e o ovário '''aumenta''' a produção, superando o bloqueio. Por isso, nessa faixa, associa-se '''supressão ovariana''' (análogo de GnRH ou ooforectomia) ao inibidor da aromatase. # Porque ela inibe a '''CYP17''' e desvia a esteroidogênese adrenal para a via dos '''mineralocorticoides''', causando hipertensão, hipopotassemia e edema; além disso, a queda do cortisol eleva o ACTH, que amplifica esse desvio. O corticosteroide associado (prednisona ou dexametasona) repõe o cortisol e '''suprime o ACTH''', interrompendo o ciclo. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Os hormônios gonadais e seus inibidores. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 40. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 35. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 27. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Medical eligibility criteria for contraceptive use''. 5. ed. Genebra: OMS, 2015. {{AutoCat}} 2cn9ghr7kv9cto15otqj2fdx4a6wbpg 0 131789 589831 2026-11-12T00:26:07Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 53 (Metabolismo ósseo e mineral) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589831 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Metabolismo ósseo e mineral --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Hormônios sexuais|Hormônios sexuais]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VII · Capítulo 53 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Princípios da terapia antimicrobiana|Princípios da terapia antimicrobiana]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Metabolismo ósseo e mineral = [[Ficheiro:Cholecalciferol.svg|thumb|upright=1.2|Colecalciferol (vitamina D₃), que precisa de duas hidroxilações — hepática e renal — para tornar-se ativo.]] == Objetivos == # Descrever a regulação do cálcio e do fosfato pelo paratormônio, pela vitamina D e pelo FGF23. # Explicar o eixo RANKL-RANK-osteoprotegerina e como ele é alvo terapêutico. # Comparar os fármacos antirreabsortivos e os osteoformadores na osteoporose. # Reconhecer os efeitos adversos relevantes dos bifosfonatos e do denosumabe. # Conhecer o manejo farmacológico da hipercalcemia, da hipocalcemia e da doença óssea renal. == Regulação do cálcio e do fosfato == Apenas cerca de 1% do cálcio corporal está fora do osso, mas é essa fração que importa minuto a minuto: contração muscular, condução nervosa, coagulação e secreção hormonal dependem do cálcio ionizado. Três hormônios regulam o sistema, atuando sobre três órgãos (intestino, rim e osso): {| class="wikitable" ! Hormônio !! Estímulo !! Cálcio !! Fosfato !! Mecanismos |- | '''Paratormônio (PTH)''' || Queda do cálcio ionizado, detectada pelo '''receptor sensor de cálcio (CaSR)''' na paratireoide || ↑ || '''↓''' || Reabsorção tubular de cálcio; '''inibe''' a reabsorção de fosfato; estimula a '''1α-hidroxilase''' renal; mobiliza cálcio do osso (indiretamente, via osteoblasto → RANKL) |- | '''Calcitriol''' (1,25-di-hidroxivitamina D) || PTH, hipofosfatemia || ↑ || ↑ || Aumenta a '''absorção intestinal''' de cálcio e de fosfato (é o principal mecanismo); mineralização óssea |- | '''FGF23''' (osteócitos) || Hiperfosfatemia, calcitriol || ↓ (indireto) || '''↓''' || Fosfatúria; '''inibe''' a 1α-hidroxilase e estimula a 24-hidroxilase (degrada o calcitriol) |- | '''Calcitonina''' (tireoide) || Hipercalcemia || ↓ || — || Inibe o osteoclasto; papel fisiológico pequeno no ser humano, mas útil como fármaco agudo |} Perceba a lógica: '''PTH e FGF23 são ambos fosfatúricos''', mas divergem quanto ao calcitriol — o PTH o estimula, o FGF23 o suprime. É essa divergência que explica o raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (excesso de FGF23) e o porquê de o '''burosumabe''', anticorpo anti-FGF23, tratá-lo. === Vitamina D === A '''vitamina D₃ (colecalciferol)''' é sintetizada na pele pela radiação ultravioleta B ou obtida da dieta; a '''D₂ (ergocalciferol)''' vem de fontes vegetais e fúngicas. Nenhuma das duas é ativa. Seguem-se duas hidroxilações: # No '''fígado''' (25-hidroxilase) → '''calcifediol''' (25-hidroxivitamina D), a forma circulante e o '''marcador do estado nutricional''' — é ela que se dosa. # No '''rim''' (1α-hidroxilase, estimulada pelo PTH) → '''calcitriol''', a forma ativa, que age em receptor nuclear (VDR). Consequências práticas dessa cadeia: na '''doença renal crônica''' a segunda hidroxilação falha, e por isso se usam análogos já ativos ('''calcitriol, alfacalcidol, paricalcitol'''); na hepatopatia grave, o calcifediol; e a reposição comum com colecalciferol exige rins e fígado funcionantes. A '''intoxicação por vitamina D''' (doses muito altas e prolongadas) causa hipercalcemia, hipercalciúria, nefrolitíase e nefrocalcinose — e, por ser lipossolúvel e de depósito, resolve-se lentamente. == O eixo RANKL e o remodelamento ósseo == O osso é um tecido em renovação permanente, por unidades de remodelamento em que '''osteoclastos''' (derivados de monócitos) reabsorvem e '''osteoblastos''' (derivados de células mesenquimais) formam matriz, alguns dos quais se tornam '''osteócitos''' aprisionados na matriz, que funcionam como sensores mecânicos. A comunicação central é esta: o osteoblasto expressa '''RANKL''', que se liga ao receptor '''RANK''' no precursor do osteoclasto e promove sua diferenciação e sobrevivência; o próprio osteoblasto também secreta '''osteoprotegerina (OPG)''', um receptor-isca solúvel que sequestra o RANKL e freia o processo. '''Quem manda na reabsorção é o osteoblasto''' — afirmação contraintuitiva e essencial. É por essa via que o PTH, o calcitriol, os glicocorticoides e as citocinas inflamatórias aumentam a reabsorção, e é essa via que o '''denosumabe''' (anticorpo anti-RANKL, ou seja, uma osteoprotegerina farmacológica) bloqueia. Outro sinal importante é a '''esclerostina''', produzida pelo osteócito, que '''inibe''' a formação óssea pela via Wnt. Bloqueá-la com '''romosozumabe''' aumenta a formação e, ao mesmo tempo, reduz a reabsorção — mecanismo duplo. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que o PTH pode construir osso.''' O PTH cronicamente elevado (hiperparatireoidismo) destrói osso; o PTH administrado em '''picos diários intermitentes''' (teriparatida) o constrói. A explicação é cinética: o pulso breve ativa o osteoblasto e sua síntese de matriz antes de recrutar osteoclastos em quantidade, enquanto a exposição contínua mantém o RANKL elevado e faz a reabsorção predominar. É o mesmo princípio de intermitência contra continuidade visto nos análogos do GnRH (capítulo 48) — um dos padrões conceituais mais úteis da endocrinologia farmacológica. </div> == Osteoporose == Doença de redução da massa e da qualidade do osso, cujo desfecho que importa é a '''fratura''' — não o resultado da densitometria, que é apenas um marcador substituto. Os fatores de risco somam-se à densidade mineral óssea nas ferramentas de estimativa de risco (como o FRAX): idade, fratura prévia, fratura de quadril em um dos pais, tabagismo, álcool, artrite reumatoide, '''uso de glicocorticoides''' e baixo peso. '''Medidas de base para todos:''' ingestão adequada de '''cálcio''' (preferencialmente da dieta; suplementar só o que falta, porque doses altas isoladas não trazem benefício claro e aumentam risco de litíase) e de '''vitamina D'''; exercício com carga e equilíbrio; cessação do tabagismo; moderação do álcool; e '''prevenção de quedas''' — revisão de fármacos sedativos, anti-hipertensivos com hipotensão postural, correção visual, remoção de obstáculos domésticos. O farmacêutico que revisa a prescrição de um idoso e retira um benzodiazepínico previne mais fraturas do que muitos ajustes de dose. === Antirreabsortivos === {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Observações |- | '''Bifosfonatos''' — alendronato, risedronato (orais, semanais); ibandronato; '''ácido zoledrônico''' (anual, intravenoso); pamidronato || Análogos do pirofosfato que se '''ligam à hidroxiapatita''' e, ao serem ingeridos pelo osteoclasto, inibem a '''farnesil-pirofosfato-sintase''' (via do mevalonato), impedindo a prenilação de proteínas e causando apoptose do osteoclasto || Primeira linha. Biodisponibilidade oral baixíssima (menos de 1%) e abolida por alimentos e cátions. '''Meia-vida óssea de anos''': o efeito persiste depois da suspensão, o que viabiliza a "pausa terapêutica" |- | '''Denosumabe''' || Anticorpo monoclonal '''anti-RANKL''' (subcutâneo, a cada 6 meses) || Potente; não depende da função renal (opção na doença renal crônica); '''não''' se acumula no osso — e por isso o efeito cessa por completo ao interromper |- | '''Raloxifeno''' || Modulador seletivo do receptor de estrogênio (capítulo 52) || Reduz fraturas vertebrais e o risco de câncer de mama; não protege o quadril; risco tromboembólico; piora fogachos |- | '''Terapia hormonal''' || Estrogênio || Previne, mas não é indicada isoladamente para osteoporose quando há alternativas (capítulo 52) |- | '''Calcitonina''' || Inibe o osteoclasto || Papel hoje restrito; algum efeito analgésico na fratura vertebral aguda; uso prolongado desaconselhado |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — orientação obrigatória com bifosfonatos orais.''' Tomar '''em jejum, ao acordar''', com um copo cheio de '''água pura''' (nunca café, leite, suco ou água mineral rica em cálcio), '''permanecer de pé ou sentado por 30 minutos''' (60 para o ibandronato) e só então comer ou tomar outros medicamentos. Erros aqui têm duas consequências: ausência de efeito (a absorção é quase nula com alimentos, cálcio, ferro ou antiácidos) e '''esofagite erosiva''', com risco de ulceração e estenose. São contraindicados em estenose ou acalasia esofágica e em quem não pode permanecer ereto. Outros efeitos adversos a conhecer: * '''Hipocalcemia''' — corrigir deficiência de vitamina D e de cálcio '''antes''' de iniciar qualquer antirreabsortivo potente, sobretudo o zoledrônico e o denosumabe. * '''Reação de fase aguda''' após a primeira infusão de zoledrônico (febre, mialgia, cefaleia, por ativação de células T γδ): avisar, e tratar com paracetamol. * '''Osteonecrose de mandíbula''' — rara nas doses de osteoporose, bem mais frequente nas doses oncológicas; fatores de risco são extração dentária, implante, doença periodontal e higiene oral precária. Conduta: '''avaliação odontológica e resolução de focos antes de iniciar''', e manutenção da higiene. * '''Fratura femoral atípica''' (subtrocantérica, de traço transverso) — raríssima, associada ao uso muito prolongado; dor na coxa ou na virilha deve ser investigada. * Insuficiência renal: evitar bifosfonatos com depuração abaixo de 30-35 mL/min. </div> <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — o denosumabe não pode simplesmente ser interrompido.''' Como ele não se deposita no osso, a suspensão (ou um atraso de poucos meses na dose) provoca um '''efeito rebote''': a reabsorção dispara acima do nível basal, há perda rápida de massa óssea e risco de '''fraturas vertebrais múltiplas'''. Duas condutas decorrem disso: a dose semestral tem prazo '''inadiável''', e a descontinuação exige '''transição planejada para um bifosfonato'''. É uma informação que o farmacêutico que acompanha a dispensação está em posição privilegiada para verificar. </div> === Osteoformadores === {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Observações |- | '''Teriparatida''' (PTH 1-34), '''abaloparatida''' (análogo do PTHrP) || Análogos do PTH em pulso diário subcutâneo: estimulam a '''formação''' óssea || Para risco muito alto ou falha de antirreabsortivo; uso limitado no tempo (em geral até 24 meses); contraindicados em hipercalcemia, hiperparatireoidismo, doença de Paget, história de radioterapia do esqueleto e neoplasia óssea. Hipotensão postural e náusea no início |- | '''Romosozumabe''' || Anticorpo '''anti-esclerostina''': aumenta a formação '''e''' reduz a reabsorção || Ganho rápido de massa óssea, por 12 meses. '''Contraindicado''' em quem teve infarto ou acidente vascular cerebral no último ano, por sinal de aumento de eventos cardiovasculares no estudo comparativo com alendronato |} '''Princípio de sequenciamento:''' osteoformador '''antes''' de antirreabsortivo rende mais massa óssea do que a sequência inversa, e todo tratamento osteoformador deve ser seguido por um antirreabsortivo para consolidar o ganho — caso contrário ele se perde. == Corticoterapia e osso == O glicocorticoide é a causa mais comum de osteoporose medicamentosa (capítulo 44): reduz a formação (apoptose de osteoblastos e osteócitos), aumenta transitoriamente a reabsorção, diminui a absorção intestinal de cálcio e causa miopatia, que soma risco de queda. A perda é '''mais rápida nos primeiros meses''', e as fraturas ocorrem com densidade mineral melhor do que na osteoporose pós-menopáusica. Por isso, em quem vai usar dose equivalente a 2,5-7,5 mg ou mais de prednisona por três meses ou mais, avalia-se o risco e considera-se profilaxia desde o início — cálcio, vitamina D e, conforme o risco, bifosfonato, denosumabe ou teriparatida. == Distúrbios do cálcio == {| class="wikitable" ! Situação !! Conduta farmacológica |- | '''Hipercalcemia''' grave ou sintomática || '''Hidratação com soro fisiológico''' em primeiro lugar (a desidratação é a regra e perpetua o quadro); '''ácido zoledrônico''' (efeito em 2-4 dias, duradouro); '''calcitonina''' (efeito em horas, mas taquifilaxia em dias — serve de ponte); '''denosumabe''' na hipercalcemia refratária ou com insuficiência renal; '''glicocorticoide''' quando a causa é excesso de calcitriol (linfoma, sarcoidose, intoxicação por vitamina D); diálise em casos extremos. '''Diuréticos de alça não são tratamento''' da hipercalcemia (uso apenas em hipervolemia induzida pela hidratação), e '''tiazídicos devem ser suspensos''' |- | '''Hipocalcemia''' aguda com sintomas (parestesias, espasmo carpopedal, tetania, laringoespasmo, convulsão, QT longo) || '''Gluconato de cálcio''' intravenoso diluído, preferido ao cloreto por ser menos irritante; corrigir '''magnésio''' concomitantemente, pois a hipomagnesemia causa hipoparatireoidismo funcional e refratariedade; depois, cálcio oral e '''calcitriol''' |- | '''Hipoparatireoidismo''' crônico || Cálcio e '''calcitriol''' (o PTH ausente não ativa a vitamina D); '''PTH recombinante''' em casos selecionados; atenção à hipercalciúria |- | '''Hiperparatireoidismo''' primário ou secundário || Cirurgia quando indicada; '''cinacalcete e etelcalcetida''' são '''calcimiméticos''' que sensibilizam o receptor sensor de cálcio da paratireoide e reduzem o PTH |} == Doença mineral e óssea da doença renal crônica == A sequência fisiopatológica é: queda da filtração → '''retenção de fosfato''' e aumento do FGF23 → queda da 1α-hidroxilação → menos calcitriol → hipocalcemia e menos retroalimentação negativa → '''hiperparatireoidismo secundário''' → doença óssea e calcificação vascular. O tratamento ataca cada etapa: * '''Quelantes de fosfato''' com as refeições: '''carbonato e acetato de cálcio''' (baratos, mas somam carga de cálcio), '''sevelâmer''' (sem cálcio, reduz LDL, pode causar sintomas digestivos), '''carbonato de lantânio''', '''citrato férrico e oxi-hidróxido sucroférrico''' (também repõem ferro). O '''citrato''' deve ser evitado junto a sais de alumínio, porque aumenta sua absorção. * '''Análogos da vitamina D ativos''': calcitriol, alfacalcidol, paricalcitol (com menos efeito hipercalcêmico). * '''Calcimiméticos''' para o hiperparatireoidismo secundário. * Evitar '''alumínio''' (osteomalácia e demência) e a supressão excessiva do PTH, que causa doença óssea adinâmica. == Outras doenças ósseas == {| class="wikitable" ! Doença !! Tratamento |- | '''Doença de Paget''' || '''Ácido zoledrônico''' em dose única é o tratamento de escolha, com remissão prolongada; indicado em dor, lesões em sítios de risco e antes de cirurgia óssea |- | '''Osteomalácia e raquitismo''' || Reposição de '''vitamina D''' (e de fosfato nas formas hipofosfatêmicas); '''burosumabe''' (anti-FGF23) no raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X e na osteomalácia induzida por tumor |- | '''Osteogênese imperfeita''' || Bifosfonatos reduzem fraturas na forma pediátrica |- | '''Metástases ósseas e mieloma''' || Ácido zoledrônico ou denosumabe em dose e intervalo oncológicos, para reduzir eventos ósseos; risco de osteonecrose de mandíbula bem maior nessas doses |- | '''Fluorose e excesso de flúor''' || O flúor aumenta a densidade mas produz osso de qualidade pior: não é tratamento da osteoporose, embora a fluoretação em concentração adequada seja medida eficaz de saúde bucal |} == Resumo == * '''PTH''' eleva cálcio e '''reduz fosfato'''; '''FGF23''' reduz fosfato e '''suprime''' o calcitriol; o calcitriol aumenta a absorção intestinal de ambos. * A vitamina D precisa de hidroxilação '''hepática''' (25 — a forma que se dosa) e '''renal''' (1α — a forma ativa); na doença renal usam-se análogos já ativos. * O '''osteoblasto''' comanda a reabsorção via '''RANKL'''; o denosumabe é uma osteoprotegerina farmacológica, e o romosozumabe bloqueia a esclerostina. * '''PTH em pulso constrói osso; PTH contínuo o destrói''' — o mesmo princípio dos análogos do GnRH. * Bifosfonatos: jejum, água pura, permanecer ereto 30 minutos; '''meia-vida óssea de anos'''; corrigir vitamina D antes; avaliação odontológica prévia. * '''Denosumabe não admite atraso nem suspensão sem transição''' para bifosfonato, pelo rebote com fraturas vertebrais múltiplas. * Osteoformador primeiro, antirreabsortivo depois — nunca o inverso, e nunca deixar o ganho sem consolidação. * Hipercalcemia: '''soro fisiológico primeiro'''; zoledrônico para o efeito duradouro; calcitonina como ponte; corticoide se a causa for calcitriol. Diurético de alça não é tratamento. * Hipocalcemia refratária: pensar em '''hipomagnesemia'''. * '''Calcimiméticos''' (cinacalcete) atuam no receptor sensor de cálcio e reduzem o PTH. == Questões de revisão == # Por que a dosagem laboratorial do estado de vitamina D é a 25-hidroxivitamina D e não o calcitriol? # Por que o paciente em diálise não melhora com colecalciferol isolado? # Explique por que o denosumabe não pode ter sua dose atrasada. # Uma paciente toma alendronato com o café da manhã e, após um ano, não houve ganho densitométrico. Qual a explicação mais provável? # Por que a teriparatida constrói osso se o hiperparatireoidismo o destrói? # Uma paciente com hipocalcemia pós-tireoidectomia não responde ao cálcio intravenoso. O que verificar? === Gabarito comentado === # Porque a '''25-hidroxivitamina D''' é a forma circulante de maior concentração e meia-vida (semanas), refletindo o '''estoque corporal'''. O calcitriol tem meia-vida de horas, é regulado de forma apertada pelo PTH e pelo FGF23 e pode estar normal ou até elevado na deficiência, quando o PTH alto compensa — portanto não serve como marcador nutricional. # Porque o colecalciferol depende da '''1α-hidroxilação renal''' para tornar-se ativo, e é exatamente essa etapa que falta na doença renal avançada. Usam-se análogos já hidroxilados na posição 1: '''calcitriol, alfacalcidol ou paricalcitol'''. # Porque ele '''não se deposita no osso''': o bloqueio do RANKL cessa quando a concentração cai, e a reabsorção '''rebota''' acima do nível basal, com perda rápida de massa óssea e risco de '''fraturas vertebrais múltiplas'''. Diferentemente dos bifosfonatos, não há reservatório ósseo que sustente o efeito. Por isso o intervalo de 6 meses é inadiável, e a descontinuação exige transição para um bifosfonato. # '''Erro de administração''': o alendronato tem biodisponibilidade oral inferior a 1%, e o cálcio do leite, o café e o próprio alimento praticamente a '''abolem'''. Deve ser tomado em jejum, com água pura, mantendo-se ereta por 30 minutos. Antes de concluir falha terapêutica, revisar a técnica de uso e a adesão — e também o estado de vitamina D e causas secundárias. # Pela '''cinética da exposição'''. O pulso diário breve ativa o osteoblasto e a síntese de matriz antes de recrutar osteoclastos em número suficiente, de modo que a formação predomina; a elevação '''contínua''' mantém o RANKL alto e a reabsorção vence. O mesmo princípio aparece nos análogos do GnRH, que estimulam em pulsos e suprimem em uso contínuo. # '''Hipomagnesemia'''. O magnésio é necessário para a secreção e a ação do PTH, de modo que sua falta causa hipoparatireoidismo funcional e torna a hipocalcemia refratária. Corrigir o magnésio é condição para que o cálcio responda; também se verificam a função renal e o estado de vitamina D. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos que afetam a homeostasia dos minerais ósseos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 42. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 36. * BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. (org.). ''As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman''. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. cap. 44. * CUMMINGS, S. R. et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. ''New England Journal of Medicine'', v. 361, n. 8, p. 756-765, 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0809493. {{AutoCat}} h7e6dq3wxgqalbveb9o9medzayydzcj 0 131790 589832 2026-11-12T00:26:18Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 54 (Princípios da terapia antimicrobiana e resistência) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589832 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Princípios da terapia antimicrobiana --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Metabolismo ósseo e mineral|Metabolismo ósseo e mineral]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 54 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Betalactâmicos|Betalactâmicos e glicopeptídeos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Princípios da terapia antimicrobiana e resistência = [[Ficheiro:Antibiotics action.svg|thumb|upright=1.6|Principais alvos dos antibacterianos na célula procariota: parede celular, ribossomo, ácidos nucleicos, via do folato e membrana.]] == Objetivos == # Explicar o conceito de toxicidade seletiva e os alvos moleculares dos antimicrobianos. # Distinguir concentração inibitória mínima, espectro, sinergismo e atividade bactericida ou bacteriostática. # Aplicar os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos (tempo acima da CIM, razão área sob a curva/CIM, pico/CIM) à escolha de esquemas. # Descrever os mecanismos de resistência e como eles se disseminam. # Reconhecer os princípios do uso racional de antimicrobianos e da profilaxia cirúrgica. == Toxicidade seletiva: a ideia que funda a quimioterapia == Um antimicrobiano útil precisa lesar o micro-organismo muito mais do que o hospedeiro. Isso só é possível quando existe um alvo que o patógeno tem e nós não temos, ou que temos em forma suficientemente diferente. Essa é a razão pela qual os antibacterianos são, em geral, bem mais seguros do que os antifúngicos, os antivirais e os antineoplásicos: a bactéria é uma célula procariota, com parede celular, ribossomos 70S e DNA-girase, enquanto o fungo e, sobretudo, a célula tumoral e o vírus compartilham com nossas células quase toda a maquinaria. {| class="wikitable" ! Alvo !! Por que é seletivo !! Classes |- | '''Parede celular''' (peptidoglicano) || A célula humana não tem parede || Betalactâmicos, glicopeptídeos, fosfomicina, bacitracina, cicloserina |- | '''Ribossomo 70S''' (subunidades 30S e 50S) || Diferente do ribossomo 80S humano — embora o ribossomo mitocondrial se assemelhe ao bacteriano, o que explica parte da toxicidade dos aminoglicosídeos, do cloranfenicol e da linezolida || Aminoglicosídeos, tetraciclinas (30S); macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol, oxazolidinonas (50S) |- | '''DNA-girase e topoisomerase IV''' || Enzimas bacterianas distintas das topoisomerases humanas || Quinolonas |- | '''Síntese de folato''' || A bactéria '''sintetiza''' folato; nós o '''ingerimos''' — e não temos di-hidropteroato-sintase || Sulfonamidas, trimetoprima (sinergismo em etapas sequenciais) |- | '''RNA-polimerase''' || Estrutura bacteriana diferente || Rifamicinas |- | '''Membrana''' || Composição lipídica distinta || Polimixinas, daptomicina |- | '''Ergosterol''' (fungos) || O esterol da membrana fúngica é o ergosterol; o nosso é o colesterol — semelhantes, daí a toxicidade || Azóis, polienos, terbinafina |} == Conceitos operacionais == * '''Concentração inibitória mínima (CIM):''' menor concentração que inibe o crescimento visível ''in vitro''. É o número que sustenta o antibiograma, mas é uma medida de laboratório — não leva em conta o sítio da infecção, a ligação a proteínas, o biofilme nem a resposta imunitária. * '''Concentração bactericida mínima (CBM):''' menor concentração que mata. Quando a CBM é próxima da CIM, o fármaco é '''bactericida'''; quando é muito maior, é '''bacteriostático'''. * '''Bactericida ou bacteriostático:''' a distinção importa menos do que se costuma dizer, porque em hospedeiro com imunidade preservada os bacteriostáticos curam. Ela se torna decisiva em situações em que a defesa local é insuficiente: '''endocardite, meningite, osteomielite, neutropenia febril''' — nessas, prefere-se bactericida. * '''Espectro:''' conjunto de espécies habitualmente sensíveis. O espectro '''estreito''' é virtude, não limitação: preserva a microbiota e reduz pressão seletiva. * '''Sinergismo''' (efeito maior que a soma): sulfametoxazol com trimetoprima; betalactâmico com aminoglicosídeo em endocardite enterocócica; betalactâmico com inibidor de betalactamase. '''Antagonismo''' é mais raro, mas existe — o exemplo clássico é um bacteriostático que impede a multiplicação de que um betalactâmico depende para agir. * '''Efeito pós-antibiótico:''' supressão do crescimento que persiste depois de a concentração cair abaixo da CIM. É marcante nos aminoglicosídeos e nas quinolonas, e é um dos fundamentos da dose única diária. === Farmacocinética e farmacodinâmica aplicadas === Esta é a parte da farmacologia dos antimicrobianos que mais muda a conduta prática, porque define '''como''' administrar a dose, e não apenas qual é. {| class="wikitable" ! Padrão !! Parâmetro que prediz eficácia !! Classes !! Consequência prática |- | '''Dependente do tempo''' || '''Tempo acima da CIM''' (fração do intervalo em que a concentração livre excede a CIM) || Betalactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos), clindamicina, linezolida || Fracionar: doses mais frequentes, '''infusão estendida ou contínua''' em infecções graves. Aumentar a dose isolada ajuda pouco |- | '''Dependente da concentração''' || '''Pico/CIM''' || Aminoglicosídeos, polimixinas, metronidazol || '''Dose única diária alta''': maximiza o pico (eficácia) e permite vale baixo, que reduz nefro e ototoxicidade, aproveitando o efeito pós-antibiótico |- | '''Dependente da exposição total''' || '''Área sob a curva/CIM''' || Quinolonas, vancomicina, azitromicina, tetraciclinas, azóis || A dose diária total é o que conta; monitoram-se a área sob a curva ou o vale (vancomicina) |} Dois cuidados completam o raciocínio: o que importa é a concentração '''livre''' (não ligada a proteínas) e no '''sítio da infecção''' — daí a dificuldade dos fármacos com pouca penetração em líquido cefalorraquidiano (exige meninge inflamada e fármacos selecionados), próstata, osso, abscesso, vegetação valvar, olho e biofilme, onde as concentrações podem ser uma fração da plasmática. == Resistência == === Mecanismos === {| class="wikitable" ! Mecanismo !! Como funciona !! Exemplos |- | '''Inativação enzimática''' || Enzima quebra ou modifica o fármaco || '''Betalactamases''' (penicilinases, ESBL, AmpC, '''carbapenemases''' como KPC, NDM, OXA-48); enzimas modificadoras de aminoglicosídeos |- | '''Alteração do alvo''' || Mutação ou troca do sítio de ligação || '''PBP2a''' do ''S. aureus'' resistente à meticilina (gene ''mecA''); PBP alteradas no pneumococo; mutação da DNA-girase; metilação do RNA ribossômico 23S (resistência a macrolídeos); substituição de D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac nos genes ''van'' (vancomicina) |- | '''Bomba de efluxo''' || Expulsa o fármaco || Tetraciclinas, macrolídeos, quinolonas; sistemas de múltiplas drogas em ''Pseudomonas'' e ''Acinetobacter'' |- | '''Redução da permeabilidade''' || Perda de porinas || Carbapenêmicos em enterobactérias e ''Pseudomonas'' |- | '''Via alternativa''' || Contorna a etapa bloqueada || Captação de folato pronto; superprodução do substrato |- | '''Proteção do alvo / biofilme / persistência''' || Tolerância fenotípica sem mutação || ''S. aureus'' em biofilme de cateter; células persistentes na tuberculose |} A '''resistência intrínseca''' é característica da espécie (uma bactéria sem parede não responde a betalactâmico; o ''Enterococcus'' é intrinsecamente resistente a cefalosporinas), enquanto a '''adquirida''' decorre de mutação ou de aquisição de material genético: '''plasmídeos''' (conjugação), '''transposons''' e '''integrons''', '''transformação''' (pneumococo, ''Neisseria'') e '''transdução''' por bacteriófagos. Como esses elementos carregam frequentemente vários genes juntos, o uso de um antimicrobiano pode selecionar resistência a outros — e é por isso que a resistência não é um problema de um fármaco, mas de um ecossistema. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — a resistência é um problema de saúde pública com causas identificáveis.''' Os principais motores são: prescrição para infecções '''virais''' (a maioria das infecções respiratórias agudas), duração desnecessariamente longa, espectro mais amplo que o necessário, dose insuficiente (que seleciona mutantes), '''falta de adesão''', ausência de descalonamento após o resultado da cultura, dispensação sem prescrição e uso '''veterinário e zootécnico''' como promotor de crescimento. Mais da metade das prescrições de antimicrobianos em atendimento ambulatorial é considerada inadequada em diversos levantamentos. A projeção de mortalidade atribuível à resistência para as próximas décadas a coloca entre as principais causas de morte evitável — e é um dos pontos em que a atuação do farmacêutico, na dispensação e nos programas de gerenciamento, tem efeito mensurável. </div> === Grupos de resistência que organizam a prática === {| class="wikitable" ! Sigla !! Significado !! Opções habituais |- | '''MRSA''' || ''S. aureus'' resistente à meticilina (PBP2a): resistente a '''todos''' os betalactâmicos clássicos || Vancomicina, daptomicina, linezolida, teicoplanina, ceftarolina; sulfametoxazol-trimetoprima, clindamicina ou doxiciclina em infecção cutânea comunitária |- | '''VRE''' || ''Enterococcus'' resistente à vancomicina || Linezolida, daptomicina, tigeciclina |- | '''ESBL''' || Betalactamase de espectro estendido (hidrolisa penicilinas e cefalosporinas) || Carbapenêmicos; piperacilina-tazobactam em situações selecionadas; nitrofurantoína ou fosfomicina em cistite |- | '''AmpC''' || Betalactamase cromossômica indutível (''Enterobacter'', ''Serratia'', ''Citrobacter'', ''Providencia'', ''Morganella'') || Evitar cefalosporinas de terceira geração pelo risco de emergência durante o tratamento; cefepima ou carbapenêmico |- | '''ERC / carbapenemases''' || Enterobactérias resistentes a carbapenêmicos (KPC, NDM, OXA) || Ceftazidima-avibactam, meropeném-vaborbactam, imipeném-relebactam, cefiderocol, polimixinas; as metalo-betalactamases (NDM) exigem combinações específicas |- | '''Não fermentadores''' || ''Pseudomonas aeruginosa'', ''Acinetobacter baumannii'' || Múltiplos mecanismos combinados; terapia guiada por antibiograma |} == Uso racional == <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — as perguntas que organizam toda prescrição de antimicrobiano.''' # '''Há infecção bacteriana?''' Febre não é diagnóstico; colonização não é infecção; bacteriúria assintomática, salvo na gestação e antes de procedimento urológico, '''não''' se trata; cultura positiva de ponta de cateter sem quadro clínico tampouco. # '''Colheu-se cultura antes?''' Hemocultura, urocultura, secreção — a janela para o diagnóstico etiológico fecha com a primeira dose. # '''Qual o foco e quais os patógenos prováveis?''' O espectro empírico vem daí e do perfil local de resistência, não de hábito. # '''O foco precisa de controle não farmacológico?''' Abscesso drenado, cateter retirado, tecido necrótico removido: nenhum antimicrobiano substitui o controle do foco. # '''Dose, via e intervalo corretos?''' Ajuste por função renal e hepática, peso, sítio e padrão farmacodinâmico. Infecção grave começa por via intravenosa; a '''transição para via oral''' deve ser ativa quando há estabilidade e absorção preservada. # '''Qual a duração?''' Durações curtas, hoje bem documentadas para muitas infecções, são tão eficazes quanto as longas e geram menos resistência. A duração é definida na prescrição, não por inércia. # '''Descalonar.''' Em 48 a 72 horas, com cultura e evolução em mãos, estreitar o espectro ou suspender. </div> '''Terapia combinada''' justifica-se por motivos definidos, e não por insegurança: ampliar a cobertura empírica na sepse grave, obter sinergismo (endocardite enterocócica), '''prevenir resistência''' em infecções com alta carga bacteriana e mutação frequente (tuberculose, hanseníase, HIV, ''H. pylori''), e tratar infecções polimicrobianas. Fora disso, aumenta toxicidade, custo, interações e pressão seletiva. === Profilaxia === {| class="wikitable" ! Tipo !! Princípios |- | '''Cirúrgica''' || Dose '''antes da incisão''' (em geral 30-60 minutos, ou 120 para vancomicina e quinolonas), espectro voltado à flora do sítio (cefazolina na maioria), redose se cirurgia longa ou com grande perda sanguínea, e '''suspensão em até 24 horas''' — prolongar não reduz infecção e aumenta resistência e colite por ''C. difficile'' |- | '''Clínica''' || Situações com benefício estabelecido: febre reumática, contactantes de meningococo e de ''H. influenzae'' b, profilaxia da endocardite em cardiopatias de alto risco antes de procedimento dentário invasivo, ''Pneumocystis'' e outras em imunossupressão, tuberculose latente, pós-exposição ao HIV, esplenectomizados, doença falciforme na infância |- | '''O que não fazer''' || Profilaxia para "cobrir" cateter, sonda, ventilação ou corticoterapia genérica |} == Reações adversas comuns a várias classes == '''Hipersensibilidade''' (dos exantemas às reações graves — capítulo 43), '''alteração da microbiota''' com diarreia associada a antimicrobianos e '''colite por ''Clostridioides difficile''''' (clindamicina, cefalosporinas, quinolonas e amplo espectro em geral), candidíase, '''interações''' (rifampicina como indutor; macrolídeos e azóis como inibidores de CYP3A4 — capítulo 5), '''prolongamento do intervalo QT''' (macrolídeos, quinolonas, azóis), '''nefrotoxicidade''' (aminoglicosídeos, vancomicina, anfotericina, polimixinas), '''hepatotoxicidade''' (isoniazida, amoxicilina-clavulanato) e '''reação de Jarisch-Herxheimer''' ao tratar sífilis e outras espiroquetoses. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — alergia à penicilina relatada.''' A maioria dos relatos de alergia à penicilina não se confirma: muitos descrevem efeitos digestivos ou exantemas virais da infância, e a sensibilização IgE decai com os anos. Rotular indevidamente leva a esquemas de segunda linha, mais tóxicos, mais caros e associados a piores desfechos. A conduta correta é '''caracterizar a reação''' (qual fármaco, quanto tempo após a dose, que manifestações, há quanto tempo, precisou de atendimento) e, quando necessário, encaminhar para '''teste alérgico'''. A reatividade cruzada com cefalosporinas de gerações mais recentes é baixa, porque depende da semelhança das cadeias laterais, e não do anel betalactâmico em si; já reações graves do tipo imediato ou cutâneas graves contraindicam toda a classe sem avaliação especializada. </div> == Resumo == * A toxicidade seletiva depende de alvos ausentes ou diferentes no hospedeiro: parede, ribossomo 70S, girase, síntese de folato. * '''Betalactâmicos''' dependem do '''tempo acima da CIM''' (fracionar, infundir); '''aminoglicosídeos''' do '''pico''' (dose única diária); '''quinolonas e vancomicina''' da '''área sob a curva'''. * Bactericida é exigido em meningite, endocardite, osteomielite e neutropenia. * Mecanismos de resistência: inativação enzimática, alteração do alvo, efluxo, impermeabilidade, via alternativa — disseminados por plasmídeos, transposons e integrons que carregam vários genes juntos. * '''MRSA''' resiste a todos os betalactâmicos clássicos por PBP2a; '''AmpC''' contraindica cefalosporina de terceira geração; '''ESBL''' exige carbapenêmico na doença grave. * Nenhum antimicrobiano substitui o '''controle do foco'''. * Colher cultura antes da primeira dose; '''descalonar''' em 48-72 horas; usar durações curtas documentadas. * Profilaxia cirúrgica: antes da incisão, por até 24 horas. * Rótulo de alergia à penicilina deve ser investigado, não aceito. == Questões de revisão == # Por que a infusão estendida de piperacilina-tazobactam faz sentido na sepse, mas não faria sentido para a amicacina? # Por que uma bacteriúria assintomática em idoso não deve ser tratada? # Por que o ''Enterobacter cloacae'' sensível à ceftriaxona no antibiograma pode tornar-se resistente durante o tratamento? # Explique por que a sulfametoxazol-trimetoprima é sinérgica e por que esses fármacos são seletivos. # Por que a dose única diária de aminoglicosídeo é ao mesmo tempo mais eficaz e menos tóxica que três doses? # Um paciente relata "alergia a penicilina" porque teve diarreia na infância. Qual é a conduta e por que isso importa? === Gabarito comentado === # Porque a eficácia dos betalactâmicos é predita pelo '''tempo acima da CIM''': prolongar a infusão aumenta a fração do intervalo em que a concentração livre supera a CIM, sem precisar de picos altos. A amicacina é '''dependente da concentração''' — sua eficácia vem do '''pico''', e diluir o pico em infusão prolongada reduziria o efeito, além de elevar o vale e, com ele, a nefro e a ototoxicidade. # Porque bactéria na urina sem sintomas é '''colonização''', não doença: tratá-la não reduz infecção sintomática nem mortalidade, e produz efeitos adversos, colite por ''C. difficile'' e seleção de resistência. As exceções são a '''gestação''' e o período anterior a procedimento urológico com previsão de sangramento de mucosa. # Porque esse grupo (''Enterobacter'', ''Serratia'', ''Citrobacter'', ''Providencia'', ''Morganella'') possui '''betalactamase AmpC cromossômica indutível''': o antibiograma inicial reflete a expressão basal, mas a exposição à cefalosporina seleciona mutantes desreprimidos, e surge resistência '''durante''' o tratamento. Preferem-se cefepima ou carbapenêmico em infecções significativas por esses agentes. # Elas bloqueiam '''duas etapas sequenciais''' da mesma via: a sulfonamida, análoga do ácido para-aminobenzoico, inibe a di-hidropteroato-sintase, e a trimetoprima inibe a di-hidrofolato-redutase bacteriana. O bloqueio em série produz efeito maior que a soma e dificulta a resistência. A seletividade vem de a bactéria '''sintetizar''' folato (nós o ingerimos, e não possuímos di-hidropteroato-sintase) e de a trimetoprima ter afinidade muito maior pela enzima bacteriana que pela humana. # '''Mais eficaz''' porque a atividade é dependente da concentração: a dose integral de uma vez produz o maior '''pico/CIM'''. '''Menos tóxica''' porque a captação nas células do túbulo proximal e da orelha interna é saturável e depende do tempo de exposição: o longo intervalo com concentração baixa ('''vale baixo''') permite que esses tecidos se recuperem. O '''efeito pós-antibiótico''' garante que a bactéria permaneça suprimida nesse intervalo. # '''Caracterizar a reação''': diarreia é efeito adverso previsível, não hipersensibilidade, e o rótulo deve ser retirado do prontuário. Importa porque o rótulo indevido empurra o paciente para alternativas de espectro mais amplo, mais tóxicas e mais caras — vancomicina, quinolonas, clindamicina —, com mais colite por ''C. difficile'', mais falha terapêutica e mais resistência. A desrotulagem é uma intervenção farmacêutica de alto valor. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Uso clínico dos antimicrobianos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 51. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 49-50. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Global action plan on antimicrobial resistance''. Genebra: OMS, 2015. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''The WHO AWaRe (Access, Watch, Reserve) antibiotic book''. Genebra: OMS, 2022. {{AutoCat}} oonqus2nf72v9o0e326qtq0b0m491d6 0 131791 589833 2026-11-12T00:26:28Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 55 (Antibióticos betalactâmicos e glicopeptídeos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589833 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Betalactâmicos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Princípios da terapia antimicrobiana|Princípios da terapia antimicrobiana]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 55 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Inibidores da síntese proteica|Inibidores da síntese proteica]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antibióticos betalactâmicos e glicopeptídeos = [[Ficheiro:Penicillin core.svg|thumb|upright=1.1|Núcleo da penicilina: o anel betalactâmico de quatro membros fundido ao anel tiazolidínico. A tensão desse anel é a origem da reatividade e da ação do fármaco.]] == Objetivos == # Explicar a síntese do peptidoglicano e o mecanismo dos betalactâmicos. # Classificar penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos por espectro. # Reconhecer as betalactamases e o papel dos inibidores de betalactamase. # Descrever o mecanismo e os cuidados com vancomicina, teicoplanina e daptomicina. # Identificar as reações adversas e as interações relevantes da classe. == Síntese da parede e mecanismo de ação == O '''peptidoglicano''' é uma malha de cadeias de açúcares (N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico) unidas por pontes peptídicas, e é ela que sustenta a bactéria contra a própria pressão osmótica interna. A montagem tem três etapas: síntese dos precursores no citoplasma, transporte através da membrana pelo '''bactoprenol''' e, por último, incorporação e '''transpeptidação''' na face externa — a ligação cruzada que dá resistência mecânica à malha. Os '''betalactâmicos''' são análogos estruturais do dipeptídeo terminal '''D-alanil-D-alanina''' do precursor. Por essa semelhança, ligam-se de modo covalente e irreversível às '''transpeptidases''' bacterianas, chamadas '''proteínas ligadoras de penicilina (PBP)''', e as inativam. A consequência não é apenas a parede incompleta: a interrupção da transpeptidação, com a atividade continuada das '''autolisinas''' que remodelam a parede, leva à '''lise''' da bactéria. Daí três propriedades importantes: * São '''bactericidas''' — e dependentes do '''tempo acima da CIM''' (capítulo 54). * Agem apenas em bactérias em '''crescimento ativo''', pois é quando a parede está sendo montada. * Não têm alvo em micro-organismos sem parede de peptidoglicano: micoplasmas, clamídias intracelulares, fungos, vírus. {| class="wikitable" ! Classe !! Alvo na parede !! Observação |- | '''Betalactâmicos''' || Inibem a transpeptidase (PBP) || Agem na etapa final, pelo lado externo da membrana — por isso penetram mal a membrana externa de gram-negativos sem porinas adequadas |- | '''Glicopeptídeos''' (vancomicina, teicoplanina) || Ligam-se ao '''substrato D-Ala-D-Ala''', não à enzima || Moléculas grandes: não atravessam a membrana externa dos gram-negativos, logo são '''exclusivamente para gram-positivos''' |- | '''Fosfomicina''' || Inibe a enolpiruvil-transferase (primeira etapa citoplasmática) || Boa concentração urinária; dose única na cistite |- | '''Bacitracina''' || Bloqueia a reciclagem do bactoprenol || Tóxica por via sistêmica: uso tópico |- | '''Cicloserina''' || Impede a formação do D-Ala-D-Ala || Tuberculose multirresistente; neurotoxicidade |} == Penicilinas == {| class="wikitable" ! Grupo !! Fármacos !! Espectro e uso |- | '''Naturais''' || '''Penicilina G''' (benzilpenicilina: cristalina intravenosa, procaína, '''benzatina''' de liberação muito prolongada), '''penicilina V''' (oral) || ''Streptococcus pyogenes'' e demais estreptococos, pneumococo sensível, ''Neisseria meningitidis'', ''Treponema pallidum'' (a '''sífilis''' continua a ser tratada com penicilina benzatina, sem resistência descrita), ''Clostridium'', actinomicose, leptospirose. Instáveis em meio ácido (G) e destruídas por penicilinases |- | '''Resistentes à penicilinase''' || '''Oxacilina''', nafcilina, meticilina (histórica), dicloxacilina || ''Staphylococcus aureus'' '''sensível''' à meticilina — é a melhor escolha nessa situação, superior à vancomicina. Sem atividade contra gram-negativos nem enterococo |- | '''Aminopenicilinas''' || '''Amoxicilina''' (oral, melhor absorção), '''ampicilina''' (intravenosa) || Espectro ampliado para alguns gram-negativos: ''H. influenzae'', ''E. coli'' e ''Proteus'' sensíveis, ''Listeria'' (ampicilina é de escolha), ''Enterococcus'', ''H. pylori''. Primeira linha em otite média, sinusite e pneumonia comunitária |- | '''Antipseudomonas''' || '''Piperacilina''', ticarcilina (sempre com inibidor de betalactamase) || ''Pseudomonas aeruginosa'', enterobactérias, anaeróbios: uso hospitalar em infecção grave |- | '''Com inibidor de betalactamase''' || '''Amoxicilina-clavulanato''', ampicilina-sulbactam, '''piperacilina-tazobactam''' || Recuperam atividade sobre produtores de betalactamase: ''S. aureus'' sensível à meticilina, ''H. influenzae'', ''Moraxella'', ''Bacteroides'', muitas enterobactérias |} '''Farmacocinética:''' distribuição ampla, com penetração no líquido cefalorraquidiano apenas quando há inflamação meníngea (o que basta para tratar meningite com doses altas); eliminação predominantemente '''renal tubular''' — ajustar na insuficiência renal —, com exceção da '''oxacilina e da nafcilina''', de depuração hepática. A '''probenecida''' bloqueia a secreção tubular e eleva as concentrações, recurso ainda usado em alguns esquemas. == Cefalosporinas == {| class="wikitable" ! Geração !! Exemplos !! Espectro |- | '''1.ª''' || cefazolina (intravenosa), '''cefalexina''' (oral) || Boa em '''gram-positivos''' (estreptococos, ''S. aureus'' sensível à meticilina) e pouca em gram-negativos. Cefazolina é o padrão em '''profilaxia cirúrgica''' e em infecções de pele |- | '''2.ª''' || cefuroxima, '''cefoxitina''' e cefotetana (cefamicinas, com atividade anaerróbia) || Ganho em gram-negativos; as cefamicinas cobrem ''Bacteroides'' e servem em cirurgia abdominal e ginecológica |- | '''3.ª''' || '''ceftriaxona''', cefotaxima, '''ceftazidima''' (esta com ação antipseudomonas), cefpodoxima e cefixima (orais) || Espectro gram-negativo amplo e boa penetração em líquido cefalorraquidiano: meningite, pneumonia grave, gonorreia (ceftriaxona em dose única), febre tifoide, doença de Lyme. Perde atividade contra ''S. aureus'' em relação à primeira geração |- | '''4.ª''' || '''cefepima''' || Reúne bom espectro gram-positivo e gram-negativo, inclusive ''Pseudomonas'', e é estável frente à AmpC: neutropenia febril, infecção hospitalar |- | '''5.ª''' || '''ceftarolina''' || Tem afinidade pela '''PBP2a''': é o betalactâmico com atividade contra '''MRSA''' |- | '''Com novos inibidores''' || '''ceftazidima-avibactam''', ceftolozana-tazobactam, cefiderocol (que usa os transportadores de ferro para entrar na bactéria — um "cavalo de Troia") || Reservados para gram-negativos multirresistentes, inclusive produtores de carbapenemase |} '''Nenhuma cefalosporina''' cobre ''Enterococcus'' (resistência intrínseca), ''Listeria'' nem ''Clostridioides difficile'' — e as cefalosporinas estão entre os maiores indutores de colite por esse agente. A '''ceftriaxona''' tem eliminação parcialmente biliar (dispensa ajuste renal na maioria dos casos), pode causar '''pseudolitíase biliar''' e '''não deve ser administrada junto a soluções com cálcio em neonatos''', pelo risco de precipitação. A '''cefazolina''' não penetra bem no sistema nervoso central e não serve para meningite. == Carbapenêmicos e monobactâmicos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Características |- | '''Meropeném''' || Espectro muito amplo: gram-positivos, gram-negativos (inclusive ''Pseudomonas'' e produtores de ESBL e AmpC) e anaeróbios. Menor potencial convulsivante: é o preferido em infecção do sistema nervoso central |- | '''Imipeném-cilastatina''' || A cilastatina inibe a di-hidropeptidase renal e impede a degradação do imipeném. '''Maior risco de convulsão''', sobretudo com insuficiência renal, lesão do sistema nervoso central ou dose não ajustada |- | '''Ertapeném''' || Dose única diária, cômodo para terapia domiciliar, mas '''não cobre ''Pseudomonas'', ''Acinetobacter'' nem ''Enterococcus''''' |- | '''Doripeném''' || Semelhante ao meropeném |- | '''Aztreonam''' (monobactâmico) || Apenas '''gram-negativos aeróbios''', inclusive ''Pseudomonas''. Estrutura monocíclica: '''sem reatividade cruzada''' relevante com penicilinas — alternativa em alergia grave a betalactâmicos (exceto com ceftazidima, que compartilha a cadeia lateral) |} Nenhum carbapenêmico cobre '''MRSA''', ''Enterococcus faecium'', ''Stenotrophomonas maltophilia'' nem micro-organismos atípicos. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — o carbapenêmico é um recurso que se preserva.''' É o esquema de resgate para ESBL e AmpC, e o uso empírico liberal foi o principal motor da seleção de '''carbapenemases''', para as quais as alternativas são poucas, caras e mais tóxicas. Por isso: usar com indicação definida, '''descalonar''' tão logo a cultura permita, e tratar a sugestão de carbapenêmico em prescrição ambulatorial ou em infecção não grave como oportunidade de intervenção. Ainda: o '''imipeném''' reduz de modo acentuado a concentração do '''ácido valproico''' e pode precipitar crises epilépticas — interação de magnitude suficiente para contraindicar a associação. </div> == Inibidores de betalactamase == {| class="wikitable" ! Inibidor !! Espectro de inibição |- | '''Clavulanato, sulbactam, tazobactam''' || Betalactamases de classe A clássicas (penicilinases, algumas ESBL); '''não''' inibem AmpC nem carbapenemases. O sulbactam tem atividade intrínseca contra ''Acinetobacter'' |- | '''Avibactam''' (com ceftazidima) || Classes A, C e algumas D: cobre ESBL, AmpC e '''KPC''' — mas '''não''' metalo-betalactamases (NDM, VIM, IMP) |- | '''Vaborbactam''' (com meropeném), '''relebactam''' (com imipeném) || KPC e outras serina-carbapenemases |- | '''Durlobactam''' (com sulbactam) || ''Acinetobacter baumannii'' |} As '''metalo-betalactamases''' usam zinco no sítio ativo e escapam de todos esses inibidores; nessas infecções recorre-se a combinações (por exemplo, ceftazidima-avibactam associada a aztreonam, que não é hidrolisado por metaloenzimas) ou ao cefiderocol. == Glicopeptídeos e lipopeptídeos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo e uso !! Cuidados |- | '''Vancomicina''' || Liga-se ao '''D-Ala-D-Ala''' e impede a transpeptidação. Intravenosa para MRSA, ''S. aureus'' em alérgicos a betalactâmicos, enterococo sensível, estreptococo resistente; '''oral''' (não absorvida) para colite por ''C. difficile'' || '''Nefrotoxicidade''' (potenciada por piperacilina-tazobactam, aminoglicosídeos, contraste), monitoração de vale ou de área sob a curva, '''síndrome do homem vermelho''' — reação de liberação de histamina pela infusão rápida, que não é alergia e se previne infundindo em pelo menos 60 minutos; ototoxicidade; neutropenia no uso prolongado |- | '''Teicoplanina''' || Semelhante, dose única diária, menos nefrotóxica || Meia-vida longa, requer dose de ataque |- | '''Dalbavancina, oritavancina, telavancina''' || Lipoglicopeptídeos de meia-vida muito longa (dose única ou semanal) || Úteis em infecção de pele quando a adesão ou o acesso venoso são problema; telavancina é nefrotóxica e teratogênica |- | '''Daptomicina''' (lipopeptídeo) || Insere-se na membrana e despolariza-a: bactericida rápido contra gram-positivos, inclusive MRSA e VRE || '''É inativada pelo surfactante pulmonar''' — não serve para '''pneumonia'''. Causa elevação de '''creatina-quinase''' e miopatia: monitorar e suspender estatina se necessário |} A '''resistência''' aos glicopeptídeos (genes ''van'') ocorre pela substituição do terminal D-Ala-'''D-Ala''' por D-Ala-'''D-lactato''', que reduz drasticamente a afinidade — um exemplo elegante de resistência por alteração do substrato, e não da enzima. == Reações adversas da classe betalactâmica == * '''Hipersensibilidade''' — da urticária imediata mediada por IgE ao exantema maculopapular tardio, até reações graves (anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson, DRESS, nefrite intersticial, anemia hemolítica). A avaliação do rótulo de alergia foi discutida no capítulo 54, e a reatividade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas depende da semelhança das '''cadeias laterais'''. * '''Exantema com ampicilina ou amoxicilina''' em infecção viral, em especial na '''mononucleose''' — frequente, não alérgico e sem significado prognóstico, embora costume gerar rótulos indevidos. * '''Digestivas:''' diarreia (notadamente com amoxicilina-clavulanato), colite por ''C. difficile''. * '''Hepáticas:''' a amoxicilina-clavulanato é uma das causas mais comuns de lesão hepática colestática medicamentosa. * '''Neurológicas:''' convulsão com doses altas, insuficiência renal ou penetração aumentada (imipeném, cefepima — esta também com encefalopatia e mioclonias no idoso com dose não ajustada). * '''Hematológicas:''' neutropenia e plaquetopenia no uso prolongado; a oxacilina pode causar nefrite intersticial. * '''Eletrolíticas:''' a penicilina G potássica em dose alta carrega potássio relevante; algumas formulações carregam sódio. == Resumo == * Betalactâmicos imitam o '''D-Ala-D-Ala''' e inativam as '''PBP'''; glicopeptídeos ligam-se ao próprio '''D-Ala-D-Ala''' e, por serem grandes, só agem em gram-positivos. * '''Oxacilina''' é a escolha no ''S. aureus'' sensível à meticilina; '''ceftarolina''' é o betalactâmico ativo contra MRSA; nenhuma cefalosporina cobre enterococo ou ''Listeria''. * '''Ceftriaxona''' penetra no líquido cefalorraquidiano, tem eliminação biliar e não se mistura com cálcio em neonatos. * '''Cefepima''' é estável frente à AmpC; '''ertapeném''' não cobre ''Pseudomonas''; '''meropeném''' é o carbapenêmico de escolha no sistema nervoso central; '''imipeném''' convulsiona mais e derruba o valproato. * '''Aztreonam''' é a opção em alergia grave a betalactâmicos, exceto quando a reação foi à ceftazidima. * Clavulanato, sulbactam e tazobactam '''não''' inibem AmpC nem carbapenemases; avibactam cobre KPC mas não metalo-betalactamases. * '''Síndrome do homem vermelho''' é reação de infusão, não alergia: infundir a vancomicina lentamente. * '''Daptomicina não trata pneumonia''' (inativada pelo surfactante) e exige acompanhamento da creatina-quinase. * '''Amoxicilina-clavulanato''' é causa comum de hepatite colestática; exantema com amoxicilina na mononucleose não é alergia. == Questões de revisão == # Por que a vancomicina não tem atividade contra ''E. coli''? # Por que a oxacilina é preferível à vancomicina quando o ''S. aureus'' é sensível à meticilina? # Um paciente com endocardite por MRSA e pneumonia associada recebeu daptomicina e não melhorou do quadro pulmonar. Por quê? # Por que a síndrome do homem vermelho não contraindica o uso futuro de vancomicina? # Por que o ertapeném, apesar de ser carbapenêmico, não serve para infecção por ''Pseudomonas''? # Explique por que a resistência à vancomicina em enterococos não envolve uma enzima que destrói o fármaco. === Gabarito comentado === # Porque é uma molécula '''grande e hidrofílica''' que não atravessa a '''membrana externa''' dos gram-negativos nem passa por suas porinas. Seu alvo, o D-Ala-D-Ala do precursor do peptidoglicano, existe na ''E. coli'', mas é inacessível — um caso em que a resistência é de '''permeabilidade intrínseca''', não de alvo. # Porque é mais eficaz: a vancomicina é bactericida mais lento, tem pior penetração tecidual e associa-se a maior falha terapêutica e mortalidade nessas infecções, além de nefrotoxicidade e necessidade de monitoração. Usar vancomicina quando a oxacilina é possível também amplia desnecessariamente a pressão seletiva para VRE. # Porque a daptomicina é '''inativada pelo surfactante pulmonar''', o que a torna ineficaz no parênquima pulmonar, embora funcione bem em bacteremia, endocardite direita e infecções de pele e de partes moles. Para a pneumonia por MRSA, usam-se vancomicina, linezolida ou ceftarolina. # Porque não é reação imunológica mediada por IgE: resulta da '''liberação direta de histamina''' pelos mastócitos, proporcional à velocidade da infusão. A conduta é reduzir a velocidade (pelo menos 60 minutos, mais em doses altas) e, se necessário, pré-medicar com anti-histamínico — não rotular o paciente como alérgico. # Porque seu espectro, embora amplo, exclui os '''não fermentadores''': ''Pseudomonas aeruginosa'' e ''Acinetobacter'', além de ''Enterococcus''. Essa é a contrapartida de sua conveniência (dose única diária) e um erro de prescrição frequente em infecção hospitalar. # Porque o alvo da vancomicina não é uma enzima, mas um '''substrato''': o dipeptídeo terminal D-Ala-D-Ala do precursor. Os genes ''van'' fazem a bactéria sintetizar o precursor terminando em '''D-Ala-D-lactato''' (ou D-serina), que perde uma ligação de hidrogênio com o fármaco e reduz a afinidade por cerca de mil vezes. A parede continua a ser construída, agora com um substrato que a vancomicina não reconhece. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Antibióticos betalactâmicos e outros inibidores da síntese da parede celular. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 43. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 50. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 29. {{AutoCat}} 4yq6x4ifsmuq6clifmg0o13zdda92rj 0 131792 589834 2026-11-12T00:26:38Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 56 (Inibidores da síntese proteica bacteriana) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589834 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Inibidores da síntese proteica --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Betalactâmicos|Betalactâmicos e glicopeptídeos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 56 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Quinolonas e sulfonamidas|Quinolonas e sulfonamidas]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Inibidores da síntese proteica bacteriana = [[Ficheiro:Azithromycin.svg|thumb|upright=1.3|Azitromicina, macrolídeo de 15 membros: a meia-vida tecidual muito longa permite esquemas de poucos dias.]] == Objetivos == # Localizar o alvo de cada classe nas subunidades 30S e 50S do ribossomo bacteriano. # Comparar aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos, lincosamidas e oxazolidinonas. # Reconhecer a toxicidade característica de cada classe e como preveni-la. # Explicar as interações dos macrolídeos e o risco de prolongamento do intervalo QT. # Identificar as indicações em que essas classes são insubstituíveis. == O ribossomo como alvo == O ribossomo bacteriano '''70S''' é formado pela subunidade '''30S''' (RNA ribossômico 16S e proteínas) e pela '''50S''' (RNA 23S e 5S e proteínas). A diferença estrutural em relação ao ribossomo citoplasmático humano (80S) é a base da seletividade. A ressalva importante é que o '''ribossomo mitocondrial''' se parece com o bacteriano — origem endossimbiótica —, e isso explica boa parte da toxicidade dos aminoglicosídeos, do cloranfenicol e da linezolida. {| class="wikitable" ! Subunidade !! Classe !! Efeito na tradução |- | '''30S''' || '''Aminoglicosídeos''' || Ligam-se ao RNA 16S: bloqueiam a translocação e causam '''leitura incorreta''' do código, com proteínas aberrantes que lesam a membrana — mecanismo que os torna '''bactericidas''', exceção na categoria |- | '''30S''' || '''Tetraciclinas''' || Impedem a ligação do RNA transportador ao sítio A: bacteriostáticas |- | '''50S''' || '''Macrolídeos''' e '''cetolídeos''' || Bloqueiam o túnel de saída do peptídeo e a translocação: bacteriostáticos (bactericidas em alguns agentes) |- | '''50S''' || '''Lincosamidas''' (clindamicina) || Sítio sobreposto ao dos macrolídeos — daí a resistência cruzada e o antagonismo na associação |- | '''50S''' || '''Cloranfenicol''' || Inibe a peptidil-transferase |- | '''50S''' || '''Oxazolidinonas''' (linezolida) || Impedem a formação do complexo de iniciação 70S: atuam '''antes''' de todas as outras, e por isso não há resistência cruzada |- | '''50S''' || '''Estreptograminas''' (quinupristina-dalfopristina) || Dois componentes sinérgicos |} == Aminoglicosídeos == '''Fármacos:''' gentamicina, amicacina, tobramicina, estreptomicina, neomicina (tópica e oral não absorvida), plazomicina. '''Espectro:''' gram-negativos aeróbios, inclusive ''Pseudomonas''; sinergismo com betalactâmicos contra enterococo e estafilococo; estreptomicina e amicacina têm papel na tuberculose. '''Propriedades que determinam o uso:''' * Muito '''polares''': não são absorvidos por via oral (a neomicina oral serve justamente para agir no lúmen intestinal), não penetram no sistema nervoso central nem em abscessos, e distribuem-se no líquido extracelular — o volume de distribuição aproxima-se do peso magro corrigido. * '''Captação dependente de oxigênio''': são '''inativos contra anaeróbios''' e em meio ácido ou purulento. * Eliminação '''renal''' exclusiva, por filtração: o ajuste pela função renal é obrigatório. * '''Dependentes da concentração''', com '''efeito pós-antibiótico''' pronunciado: daí a '''dose única diária''' (capítulo 54). <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — as três toxicidades dos aminoglicosídeos.''' * '''Nefrotoxicidade:''' acumulam-se no túbulo proximal, com necrose tubular aguda em geral '''reversível'''. É dependente do '''vale''' e do tempo acumulado de exposição, não do pico — fundamento da dose única diária. Risco somado por vancomicina, anfotericina, contraste, diuréticos de alça, idade avançada e hipovolemia. * '''Ototoxicidade:''' acúmulo na orelha interna, com destruição de células ciliadas e lesão '''irreversível''' — coclear (perda de audição, inicialmente em frequências altas, com zumbido como sinal precoce) e vestibular (vertigem, desequilíbrio, oscilopsia). Há predisposição por '''mutações do DNA mitocondrial''' (como a m.1555A>G), com casos de surdez após dose única em pessoas suscetíveis, e história familiar materna de surdez após aminoglicosídeo deve ser ativamente perguntada. * '''Bloqueio neuromuscular:''' reduzem a liberação de acetilcolina — risco de parada respiratória em '''miastenia gravis''' e potencialização de bloqueadores neuromusculares no centro cirúrgico. Em razão disso, o uso prolongado exige monitoração de concentrações e da função renal, e deve ser o mais curto possível. </div> == Tetraciclinas == '''Fármacos:''' tetraciclina, '''doxiciclina''' (a mais usada: duas vezes ao dia, eliminação não renal), minociclina, '''tigeciclina''' (glicilciclina intravenosa), omadaciclina e eravaciclina. '''Espectro notável pelos agentes "difíceis":''' ''Chlamydia'', ''Mycoplasma'', ''Rickettsia'' (a doxiciclina é o tratamento de escolha das riquetsioses, inclusive na infância, apesar da idade), ''Borrelia'' (doença de Lyme), ''Brucella'', ''Vibrio'', ''Coxiella'', leptospirose, acne, '''MRSA comunitário''' em infecção cutânea, malária (como adjuvante) e profilaxia. '''Cuidados:''' * '''Quelam cátions divalentes''': cálcio, ferro, magnésio, alumínio, zinco. Leite, antiácidos e suplementos reduzem muito a absorção — espaçar 2 horas antes ou 4 depois. A doxiciclina é menos afetada, mas a orientação vale. * '''Depósito em dentes e ossos''': descoloração dentária permanente e hipoplasia do esmalte. Evitar na gestação e abaixo dos 8 anos, com a '''exceção''' das riquetsioses graves, em que o risco da doença supera o estético, e de cursos curtos de doxiciclina, hoje considerados de risco muito baixo. * '''Fotossensibilidade''' (orientar fotoproteção), '''esofagite''' (tomar com água em quantidade e permanecer ereto), hipertensão intracraniana benigna, e vertigem com a minociclina. A '''tigeciclina''' causa náusea intensa, tem baixa concentração plasmática (não serve para bacteremia) e teve mortalidade maior em alguns estudos. * A doxiciclina '''não''' exige ajuste renal, o que a torna útil na insuficiência renal. == Macrolídeos == '''Fármacos:''' eritromicina, '''claritromicina''', '''azitromicina'''; '''fidaxomicina''' (de ação local no intestino, para ''C. difficile''); telitromicina (cetolídeo, abandonada por hepatotoxicidade). '''Espectro:''' gram-positivos, '''patógenos atípicos''' (''Mycoplasma'', ''Chlamydia'', ''Legionella'' — razão pela qual entram nos esquemas de pneumonia comunitária), ''Bordetella pertussis'', ''Campylobacter'', ''H. pylori'' (claritromicina), micobactérias não tuberculosas, profilaxia de endocardite e tratamento de uretrite por clamídia (azitromicina em dose única). '''Particularidades:''' a '''azitromicina''' concentra-se dentro das células em níveis muito superiores ao plasma e tem meia-vida tecidual de dias, o que permite esquemas de 3 a 5 dias com efeito prolongado — e, em contrapartida, uma cauda de concentração subinibitória que favorece resistência. Os macrolídeos têm ainda efeito '''imunomodulador''', explorado na bronquiectasia e na fibrose cística. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — interações e coração.''' A '''claritromicina''' e a '''eritromicina''' são inibidores potentes da '''CYP3A4''' e da glicoproteína P (a azitromicina, muito menos). As consequências são clinicamente graves e previsíveis: aumento da concentração de '''estatinas''' (rabdomiólise — suspender sinvastatina e lovastatina durante o tratamento), '''colchicina''' (toxicidade potencialmente fatal), '''varfarina''' (sangramento), '''anticoagulantes orais diretos''', '''ciclosporina e tacrolimo''', '''carbamazepina''', '''digoxina''', ergotamina (ergotismo) e '''benzodiazepínicos'''. Somam-se ao '''prolongamento do intervalo QT''', com risco de ''torsade de pointes'' — maior em mulheres, hipopotassemia, hipomagnesemia, bradicardia e uso concomitante de outros fármacos que prolongam o QT (antipsicóticos, antiarrítmicos, quinolonas, azóis, ondansetrona). Antes de dispensar claritromicina, a revisão da lista de medicamentos em uso é uma das intervenções farmacêuticas de maior rendimento. Outros efeitos: intolerância digestiva (a eritromicina é agonista da '''motilina''' — efeito indesejável como antibiótico e aproveitado como procinético na gastroparesia), hepatite colestática, e '''estenose hipertrófica do piloro''' em lactentes expostos à eritromicina. </div> == Lincosamidas, cloranfenicol e oxazolidinonas == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Uso !! Cuidados |- | '''Clindamicina''' || Anaeróbios '''acima do diafragma''' e infecções de pele e partes moles; MRSA comunitário; abscesso dentário; associada em infecções necrosantes por sua ação '''antitoxina''' (inibe a síntese proteica, inclusive de toxinas) na fasciíte estreptocócica e na síndrome do choque tóxico; toxoplasmose e ''Pneumocystis'' em alternativa; vaginose bacteriana || É o antibiótico mais classicamente associado à '''colite por ''C. difficile'''''; exantema; elevação de enzimas hepáticas. Resistência cruzada com macrolídeos pela metilação do RNA 23S (fenótipo detectado pelo teste D) |- | '''Cloranfenicol''' || Espectro muito amplo, boa penetração no sistema nervoso central; hoje restrito a situações sem alternativa (febre tifoide, meningite em alergia grave, uso tópico oftálmico) || '''Anemia aplástica''' idiossincrásica e irreversível (rara, mas fatal); supressão medular dose-dependente reversível; '''síndrome do bebê cinzento''' no neonato por imaturidade da glicuronidação; inibidor enzimático |- | '''Linezolida''' e '''tedizolida''' || Gram-positivos resistentes: '''MRSA''' (inclusive pneumonia), '''VRE'''; biodisponibilidade oral de quase 100%, o que permite transição oral precoce; boa penetração pulmonar || '''Mielossupressão''' (plaquetopenia sobretudo, após cerca de duas semanas — monitorar hemograma); '''neuropatia óptica e periférica''' no uso prolongado; acidose láctica (toxicidade mitocondrial); é '''inibidor fraco da MAO''': risco de '''síndrome serotoninérgica''' com antidepressivos e de crise hipertensiva com tiramina ou simpaticomiméticos (capítulo 28) |- | '''Quinupristina-dalfopristina''' || VRE (''E. faecium'') || Artralgia, mialgia, hiperbilirrubinemia; inibidor de CYP3A4 |} == Resumo == * O alvo é o ribossomo '''70S'''; a semelhança do ribossomo '''mitocondrial''' explica a toxicidade dos aminoglicosídeos, do cloranfenicol e da linezolida. * '''Aminoglicosídeos''' são os únicos bactericidas do grupo (leitura incorreta do código), exigem oxigênio (inativos em anaeróbios e abscessos), são dose-única-diária e causam nefrotoxicidade reversível, '''ototoxicidade irreversível''' e bloqueio neuromuscular. * '''Doxiciclina''': riquetsioses, Lyme, atípicos, MRSA comunitário; quela cátions; fotossensibilidade; não precisa de ajuste renal. * '''Claritromicina e eritromicina''' inibem a CYP3A4 (estatinas, colchicina, varfarina, tacrolimo) e prolongam o QT; a '''azitromicina''' tem meia-vida tecidual de dias. * '''Clindamicina''' cobre anaeróbios acima do diafragma, tem efeito antitoxina e é a maior associada à colite por ''C. difficile''. * '''Cloranfenicol''': anemia aplástica e síndrome do bebê cinzento. * '''Linezolida''': MRSA e VRE, excelente via oral; plaquetopenia, neuropatia e risco de síndrome serotoninérgica. == Questões de revisão == # Por que a gentamicina não funciona dentro de um abscesso? # Por que a dose de aminoglicosídeo é calculada com atenção ao peso e à função renal, e qual concentração se vigia para prevenir nefrotoxicidade? # Uma criança de 5 anos tem suspeita de febre maculosa. Deve-se evitar doxiciclina pela idade? # Um paciente em uso de sinvastatina recebe claritromicina para pneumonia. Qual o risco e a conduta? # Por que a linezolida exige cuidado em quem usa sertralina? # Por que a clindamicina é associada à fasciíte necrosante estreptocócica mesmo quando a penicilina é ativa? === Gabarito comentado === # Porque sua '''captação pela bactéria depende de transporte dependente de oxigênio''' e é prejudicada pelo pH ácido e pelo conteúdo purulento. No interior do abscesso, hipóxico e ácido, o fármaco não entra na bactéria em concentração suficiente — razão pela qual o '''controle do foco''' (drenagem) é indispensável, e os anaeróbios são intrinsecamente resistentes. # Porque sua distribuição acompanha o '''líquido extracelular''' (daí a dose por peso ajustado) e a eliminação é exclusivamente '''renal por filtração'''. Vigia-se o '''vale''', isto é, a concentração mínima antes da próxima dose: é a exposição prolongada, e não o pico, que determina o acúmulo no túbulo proximal. O vale baixo obtido com a dose única diária é justamente o que reduz a nefrotoxicidade. # '''Não.''' Nas riquetsioses, a doxiciclina é o tratamento de escolha em qualquer idade, porque a doença é potencialmente fatal e o retardo aumenta a mortalidade, enquanto o risco de descoloração dentária com cursos curtos de doxiciclina é hoje considerado muito baixo. Trocar por outro fármaco por causa da idade é um erro com consequências graves. # Risco de '''rabdomiólise''': a claritromicina inibe a CYP3A4, que metaboliza a sinvastatina, e sua concentração pode subir várias vezes. A conduta é '''suspender a sinvastatina durante o curso do antibiótico''' (o breve intervalo sem estatina não traz prejuízo) ou escolher outro antimicrobiano — por exemplo, azitromicina ou doxiciclina — conforme o quadro. Deve-se também revisar colchicina, varfarina e outros substratos da CYP3A4, e considerar o risco de QT longo. # Porque a linezolida é '''inibidora fraca da monoaminoxidase''', e a associação a um inibidor seletivo da recaptação de serotonina pode causar '''síndrome serotoninérgica''' (agitação, clônus, hiperreflexia, hipertermia, instabilidade autonômica). Quando a associação é inevitável, faz-se vigilância ativa dos sinais, com suspensão imediata ao surgimento deles; evitam-se ainda simpaticomiméticos e alimentos ricos em tiramina. # Porque, em infecções com grande carga bacteriana, as bactérias estão em fase estacionária e expressam poucas PBP, o que reduz a eficácia do betalactâmico (o "efeito Eagle"), e porque a gravidade decorre em grande parte das '''toxinas'''. A clindamicina, ao inibir a síntese proteica, '''bloqueia a produção de toxinas''' independentemente da fase de crescimento. Por isso associa-se penicilina (bactericida) e clindamicina (antitoxina), junto ao desbridamento cirúrgico, que continua a ser o tratamento principal. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Inibidores da síntese proteica e agentes antibacterianos diversos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 44-45. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 50. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. cap. 30. {{AutoCat}} 9vuxr41hwavjru7vl7xzeb5befp244a 0 131793 589835 2026-11-12T00:26:48Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 57 (Quinolonas, sulfonamidas, nitrofurantoína e antissépticos urinários) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589835 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Quinolonas e sulfonamidas --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Inibidores da síntese proteica|Inibidores da síntese proteica]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 57 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Tuberculose e hanseníase|Tuberculose e hanseníase]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Quinolonas, sulfonamidas, nitrofurantoína e antissépticos urinários = [[Ficheiro:Ciprofloxacin.svg|thumb|upright=1.2|Ciprofloxacino: o flúor na posição 6 e o anel piperazínico ampliaram o espectro das quinolonas originais.]] == Objetivos == # Explicar a inibição da DNA-girase e da topoisomerase IV pelas quinolonas. # Comparar as gerações de quinolonas por espectro e uso. # Reconhecer os efeitos adversos graves que restringiram as quinolonas. # Descrever o sinergismo sulfametoxazol-trimetoprima e seus riscos. # Escolher racionalmente o tratamento da infecção urinária. == Quinolonas == === Mecanismo === Para caber no interior da bactéria, o DNA precisa estar superenrolado, e para ser replicado precisa ser desenrolado e, ao fim, separado. Duas enzimas fazem isso: a '''DNA-girase''' (topoisomerase II), alvo principal nos '''gram-negativos''', e a '''topoisomerase IV''', alvo principal nos '''gram-positivos'''. As quinolonas estabilizam o complexo enzima-DNA com o corte ainda aberto, convertendo a enzima em uma fonte de quebras de dupla fita: são '''bactericidas''' rápidas e '''dependentes da exposição (área sob a curva/CIM)'''. A resistência surge por mutação dos genes ''gyrA'' e ''parC'', por '''bombas de efluxo''' e por proteínas de proteção do alvo (''qnr'', em plasmídeos). Mutações sucessivas aumentam progressivamente a CIM, e a disseminação da resistência em ''E. coli'' limitou muito o uso empírico em infecção urinária em várias regiões. === Classificação === {| class="wikitable" ! Geração !! Fármacos !! Espectro e uso |- | '''1.ª''' || ácido nalidíxico || Apenas gram-negativos urinários; concentração sistêmica insuficiente; praticamente abandonado |- | '''2.ª''' || '''norfloxacino''', '''ciprofloxacino''', ofloxacino || Gram-negativos, inclusive ''Pseudomonas'' (ciprofloxacino é a quinolona mais ativa contra ela, e uma das poucas opções orais para esse agente); enterobactérias; ''Salmonella'', ''Shigella'', ''Campylobacter''; gonococo em desuso por resistência. Pouca atividade contra pneumococo e anaeróbios |- | '''3.ª e 4.ª ("respiratórias")''' || '''levofloxacino''', '''moxifloxacino''', gemifloxacino || Ganham '''pneumococo''' e atípicos (''Mycoplasma'', ''Chlamydia'', ''Legionella''): pneumonia comunitária, sinusite e exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica. O moxifloxacino cobre anaeróbios, mas tem concentração urinária baixa — '''não serve para infecção urinária'''; o levofloxacino cobre ''Pseudomonas'' e serve para urina |- | '''Outras''' || delafloxacino (cobre MRSA), finafloxacino || Usos restritos |} '''Farmacocinética:''' biodisponibilidade oral excelente (de 70 a 95%), o que permite tratar por via oral infecções que antes exigiam internação — uma das razões de seu uso excessivo. Distribuem-se amplamente, com boa penetração em osso, próstata, pulmão e macrófagos. Eliminação renal (ciprofloxacino, levofloxacino, norfloxacino: ajustar) ou hepática (moxifloxacino). <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — por que as quinolonas deixaram de ser antibióticos de primeira escolha em infecções banais.''' Agências reguladoras de várias regiões restringiram sua indicação, reservando-as para quando não há alternativa, em razão de efeitos adversos potencialmente '''incapacitantes e duradouros''': * '''Tendinopatia e ruptura de tendão''' (clássica no tendão de Aquiles), por efeito sobre o colágeno; risco maior em idosos, em uso de corticoide e em transplantados. Dor em tendão exige suspensão imediata. * '''Neuropatia periférica''', que pode ser persistente. * '''Efeitos no sistema nervoso central''': insônia, agitação, confusão, alucinações, psicose, convulsões (reduzem o limiar; cuidado na epilepsia), e cefaleia. * '''Aneurisma e dissecção de aorta''': evitar em aneurisma conhecido, síndrome de Marfan, Ehlers-Danlos, hipertensão não controlada e idosos com fatores de risco. * '''Prolongamento do intervalo QT''' e ''torsade de pointes'', especialmente com moxifloxacino e com outros fármacos de mesmo efeito. * '''Disglicemia''': hipoglicemia grave (sobretudo com sulfonilureias) e hiperglicemia. * '''Miastenia gravis''': podem agravar a fraqueza — contraindicação relativa forte. * '''Artropatia e lesão de cartilagem''' em animais jovens: evitar em crianças e gestantes, com exceções em que o benefício é claro (fibrose cística, infecções por multirresistentes, profilaxia de meningococo). * '''Descolamento de retina e uveíte''': sinal de alerta visual exige avaliação. * Risco elevado de '''colite por ''C. difficile'''''. Conclusão prática: cistite não complicada, sinusite e bronquite não devem ser tratadas com quinolona quando há alternativa — e a maioria das vezes há. </div> '''Interações:''' '''cátions divalentes e trivalentes''' (antiácidos, cálcio, ferro, zinco, sucralfato, suplementos, didanosina) reduzem drasticamente a absorção — espaçar 2 horas antes ou 6 horas depois; o '''ciprofloxacino''' inibe a '''CYP1A2''' e eleva '''teofilina''', cafeína e tizanidina; potenciam a varfarina; somam-se a corticoides no risco de tendinopatia e a antidiabéticos no de hipoglicemia. == Sulfonamidas e trimetoprima == === Mecanismo e sinergismo === A bactéria precisa '''sintetizar''' seu folato, porque não o capta pronto; nós o ingerimos e não temos a enzima inicial da via. As '''sulfonamidas''' são análogas do '''ácido para-aminobenzoico''' e inibem a '''di-hidropteroato-sintase'''; a '''trimetoprima''' inibe a '''di-hidrofolato-redutase''' bacteriana, com afinidade dezenas de milhares de vezes maior pela enzima bacteriana do que pela humana. O bloqueio de '''duas etapas sequenciais''' da mesma via produz '''sinergismo''' e torna a associação bactericida, além de dificultar a emergência de resistência. Consequência prática do mecanismo: tecidos ricos em '''pus, timidina e purinas''' fornecem precursores prontos à bactéria e reduzem a eficácia; e a presença de ácido para-aminobenzoico em alguns anestésicos locais do tipo éster pode antagonizar o efeito. === Usos === '''Sulfametoxazol-trimetoprima (cotrimoxazol):''' infecção urinária (onde a resistência local permitir), ''Pneumocystis jirovecii'' — tratamento '''e''' profilaxia, em que é insubstituível —, nocardiose, toxoplasmose (com sulfadiazina), '''MRSA comunitário''' em pele e partes moles, ''Stenotrophomonas maltophilia'', listeriose em alérgicos, prostatite, granulomatose com poliangeíte (profilaxia), diarreia do viajante e shiguelose em áreas de sensibilidade. Outras sulfonamidas: '''sulfadiazina de prata''' (queimaduras), '''sulfassalazina''' (doença inflamatória intestinal e artrite reumatoide — capítulos 43 e 47), sulfadoxina (malária), sulfacetamida tópica. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — efeitos adversos das sulfonamidas.''' * '''Hipersensibilidade''', de exantema a reações cutâneas graves: as sulfonamidas estão entre as principais causas de '''síndrome de Stevens-Johnson''', necrólise epidérmica tóxica e DRESS. Exantema com febre, acometimento de mucosas ou descamação exige suspensão imediata. * '''Hiperpotassemia''': a trimetoprima bloqueia o canal de sódio do túbulo coletor (é um análogo estrutural da amilorida) e reduz a excreção de potássio. O risco torna-se grave quando somada a '''inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores do receptor de angiotensina, espironolactona''' ou doença renal — associação documentada com '''morte súbita''' em idosos. É uma das interações que o farmacêutico deve interceptar na dispensação. * '''Elevação da creatinina''' sem queda real da filtração (a trimetoprima inibe sua secreção tubular). * '''Hematológicas''': anemia megaloblástica (responde ao '''ácido folínico''', não ao fólico), leucopenia, plaquetopenia, '''hemólise na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase'''. * '''Icterícia nuclear (kernicterus)''' no neonato: as sulfonamidas deslocam a bilirrubina da albumina. Evitar no terceiro trimestre e no recém-nascido; no primeiro trimestre, são antagonistas do folato e associam-se a defeitos de fechamento do tubo neural. * '''Cristalúria e nefrite intersticial''' (manter hidratação); hepatite; fotossensibilidade. * '''Interações''': elevam '''varfarina''' (inibição da CYP2C9 e deslocamento proteico), '''metotrexato''' (somam antagonismo do folato: associação a evitar), fenitoína e sulfonilureias. </div> == Antimicrobianos urinários e outros == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo e uso !! Cuidados |- | '''Nitrofurantoína''' || Reduzida por nitrorredutases bacterianas a intermediários reativos que lesam ribossomos, DNA e enzimas — mecanismo múltiplo que explica a '''resistência raríssima''' após décadas de uso. Primeira linha na '''cistite não complicada''' || Só atinge concentração terapêutica na '''urina''': '''não''' trata pielonefrite nem bacteremia. Contraindicada com depuração de creatinina baixa (em geral abaixo de 30-45 mL/min, por ineficácia) e no '''final da gestação''' e no neonato (hemólise); evitar na deficiência de G6PD. No uso prolongado: '''fibrose pulmonar''', pneumonite aguda, hepatite, neuropatia periférica. Causa urina escura |- | '''Fosfomicina''' || Inibe a primeira etapa da síntese da parede; '''dose oral única''' na cistite || Boa opção em produtores de ESBL; diarreia; não serve para infecção alta |- | '''Metenamina''' || Libera formaldeído em urina ácida: antissepsia, não tratamento || Profilaxia de recorrência em casos selecionados |- | '''Pivmecilinam''' || Betalactâmico de uso urinário || Primeira linha na cistite em várias diretrizes |- | '''Metronidazol''' e '''tinidazol''' || Reduzidos no interior de anaeróbios e protozoários a radicais que fragmentam o DNA. Anaeróbios '''abaixo do diafragma''', ''C. difficile'' (alternativa), vaginose, tricomoníase, amebíase, giardíase, ''H. pylori'' || '''Efeito dissulfiram-símile''' com álcool (evitar durante e por 72 horas após); gosto metálico; neuropatia e encefalopatia no uso prolongado; escurece a urina; eleva a varfarina; contraindicado no primeiro trimestre por precaução |- | '''Polimixina B e colistina''' || Detergentes catiônicos que desorganizam a membrana externa de gram-negativos || Resgate em multirresistentes; '''nefrotoxicidade''' e neurotoxicidade importantes; resistência mediada pelo gene ''mcr'' em plasmídeos |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — escolha na infecção urinária.''' * '''Cistite não complicada''' em mulher: '''nitrofurantoína''' por 5 dias, '''fosfomicina''' em dose única, sulfametoxazol-trimetoprima por 3 dias (onde a resistência local for inferior a 20%), ou pivmecilinam. Quinolonas e cefalosporinas de amplo espectro '''não''' são primeira escolha, por dano colateral à microbiota e seleção de resistência. * '''Pielonefrite''': exige fármaco com concentração '''tecidual e sistêmica''' — cefalosporina, quinolona (quando necessária) ou aminoglicosídeo; '''nunca nitrofurantoína ou fosfomicina'''. * '''Gestação''': evitar quinolonas; sulfametoxazol-trimetoprima no primeiro e no terceiro trimestres; nitrofurantoína no fim da gestação. Opções habituais: cefalexina, amoxicilina-clavulanato, pivmecilinam; '''bacteriúria assintomática deve ser tratada''' na gestação, ao contrário do que vale fora dela. * '''Homens''': considerar prostatite e escolher fármaco com penetração prostática (sulfametoxazol-trimetoprima, quinolona), com duração mais longa. * Medidas associadas: hidratação, não postergar a micção, e revisão de cateteres. '''Cateter colonizado não se trata, troca-se ou retira-se.''' </div> == Resumo == * Quinolonas inibem '''DNA-girase''' (gram-negativos) e '''topoisomerase IV''' (gram-positivos), são bactericidas e dependentes da área sob a curva. * '''Ciprofloxacino''' para ''Pseudomonas'' e urina; '''moxifloxacino''' para via respiratória e anaeróbios, mas '''não''' para urina; '''levofloxacino''' serve para ambos. * Quinolonas: '''tendinopatia, neuropatia, efeitos no sistema nervoso central, aneurisma de aorta, QT longo, disglicemia''' — reservar para quando não houver alternativa; cátions abolem a absorção; ciprofloxacino inibe a CYP1A2. * '''Sulfametoxazol-trimetoprima''' bloqueia duas etapas sequenciais da síntese do folato; é insubstituível no ''Pneumocystis''. * Riscos do cotrimoxazol: reações cutâneas graves, '''hiperpotassemia''' (sobretudo com bloqueadores do sistema renina-angiotensina), elevação falsa da creatinina, hemólise na deficiência de G6PD, icterícia nuclear, interação com varfarina e metotrexato. * '''Nitrofurantoína''' só age na urina (não trata pielonefrite) e tem toxicidade pulmonar no uso prolongado. * '''Metronidazol''': anaeróbios abaixo do diafragma e protozoários; evitar álcool. * Cistite não complicada: nitrofurantoína, fosfomicina ou cotrimoxazol — não quinolona. == Questões de revisão == # Por que o moxifloxacino não deve ser usado em infecção urinária, embora seja uma quinolona de amplo espectro? # Uma paciente de 72 anos, em uso de enalapril, recebe sulfametoxazol-trimetoprima. Qual é o risco mais grave e o que monitorar? # Por que a nitrofurantoína não serve para pielonefrite? # Por que a anemia megaloblástica por trimetoprima responde ao ácido folínico e não ao ácido fólico? # Por que a resistência à nitrofurantoína é raríssima apesar de décadas de uso? # Por que o uso de quinolona na cistite não complicada é considerado inadequado? === Gabarito comentado === # Porque tem eliminação predominantemente '''hepática''' e atinge '''concentração urinária baixa''', insuficiente para tratar o foco. É o oposto do ciprofloxacino e do levofloxacino. A lição geral é que espectro microbiológico não basta: o fármaco precisa chegar ao '''sítio''' da infecção. # '''Hiperpotassemia''' grave, com risco de arritmia e morte súbita: a trimetoprima bloqueia o canal de sódio do túbulo coletor, à maneira da amilorida, e reduz a excreção de potássio, somando-se ao efeito do enalapril. Monitoram-se '''potássio e função renal''' poucos dias após o início, orienta-se quanto a sintomas e evitam-se outros poupadores de potássio; muitas vezes a melhor conduta é escolher outro antimicrobiano. Lembrar também que a elevação da creatinina pode ser apenas por inibição da secreção tubular. # Porque atinge concentração terapêutica '''apenas na urina''', e não no '''parênquima renal''' nem no plasma. Na pielonefrite a infecção é tecidual e frequentemente com bacteremia, de modo que o tratamento falharia. Vale o mesmo para a fosfomicina em dose única. # Porque o bloqueio é da '''di-hidrofolato-redutase''': o ácido fólico administrado continuaria a precisar dessa enzima para ser reduzido a tetra-hidrofolato, e não seria aproveitado. O '''ácido folínico''' (5-formil-tetra-hidrofolato) já está na forma reduzida e '''contorna''' a etapa bloqueada. Mesmo raciocínio do resgate após metotrexato (capítulo 43). # Porque sua ativação intracelular gera '''múltiplos intermediários reativos''' que atacam simultaneamente ribossomos, DNA, enzimas do ciclo do ácido cítrico e proteínas da parede. Não há um alvo único cuja mutação confira resistência, e seriam necessárias várias alterações simultâneas — exemplo de que a '''multiplicidade de alvos''' protege contra resistência, o mesmo princípio dos esquemas combinados. # Porque existe alternativa eficaz e de menor dano colateral (nitrofurantoína, fosfomicina, pivmecilinam, cotrimoxazol conforme a sensibilidade local), e porque as quinolonas carregam risco de eventos incapacitantes (tendinopatia, neuropatia, efeitos neuropsiquiátricos, aneurisma de aorta), alta associação a colite por ''C. difficile'' e forte pressão seletiva, inclusive para ESBL. Reservar quinolona para quando ela é necessária preserva a sua utilidade para quando ela é insubstituível. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Sulfonamidas, trimetoprima e quinolonas. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 46. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 50. * GUPTA, K. et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women. ''Clinical Infectious Diseases'', v. 52, n. 5, p. e103-e120, 2011. DOI: 10.1093/cid/ciq257. {{AutoCat}} drwh1ox3coxexhmlcqtv7p0buygeez6 0 131794 589836 2026-11-12T00:27:00Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 58 (Tuberculose e hanseníase) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589836 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Tuberculose e hanseníase --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Quinolonas e sulfonamidas|Quinolonas e sulfonamidas]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 58 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antifúngicos|Antifúngicos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Tuberculose e hanseníase = [[Ficheiro:Isoniazid.svg|thumb|upright=1.1|Isoniazida, pró-fármaco ativado pela catalase-peroxidase micobacteriana.]] == Objetivos == # Explicar por que o tratamento das micobacterioses é combinado e prolongado. # Descrever o mecanismo e a toxicidade de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol. # Reconhecer as interações da rifampicina e sua importância clínica. # Conhecer o esquema básico brasileiro e os princípios do tratamento da tuberculose resistente. # Descrever a poliquimioterapia da hanseníase e o manejo das reações hansênicas. == Por que o tratamento é longo e combinado == As micobactérias têm características que determinam toda a farmacologia desta classe: * '''Parede rica em lipídeos''' (ácidos micólicos), que funciona como barreira de permeabilidade e torna inúteis muitos antibacterianos comuns. * '''Crescimento muito lento''' e capacidade de permanecer em estado '''dormente''' dentro de macrófagos e de lesões caseosas, em que a atividade metabólica é mínima — e um fármaco que depende de metabolismo ativo não alcança essas populações. * Lesões com '''necrose, pH ácido e hipóxia''', que alteram a atividade dos fármacos e limitam sua penetração. * '''Alta carga bacilar''' em lesões cavitárias, com mutantes resistentes espontâneos presentes antes de qualquer tratamento. Daí os dois princípios: '''nunca usar um fármaco isolado''' — porque a monoterapia seleciona os mutantes preexistentes — e '''tratar por meses''', dividindo o curso em uma '''fase intensiva''' (que reduz rapidamente a carga e a transmissibilidade) e uma '''fase de manutenção''' (que elimina os bacilos persistentes e previne a recidiva). A adesão é a variável que mais determina o desfecho, e é a razão do tratamento diretamente observado e das doses fixas combinadas em um só comprimido. == Fármacos de primeira linha == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Toxicidade principal |- | '''Isoniazida''' (H) || Pró-fármaco ativado pela '''catalase-peroxidase (KatG)''' micobacteriana; inibe a síntese dos '''ácidos micólicos''' (alvo InhA). Bactericida nos bacilos em multiplicação || '''Hepatite''' (dependente da idade e do álcool); '''neuropatia periférica''' por antagonismo da piridoxina — prevenida com '''piridoxina (vitamina B6)''' em gestantes, desnutridos, alcoolistas, diabéticos, portadores de HIV e renais crônicos; lúpus induzido; convulsões na superdosagem (tratadas com piridoxina em dose alta). Metabolizada por '''N-acetiltransferase 2''', com acetiladores lentos e rápidos (capítulo 9); é inibidora enzimática |- | '''Rifampicina''' (R) || Inibe a '''RNA-polimerase''' dependente de DNA (gene ''rpoB''). Bactericida, inclusive em bacilos semi-dormentes: é o fármaco que permitiu encurtar o tratamento || Hepatite (colestática), '''coloração laranja''' de urina, suor, lágrimas e lentes de contato (avisar sempre — é inofensiva, mas assusta e gera abandono); síndrome gripal e plaquetopenia no uso intermitente; '''indutor enzimático potentíssimo''' |- | '''Pirazinamida''' (Z) || Pró-fármaco ativado pela '''pirazinamidase''' bacteriana; ativa em '''meio ácido''', isto é, dentro dos macrófagos e das lesões caseosas — razão de estar na fase intensiva || Hepatotoxicidade (a mais hepatotóxica em doses altas); '''hiperuricemia e artralgia''' (inibe a excreção tubular de urato — pode precipitar gota); náusea |- | '''Etambutol''' (E) || Inibe a arabinosil-transferase e a síntese do arabinogalactano da parede || '''Neurite óptica''' dose-dependente, com perda de acuidade e, caracteristicamente, da '''discriminação entre verde e vermelho'''. Exige orientação e avaliação visual; ajustar na insuficiência renal; não usar em crianças que não possam relatar alterações visuais |- | '''Estreptomicina''' (S) || Aminoglicosídeo (capítulo 56) || Oto e nefrotoxicidade; hoje reservada |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — a rifampicina é a interação medicamentosa mais consequente da farmacologia clínica.''' Ela induz '''CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGT''' e a '''glicoproteína P''', com efeito que se instala em cerca de uma semana e persiste por duas ou mais após a suspensão. Consequências documentadas: * '''Falha de contraceptivos hormonais''' (capítulo 52) — orientar método alternativo, de preferência não hormonal. * '''Perda de enxerto''' por queda de ciclosporina e tacrolimo. * '''Falha virológica''' de antirretrovirais, sobretudo inibidores de protease e algumas classes que exigem substituição do esquema ou ajuste (capítulo 61). * Perda de efeito de '''varfarina''' e dos anticoagulantes orais diretos, de '''metadona''' (com síndrome de abstinência), de '''corticoides''' (podendo desencadear crise adrenal — capítulo 50), de antifúngicos azólicos, de anticonvulsivantes, de levotiroxina, de antidiabéticos, de estatinas, de bloqueadores dos canais de cálcio e de digoxina. A conduta correta nunca é omitir a rifampicina de um esquema antituberculose, mas '''revisar e ajustar toda a farmacoterapia''' do paciente ao iniciar e ao terminar o tratamento. Quando a interação é intransponível, a '''rifabutina''' é alternativa de indução mais fraca. </div> == Esquemas na tuberculose == {| class="wikitable" ! Situação !! Esquema |- | '''Tuberculose pulmonar e extrapulmonar em adultos (esquema básico)''' || '''2 meses de RHZE''' (rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol) em dose fixa combinada, seguidos de '''4 meses de RH''' — o chamado "2RHZE/4RH" |- | '''Meningoencefalite e tuberculose osteoarticular''' || Fase de manutenção '''prolongada''' (em geral 10 meses, totalizando 12); na forma meníngea associa-se '''corticosteroide''' nas primeiras semanas, que reduz mortalidade e sequelas |- | '''Crianças''' || Esquema sem etambutol nas faixas em que a avaliação visual não é confiável, com doses por peso |- | '''Tuberculose latente''' || Isoniazida por 6 a 9 meses; rifampicina por 4 meses; ou esquemas curtos com '''rifapentina''' semanal associada à isoniazida por 3 meses. Indicada em contatos, portadores de HIV, antes de '''biológicos anti-TNF''' (capítulo 43), transplantados e silicóticos, sempre após afastar doença ativa |- | '''Resistente à isoniazida e à rifampicina (multirresistente)''' || Esquemas prolongados ou de duração reduzida com combinações de '''bedaquilina''' (inibidor da ATP-sintase micobacteriana), '''linezolida''', '''levofloxacino ou moxifloxacino''', '''clofazimina''', '''cicloserina''', '''delamanida''' ou '''pretomanida''', conforme o teste de sensibilidade e as recomendações vigentes. Exigem acompanhamento especializado, vigilância de QT (bedaquilina, clofazimina, quinolonas) e de toxicidade hematológica e neurológica (linezolida) |} '''Acompanhamento essencial:''' avaliação clínica mensal, baciloscopia de controle, orientação sobre a coloração laranja e sobre não interromper ao melhorar, investigação de contatos, teste para HIV, e atenção à '''hepatotoxicidade''' — três dos quatro fármacos de primeira linha são hepatotóxicos, e a conduta diante de elevação significativa das transaminases ou de icterícia é suspender e reintroduzir de forma escalonada, em serviço de referência. Em pessoas com HIV, o início do antirretroviral é precoce, mas há risco de '''síndrome inflamatória de reconstituição imune''', e as interações com a rifampicina determinam a escolha do esquema. == Hanseníase == Doença causada por ''Mycobacterium leprae'', de crescimento ainda mais lento, com tropismo por nervos periféricos e pele. O tratamento é a '''poliquimioterapia''', fornecida gratuitamente nos serviços públicos, e a primeira dose supervisionada já interrompe a transmissão. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Efeitos adversos |- | '''Rifampicina''' || Como acima; administrada em dose mensal supervisionada || Ver acima |- | '''Dapsona''' || Inibe a di-hidropteroato-sintase (análoga das sulfonamidas) || '''Hemólise''' (grave na deficiência de '''G6PD''' — pesquisar), '''metemoglobinemia''', agranulocitose, síndrome de hipersensibilidade à dapsona, neuropatia |- | '''Clofazimina''' || Liga-se ao DNA e gera espécies reativas; também anti-inflamatória || '''Hiperpigmentação''' acastanhada da pele e ressecamento (reversíveis, mas causa importante de abandono — exige orientação cuidadosa), coloração de secreções, dor abdominal por depósito, prolongamento do QT |} '''Esquema atual:''' poliquimioterapia com os '''três fármacos''' (rifampicina, dapsona e clofazimina) para todos os casos, com duração de 6 meses nas formas paucibacilares e 12 meses nas multibacilares, conforme as recomendações vigentes. Alternativas em intolerância incluem minociclina, ofloxacino e claritromicina. Há '''quimioprofilaxia''' de contatos com dose única de rifampicina. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — reações hansênicas não significam falha do tratamento.''' São fenômenos '''imunológicos''' que podem surgir antes, durante ou após a poliquimioterapia, e constituem a principal causa de '''incapacidade física''' na hanseníase: * '''Reação tipo 1 (reversa):''' inflamação de lesões cutâneas e, sobretudo, '''neurite''', com risco de perda funcional. Tratamento: '''prednisona''' em dose alta com redução lenta, e imobilização do nervo acometido. * '''Reação tipo 2 (eritema nodoso hansênico):''' nódulos dolorosos, febre, artralgia, iridociclite. Tratamento: '''talidomida''' (contraindicada em mulheres com possibilidade de engravidar, pelo risco de teratogenicidade — o controle estrito da dispensação é obrigatório e é responsabilidade farmacêutica direta), corticosteroide, ou clofazimina em dose anti-inflamatória. O reconhecimento precoce da neurite — perda de força ou de sensibilidade, dor em trajeto de nervo — é a medida que previne a incapacidade permanente, e a poliquimioterapia '''não''' deve ser interrompida por causa da reação. </div> == Resumo == * Micobactérias exigem '''terapia combinada e prolongada''': monoterapia seleciona mutantes resistentes preexistentes, e os bacilos dormentes não respondem rapidamente. * '''Isoniazida''': pró-fármaco ativado pela KatG, inibe ácidos micólicos; hepatite e '''neuropatia prevenida com piridoxina'''; acetilação por NAT2. * '''Rifampicina''': inibe a RNA-polimerase; coloração laranja; '''indutor enzimático''' com consequências graves (contraceptivos, tacrolimo, antirretrovirais, varfarina, metadona, corticoides). * '''Pirazinamida''': ativa em meio ácido; hiperuricemia. '''Etambutol''': '''neurite óptica''' com perda da discriminação verde-vermelho. * Esquema básico: '''2RHZE/4RH'''; formas meníngea e osteoarticular prolongadas, com corticoide na meníngea. * Tuberculose latente deve ser tratada antes de '''anti-TNF'''. * Multirresistência: bedaquilina, linezolida, quinolona, clofazimina — com vigilância de QT e de toxicidade hematológica. * Hanseníase: poliquimioterapia com '''rifampicina, dapsona e clofazimina'''; pesquisar '''G6PD''' antes da dapsona; a clofazimina pigmenta a pele. * '''Reações hansênicas''' são imunológicas, não falha terapêutica: prednisona na tipo 1 e talidomida (com controle rigoroso) na tipo 2. == Questões de revisão == # Por que a tuberculose não pode ser tratada com um único fármaco, mesmo que ele seja muito ativo? # Uma paciente transplantada renal inicia tratamento de tuberculose. Qual é o maior risco farmacológico e como manejá-lo? # Por que se associa piridoxina à isoniazida em alguns pacientes? # Por que a pirazinamida está na fase intensiva e não na de manutenção? # Um paciente em tratamento para tuberculose relata urina alaranjada e quer parar o tratamento. Como orientar? # Por que a talidomida exige controle de dispensação tão rigoroso na hanseníase? === Gabarito comentado === # Porque a carga bacilar em lesões cavitárias é altíssima e já contém '''mutantes resistentes espontâneos''' a qualquer fármaco isolado. A monoterapia elimina os sensíveis e '''seleciona''' os resistentes, levando a falência e a resistência adquirida. A combinação faz com que um mutante resistente a um fármaco seja morto pelos outros, pois a probabilidade de resistência simultânea a três ou quatro é desprezível. # A '''indução enzimática pela rifampicina''', que reduz drasticamente as concentrações de ciclosporina ou tacrolimo e pode causar '''rejeição e perda do enxerto'''. O manejo exige acompanhamento especializado: monitoração frequente das concentrações do imunossupressor com aumento substancial de dose, ou substituição por '''rifabutina''', de indução mais fraca, com reajuste também ao término do tratamento, quando a indução se desfaz e o risco passa a ser de toxicidade por excesso. # Porque a isoniazida é estruturalmente análoga à piridoxina e aumenta sua excreção, causando '''neuropatia periférica''' por deficiência funcional. A suplementação é indicada em quem tem risco aumentado: gestantes, desnutridos, pessoas que usam álcool, diabéticos, portadores de HIV, renais crônicos e idosos. A piridoxina em dose alta é também o antídoto nas convulsões por superdosagem de isoniazida. # Porque é ativada em '''meio ácido''' e age sobre os bacilos intracelulares e das lesões caseosas, que predominam na fase inicial de alta carga. Sua contribuição está em '''encurtar''' o tratamento ao eliminar essa população; na manutenção, ela não acrescenta benefício que compense sua hepatotoxicidade e a hiperuricemia. # Explicando que a coloração laranja de urina, suor e lágrimas é efeito '''esperado e inofensivo''' da rifampicina, sinal de que o medicamento está sendo absorvido; que pode manchar roupas claras e '''tingir permanentemente lentes de contato gelatinosas''' (usar óculos durante o tratamento); e que a interrupção, ao contrário, traz risco real de falência, recidiva e '''resistência'''. Essa orientação deveria ser dada já na primeira dispensação, antes de o paciente se assustar. # Porque é um '''teratógeno''' potente e bem caracterizado, causador de malformações graves de membros e de órgãos quando usado no início da gestação — a tragédia histórica que mudou a regulação de medicamentos no mundo. Seu uso exige contracepção eficaz comprovada, termo de consentimento, dispensação controlada com quantidade limitada, registro e orientação documentada, de acordo com a legislação específica. É uma das situações em que a atuação do farmacêutico é barreira, e não formalidade. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos antimicobacterianos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 47. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 51. * BRASIL. Ministério da Saúde. ''Manual de recomendações para o controle da tuberculose no Brasil''. Brasília: Ministério da Saúde, 2019. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of leprosy''. Nova Délhi: OMS, 2018. {{AutoCat}} c1nw0sx5yzv37lcuk4jevohwy66fw10 0 131795 589837 2026-11-12T00:27:10Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 59 (Antifúngicos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589837 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antifúngicos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Tuberculose e hanseníase|Tuberculose e hanseníase]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 59 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antivirais|Antivirais]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antifúngicos = [[Ficheiro:Fluconazole.svg|thumb|upright=1.2|Fluconazol: pequeno, hidrossolúvel e com boa penetração no líquido cefalorraquidiano — propriedades incomuns entre os antifúngicos.]] == Objetivos == # Explicar por que a seletividade dos antifúngicos é menor que a dos antibacterianos. # Descrever o mecanismo dos polienos, azóis, equinocandinas e análogos de nucleosídeo. # Reconhecer a toxicidade da anfotericina B e como reduzi-la. # Identificar as interações dos azóis e sua importância. # Escolher o antifúngico conforme o agente e o sítio da infecção. == O problema da seletividade == O fungo é '''eucarioto''', como nós: tem núcleo, ribossomos 80S, membrana com esteróis e organelas semelhantes. Sobram poucos alvos exclusivos, e eles orientam todas as classes: {| class="wikitable" ! Alvo !! Diferença em relação ao hospedeiro !! Classe |- | '''Ergosterol''' da membrana || Nosso esterol é o '''colesterol''' — semelhante, daí a toxicidade || '''Polienos''' (ligam-se ao ergosterol) |- | '''Síntese do ergosterol''' (lanosterol 14α-desmetilase, uma enzima do citocromo P450 fúngico) || A enzima fúngica difere das humanas, mas não totalmente — daí as interações e os efeitos endócrinos || '''Azóis''' |- | Esqualeno-epoxidase (etapa anterior) || — || '''Alilaminas''' (terbinafina) |- | '''Parede celular''' de '''β-1,3-glicano''' || Não temos parede: é o alvo mais seletivo que existe em antifúngicos || '''Equinocandinas''' |- | Síntese de ácidos nucleicos após conversão por '''citosina-desaminase''' fúngica || A célula humana não possui essa enzima || '''Flucitosina''' |- | Microtúbulos fúngicos || Afinidade diferencial || Griseofulvina |} == Polienos == '''Anfotericina B''' liga-se ao ergosterol e forma poros na membrana, com extravasamento de potássio e morte celular: é '''fungicida''' e tem o espectro mais amplo disponível — ''Candida'', ''Cryptococcus'', ''Aspergillus'', ''Histoplasma'', ''Paracoccidioides'', ''Mucorales'', ''Fusarium'' — e não há resistência relevante após décadas. O preço é a toxicidade, porque ela também interage com o colesterol das membranas humanas. '''Nistatina''' tem o mesmo mecanismo, mas é usada apenas por via tópica e oral não absorvida (candidíase oral e intestinal). <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — as duas toxicidades da anfotericina B, e como reduzi-las.''' * '''Reações relacionadas à infusão''' (febre alta, calafrios intensos, náusea, cefaleia, hipotensão): ocorrem nas primeiras horas, são mediadas por citocinas e '''não''' são alérgicas. Prevenção: infusão lenta, hidratação, e pré-medicação quando necessário (antipirético, anti-histamínico; meperidina para o calafrio intenso, embora tenha limitações — capítulo 36). * '''Nefrotoxicidade''' dose-dependente e cumulativa, com queda da filtração, '''acidose tubular renal''', '''perda urinária de potássio e de magnésio''' (hipopotassemia e hipomagnesemia são a regra, exigindo reposição) e diabetes insípido nefrogênico. Prevenção: '''pré-hidratação com soro fisiológico''', evitar outros nefrotóxicos (aminoglicosídeos, vancomicina, contraste, inibidores da calcineurina) e preferir as '''formulações lipídicas''' (complexo lipídico e, sobretudo, '''lipossomal'''), que reduzem substancialmente a nefrotoxicidade e as reações de infusão, ao custo de preço muito maior. * Também causa anemia (queda da eritropoetina) e flebite. Dois erros a evitar: confundir a formulação (as doses da lipossomal e da desoxicolato são '''diferentes''', e a troca sem reajuste já causou mortes — é um ponto clássico de verificação farmacêutica) e administrar a dose sem checar potássio, magnésio e função renal. </div> == Azóis == Inibem a '''lanosterol 14α-desmetilase''' (CYP51) fúngica: falta ergosterol e acumulam-se esteróis metilados tóxicos. São em geral '''fungistáticos''' contra ''Candida'' e fungicidas contra alguns filamentosos. {| class="wikitable" ! Fármaco !! Espectro !! Observações |- | '''Fluconazol''' || ''Candida'' (exceto ''C. krusei'', resistente, e ''C. glabrata'', frequentemente resistente), ''Cryptococcus'', coccidioidomicose. '''Sem''' atividade contra ''Aspergillus'' e ''Mucorales'' || Hidrossolúvel, biodisponibilidade oral de quase 100%, excelente penetração no '''líquido cefalorraquidiano''' e na urina: é o azol de escolha na candidemia por cepa sensível, na criptococose (fase de consolidação e manutenção) e na candidúria. Eliminação renal — ajustar. Menos interações que os demais, mas não isento |- | '''Itraconazol''' || Espectro mais amplo: ''Aspergillus'', '''paracoccidioidomicose''' (importante no Brasil), histoplasmose, esporotricose, onicomicose || Absorção dependente de '''acidez''' (cápsulas exigem alimento e meio ácido; a solução oral é melhor absorvida em jejum): antiácidos e inibidores da bomba de prótons reduzem a absorção. '''Inotrópico negativo''' — contraindicado na insuficiência cardíaca; não penetra no sistema nervoso central. Muitas interações |- | '''Voriconazol''' || ''Aspergillus'' (tratamento de escolha na aspergilose invasiva), ''Candida'' resistente a fluconazol, ''Fusarium'', ''Scedosporium''. '''Sem''' ação em ''Mucorales'' || Boa penetração no sistema nervoso central. Efeitos próprios: '''alterações visuais''' (fotopsia, visão alterada de cores), '''alucinações''' e confusão, '''fotossensibilidade''' grave com risco de carcinoma cutâneo no uso prolongado, periostite por excesso de flúor, hepatotoxicidade. Metabolismo por '''CYP2C19''' com polimorfismo marcante (capítulo 9): monitoração de concentração plasmática é recomendada |- | '''Posaconazol''' || O mais amplo dos azóis: inclui '''''Mucorales''''' || Profilaxia em neutropenia e em transplante de medula; a formulação em comprimido de liberação retardada e a intravenosa têm absorção muito superior à suspensão |- | '''Isavuconazol''' || Amplo, inclusive ''Mucorales'' || Menos interações e sem o veículo ciclodextrina; '''encurta''' o intervalo QT, ao contrário dos outros azóis |- | '''Cetoconazol''' || Uso sistêmico abandonado por hepatotoxicidade; tópico em dermatofitoses e em xampu || Inibe também a esteroidogênese humana — propriedade aproveitada na síndrome de Cushing (capítulo 50) |- | '''Clotrimazol, miconazol, tioconazol''' || Tópicos: dermatofitoses, candidíase cutânea e vaginal || O miconazol em gel oral tem absorção suficiente para interagir com a varfarina |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — azóis são inibidores enzimáticos potentes.''' Como seu alvo é uma enzima do citocromo P450, não surpreende que inibam também as humanas, sobretudo a '''CYP3A4''' (e a CYP2C9 e CYP2C19). Interações de consequência clínica: * '''Estatinas''' → rabdomiólise (suspender sinvastatina e lovastatina). * '''Inibidores da calcineurina''' (ciclosporina, tacrolimo) e '''sirolimo''' → nefrotoxicidade e toxicidade por excesso; exigem redução de dose e monitoração. * '''Varfarina''' → sangramento; anticoagulantes orais diretos → acúmulo. * '''Alcaloides do ergot''' → ergotismo; '''cisaprida''', pimozida, quinidina → arritmia. * '''Benzodiazepínicos''' → sedação prolongada; opioides (metadona, fentanila) → depressão respiratória. * '''Vincristina''' → neurotoxicidade grave (associação a evitar). * '''Corticoides inalados e sistêmicos''' → síndrome de Cushing iatrogênica. * '''Sulfonilureias''' → hipoglicemia. * Em sentido inverso, '''rifampicina, fenitoína, carbamazepina e efavirenz''' reduzem muito as concentrações dos azóis e podem causar '''falha terapêutica'''. * Todos os azóis sistêmicos (exceto o isavuconazol) '''prolongam o intervalo QT'''. * Azóis sistêmicos são '''teratogênicos''' em doses altas e devem ser evitados na gestação; o fluconazol em dose única para candidíase vaginal é considerado de risco baixo, mas prefere-se tratamento tópico. </div> == Equinocandinas == '''Caspofungina, micafungina, anidulafungina, rezafungina.''' Inibem a '''β-1,3-glicano-sintase''' e desorganizam a parede celular — o alvo mais seletivo, o que as torna os antifúngicos sistêmicos '''mais bem tolerados'''. * '''Fungicidas''' contra ''Candida'' (inclusive ''C. glabrata'' e ''C. krusei'') e fungistáticas contra ''Aspergillus''. * '''Sem''' atividade contra ''Cryptococcus'' (cuja parede tem pouco glicano), ''Mucorales'' e ''Fusarium''. * Apenas '''intravenosas'''; não penetram bem no sistema nervoso central, no olho nem na urina — não servem para meningite, endoftalmite ou infecção urinária por ''Candida''. * Poucas interações e sem ajuste renal: são a '''escolha empírica inicial na candidemia''' e em pacientes graves ou instáveis, com transição para fluconazol quando a espécie e a evolução permitem. == Outros antifúngicos == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo e uso !! Cuidados |- | '''Flucitosina''' || Convertida pela '''citosina-desaminase fúngica''' em 5-fluorouracila, que interfere na síntese de RNA e DNA. '''Sempre combinada''' (resistência rápida em monoterapia), classicamente com anfotericina B na '''meningite criptocócica''', em que a combinação reduz mortalidade || '''Mielossupressão''' dose-dependente (a flora intestinal também a converte em fluorouracila), hepatotoxicidade; exige ajuste renal e, idealmente, monitoração da concentração |- | '''Terbinafina''' || Inibe a '''esqualeno-epoxidase''': fungicida contra '''dermatófitos''' — tratamento de escolha na '''onicomicose''' e na tinha do couro cabeludo || Hepatotoxicidade (avaliar função hepática), perda ou alteração do gosto, exantema; inibe a '''CYP2D6''' (atenção a antidepressivos, metoprolol, tamoxifeno); longa permanência na queratina permite esquemas pulsáteis |- | '''Griseofulvina''' || Liga-se aos microtúbulos; dermatofitoses, em especial no couro cabeludo da criança || Absorção melhor com alimento gorduroso; indutor enzimático (reduz contraceptivos e eleva o efeito do álcool); cefaleia |- | '''Nistatina''' || Polieno de uso tópico e oral não absorvido || Candidíase oral, intestinal e cutânea |- | '''Ciclopirox, amorolfina''' || Esmaltes para onicomicose || Eficácia modesta, uso prolongado |- | '''Iodeto de potássio''' || Esporotricose cutânea em contextos de recurso limitado || Intolerância digestiva, iodismo |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — escolha orientada pelo agente e pelo sítio.''' * '''Candidemia''' em paciente grave: '''equinocandina''' inicialmente, com descalonamento para fluconazol se a espécie for sensível, o paciente estiver estável e as hemoculturas negativarem. '''Retirar o cateter venoso central''' é parte do tratamento. Toda candidemia exige '''avaliação oftalmológica''', pelo risco de endoftalmite, e as equinocandinas não penetram no olho. * '''Meningite criptocócica''': '''anfotericina B lipossomal com flucitosina''' na indução, seguida de fluconazol; manejo da hipertensão intracraniana por punções é decisivo para a sobrevida. * '''Aspergilose invasiva''': '''voriconazol''' ou isavuconazol. * '''Mucormicose''': '''anfotericina B''' em dose alta, com '''desbridamento cirúrgico''' e correção do fator predisponente (cetoacidose, neutropenia) — e atenção a que fluconazol, voriconazol e equinocandinas '''não''' cobrem esses agentes. * '''Paracoccidioidomicose''' (micose sistêmica de maior importância no Brasil): itraconazol nas formas leves e moderadas; sulfametoxazol-trimetoprima como alternativa de longa duração em serviços públicos; anfotericina B nas formas graves. * '''Onicomicose''': '''terbinafina''' oral, após confirmação micológica — tratar sem confirmar expõe a hepatotoxicidade e a interações sem necessidade. * '''Candidíase vulvovaginal e orofaríngea''': tópicos ou fluconazol oral em dose única ou curta. </div> == Resumo == * O fungo é eucarioto: os alvos seletivos são o '''ergosterol''', sua síntese, o '''β-1,3-glicano''' e a citosina-desaminase. * '''Anfotericina B''' tem o espectro mais amplo e é fungicida; causa reação de infusão e '''nefrotoxicidade com perda de potássio e magnésio'''; formulações lipídicas reduzem a toxicidade e têm '''doses diferentes'''. * '''Fluconazol''': ótimo em ''Candida'' sensível, ''Cryptococcus'', líquido cefalorraquidiano e urina; '''não''' cobre ''Aspergillus''. * '''Voriconazol''' é a escolha na aspergilose (alterações visuais, alucinações, fotossensibilidade, CYP2C19); '''posaconazol e isavuconazol''' cobrem ''Mucorales''. * Azóis são '''inibidores da CYP3A4''' e prolongam o QT; rifampicina e outros indutores causam falha terapêutica. * '''Equinocandinas''' são as mais seguras e a escolha inicial na candidemia, mas não cobrem ''Cryptococcus'' nem ''Mucorales'' e não atingem sistema nervoso central, olho e urina. * '''Flucitosina''' sempre combinada, na meningite criptocócica; mielossupressão. * '''Terbinafina''' é a escolha na onicomicose, com confirmação micológica prévia. == Questões de revisão == # Por que os antifúngicos são, em média, mais tóxicos que os antibacterianos? # Por que a anfotericina B causa hipopotassemia, e o que deve ser verificado antes de cada dose? # Por que a equinocandina não serve para meningite por ''Candida''? # Um paciente em uso de tacrolimo inicia voriconazol. Qual o risco? # Por que a flucitosina nunca é usada isoladamente? # Por que o fluconazol não deve ser usado empiricamente em suspeita de mucormicose em diabético descompensado? === Gabarito comentado === # Porque o fungo é '''eucarioto''' e compartilha com as nossas células quase toda a maquinaria: membrana com esteróis, ribossomos 80S, enzimas do citocromo P450, microtúbulos. Sobram poucos alvos exclusivos, e os que existem (ergosterol, sua síntese) são '''semelhantes''' aos nossos — daí a nefrotoxicidade dos polienos e as interações dos azóis. A exceção que confirma a regra é a '''parede de glicano''', ausente em nós, e justamente as equinocandinas são as mais bem toleradas. # Porque, além de lesar o túbulo, forma poros nas membranas tubulares e causa '''acidose tubular renal''' com perda urinária de potássio e de magnésio. Antes de cada dose devem ser verificados '''potássio, magnésio, função renal''' e estado de hidratação, com reposição eletrolítica e pré-hidratação com soro fisiológico; e deve ser confirmada a '''formulação e a dose correspondente''', porque a lipossomal e a desoxicolato têm doses muito diferentes. # Porque as equinocandinas são moléculas grandes que '''não penetram''' o sistema nervoso central (nem o humor vítreo nem a urina em concentração útil). Na meningite por ''Candida'' usa-se anfotericina B, em geral com flucitosina, seguida de fluconazol, que tem excelente penetração liquórica. # Risco de '''toxicidade por tacrolimo''' — nefrotoxicidade, tremor, hipertensão, hiperpotassemia, neurotoxicidade — porque o voriconazol inibe fortemente a CYP3A4 que o metaboliza, podendo elevar várias vezes sua concentração. A conduta é reduzir a dose do tacrolimo de modo antecipado e monitorar suas concentrações de perto, com reajuste também à suspensão do antifúngico. # Porque a '''resistência emerge rapidamente''' em monoterapia, por perda da citosina-desaminase ou de enzimas subsequentes. Combinada à anfotericina B — que, ao lesar a membrana, aumenta sua entrada —, atua em sinergia e reduz a mortalidade na meningite criptocócica. # Porque o fluconazol '''não tem atividade contra ''Mucorales'''''. A mucormicose é uma emergência: a conduta é '''anfotericina B''' em dose alta (idealmente lipossomal), desbridamento cirúrgico precoce e correção da cetoacidose. Tratar empiricamente com fluconazol, voriconazol ou equinocandina nessa suspeita equivale a não tratar, com progressão rápida e alta mortalidade. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos antifúngicos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 48. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 52. * PAPPAS, P. G. et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis. ''Clinical Infectious Diseases'', v. 62, n. 4, p. e1-e50, 2016. DOI: 10.1093/cid/civ933. {{AutoCat}} gb89zbnng12tgxngvtznkxiwuqro3mi 0 131796 589838 2026-11-12T00:27:20Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 60 (Antivirais (exceto antirretrovirais)) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589838 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antivirais --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antifúngicos|Antifúngicos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 60 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antirretrovirais|Antirretrovirais]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antivirais (exceto antirretrovirais) = [[Ficheiro:Aciclovir.svg|thumb|upright=1.2|Aciclovir: a seletividade decorre de ser ativado pela timidina-quinase do próprio vírus.]] == Objetivos == # Explicar as etapas do ciclo viral que servem de alvo farmacológico. # Descrever o mecanismo e a seletividade do aciclovir e dos análogos de nucleosídeo. # Comparar os antivirais contra citomegalovírus e suas toxicidades. # Conhecer os antivirais da influenza e os princípios de seu uso. # Compreender a transformação do tratamento das hepatites B e C. == Alvos no ciclo viral == O vírus usa a maquinaria da célula hospedeira, o que torna a toxicidade seletiva ainda mais difícil do que nos fungos. Os antivirais eficazes exploram, em geral, uma '''enzima codificada pelo próprio vírus''' — polimerase, protease, integrase, neuraminidase — ou uma etapa de entrada que não tem equivalente humano. {| class="wikitable" ! Etapa !! Exemplos de fármacos |- | '''Adsorção e entrada''' || Maraviroque e enfuvirtida (HIV, capítulo 61); anticorpos monoclonais antivirais |- | '''Desnudamento''' || Amantadina (influenza A, hoje sem uso por resistência universal) |- | '''Síntese de ácidos nucleicos''' || '''Análogos de nucleosídeo e nucleotídeo''' (aciclovir, ganciclovir, sofosbuvir, tenofovir); foscarnete (análogo do pirofosfato) |- | '''Processamento de proteínas''' || Inibidores de protease (hepatite C, HIV) |- | '''Montagem e liberação''' || '''Inibidores da neuraminidase''' (oseltamivir); inibidores do complexo terminase (letermovir) |- | '''Imunomodulação''' || Interferons (uso hoje muito restrito) |} == Herpes-vírus == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Uso !! Observações |- | '''Aciclovir''' || Herpes simples (labial, genital, encefalite, neonatal), varicela e '''herpes-zóster''' (em dose maior) || Biodisponibilidade oral baixa (de 15 a 20%); intravenoso nas formas graves. '''Cristalúria e nefrotoxicidade''' se administrado rápido ou sem hidratação; neurotoxicidade (confusão, mioclonias) na insuficiência renal sem ajuste |- | '''Valaciclovir''' || Pró-fármaco oral do aciclovir || Biodisponibilidade de 3 a 5 vezes maior: posologia cômoda e eficaz por via oral |- | '''Fanciclovir e penciclovir''' || Alternativas; penciclovir tópico || Semelhantes |- | '''Trifluridina''' || Ceratite herpética (tópico ocular) || — |- | '''Foscarnete, cidofovir''' || Herpes resistente ao aciclovir (por deficiência de timidina-quinase) || Nefrotoxicidade significativa |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — a seletividade do aciclovir, um dos exemplos mais elegantes da farmacologia.''' Três filtros em série explicam por que ele é tão bem tolerado: # A primeira fosforilação é feita pela '''timidina-quinase do vírus''', que o aciclovir imita bem; a enzima celular humana o fosforila muito mal. '''Só a célula infectada''' acumula o fármaco monofosforilado em quantidade. # Enzimas celulares completam as fosforilações até o trifosfato. # O aciclovir-trifosfato inibe a '''DNA-polimerase viral''' com afinidade cerca de 30 vezes maior do que a humana e, por não ter o grupo hidroxila da posição 3', funciona como '''terminador de cadeia''' — e, ao ser incorporado, inativa a polimerase viral de forma praticamente irreversível. Consequências práticas: o fármaco atua apenas na replicação ativa, não erradica o vírus '''latente''' nos gânglios (por isso as recorrências continuam), e deve ser iniciado '''o mais precocemente possível''' — nas primeiras 48 a 72 horas do zóster, e imediatamente na suspeita de encefalite herpética, em que o retardo custa vidas e sequelas. Hidratar bem é parte da prescrição. </div> == Citomegalovírus == {| class="wikitable" ! Fármaco !! Mecanismo !! Toxicidade |- | '''Ganciclovir''' / '''valganciclovir''' (pró-fármaco oral) || Análogo de nucleosídeo ativado por uma quinase viral (UL97) || '''Mielossupressão''' (neutropenia, plaquetopenia, anemia) — a toxicidade limitante; carcinogênico e teratogênico em animais; cuidado no manuseio |- | '''Foscarnete''' || Análogo do '''pirofosfato''': inibe diretamente a polimerase viral, '''sem''' precisar de fosforilação — por isso é ativo em cepas resistentes por mutação de quinase || '''Nefrotoxicidade''', '''hipocalcemia e hipomagnesemia''' (quela cátions divalentes, com risco de tetania e convulsão), hipopotassemia, úlcera genital |- | '''Cidofovir''' || Nucleotídeo (já monofosfatado): independe de quinase viral || Nefrotoxicidade grave, obrigando hidratação e '''probenecida'''; uveíte, neutropenia |- | '''Letermovir''' || Inibe o '''complexo terminase''' (empacotamento do DNA) — mecanismo novo || Profilaxia em transplante de medula; '''não''' causa mielossupressão, o que é sua grande vantagem; interage com ciclosporina e com estatinas |- | '''Maribavir''' || Inibe a quinase UL97 || Infecção refratária ou resistente; disgeusia |} == Influenza e vírus respiratórios == '''Inibidores da neuraminidase''' — '''oseltamivir''' (oral), zanamivir (inalatório, evitar em asma e doença pulmonar obstrutiva), peramivir (intravenoso) — impedem a clivagem do ácido siálico e, com isso, a '''liberação''' dos vírions da célula infectada; são ativos contra influenza A e B. '''Baloxavir''' inibe a endonuclease dependente de cap, em dose única oral. Princípios de uso: o benefício é maior quando iniciado nas '''primeiras 48 horas''' dos sintomas, e em pessoas de risco (gestantes, idosos, imunossuprimidos, doenças crônicas, obesidade) ou em quadro grave o tratamento deve ser iniciado '''mesmo depois''' desse prazo e sem aguardar confirmação laboratorial. Em pessoas saudáveis e quadro leve, a redução de sintomas é modesta — cerca de um dia —, o que convida à prescrição criteriosa. O '''efeito adverso''' mais comum do oseltamivir é a intolerância digestiva, reduzida tomando com alimento. A '''vacinação anual''' permanece como a intervenção mais eficaz, e nenhum antiviral a substitui. Outros vírus respiratórios: '''ribavirina''' (inalada, de uso muito restrito, no vírus sincicial respiratório), '''palivizumabe''' e '''nirsevimabe''' (anticorpos monoclonais de prevenção em lactentes de risco) e, para a covid-19, '''nirmatrelvir-ritonavir''' (inibidor de protease, cujo componente ritonavir é um potente inibidor da CYP3A4 e gera numerosas interações que exigem revisão da farmacoterapia antes de dispensar), '''remdesivir''' e '''molnupiravir'''. == Hepatites virais == {| class="wikitable" ! Doença !! Tratamento !! Princípios |- | '''Hepatite B''' || '''Tenofovir''' (disoproxila ou alafenamida) e '''entecavir''' são de primeira linha; lamivudina e telbivudina têm alta taxa de resistência; interferon peguilado em casos selecionados || O tratamento '''suprime''' a replicação, mas raramente cura, porque o DNA viral persiste no núcleo: em geral é de longo prazo. A '''suspensão abrupta''' pode causar '''reativação grave com hepatite fulminante'''. Toda imunossupressão (quimioterapia, '''rituximabe''', corticoide em dose alta, anti-TNF) exige '''rastreamento prévio''' de hepatite B e profilaxia antiviral quando indicada — ponto de segurança que se repete no capítulo 43. A '''vacinação''' é a melhor ferramenta |- | '''Hepatite C''' || '''Antivirais de ação direta''': inibidores da NS5B ('''sofosbuvir'''), da NS5A (ledipasvir, velpatasvir, daclatasvir, pibrentasvir) e da NS3/4A protease (glecaprevir, voxilaprevir), em combinações de '''8 a 12 semanas''', com cura em mais de 95% dos casos || Transformou uma doença progressiva em '''doença curável''', com tratamento oral bem tolerado — um dos avanços farmacológicos mais marcantes das últimas décadas. Cuidados: '''rastrear hepatite B antes''' (risco de reativação), interações com '''amiodarona''' (bradicardia grave com sofosbuvir), estatinas, anticonvulsivantes e inibidores da bomba de prótons (reduzem a absorção de alguns esquemas), e indutores enzimáticos que causam falha |- | '''Hepatite A e E''' || Sem antiviral específico; suporte || A hepatite A é prevenível por '''vacina''' e saneamento |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — pontos de segurança em antivirais.''' * '''Ajuste renal''' é a regra, não a exceção: aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, oseltamivir, tenofovir, entecavir, foscarnete e cidofovir. Erros de dose em idosos e renais crônicos produzem neurotoxicidade (confusão, alucinações, mioclonias com aciclovir) ou mielossupressão. * '''Hidratação''' é parte do tratamento com aciclovir intravenoso, foscarnete e cidofovir. * '''Ribavirina''' é fortemente '''teratogênica''' e exige contracepção durante e por meses após o uso, inclusive para parceiros; causa anemia hemolítica. * '''Tenofovir disoproxila''' pode causar lesão tubular proximal (síndrome de Fanconi) e '''perda de massa óssea''' — o alafenamida tem perfil renal e ósseo melhor. * '''Ritonavir''' (como potenciador em esquemas antivirais) é inibidor potente da CYP3A4: a lista de interações é extensa e inclui estatinas, amiodarona, imunossupressores, anticoagulantes, alcaloides do ergot e vários psicofármacos. Nenhuma dispensação de esquema com ritonavir deve ocorrer sem revisão da lista completa de medicamentos em uso. * Antivirais '''não substituem vacinas''': influenza, hepatite A e B, varicela, zóster, covid-19 e papilomavírus têm prevenção vacinal eficaz. </div> == Resumo == * A seletividade antiviral depende de uma '''enzima viral''': quinase, polimerase, protease, neuraminidase. * '''Aciclovir''' é ativado pela timidina-quinase viral, inibe a polimerase viral e termina a cadeia; não erradica o vírus latente e deve ser iniciado '''precocemente'''; '''valaciclovir''' resolve a baixa biodisponibilidade oral. * '''Ganciclovir''' causa '''mielossupressão'''; '''foscarnete''' causa nefrotoxicidade com '''hipocalcemia e hipomagnesemia'''; '''cidofovir''' exige probenecida e hidratação; '''letermovir''' não é mielotóxico. * '''Oseltamivir''' tem benefício maior nas primeiras 48 horas, e deve ser usado em grupos de risco e casos graves mesmo depois; a vacinação é a medida principal. * '''Hepatite B''' se suprime, não se cura: suspensão abrupta causa reativação, e a imunossupressão exige rastreamento prévio. * '''Hepatite C''' é curável com antivirais de ação direta em 8 a 12 semanas; rastrear hepatite B antes e checar interações (amiodarona, estatinas, inibidores da bomba de prótons). * Quase todos exigem '''ajuste renal'''; ribavirina é teratogênica; ritonavir é inibidor potente da CYP3A4. == Questões de revisão == # Por que o aciclovir praticamente não afeta células não infectadas? # Por que o aciclovir não cura o herpes, apesar de eficaz na crise? # Por que o foscarnete funciona em cepas de citomegalovírus resistentes ao ganciclovir? # Um idoso com insuficiência renal recebe aciclovir intravenoso em dose plena e apresenta confusão e mioclonias. O que aconteceu? # Por que se deve rastrear hepatite B antes de tratar hepatite C ou de iniciar rituximabe? # Por que o oseltamivir não substitui a vacina contra influenza? === Gabarito comentado === # Porque sua primeira fosforilação depende da '''timidina-quinase viral''', presente apenas na célula infectada; a enzima humana o fosforila muito pouco. Sem essa ativação, o fármaco não se converte na forma trifosfatada ativa. Soma-se a isso a afinidade cerca de 30 vezes maior do aciclovir-trifosfato pela '''DNA-polimerase viral''' do que pela humana. # Porque atua apenas sobre o vírus em '''replicação ativa''', e o herpes-vírus persiste em estado '''latente''' nos gânglios sensitivos, sem replicar e sem expressar os alvos do fármaco. O tratamento abrevia e atenua os episódios e, em esquema supressivo, reduz recorrências e transmissão, mas não elimina o reservatório. # Porque é um '''análogo do pirofosfato''' e inibe a DNA-polimerase viral '''diretamente, sem precisar de fosforilação''' por quinase viral. A resistência ao ganciclovir decorre em grande parte de mutação da quinase UL97, que impede sua ativação — mecanismo que não afeta o foscarnete. O preço é a nefrotoxicidade e a quelação de cálcio e magnésio. # '''Intoxicação por falta de ajuste renal''': o aciclovir é eliminado pelos rins, acumulou-se e causou '''neurotoxicidade''' — confusão, alucinações, mioclonias, por vezes convulsões. A conduta é suspender ou reduzir a dose, hidratar, e considerar hemodiálise em casos graves (o fármaco é dialisável). Prevenção: calcular a dose pela depuração de creatinina e infundir lentamente com boa hidratação, o que previne também a cristalúria. # Porque a supressão da replicação do vírus C, ou a imunossupressão profunda pelo rituximabe, pode permitir a '''reativação do vírus B''', com hepatite grave e até fulminante. O rastreamento (antígeno de superfície e anticorpo anti-core) identifica quem precisa de '''profilaxia antiviral''' com tenofovir ou entecavir durante e após o tratamento. É um dos pontos em que a checagem prévia salva vidas. # Porque o antiviral age apenas depois da infecção estabelecida, reduz a duração dos sintomas de modo modesto em pessoas saudáveis, precisa ser iniciado em uma janela estreita e não protege a comunidade. A '''vacinação''' previne a infecção e, principalmente, as formas graves, as internações e os óbitos, com efeito populacional que nenhum antiviral reproduz. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Agentes antivirais. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 49. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 52. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection''. Genebra: OMS, 2018. {{AutoCat}} elu9gmhosp27ozyfw7cktpbxjbixt7d 0 131797 589839 2026-11-12T00:27:30Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 61 (Antirretrovirais (HIV)) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589839 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antirretrovirais --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antivirais|Antivirais]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 61 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antimaláricos|Antimaláricos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antirretrovirais (HIV) = [[Ficheiro:Zidovudine.svg|thumb|upright=1.2|Zidovudina, o primeiro antirretroviral: hoje de uso restrito, mas marco histórico da terapia.]] == Objetivos == # Relacionar o ciclo replicativo do HIV aos alvos das classes antirretrovirais. # Descrever as classes e seus representantes atuais. # Explicar por que o tratamento é combinado e contínuo. # Reconhecer as toxicidades e as interações mais relevantes. # Conhecer a profilaxia pré e pós-exposição e a prevenção da transmissão vertical. == O ciclo do HIV e os alvos == O HIV é um retrovírus que infecta linfócitos T CD4 e macrófagos. Seu ciclo oferece pontos de ataque distintos, e cada um corresponde a uma classe: {| class="wikitable" ! Etapa !! Alvo !! Classe |- | Ligação ao CD4 e ao correceptor '''CCR5''' || Correceptor; proteína gp120 || '''Maraviroque''' (antagonista de CCR5, exige teste de tropismo); '''fostemsavir''' (inibidor de ligação) |- | Fusão do envelope || gp41 || '''Enfuvirtida''' (subcutânea, de uso restrito) |- | '''Transcrição reversa''' do RNA em DNA || Transcriptase reversa || '''Inibidores nucleosídicos/nucleotídicos (ITRN)''' e '''não nucleosídicos (ITRNN)''' |- | '''Integração''' no genoma da célula || Integrase || '''Inibidores da integrase (INI)''': dolutegravir, bictegravir, raltegravir, cabotegravir |- | Transcrição e tradução || — || (Sem fármaco clínico) |- | '''Maturação''' das proteínas || Protease || '''Inibidores de protease (IP)''' |- | Capsídeo e montagem || Capsídeo || '''Lenacapavir''' (semestral, injetável) |} A '''transcriptase reversa''' não tem revisão de erros: introduz cerca de uma mutação por ciclo, e com bilhões de partículas produzidas por dia isso gera uma população viral extremamente diversa. Esse é o fundamento farmacológico central: '''qualquer monoterapia falha em semanas a meses''', porque mutantes resistentes já existem ou surgem rapidamente. A terapia combinada, com três fármacos de pelo menos duas classes (ou combinações duplas validadas), suprime a replicação a ponto de reduzir a emergência de novas mutações — e é por isso que a '''adesão''' é o determinante mais importante do sucesso. Outro ponto decisivo: o vírus integrado no DNA de células de memória forma um '''reservatório latente''' que nenhum fármaco atual alcança. Por isso o tratamento é '''contínuo e por toda a vida''', e sua interrupção leva ao retorno da viremia em poucas semanas. == Classes == {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Toxicidade característica |- | '''ITRN / ITRNt''' || '''Tenofovir''' (disoproxila — TDF; alafenamida — TAF), '''lamivudina''', '''emtricitabina''', abacavir, zidovudina (histórica), didanosina e estavudina (abandonadas) || Como grupo: toxicidade '''mitocondrial''' (a DNA-polimerase gama mitocondrial é um alvo colateral) — acidose láctica, lipoatrofia, neuropatia e miopatia, mais marcantes nos fármacos antigos. '''TDF''': lesão tubular proximal e perda óssea; '''TAF''': melhor perfil renal e ósseo, com mais ganho de peso e de lipídeos. '''Zidovudina''': anemia e neutropenia. '''Abacavir''': ver alerta |- | '''ITRNN''' || '''Efavirenz''', nevirapina, '''rilpivirina''', '''doravirina''', etravirina || '''Efavirenz''': efeitos neuropsiquiátricos (sonhos vívidos, insônia, tontura, alteração de humor, ideação suicida em suscetíveis — tomar à noite), ginecomastia, dislipidemia; é '''indutor''' enzimático. '''Nevirapina''': exantema grave e hepatotoxicidade. '''Rilpivirina''': exige acidez gástrica (não usar com inibidor da bomba de prótons) e refeição. Barreira genética baixa: uma única mutação pode conferir resistência de classe |- | '''Inibidores da integrase''' || '''Dolutegravir''', '''bictegravir''', raltegravir, '''cabotegravir''' (oral e injetável de longa duração) || Classe de '''primeira linha''' atual: potentes, bem tolerados e com alta barreira genética (dolutegravir e bictegravir). Efeitos: ganho de peso, insônia e cefaleia; elevação discreta da creatinina sem lesão renal (inibem sua secreção tubular); '''quelação por cátions''' — antiácidos, cálcio, ferro e multivitamínicos reduzem a absorção e exigem espaçamento |- | '''Inibidores de protease''' || '''Darunavir''', atazanavir, lopinavir — sempre '''potenciados''' por '''ritonavir''' ou '''cobicistate''', que inibem a CYP3A4 e elevam suas concentrações || Alta barreira genética (úteis em resgate e quando a adesão é irregular). Efeitos: intolerância digestiva, dislipidemia, resistência à insulina, lipodistrofia; atazanavir causa '''hiperbilirrubinemia indireta''' com icterícia benigna e depende de acidez gástrica; nefrolitíase. '''Interações numerosíssimas''' pelo potenciador |- | '''Entrada e capsídeo''' || Maraviroque, enfuvirtida, fostemsavir, ibalizumabe, '''lenacapavir''' || Usos específicos e de resgate; o lenacapavir, por via subcutânea semestral, abriu caminho para prevenção e tratamento de longa duração |} '''Esquemas atuais''' combinam, tipicamente, dois ITRN com um '''inibidor da integrase''' — por exemplo, tenofovir com lamivudina ou emtricitabina mais '''dolutegravir''' —, frequentemente em '''dose fixa combinada em um único comprimido diário''', o que melhora a adesão. Há também esquemas duplos (dolutegravir com lamivudina) e injetáveis de longa duração (cabotegravir com rilpivirina) para situações selecionadas. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — abacavir e HLA-B*57:01.''' O abacavir causa, em pessoas portadoras do alelo '''HLA-B*57:01''', uma '''reação de hipersensibilidade''' sistêmica (febre, exantema, sintomas digestivos e respiratórios) que é potencialmente fatal e se agrava dramaticamente na '''reexposição'''. A pesquisa do alelo '''antes''' de prescrever é obrigatória e reduziu a incidência a quase zero — um dos exemplos mais bem estabelecidos de farmacogenética aplicada (capítulo 9). Quem já teve a reação '''nunca''' deve receber abacavir novamente, e isso precisa estar registrado de modo visível no prontuário e na farmácia. </div> <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — interações que causam falha terapêutica ou toxicidade grave.''' * '''Rifampicina''' reduz drasticamente inibidores de protease e exige ajuste do dolutegravir (dose dobrada) — a tuberculose é a coinfecção mais frequente, o que torna esta interação cotidiana (capítulo 58). * '''Ritonavir e cobicistate''' inibem fortemente a CYP3A4: elevam estatinas (rabdomiólise — evitar sinvastatina e lovastatina), '''corticoides inalados''' (síndrome de Cushing iatrogênica com fluticasona), midazolam, alcaloides do ergot, amiodarona, anticoagulantes orais diretos, imunossupressores, inibidores da PDE5, quetiapina e vários outros. * '''Cátions polivalentes''' (antiácidos, cálcio, ferro, zinco, magnésio) reduzem a absorção dos inibidores da integrase: espaçar, preferindo tomar o antirretroviral 2 horas antes ou 6 horas depois, ou junto a alimento conforme a orientação específica. * '''Inibidores da bomba de prótons''' reduzem a absorção de atazanavir e de rilpivirina — combinação a evitar. * '''Erva-de-são-joão''' pode causar falha virológica e está contraindicada. * '''Metformina''' tem concentração elevada pelo dolutegravir (limitar a dose). * '''Anticonvulsivantes indutores''' (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) comprometem o esquema. Por isso, toda dispensação de antirretroviral deve incluir a pergunta sobre '''todos''' os medicamentos, suplementos e fitoterápicos em uso — inclusive os que o paciente não considera "remédio". </div> == Prevenção == {| class="wikitable" ! Estratégia !! Esquema e princípios |- | '''Profilaxia pré-exposição (PrEP)''' || Tenofovir com emtricitabina por via oral diária (ou cabotegravir injetável, ou lenacapavir semestral, conforme disponibilidade). Exige '''exclusão de infecção pelo HIV antes''' (iniciar PrEP em quem já está infectado seleciona resistência), avaliação da função renal, rastreamento periódico de outras infecções sexualmente transmissíveis e de hepatites, e orientação sobre adesão, de que depende toda a eficácia. Não protege contra outras infecções |- | '''Profilaxia pós-exposição (PEP)''' || Esquema de três fármacos (em geral tenofovir, lamivudina e dolutegravir) iniciado '''o mais rápido possível''', idealmente em até 2 horas e no máximo até 72 horas, mantido por 28 dias. Aplica-se a exposição sexual, acidente com material biológico e violência sexual, com avaliação de risco, testagem e acompanhamento |- | '''Transmissão vertical''' || Terapia antirretroviral na gestante com '''supressão viral''' é a medida central; profilaxia ao recém-nascido; escolha da via de parto conforme a carga viral; e, nos contextos em que há alternativa segura e disponível, '''substituição do aleitamento materno'''. Com o conjunto dessas medidas, a transmissão cai a menos de 1-2% |- | '''"Indetectável = intransmissível"''' || A supressão virológica sustentada elimina praticamente a transmissão sexual — fato de enorme importância clínica e social, e argumento concreto para adesão |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — o papel do farmacêutico no cuidado da pessoa que vive com HIV.''' A infecção pelo HIV tornou-se uma condição crônica tratável, com expectativa de vida próxima à da população geral quando a terapia é iniciada precocemente e mantida. Nesse cenário, os pontos que mais dependem do acompanhamento farmacêutico são: '''adesão''' (a variável que determina supressão viral e ausência de resistência); '''revisão de interações''' a cada novo medicamento, suplemento ou fitoterápico; vigilância das '''comorbidades''' que passaram a dominar o prognóstico — doença cardiovascular, dislipidemia, diabetes, doença renal, osteoporose, depressão, tabagismo; '''imunizações'''; e o manejo do '''estigma''', que é causa frequente de abandono do tratamento. Sigilo e acolhimento não são formalidades: são condição para a continuidade do cuidado. </div> == Resumo == * A transcriptase reversa não corrige erros: a diversidade viral obriga à '''terapia combinada''', e o '''reservatório latente''' obriga à continuidade por toda a vida. * Esquema atual típico: dois ITRN mais um '''inibidor da integrase''' (dolutegravir ou bictegravir), em dose fixa combinada. * '''ITRN''' têm toxicidade mitocondrial; '''TDF''' afeta túbulo renal e osso; '''zidovudina''' causa anemia. * '''Abacavir''' exige pesquisa de '''HLA-B*57:01''' antes do uso. * '''Efavirenz''' causa efeitos neuropsiquiátricos e é indutor; '''ITRNN''' têm barreira genética baixa. * '''Inibidores de protease''' são potenciados por ritonavir ou cobicistate e geram interações numerosas e graves. * '''Cátions''' reduzem a absorção dos inibidores da integrase; inibidores da bomba de prótons prejudicam atazanavir e rilpivirina; '''rifampicina''' exige ajuste; erva-de-são-joão é contraindicada. * '''PrEP''' exige excluir infecção antes de iniciar; '''PEP''' deve começar em até 72 horas e durar 28 dias. * Supressão viral sustentada significa '''ausência de transmissão sexual'''. == Questões de revisão == # Por que a monoterapia antirretroviral falha, mesmo com um fármaco potente? # Por que o tratamento não pode ser interrompido quando a carga viral fica indetectável? # Por que é obrigatório pesquisar HLA-B*57:01 antes de prescrever abacavir? # Um paciente em uso de dolutegravir passou a tomar carbonato de cálcio para azia. Qual o problema? # Um paciente com HIV e tuberculose vai iniciar rifampicina. O que precisa ser revisto? # Por que é imprescindível excluir infecção pelo HIV antes de iniciar a PrEP? === Gabarito comentado === # Porque a transcriptase reversa não tem atividade de revisão e produz cerca de uma mutação por ciclo; com a altíssima taxa de replicação, a população viral já contém ou gera rapidamente '''mutantes resistentes''' a qualquer fármaco isolado. A combinação de três fármacos (ou de esquemas duplos validados com alta barreira genética) reduz a replicação ao ponto de impedir a seleção dessas variantes. # Porque o DNA viral integrado em células de memória forma um '''reservatório latente''' que os fármacos não alcançam — eles bloqueiam a replicação, não eliminam o genoma integrado. Suspenso o tratamento, a viremia reaparece em semanas, com queda dos CD4, risco de transmissão e possibilidade de seleção de resistência. # Porque esse alelo identifica quem desenvolverá '''hipersensibilidade''' sistêmica ao abacavir, reação grave e potencialmente fatal, sobretudo na reexposição. A triagem reduziu sua incidência a quase zero e é um dos casos em que o teste farmacogenético é padrão de cuidado, e não refinamento. # O '''cálcio quela o dolutegravir''' e reduz sua absorção, com risco de perda da supressão viral e de resistência. A orientação é tomar o dolutegravir 2 horas antes ou 6 horas depois do cálcio, ou tomá-los juntos com alimento, conforme a recomendação do produto — e, de preferência, tratar a azia de outra forma após avaliar a causa. Vale para antiácidos, ferro, zinco e multivitamínicos. # A '''indução enzimática''': a rifampicina reduz as concentrações dos antirretrovirais e pode causar falha virológica. Com dolutegravir, a dose é '''dobrada'''; inibidores de protease em geral são incompatíveis e exigem troca de esquema; o efavirenz também sofre interação. A alternativa, quando necessário, é a '''rifabutina'''. Revisa-se ainda o restante da farmacoterapia, pois a rifampicina afeta corticoides, anticoagulantes, contraceptivos e muitos outros. # Porque a PrEP é composta de apenas dois fármacos: administrada a quem já está infectado, equivale a uma terapia incompleta e '''seleciona resistência''', comprometendo o tratamento futuro. Por isso o protocolo exige testagem antes do início e testagem periódica durante o uso, além de avaliação da função renal e rastreamento de outras infecções. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Agentes antivirais. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 49. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 52. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Consolidated guidelines on HIV prevention, testing, treatment, service delivery and monitoring''. Genebra: OMS, 2021. * MALLAL, S. et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. ''New England Journal of Medicine'', v. 358, n. 6, p. 568-579, 2008. DOI: 10.1056/NEJMoa0706135. {{AutoCat}} c6azxftn0rx8xrwgffb7vvayg4kfjbt 0 131798 589840 2026-11-12T00:27:40Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 62 (Antimaláricos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589840 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antimaláricos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antirretrovirais|Antirretrovirais]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 62 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antiprotozoários e anti-helmínticos|Antiprotozoários e anti-helmínticos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antimaláricos = [[Ficheiro:Artemisinin.svg|thumb|upright=1.2|Artemisinina: a ponte endoperóxido é a responsável pela geração de radicais no interior do parasito.]] == Objetivos == # Relacionar as fases do ciclo do ''Plasmodium'' aos alvos dos antimaláricos. # Explicar o mecanismo das 4-aminoquinolinas e das artemisininas. # Justificar o uso de terapia combinada baseada em artemisinina. # Reconhecer o papel e os riscos da primaquina e da deficiência de G6PD. # Conhecer os princípios do tratamento da malária grave e da quimioprofilaxia. == O ciclo do parasito define o alvo == A malária é causada por protozoários do gênero ''Plasmodium'' (''falciparum'', ''vivax'', ''malariae'', ''ovale'' e ''knowlesi''), transmitidos pela fêmea do mosquito ''Anopheles''. No Brasil, a maior parte dos casos ocorre na Amazônia, com predomínio do ''P. vivax''; o ''P. falciparum'' é o responsável pela quase totalidade das formas graves e dos óbitos. {| class="wikitable" ! Fase !! O que acontece !! Fármacos que agem |- | '''Esporozoítos''' → fígado || Entram nos hepatócitos minutos após a picada || Profilaxia causal: atovaquona-proguanil, primaquina |- | '''Esquizogonia hepática''' (pré-eritrocitária) || Multiplicação no fígado || — |- | '''Hipnozoítos''' (''vivax'' e ''ovale'') || Formas '''dormentes''' no fígado, responsáveis pelas '''recaídas''' meses depois || '''Primaquina''' e '''tafenoquina''' — os únicos esquizonticidas teciduais ("cura radical") |- | '''Fase eritrocitária''' || Invasão de hemácias, digestão da hemoglobina no vacúolo alimentar, multiplicação e ruptura: é a fase '''sintomática''' || '''Cloroquina''', artemisininas, quinina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, antifolatos, doxiciclina, clindamicina |- | '''Gametócitos''' || Formas transmissíveis ao mosquito || Primaquina em dose única (bloqueio de transmissão) |} Daí decorre um princípio prático essencial: um fármaco que só age na fase eritrocitária '''cura o episódio mas não impede a recaída''' do ''P. vivax'', porque não toca os hipnozoítos. Tratar vivax sem primaquina é tratar metade do problema. == Mecanismos == === 4-aminoquinolinas e quinolinas === No vacúolo alimentar, o parasito digere a hemoglobina e libera '''heme''' livre, que é tóxico; ele se protege polimerizando-o em '''hemozoína''' (pigmento malárico). A '''cloroquina''' é uma base fraca que se concentra enormemente nesse compartimento ácido (aprisionamento iônico — capítulo 4) e '''impede a polimerização''' do heme: acumula-se heme livre, que gera peróxidos e mata o parasito. A '''resistência''' do ''P. falciparum'' decorre sobretudo de mutações no transportador ''pfcrt'', que expulsa o fármaco do vacúolo. === Artemisininas === '''Artesunato, arteméter, di-hidroartemisinina''' — derivados da ''Artemisia annua'', planta usada na medicina tradicional chinesa, cuja identificação do princípio ativo rendeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2015 a Tu Youyou. A '''ponte endoperóxido''' é clivada pelo ferro do heme, gerando '''radicais livres''' que alquilam proteínas e lipídeos do parasito. Características que explicam seu lugar central: * '''Ação muito rápida''' e sobre o espectro mais amplo de estágios (inclusive formas jovens e gametócitos precoces), com queda da parasitemia de cerca de 10 mil vezes por ciclo. * '''Meia-vida curtíssima''' (de minutos a poucas horas) — e é justamente por isso que '''nunca''' devem ser usadas em monoterapia: a eliminação rápida deixa parasitos residuais e seleciona resistência. == Esquemas de tratamento == {| class="wikitable" ! Situação !! Esquema !! Observações |- | '''''P. falciparum'' não complicado''' || '''Terapia combinada baseada em artemisinina''': arteméter-lumefantrina, artesunato-mefloquina, di-hidroartemisinina-piperaquina, artesunato-amodiaquina — em geral por 3 dias || A artemisinina derruba a parasitemia e o parceiro de '''meia-vida longa''' elimina os remanescentes: a combinação cura e protege contra resistência. '''Arteméter-lumefantrina deve ser tomado com alimento gorduroso''', porque a absorção da lumefantrina triplica. Associa-se '''primaquina em dose única''' para bloquear a transmissão |- | '''''P. vivax'' e ''P. ovale''''' || Cloroquina (ainda eficaz na maior parte do Brasil) ou terapia combinada com artemisinina, '''associada a primaquina''' por 7 a 14 dias — ou tafenoquina em dose única — para '''cura radical''' || Sem a primaquina, há recaída por hipnozoítos em semanas a meses |- | '''''P. malariae''''' || Cloroquina || Não forma hipnozoítos |- | '''Malária grave''' || '''Artesunato intravenoso''' (ou intramuscular), que reduziu a mortalidade em comparação com a quinina; após melhora e tolerância oral, completar com esquema oral combinado || Critérios de gravidade: alteração de consciência, convulsões, acidose, hipoglicemia, anemia grave, insuficiência renal, edema pulmonar, sangramento, icterícia com disfunção orgânica, parasitemia alta. Suporte: '''glicemia''' (hipoglicemia é frequente e agravada pela quinina), hidratação cuidadosa, correção da anemia. A '''exsanguineotransfusão''' não demonstrou benefício consistente |- | '''Alternativas e segunda linha''' || '''Quinina''' com doxiciclina ou clindamicina; '''atovaquona-proguanil'''; '''mefloquina'''; antifolatos (sulfadoxina-pirimetamina) || Ver toxicidades abaixo |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — primaquina, tafenoquina e deficiência de G6PD.''' A primaquina e a tafenoquina causam '''hemólise aguda''' grave em pessoas com '''deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase''', condição frequente (chega a mais de 10% em algumas populações) e com distribuição que coincide com as áreas endêmicas de malária — não por coincidência, já que a deficiência confere alguma proteção contra a doença. Portanto: * '''Pesquisar G6PD antes''' de prescrever, sempre que possível; onde o teste não está disponível, seguir o protocolo local, que pode prever esquema semanal supervisionado em deficiências leves. * Orientar o paciente a procurar atendimento ao notar '''urina escura''', palidez, fadiga intensa ou icterícia. * '''Contraindicadas na gestação''' (o estado de G6PD do feto é desconhecido) — nesses casos faz-se profilaxia das recaídas com cloroquina semanal até o fim da gestação e da amamentação. * A primaquina também causa metemoglobinemia (mais em deficiência de NADH-metemoglobina-redutase) e dor abdominal, reduzida tomando com alimento. </div> <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — toxicidades dos demais antimaláricos.''' * '''Cloroquina e hidroxicloroquina''': prolongam o intervalo QT; '''retinopatia''' irreversível no uso prolongado em doses cumulativas altas (relevante no uso reumatológico — exige avaliação oftalmológica periódica); prurido intenso (comum em pessoas de pele negra); hemólise na deficiência de G6PD em doses altas; '''estreita margem de segurança na superdosagem''', com cardiotoxicidade grave, especialmente perigosa em crianças — poucos comprimidos podem ser letais, o que faz do armazenamento seguro uma orientação obrigatória. * '''Quinina e quinidina''': '''cinchonismo''' (zumbido, perda auditiva de frequências altas, cefaleia, náusea, visão turva); '''hipoglicemia''' por estímulo à secreção de insulina — risco acrescido na malária grave e na gestação; prolongamento do QT; hipotensão se a infusão for rápida; plaquetopenia imune; "febre biliosa hemoglobinúrica" (hemólise maciça). * '''Mefloquina''': efeitos '''neuropsiquiátricos''' (sonhos vívidos, ansiedade, depressão, psicose, convulsões) que contraindicam seu uso em quem tem transtorno psiquiátrico ou epilepsia; tontura prolongada; é mal tolerada por muitos viajantes. * '''Atovaquona-proguanil''': bem tolerada; tomar com alimento gorduroso; não usar na insuficiência renal avançada. * '''Lumefantrina, piperaquina, halofantrina''': prolongamento do QT (a halofantrina foi abandonada por isso). * '''Sulfadoxina-pirimetamina''': reações cutâneas graves (ver sulfonamidas, capítulo 57); antagonismo do folato. </div> == Quimioprofilaxia e prevenção == {| class="wikitable" ! Medida !! Observações |- | '''Atovaquona-proguanil''' || Diária, iniciada 1-2 dias antes e mantida 7 dias após a saída da área (atua também na fase hepática); boa tolerância |- | '''Doxiciclina''' || Diária, até 4 semanas após a saída; fotossensibilidade e esofagite (capítulo 56) |- | '''Mefloquina''' || Semanal, iniciada 2-3 semanas antes; contraindicações neuropsiquiátricas |- | '''Cloroquina''' || Apenas em áreas sem resistência do ''P. falciparum'' |- | '''Tafenoquina''' || Profilaxia semanal; exige G6PD normal |- | '''Medidas não farmacológicas''' || Repelente, mosquiteiro impregnado com inseticida, telas, vestuário, controle de criadouros. São '''indispensáveis''': nenhuma profilaxia é completa, e a febre em pessoa que esteve em área endêmica é '''emergência médica''' até que se afaste malária |- | '''Vacinas''' || As vacinas contra ''P. falciparum'' (RTS,S/AS01 e R21/Matrix-M) foram recomendadas pela Organização Mundial da Saúde para crianças em áreas de transmissão moderada a alta, com redução de casos graves e óbitos; são medida complementar, não substituta das demais |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — por que a malária exige diagnóstico antes do tratamento.''' O diagnóstico é parasitológico: gota espessa, esfregaço ou teste rápido. Tratar empiricamente sem confirmação é problema por três razões: deixa de identificar a '''espécie''', e com isso a necessidade de primaquina; expõe a toxicidades sem benefício; e, em escala populacional, acelera a '''resistência''' — fenômeno já documentado para a artemisinina no Sudeste Asiático e, mais recentemente, em partes da África, com atraso na depuração do parasito. Em contrapartida, o tratamento do ''P. falciparum'' confirmado é '''urgente''': a doença pode evoluir para forma grave em horas, especialmente em crianças, gestantes e pessoas sem exposição prévia. No Brasil, o diagnóstico e o tratamento são gratuitos e a notificação é obrigatória. </div> == Resumo == * '''Cloroquina''' concentra-se no vacúolo ácido e impede a polimerização do heme em hemozoína; resistência por ''pfcrt''. * '''Artemisininas''' geram radicais a partir da ponte endoperóxido, agem rapidamente, têm meia-vida curtíssima e '''nunca''' se usam isoladas — daí a terapia combinada com parceiro de meia-vida longa. * '''Arteméter-lumefantrina''' exige alimento gorduroso. * '''Primaquina e tafenoquina''' são os únicos fármacos que eliminam os '''hipnozoítos''' do ''P. vivax'': sem eles, há recaída. Exigem avaliação de '''G6PD''' e são contraindicadas na gestação. * '''Malária grave''': '''artesunato intravenoso''', com atenção à '''hipoglicemia'''. * '''Quinina''' causa cinchonismo e hipoglicemia; '''mefloquina''' tem efeitos neuropsiquiátricos; cloroquina e vários parceiros prolongam o QT; a superdosagem de cloroquina é gravemente cardiotóxica. * Febre em quem esteve em área endêmica é emergência; o diagnóstico parasitológico precede o tratamento, que é gratuito e de notificação obrigatória no Brasil. == Questões de revisão == # Por que a cloroquina se concentra seletivamente no parasito? # Por que as artemisininas nunca devem ser usadas em monoterapia? # Um paciente com ''P. vivax'' tratado apenas com cloroquina volta com malária três meses depois. O que ocorreu? # Por que se pesquisa G6PD antes da primaquina, e o que orientar ao paciente? # Por que a hipoglicemia é um risco na malária grave tratada com quinina? # Por que o arteméter-lumefantrina deve ser tomado com alimento gorduroso? === Gabarito comentado === # Por '''aprisionamento iônico''': é uma base fraca que, ao difundir-se para o vacúolo alimentar — compartimento muito ácido —, torna-se protonada e deixa de atravessar a membrana, acumulando-se em concentração centenas de vezes maior que a do plasma. Ali impede a polimerização do heme liberado da digestão da hemoglobina, e o heme livre acumulado é tóxico para o parasito. É o mesmo princípio físico-químico visto no capítulo 4. # Porque têm '''meia-vida de minutos a poucas horas''': a concentração cai antes de eliminar todos os parasitos, de modo que a monoterapia deixa uma população residual exposta a concentrações subterapêuticas — condição ideal para '''selecionar resistência'''. A combinação com um parceiro de meia-vida longa elimina os remanescentes e protege ambos os fármacos. É também por isso que a venda de monoterapia oral com artemisinina é desencorajada internacionalmente. # '''Recaída por hipnozoítos.''' A cloroquina age na fase eritrocitária e curou o episódio, mas não atinge as formas '''dormentes no fígado''' típicas do ''P. vivax'' e do ''P. ovale''. A cura radical exige '''primaquina''' por 7 a 14 dias (ou tafenoquina em dose única), após avaliação de G6PD. Não se trata de resistência nem de nova picada obrigatoriamente. # Porque a primaquina causa '''hemólise aguda grave''' em quem tem essa deficiência, condição comum justamente nas áreas endêmicas. Orienta-se procurar atendimento imediatamente ao notar '''urina escura ou avermelhada''', palidez, cansaço acentuado, falta de ar ou icterícia; tomar o comprimido com alimento para reduzir a dor abdominal; e não usar o medicamento de outra pessoa sem avaliação. # Por dois mecanismos somados: a própria '''malária grave''' causa hipoglicemia (consumo de glicose pelo parasito, falência hepática, resposta inflamatória), e a '''quinina estimula a secreção de insulina''' pelas células beta. O risco é maior em crianças e gestantes. Por isso a glicemia deve ser medida com frequência durante o tratamento, e a hipoglicemia, tratada prontamente — ela pode ser confundida com piora neurológica da própria malária cerebral. # Porque a '''lumefantrina''' é muito lipofílica e sua absorção depende da secreção biliar estimulada pela gordura: com alimento gorduroso, a exposição aumenta várias vezes. Tomada em jejum, a concentração pode ficar '''subterapêutica''', com risco de falha e de seleção de resistência. É uma orientação de dispensação que muda o desfecho — leite integral, por exemplo, serve ao propósito. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos antiprotozoários. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 52. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 54. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''WHO guidelines for malaria''. Genebra: OMS, 2023. * BRASIL. Ministério da Saúde. ''Guia de tratamento da malária no Brasil''. Brasília: Ministério da Saúde, 2021. {{AutoCat}} 8dcerj7mgnnebfklyghz5jph0lmv9ub 0 131799 589841 2026-11-12T00:27:51Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 63 (Antiprotozoários e anti-helmínticos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589841 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antiprotozoários e anti-helmínticos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antimaláricos|Antimaláricos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 63 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Quimioterapia antineoplásica|Quimioterapia antineoplásica]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Antiprotozoários e anti-helmínticos = [[Ficheiro:Albendazole.svg|thumb|upright=1.2|Albendazol, benzimidazol que se liga à β-tubulina do parasito.]] == Objetivos == # Conhecer o tratamento das principais protozooses de importância no Brasil. # Descrever o mecanismo dos benzimidazóis, da ivermectina e do praziquantel. # Reconhecer os cuidados específicos de cada esquema, inclusive na gestação. # Entender o papel da quimioterapia preventiva em saúde pública. # Identificar as situações em que o tratamento exige serviço especializado. == Protozooses == {| class="wikitable" ! Doença !! Fármacos !! Observações |- | '''Amebíase''' (''Entamoeba histolytica'') || '''Metronidazol''' ou tinidazol (formas invasivas e abscesso hepático), seguidos de um '''amebicida luminal''' — teclozana, etofamida, paromomicina ou furoato de diloxanida — para erradicar os cistos do lúmen || Tratar apenas a forma invasiva deixa o paciente portador e transmissor: a sequência das duas etapas é a regra. O abscesso hepático amebiano em geral '''não''' requer drenagem |- | '''Giardíase''' || Metronidazol, tinidazol (dose única), '''albendazol''', nitazoxanida, furazolidona || Reinfecção intrafamiliar é comum: considerar tratar contactantes e investigar a fonte de água |- | '''Tricomoníase''' || '''Metronidazol''' ou tinidazol em dose única || '''Tratar a parceria sexual''' é indispensável, sob pena de reinfecção; evitar álcool (efeito dissulfiram-símile) |- | '''Toxoplasmose''' || '''Sulfadiazina com pirimetamina''' e '''ácido folínico''' (que protege a medula sem antagonizar o efeito antiparasitário); alternativas com clindamicina ou azitromicina; '''espiramicina''' na gestação inicial || Tratamento indicado na forma ocular, na congênita, na gestação e em imunossuprimidos (encefalite em pessoas com HIV, com profilaxia por sulfametoxazol-trimetoprima). A prevenção na gestação — carne bem cozida, higiene de vegetais, cuidados com fezes de gatos — tem valor prático enorme |- | '''Leishmaniose''' || '''Antimoniato de meglumina''' (primeira linha em muitos protocolos, com cardiotoxicidade, pancreatite, nefro e hepatotoxicidade — exige eletrocardiograma e exames de controle); '''anfotericina B lipossomal''' (de escolha na forma visceral grave, em gestantes, crianças pequenas, idosos e portadores de HIV); miltefosina (oral, teratogênica); pentamidina; isetionato || A '''leishmaniose visceral (calazar)''' é grave e letal sem tratamento. Doença de notificação obrigatória, com tratamento em serviço de referência |- | '''Doença de Chagas''' || '''Benznidazol''' (primeira escolha) ou nifurtimox, por 60 dias || Alta eficácia na fase '''aguda''', na congênita e em crianças; benefício parasitológico na fase crônica sem cardiopatia avançada, embora não reverta lesão estabelecida. Efeitos adversos frequentes (exantema — por vezes grave, neuropatia periférica, leucopenia, intolerância digestiva, perda de peso) exigem acompanhamento próximo e explicam abandonos; contraindicados na gestação e na insuficiência hepática ou renal grave |- | '''Tripanossomíase africana''', '''babesiose''', '''criptosporidiose''' || Esquemas específicos (fexinidazol, nifurtimox-eflornitina; atovaquona com azitromicina; nitazoxanida) || Serviços especializados |} == Anti-helmínticos == === Mecanismos === {| class="wikitable" ! Classe !! Mecanismo !! Consequência |- | '''Benzimidazóis''' — '''albendazol''', mebendazol, tiabendazol || Ligam-se à '''β-tubulina''' do parasito e impedem a polimerização dos microtúbulos, bloqueando a captação de glicose: o verme é imobilizado e morre || Afinidade muito maior pela tubulina do helminto do que pela humana; '''o albendazol deve ser tomado com alimento gorduroso''' quando se deseja ação sistêmica (neurocisticercose, hidatidose), e em jejum quando se busca ação luminal |- | '''Ivermectina''' || Agonista dos canais de cloro regulados por '''glutamato''', presentes em nervos e músculos de invertebrados: hiperpolarização e paralisia. '''Esses canais não existem em vertebrados''', e a glicoproteína P da barreira hematoencefálica impede a entrada no sistema nervoso central — daí a seletividade || Estrongiloidíase, escabiose, pediculose, oncocercose, filariose, larva migrans. '''Cautela em quem tem comprometimento da barreira hematoencefálica''' e em crianças muito pequenas |- | '''Praziquantel''' || Aumenta a permeabilidade ao cálcio no tegumento: contratura, paralisia e exposição de antígenos ao sistema imunitário || '''Esquistossomose''' (dose única), teníase, himenolepíase, hidatidose complementar, clonorquíase |- | '''Pirantel''' || Agonista nicotínico despolarizante: paralisia por contratura || Ascaridíase, ancilostomíase, oxiuríase. '''Antagoniza''' a piperazina (que faz o oposto) |- | '''Niclosamida''', '''levamisol''', '''piperazina''', '''oxamniquina''', '''dietilcarbamazina''' || Mecanismos diversos || Usos específicos; a dietilcarbamazina é usada na filariose linfática |} === Esquemas por parasitose === {| class="wikitable" ! Helmintíase !! Tratamento |- | '''Ascaridíase''' || Albendazol ou mebendazol em dose única; pirantel. Atenção: em infestação maciça, pode haver '''migração errática''' e obstrução — nessa situação o manejo é cirúrgico ou com óleo mineral conforme protocolo, antes do vermífugo |- | '''Ancilostomíase''' || Albendazol; tratar a '''anemia ferropriva''' associada (capítulo 25) |- | '''Enterobíase (oxiúros)''' || Albendazol, mebendazol ou pirantel, '''repetindo em 2 semanas''' e tratando toda a família, pela facilidade de reinfecção; higiene de roupas de cama e unhas |- | '''Tricuríase''' || Albendazol por 3 dias (dose única é menos eficaz); associação com ivermectina melhora a cura |- | '''Estrongiloidíase''' || '''Ivermectina''' é a escolha; albendazol é alternativa. Ver alerta abaixo |- | '''Teníase''' || Praziquantel ou niclosamida em dose única |- | '''Neurocisticercose''' || Albendazol (ou praziquantel), '''sempre''' com '''corticosteroide''' e, quando indicado, anticonvulsivante, em serviço especializado: a morte dos cistos provoca inflamação que pode agravar o quadro. Contraindicado tratar sem avaliação de forma ocular e de hipertensão intracraniana |- | '''Esquistossomose''' || '''Praziquantel''' em dose única; retratar quando necessário. Programas de quimioterapia preventiva em áreas endêmicas |- | '''Filariose linfática e oncocercose''' || Ivermectina (com albendazol ou dietilcarbamazina conforme o programa). '''Nunca''' usar dietilcarbamazina na oncocercose com alta carga, pelo risco de reação de Mazzotti grave e lesão ocular; em áreas de coinfecção por ''Loa loa'', a ivermectina pode causar encefalopatia |- | '''Escabiose e pediculose''' || Permetrina tópica, ivermectina oral; tratar contactantes e roupas de cama simultaneamente |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — estrongiloidíase e corticosteroides: a síndrome de hiperinfecção.''' O ''Strongyloides stercoralis'' é capaz de '''autoinfecção''', mantendo-se no hospedeiro por décadas de modo assintomático ou oligossintomático. Sob '''imunossupressão''' — e, de modo característico, sob '''corticosteroide''' — a replicação se descontrola e surge a '''síndrome de hiperinfecção''' ou a doença disseminada, com pneumonia, íleo, sepse por bactérias entéricas carregadas pelas larvas e mortalidade muito alta. Implicação prática: '''antes de iniciar corticoide em dose alta, imunossupressores, biológicos anti-TNF, quimioterapia ou transplante''' em pessoa procedente de área endêmica, deve-se investigar e tratar a estrongiloidíase (ivermectina), ou tratá-la empiricamente quando a investigação não for possível. É o mesmo padrão de rastreamento prévio já visto para tuberculose latente e hepatite B (capítulos 43 e 60) — e é uma verificação em que o farmacêutico clínico tem papel direto. A eosinofilia é uma pista, mas pode estar ausente justamente nos casos graves. </div> <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — cuidados gerais com antiparasitários.''' * '''Gestação''': evitar benzimidazóis no primeiro trimestre (teratogênicos em animais); a ivermectina é evitada por falta de dados; o praziquantel é considerado aceitável quando necessário; o metronidazol é evitado no primeiro trimestre por precaução; benznidazol, nifurtimox e miltefosina são contraindicados. * '''Albendazol em uso prolongado''' (hidatidose, neurocisticercose): hepatotoxicidade e '''mielossupressão''' — monitorar hemograma e transaminases. * '''Praziquantel''': tontura, sonolência e mal-estar são frequentes (orientar quanto a conduzir veículos); indutores enzimáticos reduzem sua concentração. * '''Reações à morte do parasito''': inflamação local e sistêmica (Mazzotti na oncocercose, piora neurológica na neurocisticercose, reação na filariose) — por isso o tratamento de certas parasitoses exige corticoide associado e ambiente adequado. * '''Ivermectina''' não é antiviral: não há evidência que sustente seu uso em infecções virais, e a promoção dessa indicação levou a intoxicações, inclusive por formulações veterinárias, e a atrasos em tratamentos eficazes. Esclarecer isso na dispensação é exercício legítimo e necessário da função farmacêutica. * A '''prevenção''' é determinada por saneamento, água tratada, higiene, calçados, cozimento de carnes e controle de vetores e de reservatórios — nenhum fármaco substitui essas medidas, e a reinfecção após o tratamento é a regra onde elas faltam. </div> <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — quimioterapia preventiva em massa.''' A Organização Mundial da Saúde recomenda a administração periódica de anti-helmínticos (albendazol ou mebendazol; praziquantel para esquistossomose; ivermectina com albendazol para filariose) a populações-alvo em áreas endêmicas, sem diagnóstico individual prévio, porque o benefício coletivo — redução de anemia, desnutrição, atraso de crescimento e de desenvolvimento cognitivo em crianças — supera o risco de fármacos de segurança bem estabelecida. É um raciocínio '''populacional''', que contrasta com a regra individual de diagnosticar antes de tratar, e ilustra como o contexto redefine a decisão farmacológica. Essas estratégias são mais eficazes quando acompanhadas de saneamento, sem o qual a reinfecção devolve a prevalência ao ponto de partida. </div> == Resumo == * '''Amebíase invasiva''' exige metronidazol '''seguido''' de amebicida luminal para erradicar cistos. * '''Tricomoníase''': tratar a parceria; evitar álcool com metronidazol. * '''Toxoplasmose''': sulfadiazina com pirimetamina e '''ácido folínico'''. * '''Doença de Chagas''': benznidazol por 60 dias, com eficácia maior na fase aguda e efeitos adversos frequentes. * '''Leishmaniose visceral''': doença grave; anfotericina B lipossomal é preferida em grupos de risco; antimoniais são cardiotóxicos. * '''Benzimidazóis''' ligam-se à β-tubulina; '''albendazol com gordura''' quando se quer ação sistêmica. * '''Ivermectina''' age em canais de cloro de invertebrados e não entra no sistema nervoso central graças à glicoproteína P. * '''Praziquantel''': esquistossomose e cestodíases, em dose única. * '''Rastrear e tratar estrongiloidíase antes de corticoide ou imunossupressão''': risco de hiperinfecção fatal. * Neurocisticercose exige corticoide associado e serviço especializado; oxiuríase exige repetir a dose e tratar a família. == Questões de revisão == # Por que a amebíase invasiva exige dois fármacos em sequência? # Por que a ivermectina é segura em seres humanos se paralisa o verme? # Por que é obrigatório investigar estrongiloidíase antes de iniciar corticoide em dose alta? # Por que a neurocisticercose não deve ser tratada apenas com albendazol? # Por que o albendazol é tomado com alimento gorduroso na hidatidose e em jejum na ascaridíase? # Por que a oxiuríase exige repetir a dose e tratar os conviventes? === Gabarito comentado === # Porque o metronidazol atinge as formas '''invasivas''' nos tecidos, mas tem baixa concentração no '''lúmen''' intestinal, onde permanecem cistos capazes de manter a transmissão e de causar recidiva. Por isso se completa o tratamento com um '''amebicida luminal''' (teclozana, etofamida, paromomicina), que atua onde o primeiro não chega. # Porque seu alvo são os '''canais de cloro regulados por glutamato''', que existem em invertebrados e '''não''' em vertebrados; e porque a '''glicoproteína P''' da barreira hematoencefálica impede sua entrada no sistema nervoso central, onde estariam os canais de cloro GABAérgicos que ela poderia afetar. A segurança diminui em situações de barreira comprometida, em doses muito altas e em uso de inibidores da glicoproteína P. # Porque o corticoide pode desencadear a '''síndrome de hiperinfecção''': o parasito, mantido por autoinfecção durante anos de forma silenciosa, multiplica-se descontroladamente, com disseminação, pneumonia, íleo e '''sepse por bactérias entéricas''' levadas pelas larvas, com mortalidade elevada. O rastreamento (ou o tratamento empírico com ivermectina) em pessoas de área endêmica previne um desastre evitável; a eosinofilia pode estar ausente nos casos graves, e por isso sua falta não afasta o risco. # Porque a morte dos cistos libera antígenos e provoca '''reação inflamatória''' intensa no sistema nervoso central, com piora do edema, crises convulsivas e hipertensão intracraniana. Associa-se '''corticosteroide''' e, quando indicado, anticonvulsivante, e avalia-se previamente a presença de forma ocular e de hidrocefalia — por isso o tratamento pertence a serviço especializado. # Porque a hidatidose e a neurocisticercose exigem concentração '''sistêmica''', e a absorção do albendazol — pouco hidrossolúvel — aumenta várias vezes com gordura. Na ascaridíase, ao contrário, o alvo está no '''lúmen''' intestinal, e a baixa absorção é desejável: mais fármaco permanece em contato com o verme e menos efeito sistêmico ocorre. Mesmo fármaco, objetivos opostos, orientações opostas. # Porque os fármacos usados agem bem sobre os vermes adultos, mas pouco sobre os '''ovos''', que são muito resistentes, aderem a unhas, roupas de cama e superfícies e reinfectam com facilidade, inclusive por autoinfecção ao coçar a região perianal. Repetir a dose em cerca de duas semanas atinge os vermes resultantes dos ovos remanescentes, e o tratamento simultâneo dos conviventes, junto a medidas de higiene, interrompe o ciclo de reinfecção doméstica. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Fármacos antiprotozoários; Anti-helmínticos. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 52-53. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 54-55. * BRASIL. Ministério da Saúde. ''Guia de vigilância em saúde''. Brasília: Ministério da Saúde, 2023. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Preventive chemotherapy to control soil-transmitted helminth infections''. Genebra: OMS, 2017. {{AutoCat}} 9xizue0g8e7hhb7zdc1pyw5w2f26zht 0 131800 589842 2026-11-12T00:28:02Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 64 (Quimioterapia antineoplásica) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589842 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Quimioterapia antineoplásica --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antiprotozoários e anti-helmínticos|Antiprotozoários e anti-helmínticos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte VIII · Capítulo 64 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Princípios de toxicologia|Princípios de toxicologia]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Quimioterapia antineoplásica = [[Ficheiro:Cisplatin.svg|thumb|upright=1.1|Cisplatina: a geometria ''cis'' é indispensável, pois permite a ligação cruzada de duas guaninas; o isômero ''trans'' é inativo.]] == Objetivos == # Explicar os princípios da quimioterapia: ciclo celular, cinética de morte celular e combinação. # Classificar os citotóxicos por mecanismo e reconhecer suas toxicidades características. # Descrever a terapia-alvo, a hormonioterapia e a imunoterapia. # Reconhecer e prevenir as complicações agudas do tratamento. # Conhecer os cuidados de manipulação e os riscos ocupacionais dos antineoplásicos. == Princípios == A quimioterapia clássica explora a '''proliferação''' celular, não uma diferença qualitativa entre a célula tumoral e a normal. Por isso a toxicidade recai sobre os tecidos que também se dividem rapidamente: '''medula óssea, epitélio digestivo, folículos pilosos, gônadas''' e, na criança, tecidos em crescimento. Esse é o estreito índice terapêutico que define toda a área. '''Conceitos que organizam a prática:''' * '''Morte celular de primeira ordem''': cada ciclo de tratamento mata uma '''fração''' constante das células, não um número fixo. Daí a necessidade de '''ciclos repetidos''', e o problema de a doença residual mínima restar mesmo com resposta completa aparente. * '''Ciclo celular''': fármacos '''específicos de fase''' (antimetabólitos em S, alcaloides da vinca e taxanos em M) exigem exposição prolongada ou infusões repetidas; os '''não específicos de fase''' (alquilantes, platinas, antibióticos antitumorais) têm efeito mais proporcional à dose. * '''Terapia combinada''': associam-se fármacos com '''mecanismos diferentes''', '''toxicidades não sobrepostas''' e eficácia isolada comprovada, em doses plenas, para somar efeito e evitar resistência — raciocínio idêntico ao da tuberculose e do HIV. * '''Intenções do tratamento''': '''curativa''' (leucemias, linfomas, tumores germinativos, alguns tumores pediátricos), '''adjuvante''' (após cirurgia, para eliminar micrometástases), '''neoadjuvante''' (antes da cirurgia, para reduzir o tumor), '''paliativa''' (controle de sintomas e prolongamento de vida com qualidade) e '''controle''' em doenças crônicas, como a leucemia mieloide crônica. * '''Resistência''': efluxo pela '''glicoproteína P''' (resistência a múltiplas drogas), aumento do reparo do DNA, alteração do alvo, inativação por glutationa, perda de apoptose, e seleção de clones — além do '''santuário''' do sistema nervoso central, que motiva profilaxia intratecal em algumas leucemias. == Citotóxicos clássicos == {| class="wikitable" ! Classe !! Fármacos !! Mecanismo !! Toxicidade característica (além de mielossupressão, náusea e alopecia) |- | '''Alquilantes''' || '''Ciclofosfamida''', ifosfamida, bussulfano, melfalano, clorambucila, dacarbazina, temozolomida, mostarda nitrogenada || Ligam grupos alquila ao DNA, formando adutos e ligações cruzadas || '''Cistite hemorrágica''' pela acroleína (prevenida com hidratação abundante e '''mesna'''); '''infertilidade'''; '''segundas neoplasias''' (leucemia); fibrose pulmonar (bussulfano); neurotoxicidade (ifosfamida — tratada com azul de metileno) |- | '''Platinas''' || '''Cisplatina''', carboplatina, oxaliplatina || Ligações cruzadas intra e interfitas de guaninas (o isômero ''cis'' é indispensável) || '''Cisplatina''': nefrotoxicidade (exige hidratação vigorosa e magnésio), '''ototoxicidade irreversível''', êmese intensa, neuropatia periférica. '''Carboplatina''': mais mielossupressão, menos as demais. '''Oxaliplatina''': neuropatia, com característica '''exacerbação pelo frio''' (orientar a evitar bebidas e objetos frios) |- | '''Antimetabólitos''' || '''Metotrexato''', '''5-fluorouracila''' e capecitabina, '''citarabina''', gencitabina, '''6-mercaptopurina''', azatioprina, fludarabina, pemetrexede, hidroxiureia || Falsos substratos ou inibidores de enzimas da síntese de ácidos nucleicos || '''Mucosite''' e diarreia; metotrexato: nefro e hepatotoxicidade, pneumonite — '''resgate com ácido folínico'''; 5-fluorouracila e capecitabina: síndrome mão-pé, cardiotoxicidade, toxicidade grave em deficiência de '''DPD''' (gene ''DPYD''); 6-mercaptopurina: toxicidade grave em deficiência de '''TPMT''' ou '''NUDT15''' (capítulo 9); citarabina em dose alta: cerebelar e conjuntivite |- | '''Antibióticos antitumorais''' || '''Doxorrubicina''' e daunorrubicina, bleomicina, mitomicina, actinomicina D || Intercalam-se no DNA, inibem a '''topoisomerase II''' e geram radicais livres || '''Antraciclinas''': '''cardiotoxicidade''' cumulativa e irreversível (dose total máxima; monitoração de fração de ejeção; '''dexrazoxana''' como protetor); vesicantes potentes. '''Bleomicina''': '''fibrose pulmonar''' dose-dependente, agravada por oxigênio em altas frações |- | '''Inibidores de topoisomerase''' || Etoposídeo, irinotecano, topotecano || Estabilizam o complexo enzima-DNA com quebras || Irinotecano: diarreia precoce '''colinérgica''' (responde à atropina) e tardia grave; toxicidade aumentada em polimorfismo de '''UGT1A1''' |- | '''Antimicrotúbulos''' || '''Vincristina''', vimblastina, vinorrelbina; '''paclitaxel''', docetaxel; eribulina || Vinca: impede a polimerização; taxanos: impedem a '''despolimerização''' || '''Vincristina''': '''neuropatia periférica''' e autonômica (íleo), pouca mielossupressão, '''vesicante'''; é '''fatal por via intratecal''' — ver alerta. '''Taxanos''': neuropatia, reações de hipersensibilidade ao veículo (exigem pré-medicação), retenção hídrica (docetaxel) |- | '''Outros''' || Asparaginase, bortezomibe, talidomida e lenalidomida, tretinoína || Mecanismos diversos || Asparaginase: pancreatite, trombose, hipersensibilidade; bortezomibe: neuropatia; talidomida: '''teratogenicidade''' e trombose; tretinoína: síndrome de diferenciação |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — erros de medicação em oncologia têm consequências irreversíveis.''' Três exemplos consagrados, todos documentados em casos reais e todos evitáveis por barreiras de processo: * '''Vincristina administrada por via intratecal''' causa mielopatia ascendente '''fatal'''. Barreira: a vincristina só deve ser preparada e dispensada em '''bolsa''' (nunca em seringa, que se confunde com as de uso intratecal), com rótulo "'''somente para uso intravenoso — fatal se administrada por outras vias'''", e nunca ao mesmo tempo nem no mesmo ambiente que fármacos intratecais. * '''Metotrexato semanal''' prescrito ou dispensado como '''diário''' causa mucosite grave, pancitopenia e morte. Barreira: confirmar sempre a frequência e grafar o dia da semana (capítulo 43). * '''Extravasamento de vesicantes''' (antraciclinas, alcaloides da vinca, mitomicina) causa necrose tecidual extensa. Barreira: acesso venoso adequado, vigilância da infusão e protocolo de antídoto local (dexrazoxana ou dimetilsulfóxido para antraciclinas, hialuronidase e calor para alcaloides da vinca). A verificação dupla independente da dose, da via, do esquema e da superfície corporal antes do preparo é padrão nesse campo, e a presença do farmacêutico na cadeia é uma das intervenções de segurança com maior evidência. </div> == Terapia-alvo, hormonioterapia e imunoterapia == {| class="wikitable" ! Grupo !! Exemplos !! Observações |- | '''Inibidores de tirosina-quinase''' || '''Imatinibe''' (BCR-ABL na leucemia mieloide crônica — exemplo histórico de doença transformada em condição crônica controlada), dasatinibe, nilotinibe; erlotinibe, gefitinibe, osimertinibe (EGFR); crizotinibe, alectinibe (ALK); sorafenibe, sunitinibe, lenvatinibe; ibrutinibe (BTK); palbociclibe (CDK4/6); olaparibe (PARP, com letalidade sintética em tumores com mutação BRCA) || Exigem '''biomarcador''': sem a alteração-alvo, não funcionam. Efeitos de classe: exantema acneiforme e diarreia (EGFR), hipertensão e sangramento (antiangiogênicos), prolongamento do QT, hepatotoxicidade, e muitas interações por '''CYP3A4''' — incluindo com suco de toranja (grapefruit) e com inibidores da bomba de prótons, que reduzem a absorção de alguns deles |- | '''Anticorpos monoclonais''' || '''Trastuzumabe''' (HER2 — cardiotoxicidade '''reversível''', diferente da das antraciclinas, mas somada a elas), '''rituximabe''' (CD20 — exige rastreamento de '''hepatite B''', risco de reativação), bevacizumabe (VEGF — hipertensão, sangramento, perfuração intestinal, má cicatrização), cetuximabe, pertuzumabe || Reações infusionais; nomenclatura de sufixos no capítulo 44 |- | '''Conjugados anticorpo-fármaco''' || Trastuzumabe-entansina, trastuzumabe-deruxtecana, brentuximabe-vedotina || Entregam o citotóxico ao alvo, mas conservam toxicidades próprias (pneumonite, neuropatia) |- | '''Hormonioterapia''' || '''Tamoxifeno''', '''inibidores da aromatase''', fulvestranto (mama); '''antiandrogênios''', abiraterona, análogos de GnRH (próstata); octreotida || Discutidos nos capítulos 48 e 52 |- | '''Imunoterapia''' || '''Inibidores de ponto de controle''': pembrolizumabe e nivolumabe (PD-1), atezolizumabe (PD-L1), ipilimumabe (CTLA-4); '''células CAR-T''' || Mecanismo distinto: retiram o freio do sistema imunitário contra o tumor. Toxicidade também distinta — ver alerta |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — toxicidade imunomediada é diferente de toxicidade citotóxica.''' Os inibidores de ponto de controle não causam a tríade clássica de mielossupressão, náusea e alopecia; causam '''autoimunidade''' em qualquer órgão, e com latência variável, inclusive após o fim do tratamento: '''colite''' (diarreia que não deve ser tratada como infecciosa nem apenas com loperamida), '''hepatite''', '''pneumonite''', '''endocrinopatias''' (tireoidite, hipofisite, insuficiência adrenal, diabetes de instalação abrupta), exantema, nefrite, miocardite (rara e potencialmente fatal), miastenia, neurite. O tratamento é '''corticosteroide''' em dose alta e, nos casos refratários, outros imunossupressores, com suspensão do agente conforme a gravidade — e a endocrinopatia costuma exigir reposição hormonal permanente, mesmo que a imunoterapia seja interrompida. Já as '''células CAR-T''' causam '''síndrome de liberação de citocinas''' (febre, hipotensão, hipóxia — tratada com '''tocilizumabe''' e corticoide) e neurotoxicidade. Em todos esses casos, o reconhecimento precoce por quem acompanha o paciente — inclusive na farmácia — muda o desfecho, e por isso o paciente deve sair orientado a relatar sintomas novos em qualquer sistema, e a informar '''em qualquer atendimento de urgência''' que está em imunoterapia. </div> == Complicações e cuidados de suporte == {| class="wikitable" ! Complicação !! Manejo |- | '''Náusea e vômito''' || Profilaxia conforme o potencial emetogênico do esquema: antagonistas 5-HT3, dexametasona, '''aprepitanto''', olanzapina (capítulo 47). A êmese '''antecipatória''' exige benzodiazepínico e boa profilaxia desde o primeiro ciclo |- | '''Neutropenia febril''' || '''Emergência''': culturas e antibiótico de amplo espectro na primeira hora; '''filgrastim''' para profilaxia primária em esquemas de alto risco (capítulo 25) |- | '''Mucosite''' || Higiene oral, analgesia, crioterapia em esquemas com 5-fluorouracila |- | '''Síndrome de lise tumoral''' || Em tumores de alta carga e rápida proliferação: hidratação, '''alopurinol''' ou '''rasburicase''' (contraindicada na deficiência de G6PD), controle de potássio, fósforo e cálcio |- | '''Anemia e plaquetopenia''' || Transfusão conforme critérios; cautela com agentes estimuladores da eritropoese em doença curável |- | '''Infertilidade''' || Deve ser discutida '''antes''' do início, com oferta de preservação de gametas — uma conversa frequentemente omitida |- | '''Dor''' || Analgesia por escada, incluindo opioides sem reticência quando indicados (capítulo 36) |- | '''Cardiotoxicidade''' || Dose cumulativa de antraciclina, avaliação da função ventricular, atenção à associação com trastuzumabe e à radioterapia prévia |} <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — manipulação segura de antineoplásicos.''' Muitos citotóxicos são '''carcinogênicos, mutagênicos e teratogênicos''', e a exposição ocupacional é uma preocupação real e mensurável: já se detectaram fármacos na urina de profissionais que os manipulam. As medidas estabelecidas são: preparo em '''cabine de segurança biológica''' em área restrita, equipamento de proteção individual adequado (luvas duplas de material apropriado, avental impermeável, proteção respiratória conforme o risco), sistemas fechados de transferência, treinamento, '''kit de derramamento''' disponível com procedimento escrito, descarte em recipiente específico, e afastamento de profissionais gestantes ou em amamentação dessa atividade. Essa é uma atribuição privativa com normas próprias, e representa, na prática diária de muitos farmacêuticos hospitalares, uma das áreas em que a responsabilidade técnica é mais direta. </div> == Resumo == * A quimioterapia clássica explora a '''proliferação''', e por isso atinge medula, epitélio digestivo, folículos e gônadas. * A morte celular é de '''primeira ordem''' (fração constante por ciclo): daí ciclos repetidos e doença residual. * Combinam-se fármacos com mecanismos diferentes e '''toxicidades não sobrepostas'''. * '''Ciclofosfamida''': cistite hemorrágica — hidratação e '''mesna'''. '''Cisplatina''': nefro e ototoxicidade, êmese intensa. '''Oxaliplatina''': neuropatia '''piorada pelo frio'''. * '''Antraciclinas''': cardiotoxicidade '''cumulativa e irreversível'''; '''bleomicina''': fibrose pulmonar; '''vincristina''': neuropatia e morte se administrada por via intratecal. * Farmacogenética decisiva: '''DPYD''' (fluoropirimidinas), '''TPMT e NUDT15''' (tiopurinas), '''UGT1A1''' (irinotecano). * Terapia-alvo exige '''biomarcador'''; '''rituximabe''' exige rastrear hepatite B; '''trastuzumabe''' tem cardiotoxicidade reversível. * '''Inibidores de ponto de controle''' causam toxicidade '''autoimune''' em qualquer órgão, tratada com corticosteroide; endocrinopatias podem ser permanentes. * '''Neutropenia febril''' e '''síndrome de lise tumoral''' são emergências. * Manipulação exige cabine de segurança, proteção individual e descarte específico. == Questões de revisão == # Por que a quimioterapia é administrada em ciclos e não continuamente até a cura? # Por que a mesna previne a cistite hemorrágica da ciclofosfamida? # Por que a dose total de doxorrubicina é limitada ao longo da vida do paciente? # Um paciente em uso de capecitabina apresenta mucosite grave e pancitopenia após poucos dias. Que hipótese farmacogenética deve ser considerada? # Um paciente em uso de pembrolizumabe apresenta diarreia volumosa há cinco dias. Por que a conduta não é apenas loperamida? # Por que a vincristina deve ser dispensada em bolsa e nunca em seringa? === Gabarito comentado === # Porque a morte celular segue '''cinética de primeira ordem''': cada exposição mata uma fração das células, nunca todas. São necessários ciclos sucessivos para reduzir a população tumoral, e os '''intervalos''' entre eles são indispensáveis para que a medula óssea e os epitélios se recuperem — a célula normal se recupera mais rápido que a tumoral, e é essa diferença que a administração intermitente explora. # Porque a toxicidade urotelial não vem da ciclofosfamida, mas de seu metabólito '''acroleína''', que se concentra na urina. A '''mesna''' é excretada na urina e contém um grupo sulfidrila que se conjuga à acroleína, neutralizando-a '''na bexiga''', sem interferir no efeito antitumoral nos tecidos. A hidratação abundante e as micções frequentes completam a prevenção. # Porque sua '''cardiotoxicidade é cumulativa e irreversível''': decorre da geração de radicais livres e da interferência na topoisomerase 2β dos cardiomiócitos, que têm pouca capacidade de reparo e não se repõem. Acima de certa dose cumulativa, a incidência de insuficiência cardíaca cresce acentuadamente. Daí o registro da dose total recebida ao longo da vida, a avaliação da função ventricular, a cautela na associação com trastuzumabe e radioterapia torácica, e o uso de dexrazoxana em situações selecionadas. # '''Deficiência de di-hidropirimidina-desidrogenase (variantes do ''DPYD'')''', a enzima que degrada as fluoropirimidinas: na sua ausência parcial ou total, a 5-fluorouracila derivada da capecitabina acumula-se e produz toxicidade grave ou fatal com doses convencionais. O manejo é suspender o fármaco, dar suporte intensivo (há antídoto específico, a uridina triacetato, onde disponível) e, adiante, a genotipagem orienta a dose. Vários sistemas de saúde já recomendam o teste '''antes''' do primeiro ciclo. # Porque, em um paciente sob inibidor de ponto de controle, a hipótese principal é '''colite imunomediada''', que não responde a antidiarreico e pode evoluir para perfuração se tratada apenas sintomaticamente. A conduta é afastar causa infecciosa (inclusive ''C. difficile''), avaliar a gravidade e iniciar '''corticosteroide''' em dose alta, com imunossupressor de segunda linha (por exemplo, infliximabe) nos casos refratários, suspendendo a imunoterapia conforme o grau. Loperamida isolada pode ser prejudicial. # Porque a administração '''intratecal''' de vincristina é '''fatal''', causando mielopatia ascendente progressiva, e o erro clássico ocorre quando uma seringa de vincristina é confundida com uma seringa de quimioterápico intratecal (como a citarabina ou o metotrexato). A apresentação em '''bolsa de infusão''' torna o erro fisicamente improvável, e a essa barreira somam-se a rotulagem de advertência explícita e a regra de nunca preparar ou transportar vincristina junto a fármacos de uso intratecal. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Quimioterapia do câncer. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 54. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 56. * BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. (org.). ''As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman''. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. seção VIII. * BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. ''Resolução RDC n.º 220/2004'': regulamento técnico de funcionamento dos serviços de terapia antineoplásica. Brasília: Anvisa, 2004. {{AutoCat}} gg362m8rphsessqb8q8kzl98efnabvk 0 131801 589843 2026-11-12T00:28:12Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 65 (Princípios de toxicologia e manejo do paciente intoxicado) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589843 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Princípios de toxicologia --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Quimioterapia antineoplásica|Quimioterapia antineoplásica]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IX · Capítulo 65 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Antídotos|Antídotos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde. Em caso de intoxicação, procure imediatamente um serviço de emergência ou um centro de informação e assistência toxicológica.</div> = Princípios de toxicologia e manejo do paciente intoxicado = == Objetivos == # Definir os conceitos fundamentais da toxicologia e a relação dose-resposta. # Aplicar a sequência de prioridades no atendimento do paciente intoxicado. # Reconhecer as principais síndromes toxicológicas pelo exame clínico. # Avaliar criticamente as medidas de descontaminação e de eliminação ampliada. # Conhecer o papel dos centros de informação toxicológica e as medidas de prevenção. == Conceitos == "Todas as substâncias são venenos; não existe nenhuma que não o seja. A dose correta diferencia o veneno do remédio" — a formulação atribuída a Paracelso continua a ser a base da disciplina. A toxicologia estuda os '''efeitos adversos das substâncias químicas''' sobre os organismos, e suas divisões práticas são a toxicologia clínica (atendimento do intoxicado), a ocupacional, a ambiental, a de alimentos, a forense e a social. {| class="wikitable" ! Conceito !! Definição |- | '''Dose letal mediana (DL50)''' || Dose que mata metade dos animais testados. Mede potência tóxica aguda, mas diz pouco sobre toxicidade crônica, sobre a variabilidade humana e sobre reações idiossincrásicas |- | '''Índice terapêutico''' || Razão entre a dose tóxica e a dose eficaz: quanto menor, mais estreita a margem (lítio, digoxina, varfarina, teofilina, anticonvulsivantes, antineoplásicos) |- | '''Toxicidade aguda, subaguda e crônica''' || Exposição única ou de curto prazo; repetida por semanas; prolongada por meses ou anos, com acúmulo ou lesão progressiva |- | '''Efeito local e sistêmico''' || Lesão no sítio de contato (corrosivos) ou após absorção |- | '''Efeito reversível e irreversível''' || A lesão hepática costuma regredir; a fibrose pulmonar, a surdez por aminoglicosídeo e a carcinogênese, não |- | '''Tolerância, sensibilização e idiossincrasia''' || Redução da resposta com a repetição; aumento por mecanismo imunológico; resposta qualitativamente anômala, muitas vezes genética |- | '''Teratogênese, mutagênese e carcinogênese''' || Lesão do embrião, do material genético e indução de neoplasia |- | '''Xenobiótico''' || Substância estranha ao organismo |- | '''Toxicidade de órgão-alvo''' || A maioria das substâncias lesa preferencialmente certos órgãos — fígado e rim por sua função metabólica e excretora, pulmão por via de entrada, sistema nervoso por sensibilidade |} Alguns efeitos têm '''limiar''' (abaixo de certa dose não ocorrem, como a hepatotoxicidade do paracetamol), enquanto para a '''carcinogênese genotóxica''' se assume, por precaução regulatória, que não há limiar seguro — distinção que fundamenta os limites de exposição ocupacional e ambiental. == Atendimento do paciente intoxicado == <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — a ordem das prioridades.''' A regra que organiza todo o atendimento é: '''trata-se o paciente, não o veneno'''. A identificação da substância é desejável, mas nunca precede o suporte vital. # '''Vias aéreas, ventilação e circulação''': proteger a via aérea no rebaixamento de consciência, oxigenar, obter acesso venoso, monitorar. # '''Corrigir o que mata rápido''': hipoglicemia (glicemia capilar em todo paciente com alteração de consciência), hipóxia, convulsão (benzodiazepínico), arritmia, hipertermia, hipotensão, distúrbios eletrolíticos. # '''Tiamina''' antes ou junto da glicose em quem pode ser desnutrido ou usar álcool (capítulo 37). # '''História e exame''': o que, quanto, quando, por qual via, com que intenção; medicamentos da casa, produtos disponíveis, embalagens, contexto. A história é frequentemente imprecisa e deve ser corroborada. # '''Reconhecer a síndrome toxicológica''' (abaixo) pelo exame: pupilas, pele, mucosas, ruídos intestinais, temperatura, frequência cardíaca, padrão respiratório, odor. # '''Exames''': glicemia, eletrólitos, função renal e hepática, gasometria com '''ânion gap''', '''gap osmolar''' quando se suspeita de álcoois tóxicos, eletrocardiograma (QRS e QT), e dosagens específicas quando mudam a conduta — '''paracetamol''' (a dosagem é recomendada em intoxicações intencionais, porque é silencioso no início), salicilato, lítio, digoxina, carbamazepina, fenitoína, ferro, metanol, etanol, carboxi-hemoglobina. # '''Descontaminação, antídoto e eliminação ampliada''' quando indicados — nessa ordem de importância, e sempre depois do suporte. # '''Avaliar risco de nova exposição''': intenção suicida exige avaliação em saúde mental antes da alta; intoxicação acidental em criança exige orientação de armazenamento; intoxicação ocupacional exige notificação e intervenção no ambiente de trabalho. Em qualquer dúvida, o '''centro de informação e assistência toxicológica''' deve ser acionado: eles mantêm informação atualizada por produto, inclusive composições comerciais, e orientam conduta e antídoto. </div> == Síndromes toxicológicas == {| class="wikitable" ! Síndrome !! Achados !! Agentes !! Conduta inicial |- | '''Anticolinérgica''' || Midríase, pele '''seca''' e quente, rubor, '''retenção urinária''', íleo, taquicardia, hipertermia, delírio com alucinações ("quente como lebre, cego como morcego, seco como osso, vermelho como beterraba, louco como chapeleiro") || Anti-histamínicos de primeira geração, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, escopolamina, atropina, plantas como ''Datura'' || Benzodiazepínico para a agitação, resfriamento, hidratação; '''fisostigmina''' em casos selecionados e sem alargamento do QRS |- | '''Colinérgica''' || Miose, '''secreções abundantes''' (lacrimejamento, sialorreia, broncorreia), broncoespasmo, bradicardia, vômito, diarreia, incontinência, fasciculações, fraqueza, convulsão || '''Organofosforados e carbamatos''', fisostigmina, agentes neurotóxicos || '''Atropina''' em dose alta titulada pela secreção pulmonar, '''pralidoxima''', descontaminação com proteção da equipe (capítulos 14 e 66) |- | '''Simpaticomimética''' || Midríase, pele '''úmida''', sudorese, taquicardia, hipertensão, hipertermia, agitação, convulsão || Cocaína, anfetaminas, cafeína, teofilina, descongestionantes || Benzodiazepínico como base, resfriamento, hidratação; '''evitar betabloqueador isolado''' na cocaína (capítulo 37) |- | '''Opioide''' || '''Miose''', depressão respiratória, rebaixamento de consciência, bradicardia, hipotermia, íleo || Opioides, clonidina (quadro semelhante) || Ventilar primeiro; '''naloxona''' titulada (capítulo 36) |- | '''Sedativo-hipnótica''' || Depressão do sistema nervoso central com pupilas variáveis e sinais vitais relativamente preservados || Benzodiazepínicos, barbitúricos, álcool, Z-drogas || Suporte ventilatório; '''flumazenil''' com restrições estritas (capítulo 27) |- | '''Serotoninérgica''' || Hipertermia, '''clônus''' e hiperreflexia (predominando em membros inferiores), agitação, midríase, diarreia, rigidez || Associações serotoninérgicas || Suspender, benzodiazepínico, resfriamento, '''cipro-heptadina''' (capítulo 28) |- | '''Síndrome extrapiramidal e neuroléptica maligna''' || Rigidez "em cano de chumbo", hipertermia, confusão, elevação de creatina-quinase || Antipsicóticos || Suspender; '''dantroleno''' e bromocriptina (capítulo 30) |- | '''Síndrome de abstinência''' || Varia conforme a substância; tremor, agitação, convulsão (álcool e sedativos — potencialmente fatal) || Interrupção de álcool, benzodiazepínicos, opioides || Específica (capítulo 37) |} Dois indícios laboratoriais muito úteis: '''acidose metabólica com ânion gap elevado''' sugere metanol, etilenoglicol, salicilato, metformina, ferro, isoniazida, cianeto ou cetoacidose; e '''gap osmolar elevado''' sugere álcoois tóxicos (metanol, etilenoglicol, isopropanol) ou etanol. == Descontaminação e eliminação ampliada: o que a evidência sustenta == {| class="wikitable" ! Medida !! Situação em que é útil !! Limites e contraindicações |- | '''Carvão ativado''' (dose única, 1 g/kg) || É a medida de descontaminação digestiva de maior utilidade, quando administrada '''precocemente''' (idealmente na primeira hora, com janela maior em substâncias que retardam o esvaziamento gástrico ou de liberação prolongada) || '''Não adsorve''': álcoois, metais (ferro, lítio, potássio), ácidos, bases, hidrocarbonetos, cianeto. '''Contraindicado''' com via aérea desprotegida (risco de pneumonite por aspiração, que pode ser fatal), íleo ou obstrução, e quando se prevê endoscopia por corrosivo |- | '''Carvão em doses múltiplas''' || Substâncias com recirculação êntero-hepática ou liberação prolongada: carbamazepina, fenobarbital, teofilina, dapsona, quinina || Mesmas contraindicações; vigiar íleo |- | '''Lavagem gástrica''' || Papel hoje muito restrito: considerada apenas em ingestão maciça e potencialmente letal, muito recente, em ambiente com via aérea protegida || Risco de aspiração, perfuração, hipoxemia e arritmia; não melhora desfechos na maioria dos casos |- | '''Irrigação intestinal total''' (polietilenoglicol) || Comprimidos de liberação prolongada, "mulas" com pacotes de drogas, ingestão de grande quantidade de ferro || Contraindicada em íleo, perfuração, instabilidade, via aérea desprotegida |- | '''Xarope de ipeca e êmese provocada''' || '''Abandonados'''. Não devem ser usados || Risco de aspiração, atraso no carvão e nas medidas eficazes, sem benefício demonstrado |- | '''Descontaminação de pele e olhos''' || Retirar roupas, lavar abundantemente com água corrente por tempo prolongado nos olhos || Proteger a equipe (organofosforados, agentes corrosivos) |- | '''Alcalinização urinária''' (bicarbonato) || '''Salicilatos''', fenobarbital, metotrexato, herbicidas clorofenoxi: aumenta a ionização e o aprisionamento iônico na urina || Vigiar potássio (a hipopotassemia impede a alcalinização) e sobrecarga de volume |- | '''Hemodiálise''' || Substâncias de '''baixo peso molecular, baixa ligação proteica, pequeno volume de distribuição e hidrossolúveis''': '''metanol, etilenoglicol, salicilato, lítio, metformina (acidose láctica), valproato em dose maciça, teofilina, carbamazepina''' || Inútil para fármacos com grande volume de distribuição (antidepressivos tricíclicos, digoxina, antipsicóticos) |- | '''Hemoperfusão, terapias extracorpóreas e emulsão lipídica''' || Casos selecionados; a '''emulsão lipídica''' tem papel na toxicidade por anestésico local (capítulo 35) e é considerada em intoxicações graves por fármacos muito lipofílicos refratárias || Evidência limitada fora do anestésico local |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — erros frequentes no atendimento ao intoxicado.''' * '''Provocar vômito''' ou dar leite, água, vinagre ou bicarbonato em ingestão de corrosivo: aumenta a lesão e o risco de aspiração e perfuração. A conduta é não induzir êmese, não neutralizar e buscar atendimento imediato. * '''Dar carvão a paciente sonolento''' sem proteção de via aérea: a aspiração de carvão causa pneumonite grave. * '''Esperar sintomas''' para tratar paracetamol: a fase inicial é assintomática e a eficácia da acetilcisteína cai com o tempo (capítulo 42). * '''Tratar o eletrocardiograma e não o paciente''', ou o contrário: ignorar o '''alargamento do QRS''' nos antidepressivos tricíclicos, que exige bicarbonato de sódio. * '''Flumazenil indiscriminado''': pode desencadear convulsões em uso crônico de benzodiazepínico ou em coingestão de tricíclicos. * '''Naloxona em dose excessiva''': precipita abstinência, agitação e edema pulmonar; titula-se para restaurar a ventilação, não a consciência plena. * '''Esquecer a coingestão''': produtos combinados e intoxicações múltiplas são a regra, não a exceção; o paracetamol escondido em formulações para gripe é o exemplo clássico. * '''Não avaliar o risco de repetição''': a alta sem avaliação de saúde mental após tentativa de suicídio, ou sem orientação sobre armazenamento após acidente infantil, deixa a causa intacta. </div> == Prevenção e saúde pública == As intoxicações mais frequentes em crianças envolvem '''medicamentos''' guardados ao alcance, produtos de limpeza transferidos para garrafas de refrigerante, raticidas e plantas. Em adultos, predominam as intoxicações '''intencionais''' por medicamentos e as ocupacionais por agrotóxicos. As medidas eficazes são bem conhecidas: embalagem com '''fechamento de segurança''', quantidade limitada por embalagem em fármacos de risco, '''armazenamento''' em local alto e trancado, nunca transferir produto químico para embalagem de alimento, não chamar medicamento de "doce", uso de equipamento de proteção na aplicação de agrotóxicos, descarte correto de medicamentos vencidos, e orientação ativa na dispensação. O farmacêutico está em posição privilegiada para três intervenções: '''reduzir a disponibilidade''' (revisão de medicamentos acumulados em casa, descarte de vencidos, dispensação em quantidade adequada), '''orientar o armazenamento''' e '''reconhecer sinais''' de intoxicação crônica ou de risco de autoagressão, encaminhando com acolhimento. Se você estiver passando por sofrimento psíquico ou pensando em se machucar, procure ajuda: no Brasil, o Centro de Valorização da Vida atende pelo telefone 188, 24 horas, de forma gratuita e sigilosa. == Resumo == * A dose diferencia o remédio do veneno; o '''índice terapêutico''' estreito identifica os fármacos de maior risco. * '''Trata-se o paciente, não o veneno''': suporte vital, glicemia, tiamina, convulsão e temperatura vêm antes da identificação da substância. * As '''síndromes toxicológicas''' permitem diagnóstico sindrômico pelo exame: pele '''seca''' (anticolinérgica) contra pele '''úmida''' (simpaticomimética) é o par de maior rendimento. * '''Ânion gap''' e '''gap osmolar''' orientam a suspeita de álcoois tóxicos e salicilatos; dosar '''paracetamol''' nas intoxicações intencionais. * '''Carvão ativado''' precoce é a principal descontaminação, mas não adsorve álcoois, metais, corrosivos nem hidrocarbonetos e exige via aérea protegida. * '''Êmese provocada e ipeca estão abandonadas'''; lavagem gástrica tem papel muito restrito. * '''Alcalinização urinária''' para salicilato e fenobarbital; '''hemodiálise''' para metanol, etilenoglicol, salicilato, lítio e metformina. * Nunca induzir vômito nem neutralizar em ingestão de corrosivo. * Prevenção: armazenamento seguro, embalagem protetora, não reenvasar produtos químicos, descarte adequado. == Questões de revisão == # Por que a glicemia capilar deve ser medida em todo paciente com alteração de consciência de causa tóxica? # Como diferenciar, pelo exame físico, a síndrome anticolinérgica da simpaticomimética? # Por que o carvão ativado não serve na intoxicação por metanol ou por sulfato ferroso? # Por que a hemodiálise é eficaz no lítio e inútil nos antidepressivos tricíclicos? # Uma criança ingeriu desinfetante. A mãe pergunta se deve fazer a criança vomitar e dar leite. O que responder? # Por que se dosa paracetamol em toda intoxicação intencional por medicamentos, mesmo sem relato de uso? === Gabarito comentado === # Porque a '''hipoglicemia''' é causa frequente, rapidamente fatal e imediatamente corrigível de alteração de consciência, e pode ser provocada por vários agentes (insulina, sulfonilureias, álcool, betabloqueadores, salicilatos, quinina) ou coexistir com a intoxicação. Mede-se e corrige-se antes de qualquer investigação. Em quem pode ter deficiência nutricional, administra-se '''tiamina''' junto, para não precipitar encefalopatia de Wernicke. # Pela '''pele e pelas mucosas'''. Ambas cursam com midríase, taquicardia, hipertermia e agitação, mas a anticolinérgica tem pele '''seca''' e quente, mucosas secas, '''retenção urinária''' e '''íleo''' (ruídos intestinais ausentes), enquanto a simpaticomimética tem pele '''úmida de sudorese''' e peristalse preservada ou aumentada. É a distinção clínica mais útil entre duas síndromes que de outro modo se confundem. # Porque o carvão '''não adsorve''' moléculas muito pequenas e polares como os álcoois, nem íons metálicos como o '''ferro'''. Nesses casos recorre-se a outras medidas: para o metanol, '''fomepizol ou etanol''' e hemodiálise; para o ferro, avaliação da gravidade, irrigação intestinal total em ingestões maciças e '''deferoxamina''' (capítulos 25 e 66). # Porque a eficácia da diálise depende das propriedades da molécula: o lítio é um '''íon pequeno, hidrossolúvel, não ligado a proteínas e de pequeno volume de distribuição''', logo está acessível no plasma. Os antidepressivos tricíclicos são muito lipofílicos, com '''volume de distribuição enorme''' e alta ligação proteica: a maior parte está nos tecidos, e retirar o que circula pouco altera a carga total. Neles, a conduta é suporte e '''bicarbonato de sódio''' para o alargamento do QRS. # Que '''não''' deve provocar vômito nem oferecer leite, água, vinagre ou bicarbonato, porque o retorno do produto corrosivo lesa novamente o esôfago e a faringe, aumenta o risco de aspiração e de perfuração, e a tentativa de neutralização pode gerar calor e piorar a lesão. Deve-se retirar o produto do alcance, levar a embalagem, lavar a boca e a pele expostas com água, e buscar '''atendimento de emergência imediato''', acionando o centro de informação toxicológica. # Porque a intoxicação por paracetamol é '''silenciosa nas primeiras horas''', está presente em inúmeros produtos combinados que o paciente não identifica como "paracetamol", costuma fazer parte de coingestões e tem '''antídoto muito eficaz quando administrado precocemente''' — com perda progressiva de eficácia depois. O custo da dosagem é baixíssimo diante do desfecho que ela evita: insuficiência hepática aguda e transplante ou morte. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Manejo do paciente intoxicado. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 58. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. cap. 57. * OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUZZO, J. A. O. ''Fundamentos de toxicologia''. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 2014. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Guidelines for establishing a poison centre''. Genebra: OMS, 2021. {{AutoCat}} isara0trturof2qdx5emsutkjnewc9i 0 131802 589844 2026-11-12T00:28:22Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 66 (Antídotos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589844 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Antídotos --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Princípios de toxicologia|Princípios de toxicologia]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IX · Capítulo 66 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Metais pesados|Metais pesados e quelantes]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde. Em caso de intoxicação, procure imediatamente um serviço de emergência ou um centro de informação e assistência toxicológica.</div> = Antídotos = == Objetivos == # Classificar os antídotos pelo mecanismo de ação. # Conhecer os antídotos essenciais e suas indicações. # Explicar o fundamento farmacológico dos principais antídotos. # Reconhecer as limitações e os riscos do uso de antídotos. # Compreender a importância da disponibilidade de antídotos nos serviços de saúde. == Como um antídoto funciona == Antídoto é a substância que '''modifica o curso de uma intoxicação''' por um mecanismo específico. É importante dimensionar seu papel: a maioria das intoxicações é tratada com '''suporte clínico''', e apenas uma minoria tem antídoto. Quando existe, porém, ele pode ser decisivo — e sua ausência na prateleira no momento necessário é causa evitável de morte. {| class="wikitable" ! Mecanismo !! Como age !! Exemplos |- | '''Antagonismo no receptor''' || Desloca o tóxico do receptor || '''Naloxona''' (opioides), '''flumazenil''' (benzodiazepínicos), atropina (colinérgicos) |- | '''Quelação e ligação''' || Forma complexo inativo e excretável || '''Deferoxamina''' (ferro), EDTA cálcico, dimercaprol, '''succímero''' (metais), azul da Prússia (tálio) |- | '''Anticorpos''' || Sequestram a molécula || '''Fragmentos Fab antidigoxina''', soros antivenenos, idarucizumabe (dabigatrana), andexanete alfa (inibidores do fator Xa) |- | '''Competição metabólica''' || Impede a formação do metabólito tóxico || '''Fomepizol''' e etanol (metanol e etilenoglicol) |- | '''Reposição de substrato ou cofator''' || Restaura a via depletada || '''Acetilcisteína''' (paracetamol, repõe glutationa), '''ácido folínico''' (metotrexato), '''piridoxina''' (isoniazida), '''tiamina''', '''vitamina K''' (varfarina) |- | '''Reativação enzimática''' || Recupera a enzima inibida || '''Pralidoxima''' (organofosforados) |- | '''Deslocamento ou via alternativa''' || Redireciona o tóxico || '''Nitrito de sódio e hidroxocobalamina''' (cianeto), '''azul de metileno''' (metemoglobinemia) |- | '''Antagonismo funcional''' || Contrapõe o efeito por outra via || '''Glucagon''' e '''insulina em dose alta com glicose''' (betabloqueador e bloqueador de canal de cálcio), '''bicarbonato de sódio''' (tricíclicos), lipídeos (anestésico local) |} == Antídotos essenciais == {| class="wikitable" ! Tóxico !! Antídoto !! Fundamento e cuidados |- | '''Paracetamol''' || '''Acetilcisteína''' || Repõe cisteína para a síntese de '''glutationa''', que conjuga o metabólito reativo NAPQI. Eficácia máxima nas primeiras 8-10 horas e decrescente depois, mas ainda indicada tardiamente e na hepatite instalada. Reações pseudoalérgicas à infusão são tratadas reduzindo a velocidade, não suspendendo (capítulo 42) |- | '''Opioides''' || '''Naloxona''' || Antagonista competitivo; '''ventilar primeiro'''; titular para restaurar a respiração, não a consciência; meia-vida mais curta que a de muitos opioides, com risco de '''re-sedação''' — vigilância prolongada e, se necessário, infusão contínua (capítulo 36) |- | '''Benzodiazepínicos''' || '''Flumazenil''' || Uso restrito: pode precipitar '''convulsões''' em uso crônico, em epilépticos e em coingestão de tricíclicos. Em geral o suporte ventilatório é preferível (capítulo 27) |- | '''Organofosforados e carbamatos''' || '''Atropina''' e '''pralidoxima''' || A atropina bloqueia os receptores muscarínicos e é titulada pela '''secreção pulmonar''' (não pela pupila nem pela frequência cardíaca), podendo exigir doses muito altas; a pralidoxima '''reativa a acetilcolinesterase''' antes de seu envelhecimento irreversível e atua nos sintomas nicotínicos. Proteger a equipe durante a descontaminação; o diazepam previne convulsão e dano neurológico (capítulo 14) |- | '''Metanol e etilenoglicol''' || '''Fomepizol''' (ou '''etanol''' na indisponibilidade) e '''hemodiálise''' || Inibem a '''álcool-desidrogenase''' e impedem a formação de formaldeído e ácido fórmico (cegueira, acidose) ou de glicolato e oxalato (insuficiência renal). O álcool-mãe é relativamente pouco tóxico: o dano vem dos metabólitos — princípio que explica por que atrasar a metabolização salva. Associa-se bicarbonato e, no metanol, ácido folínico |- | '''Monóxido de carbono''' || '''Oxigênio''' a 100%, e '''câmara hiperbárica''' em casos graves || Desloca o CO da hemoglobina e reduz sua meia-vida. A '''oximetria de pulso comum é falsamente normal''' — exige dosagem de carboxi-hemoglobina. Pensar em intoxicação coletiva (aquecedores, geradores, incêndios) |- | '''Cianeto''' || '''Hidroxocobalamina''' (preferida), ou nitrito de sódio com '''tiossulfato de sódio''' || O cianeto bloqueia a citocromo-oxidase (hipóxia celular com sangue venoso vermelho-vivo e acidose láctica grave). A hidroxocobalamina liga-se diretamente a ele; o esquema clássico com nitrito induz '''metemoglobina''', que sequestra o cianeto, e o tiossulfato fornece enxofre para a rodanase. '''Evitar o nitrito em vítimas de incêndio''', que podem ter intoxicação simultânea por monóxido de carbono |- | '''Metemoglobinizantes''' (dapsona, benzocaína, prilocaína, nitritos, anilinas) || '''Azul de metileno''' || Reduz a metemoglobina a hemoglobina via NADPH-metemoglobina-redutase. '''Cuidado na deficiência de G6PD''' (risco de hemólise e ineficácia) e com fármacos serotoninérgicos (é inibidor da MAO) |- | '''Digoxina''' || '''Fragmentos Fab antidigoxina''' || Sequestram a digoxina, inclusive a tecidual. Indicados em arritmia grave, hiperpotassemia significativa ou ingestão maciça; '''evitar cálcio intravenoso''' na intoxicação digitálica (capítulo 21) |- | '''Varfarina e cumarínicos''' || '''Vitamina K''' (fitomenadiona) e, no sangramento grave, '''complexo protrombínico''' || A vitamina K leva horas para agir porque depende da síntese hepática de fatores: no sangramento ativo é obrigatório repor fatores (capítulo 24) |- | '''Dabigatrana''' / '''inibidores do fator Xa''' || '''Idarucizumabe''' / '''andexanete alfa''' || Anticorpo e isca molecular, respectivamente |- | '''Heparina''' || '''Protamina''' || Neutraliza por ligação iônica; eficácia parcial nas heparinas de baixo peso molecular; risco de reação anafilactoide |- | '''Betabloqueadores''' || '''Glucagon''', atropina, marca-passo, '''insulina em dose alta com glicose''', lipídeos || O glucagon eleva o AMP cíclico por via independente do receptor beta |- | '''Bloqueadores dos canais de cálcio''' || '''Cálcio''' intravenoso, '''insulina em dose alta com glicose''', vasopressores || A insulina melhora o uso de glicose pelo miocárdio comprometido |- | '''Antidepressivos tricíclicos''' || '''Bicarbonato de sódio''' || Reverte o bloqueio dos canais de sódio (efeito do pH e da carga de sódio) quando o '''QRS está alargado'''; evitar antiarrítmicos da classe IA e IC (capítulo 28) |- | '''Isoniazida''' || '''Piridoxina''' em dose alta || A isoniazida depleta piridoxal-fosfato e reduz a síntese de GABA: convulsões refratárias a benzodiazepínico respondem à piridoxina (capítulo 58) |- | '''Metotrexato''' || '''Ácido folínico''' (e glucarpidase em casos graves) || Contorna a enzima bloqueada (capítulo 43) |- | '''Sulfonilureias''' || Glicose e '''octreotida''' || A octreotida inibe a secreção de insulina e previne a hipoglicemia recorrente (capítulo 51) |- | '''Ferro''' || '''Deferoxamina''' || Quelante; urina de cor "vinho rosé" indica quelação ativa (capítulo 25) |- | '''Anestésicos locais''' || '''Emulsão lipídica''' intravenosa || Cria um compartimento lipídico que sequestra o fármaco (capítulo 35) |- | '''Insulina''' || Glicose, glucagon || Hipoglicemia prolongada exige infusão contínua e vigilância |- | '''Acidentes por animais venenosos''' || '''Soros antiveneno específicos''' || Ver a seguir |} == Soros antiveneno == No Brasil, os soros (antibotrópico, anticrotálico, antilaquético, antielapídico, antiescorpiônico, antiaracnídico, antilonômico) são produzidos por instituições públicas e distribuídos gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde. Princípios de uso: * A indicação e o número de ampolas dependem da '''gravidade clínica''', não do tamanho do animal nem da quantidade de veneno estimada. * A administração é '''intravenosa''', em ambiente com recursos para tratar reação anafilática; não se faz teste de sensibilidade prévio, que não prediz a reação. * '''Quanto mais precoce, melhor''': o soro neutraliza o veneno circulante, mas não reverte a lesão tecidual já instalada. * Medidas '''contraindicadas''' no primeiro atendimento: torniquete, incisão, sucção, aplicação de substâncias no local, gelo ou calor intenso. A conduta é manter o membro elevado, limpar o local, analgesia, hidratação e transporte rápido ao serviço de referência, levando, se possível e com segurança, informação sobre o animal. * '''Acidente botrópico''' (jararaca): dor, edema, equimose, sangramento e coagulopatia. '''Crotálico''' (cascavel): sintomas neurotóxicos e '''rabdomiólise''' com risco de insuficiência renal — hidratação é essencial. '''Elapídico''' (coral): paralisia neuromuscular com risco respiratório. '''Escorpiônico''': grave em crianças, com vômitos, sudorese, agitação, arritmia e edema pulmonar. '''Loxoscélico''' (aranha-marrom): lesão cutânea necrótica e forma hemolítica. '''Fonêutrico''' (armadeira): dor intensa, podendo exigir apenas analgesia com bloqueio local nos casos leves. * '''Profilaxia antitetânica''' e cuidado com infecção secundária fazem parte do atendimento. <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — o antídoto que não está disponível não existe.''' Levantamentos em diferentes países mostram que muitos hospitais não dispõem, em quantidade suficiente e acesso imediato, de antídotos cuja indicação é urgente e cuja falta é letal. Os de maior prioridade para estoque imediato são: '''acetilcisteína, naloxona, atropina em quantidade alta, pralidoxima, bicarbonato de sódio, vitamina K, glucagon, cálcio, azul de metileno, piridoxina, ácido folínico, deferoxamina, emulsão lipídica, hidroxocobalamina (ou nitrito e tiossulfato), Fab antidigoxina, fomepizol''' e os '''soros antiveneno''' conforme a região. A gestão desse estoque — definição da lista, quantidades mínimas calculadas por cenário, controle de validade, localização conhecida e acessível fora do horário comercial, e protocolo escrito de preparo e dose — é atribuição farmacêutica típica, e é uma das intervenções de farmácia hospitalar com impacto mais direto sobre a mortalidade. </div> <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — limitações dos antídotos, para não esperar deles o que não podem dar.''' * '''Não substituem o suporte vital''': via aérea, ventilação, perfusão e correção metabólica continuam em primeiro lugar. * '''Janela de tempo''': a acetilcisteína perde eficácia com as horas; a pralidoxima precisa agir antes do envelhecimento da enzima; o soro não desfaz necrose estabelecida. * '''Duração''': a naloxona pode durar menos que o opioide; a insulina pode durar mais que a glicose infundida. * '''Riscos próprios''': flumazenil e convulsão; nitrito e metemoglobinemia em vítima de incêndio; azul de metileno em deficiência de G6PD; protamina e reação anafilactoide; quelantes e perda de minerais essenciais. * '''Diagnóstico incerto''': alguns antídotos são também '''provas terapêuticas''' (naloxona, glicose), mas a ausência de resposta não afasta o diagnóstico, especialmente em coingestões. * '''Nem toda intoxicação precisa de antídoto''': indicar por reflexo expõe o paciente a risco sem benefício. A decisão é clínica, apoiada pelo centro de informação toxicológica. </div> == Resumo == * A maioria das intoxicações é tratada com '''suporte'''; o antídoto é decisivo em uma minoria, e sua indisponibilidade é causa evitável de morte. * '''Acetilcisteína''' repõe glutationa (paracetamol); '''fomepizol''' bloqueia a álcool-desidrogenase (metanol, etilenoglicol); '''piridoxina''' repõe o cofator do GABA (isoniazida); '''ácido folínico''' contorna a enzima bloqueada (metotrexato). * '''Naloxona''': ventilar primeiro, titular, vigiar re-sedação. '''Flumazenil''': uso restrito pelo risco de convulsão. * '''Organofosforados''': atropina titulada pela '''secreção pulmonar''' e pralidoxima, com proteção da equipe. * '''Monóxido de carbono''': oximetria comum é falsamente normal; tratar com oxigênio a 100%. * '''Cianeto''': hidroxocobalamina de preferência; evitar nitrito em vítimas de incêndio. * '''Azul de metileno''' trata metemoglobinemia, com cuidado na deficiência de G6PD. * '''Bicarbonato de sódio''' para o QRS alargado dos tricíclicos; '''glucagon''' e insulina em dose alta nos betabloqueadores e bloqueadores de cálcio. * '''Soros antiveneno''': dose pela gravidade clínica, via intravenosa, o mais precoce possível; '''não''' fazer torniquete, incisão ou sucção. == Questões de revisão == # Por que o fomepizol trata a intoxicação por metanol se não remove o metanol? # Por que a atropina na intoxicação por organofosforado é titulada pela secreção pulmonar e não pela frequência cardíaca? # Por que a oximetria de pulso não serve para detectar intoxicação por monóxido de carbono? # Por que o nitrito de sódio deve ser evitado em vítima de incêndio com suspeita de cianeto? # Por que a vitamina K não basta no sangramento grave por varfarina? # Por que não se faz teste de sensibilidade antes do soro antiveneno? === Gabarito comentado === # Porque a toxicidade não vem do metanol, e sim de seus '''metabólitos''' — formaldeído e ácido fórmico —, formados pela '''álcool-desidrogenase'''. O fomepizol inibe essa enzima com afinidade muito maior que o metanol, de modo que o álcool-mãe permanece praticamente inalterado e é eliminado lentamente, ou removido por '''hemodiálise'''. O princípio é "ganhar tempo impedindo a bioativação", e o etanol serve ao mesmo propósito quando o fomepizol não está disponível, por competir pela mesma enzima. # Porque o desfecho que mata é a '''broncorreia e o broncoespasmo''', com insuficiência respiratória: a meta terapêutica é "secar o pulmão", ou seja, ausculta limpa e ventilação adequada. Pupila e frequência cardíaca são marcadores enganosos — a midríase pode não ocorrer e a taquicardia pode já estar presente pela hipóxia. Por isso a dose necessária pode ser muito maior do que a habitual, com doses repetidas e dobradas até o alvo, sem receio da midríase isolada. # Porque a '''carboxi-hemoglobina''' absorve luz de modo semelhante à oxi-hemoglobina no comprimento de onda usado pelos oxímetros de dois canais: a leitura aparece '''falsamente normal ou elevada''', ainda que o transporte de oxigênio esteja gravemente comprometido. O diagnóstico exige dosagem de carboxi-hemoglobina (co-oximetria) e suspeita clínica — cefaleia, náusea, confusão, várias pessoas do mesmo ambiente com sintomas, uso de aquecedor, gerador ou exposição a incêndio. # Porque o nitrito age justamente '''induzindo metemoglobinemia''' para sequestrar o cianeto, e a metemoglobina não transporta oxigênio. Vítimas de incêndio frequentemente têm '''intoxicação simultânea por monóxido de carbono''', que já reduziu a capacidade de transporte: somar metemoglobina pode ser fatal. Nessa situação, a escolha é a '''hidroxocobalamina''', que liga o cianeto diretamente sem comprometer a hemoglobina, associada ao tiossulfato quando disponível. # Porque a vitamina K não reverte o que já falta: ela permite ao '''fígado sintetizar''' novamente os fatores II, VII, IX e X, o que leva de horas a mais de um dia. Com sangramento ativo e grave, é preciso '''repor os fatores prontos''' — complexo protrombínico (preferido) ou plasma fresco congelado —, mantendo a vitamina K para sustentar o efeito, já que o complexo tem duração curta e o anticoagulante persiste. # Porque o teste '''não prediz''' a ocorrência de reação anafilática, dá resultados falsos em ambos os sentidos e, sobretudo, '''atrasa''' um tratamento cuja eficácia depende de precocidade. A conduta correta é administrar o soro em ambiente preparado, com acesso venoso, adrenalina e material de suporte disponíveis, monitorando o paciente durante e após a infusão — ou seja, antecipa-se o tratamento da reação em vez de tentar prevê-la. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Manejo do paciente intoxicado. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 58. * OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUZZO, J. A. O. ''Fundamentos de toxicologia''. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 2014. * BRASIL. Ministério da Saúde. ''Guia de vigilância em saúde'': acidentes por animais peçonhentos. Brasília: Ministério da Saúde, 2023. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''WHO model list of essential medicines'': seção de antídotos. Genebra: OMS, 2023. {{AutoCat}} ddc75iu3vfa4gbc4rqw53mhg650lmon 0 131803 589845 2026-11-12T00:28:32Z Elivan da Silva 71947 Criando o capítulo 67 (Metais pesados e agentes quelantes) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589845 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Metais pesados --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Antídotos|Antídotos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Parte IX · Capítulo 67 | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Apêndice A|Apêndice A — Cálculos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde. Em caso de intoxicação, procure imediatamente um serviço de emergência ou um centro de informação e assistência toxicológica.</div> = Metais pesados e agentes quelantes = == Objetivos == # Explicar o mecanismo geral de toxicidade dos metais. # Reconhecer os quadros clínicos de intoxicação por chumbo, mercúrio, arsênico e outros metais. # Descrever os quelantes disponíveis, suas indicações e limitações. # Relacionar as exposições ocupacionais e ambientais aos metais de maior importância. # Compreender por que a prevenção tem mais valor que o tratamento nesse campo. == Mecanismo geral de toxicidade == Metais não são metabolizados nem degradados: '''acumulam-se'''. Sua toxicidade decorre, em grande parte, da afinidade por grupos '''sulfidrila''' de proteínas, inativando enzimas, e da capacidade de substituir cátions essenciais (o chumbo imita o cálcio e o zinco; o tálio imita o potássio). Somam-se o estresse oxidativo, a lesão mitocondrial e, em alguns, a ação sobre o material genético. Três consequências práticas: * O quadro é frequentemente '''multissistêmico e inespecífico''' — fadiga, dor abdominal, anemia, neuropatia, alteração cognitiva —, o que faz o diagnóstico depender da '''história de exposição'''. * A toxicidade '''crônica em dose baixa''' pode ser mais relevante em saúde pública que a aguda, especialmente no desenvolvimento neurológico infantil. * O tratamento com quelantes retira o metal do plasma e de alguns compartimentos, mas '''não desfaz''' a lesão já estabelecida — razão pela qual a prevenção da exposição é a intervenção decisiva. == Chumbo == '''Exposições:''' tintas antigas (ainda presentes em construções e em objetos), reciclagem e fundição de baterias, soldagem, fabricação de cerâmica com esmalte inadequado, oficinas, munição, água em encanamentos antigos, cosméticos e remédios tradicionais importados, contaminação do solo. '''Mecanismo:''' inibe enzimas da '''síntese do heme''' (delta-aminolevulinato-desidratase e ferroquelatase), substitui o cálcio na neurotransmissão e lesa o túbulo renal proximal. {| class="wikitable" ! Sistema !! Manifestações |- | '''Hematológico''' || Anemia com '''pontilhado basófilo''', elevação de protoporfirina livre, anemia sideroblástica |- | '''Neurológico''' || Em crianças: '''redução do quociente intelectual''', déficit de atenção, alteração de comportamento e de aprendizagem, '''sem limiar seguro conhecido'''; encefalopatia com edema cerebral nas intoxicações graves. Em adultos: neuropatia periférica motora (classicamente queda do punho por lesão do nervo radial), cefaleia, irritabilidade, perda de memória |- | '''Digestivo''' || Cólica abdominal intensa ("cólica saturnina"), constipação, anorexia |- | '''Renal''' || Nefropatia tubulointersticial crônica, hiperuricemia e '''gota saturnina''' |- | '''Outros''' || '''Linha gengival de Burton''', hipertensão, infertilidade masculina, atraso de crescimento |} '''Tratamento:''' afastar a exposição e investigar a fonte (sobretudo em criança: outros moradores podem estar expostos); corrigir deficiência de '''ferro''', cálcio e zinco, que aumentam a absorção quando faltam; quelação conforme a plumbemia e a clínica, com '''succímero''' (DMSA, oral) nos casos moderados e '''EDTA cálcico''' com ou sem '''dimercaprol''' nos graves e na encefalopatia. Na encefalopatia, o dimercaprol é iniciado '''antes''' do EDTA, para evitar a redistribuição do chumbo ao sistema nervoso central. == Mercúrio == {| class="wikitable" ! Forma !! Exposição !! Quadro !! Tratamento |- | '''Elementar''' (vapor) || Garimpo, amálgamas, termômetros e lâmpadas rompidas, indústria || Inalação: pneumonite aguda; crônico: '''tremor''', '''eretismo''' (irritabilidade, timidez excessiva, labilidade — o "chapeleiro louco"), gengivite, '''estomatite''', ataxia, parestesias || Afastamento; succímero ou penicilamina; '''a quelação não remove o mercúrio do sistema nervoso central''' |- | '''Inorgânico''' (sais) || Antissépticos antigos, indústria, ingestão acidental || Corrosivo digestivo, necrose tubular aguda, acrodinia em crianças || Suporte, succímero, dimercaprol; hemodiálise se insuficiência renal |- | '''Orgânico''' (metilmercúrio) || '''Peixes de grande porte e predadores''' (bioacumulação), contaminação industrial (o episódio de Minamata é o caso histórico de referência) || Neurotoxicidade, sobretudo '''no desenvolvimento fetal''': déficits cognitivos, visuais e motores; parestesias, ataxia, constrição do campo visual || Prevenção é essencial: orientação sobre consumo de peixes na '''gestação'''; quelação de valor limitado |} == Arsênico == '''Exposições:''' água subterrânea naturalmente contaminada (problema de saúde pública em várias regiões do mundo), pesticidas e conservantes de madeira antigos, mineração, metalurgia, alguns remédios tradicionais. '''Quadro agudo:''' gastroenterite violenta com vômitos, diarreia "em água de arroz", desidratação, hálito com odor de alho, arritmia e prolongamento do QT, encefalopatia, choque. '''Crônico:''' hiperpigmentação com '''hipopigmentação em gotas''', '''hiperqueratose palmoplantar''', '''linhas de Mees''' nas unhas, neuropatia periférica sensitivo-motora dolorosa, doença vascular periférica, hepatopatia, e '''carcinogênese''' (pele, pulmão, bexiga). '''Tratamento:''' suporte intensivo, quelação com '''dimercaprol''' no agudo grave e '''succímero''' na sequência; o trióxido de arsênico usado em terapia oncológica tem toxicidade própria, incluindo QT longo e síndrome de diferenciação. == Outros metais e metaloides == {| class="wikitable" ! Elemento !! Exposição e quadro !! Tratamento |- | '''Ferro''' || Ingestão acidental de suplementos por crianças; fases com melhora aparente enganosa; acidose, choque, hepatotoxicidade, estenose pilórica tardia || '''Deferoxamina''' (capítulo 25) |- | '''Cobre''' || Ingestão de sais, '''doença de Wilson''' (acúmulo genético com cirrose, sintomas neuropsiquiátricos e anéis de Kayser-Fleischer) || '''Penicilamina''', trientina, zinco (reduz absorção) |- | '''Tálio''' || Raticidas antigos, uso criminoso; dor neuropática intensa, '''alopecia''' característica após semanas, sintomas digestivos e neurológicos || '''Azul da Prússia''' (ferrocianoferrato de potássio), que interrompe a recirculação; diurese; hemodiálise |- | '''Cádmio''' || Fumo, indústria, baterias, alimentos contaminados; doença renal tubular, '''osteomalácia''' (a "doença itai-itai"), doença pulmonar || Suporte; quelação de valor limitado e potencialmente nefrotóxica |- | '''Manganês''' || Soldagem, mineração; '''parkinsonismo''' atípico que responde pouco a levodopa, alterações psiquiátricas || Afastamento; quelação de eficácia incerta |- | '''Alumínio''' || Doença renal crônica com exposição a dialisato ou quelantes de fosfato antigos; '''osteomalácia''', anemia microcítica, encefalopatia || Deferoxamina; prevenção pela qualidade da água de diálise |- | '''Cromo, níquel, berílio''' || Industriais; dermatite alérgica, úlcera e perfuração de septo (cromo), beriliose pulmonar granulomatosa, carcinogênese || Afastamento, suporte |- | '''Agrotóxicos não metálicos''' || Organofosforados e carbamatos (capítulos 14 e 66), '''paraquate''' — cuja ingestão causa fibrose pulmonar progressiva e letal, e para o qual não há antídoto eficaz; o oxigênio suplementar deve ser evitado por piorar a lesão oxidativa || Suporte; prevenção e restrição regulatória são as únicas medidas realmente eficazes no paraquate |} == Quelantes == {| class="wikitable" ! Quelante !! Metais !! Características |- | '''Dimercaprol''' (BAL) || Arsênico, mercúrio inorgânico, chumbo (com EDTA), ouro || Intramuscular, em veículo oleoso de amendoim (dolorosa; atenção a alergia); atravessa membranas e atinge o compartimento intracelular; efeitos adversos frequentes (hipertensão, taquicardia, febre, cefaleia, náusea); '''não usar no ferro, cádmio nem selênio''' (complexos mais tóxicos) |- | '''Succímero (DMSA)''' || '''Chumbo''' (de escolha nas formas moderadas em crianças), arsênico, mercúrio || '''Oral''', bem tolerado, mais seletivo (perde menos zinco e cálcio que o EDTA) |- | '''EDTA cálcico''' (edetato de cálcio dissódico) || Chumbo || Parenteral; '''nefrotóxico''' — exige hidratação e controle da função renal; pode causar depleção de zinco; '''nunca usar o edetato dissódico sem cálcio''', cuja administração acidental causou óbitos por hipocalcemia grave |- | '''Penicilamina''' || Cobre (doença de Wilson), chumbo, mercúrio || Oral; reações de hipersensibilidade, proteinúria, síndrome nefrótica, citopenias, lúpus induzido, piora neurológica inicial no Wilson; exige piridoxina |- | '''Trientina''' || Cobre || Alternativa mais bem tolerada que a penicilamina |- | '''Deferoxamina''', '''deferasirox''', '''deferiprona''' || Ferro (e alumínio, a deferoxamina) || Capítulo 25; a deferiprona exige vigilância de '''agranulocitose''' |- | '''Azul da Prússia''' || Tálio, césio radioativo || Não é absorvido: age no lúmen, interrompendo a recirculação |- | '''Zinco''' || Cobre (doença de Wilson, manutenção) || Induz metalotioneína intestinal e reduz a absorção de cobre |} <div style="border:1px solid #b32424; border-left:6px solid #b32424; background:#fdf3f3; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Alerta — quelação não é tratamento inócuo nem panaceia.''' * Quelantes '''não são seletivos''': removem também '''zinco, cobre, cálcio, manganês e ferro''', com risco de deficiências que têm consequências próprias, especialmente em crianças. * Podem causar '''redistribuição''' do metal para o sistema nervoso central — é por isso que, na encefalopatia por chumbo, o dimercaprol precede o EDTA. * Alguns complexos são '''mais tóxicos''' que o metal livre (dimercaprol com ferro, cádmio ou selênio). * A quelação '''não reverte lesão estabelecida''': o déficit cognitivo pela exposição ao chumbo na infância e a neurotoxicidade do metilmercúrio não são revertidos. * A indicação depende de '''exposição documentada, concentração do metal e quadro clínico''', e não de sintomas inespecíficos. * A '''"quelação" oferecida fora de indicação médica''' — para autismo, doenças crônicas, "desintoxicação" de metais sem exposição comprovada — é prática sem fundamento, já associada a mortes por hipocalcemia e a lesões renais, e deve ser ativamente desaconselhada. Explicar isso a quem procura a farmácia é parte do papel profissional. </div> <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — prevenção é o verdadeiro tratamento.''' Em toxicologia dos metais, as medidas que mudaram desfechos em escala populacional não foram fármacos: foram a '''retirada do chumbo da gasolina e das tintas''', o controle da água de abastecimento, a substituição do mercúrio no garimpo e na indústria, a proibição de agrotóxicos arsenicais e de formulações de paraquate, os limites de exposição ocupacional com monitoração biológica, e a vigilância de alimentos. No nível individual, as intervenções que funcionam são: identificar e eliminar a '''fonte''' (um quadro de intoxicação por chumbo em criança é um alerta para toda a casa e a vizinhança), corrigir deficiências nutricionais que aumentam a absorção, usar equipamento de proteção, e '''notificar''' — porque cada caso notificado é uma oportunidade de encontrar e eliminar uma fonte que afeta mais pessoas. </div> == Resumo == * Metais não são metabolizados: '''acumulam-se''' e atuam sobre grupos sulfidrila e no lugar de cátions essenciais. * '''Chumbo''': anemia com pontilhado basófilo, cólica abdominal, neuropatia motora, nefropatia, e '''déficit cognitivo em crianças sem limiar seguro'''. Tratamento: afastar a fonte, corrigir ferro, succímero ou EDTA com dimercaprol. * Na '''encefalopatia por chumbo''', dimercaprol antes do EDTA, para evitar redistribuição. * '''Mercúrio''': vapor causa tremor e eretismo; '''metilmercúrio''' concentra-se em peixes predadores e é neurotóxico ao feto. A quelação não alcança o sistema nervoso central. * '''Arsênico''': gastroenterite grave no agudo; hiperqueratose, linhas de Mees, neuropatia e câncer no crônico. * '''Tálio''': alopecia e dor neuropática; tratamento com '''azul da Prússia'''. * '''Paraquate''' não tem antídoto, e oxigênio suplementar piora a lesão. * Quelantes '''não são seletivos''', removem minerais essenciais, podem redistribuir o metal e não revertem lesão estabelecida; quelação sem indicação é prática perigosa. * As vitórias desse campo são '''regulatórias e preventivas''', não farmacológicas. == Questões de revisão == # Por que a anemia da intoxicação por chumbo se parece com a anemia sideroblástica? # Por que uma criança com deficiência de ferro absorve mais chumbo? # Por que, na encefalopatia por chumbo, o dimercaprol é administrado antes do EDTA? # Por que a quelação não corrige o déficit cognitivo causado pelo chumbo na infância? # Por que se orienta gestantes a limitar o consumo de certos peixes? # Por que não se oferece oxigênio suplementar liberalmente na intoxicação por paraquate? === Gabarito comentado === # Porque o chumbo '''inibe enzimas da síntese do heme''' — a delta-aminolevulinato-desidratase e a ferroquelatase —, de modo que o ferro chega à mitocôndria mas não é incorporado ao anel de protoporfirina. O resultado é acúmulo de ferro e de precursores, com '''pontilhado basófilo''' nas hemácias e elevação da protoporfirina livre, quadro semelhante ao das anemias sideroblásticas. É também por isso que a intoxicação por chumbo pode simular porfiria aguda. # Porque o chumbo é absorvido por '''transportadores de cátions divalentes''' compartilhados com o ferro, sobretudo o DMT1, cuja expressão aumenta na deficiência de ferro. Falta de ferro, cálcio e zinco aumenta, portanto, a absorção intestinal de chumbo — e a correção dessas deficiências é parte do tratamento, não apenas um cuidado nutricional paralelo. Crianças também absorvem proporcionalmente muito mais que adultos. # Porque o '''EDTA não atravessa''' bem as membranas e atua sobre o chumbo do compartimento extracelular; ao mobilizá-lo rapidamente dos ossos e dos tecidos, pode aumentar a fração que chega ao '''sistema nervoso central''' e agravar a encefalopatia. O '''dimercaprol''', que penetra nas células e atinge o compartimento intracelular, é iniciado primeiro para que haja quelação disponível nesse espaço quando a mobilização começar. # Porque a lesão é do '''desenvolvimento''': o chumbo interferiu na sinaptogênese, na mielinização e na maturação de circuitos durante uma janela que não se repete. Remover o metal impede que o dano continue, mas não reconstrói o que não se formou. É essa irreversibilidade que justifica a ênfase absoluta na '''prevenção''' e a conclusão, hoje consensual, de que não há nível seguro de chumbo no sangue de crianças. # Porque o '''metilmercúrio''' sofre bioacumulação e biomagnificação na cadeia alimentar, concentrando-se em peixes grandes e predadores de vida longa; atravessa com facilidade a placenta e a barreira hematoencefálica e é '''neurotóxico para o cérebro em formação''', com déficits cognitivos, motores e visuais. A orientação é limitar as espécies de maior acúmulo, mantendo o consumo de peixes de menor porte, que trazem benefício nutricional importante — ou seja, não se recomenda abandonar o peixe, e sim escolher. # Porque o paraquate exerce sua toxicidade por '''ciclagem redox''', gerando continuamente radicais livres a partir do oxigênio molecular, com destruição do epitélio alveolar e fibrose pulmonar progressiva. O oxigênio suplementar '''alimenta''' esse ciclo e piora a lesão, de modo que é restrito ao mínimo necessário para manter a oxigenação aceitável. É um dos poucos cenários em que oferecer oxigênio livremente prejudica, e ilustra como o mecanismo deve guiar a conduta mesmo contra o reflexo clínico. == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G. Intoxicação por metais pesados e uso de quelantes. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 57. * OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUZZO, J. A. O. ''Fundamentos de toxicologia''. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 2014. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Lead poisoning: fact sheet''. Genebra: OMS, 2023. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Exposure to mercury: a major public health concern''. Genebra: OMS, 2021. {{AutoCat}} 7lciz3fxa61f6313xfexg96v0no2l87 0 131804 589846 2026-11-12T00:28:42Z Elivan da Silva 71947 Criando o Apêndice A (Cálculos e fórmulas) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589846 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Apêndice A --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Metais pesados|Metais pesados e quelantes]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Apêndice A | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Apêndice B|Apêndice B — Medicamentos essenciais]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Apêndice A — Cálculos farmacêuticos e fórmulas farmacocinéticas = Este apêndice reúne as fórmulas usadas ao longo do livro, com o significado de cada símbolo e exemplos resolvidos. Foi escrito para ser utilizável '''sem''' consulta externa: todas as constantes e conversões necessárias estão aqui. == Unidades e conversões == {| class="wikitable" ! Grandeza !! Equivalências úteis |- | '''Massa''' || 1 kg = 1000 g; 1 g = 1000 mg; 1 mg = 1000 µg (ou mcg); 1 µg = 1000 ng |- | '''Volume''' || 1 L = 1000 mL; 1 mL = 1 cm³; 1 dL = 100 mL |- | '''Concentração''' || 1% (p/v) = 1 g por 100 mL = 10 mg/mL; 1 ppm = 1 mg/L (em soluções aquosas diluídas) |- | '''Equivalentes''' || 1 mEq = peso molecular (mg) dividido pela valência; 1 mmol de NaCl = 1 mEq de Na⁺ + 1 mEq de Cl⁻ |- | '''Gotas''' || Equipo comum (macrogotas): 20 gotas = 1 mL; microgotas: 60 microgotas = 1 mL |- | '''Tempo''' || Infusão em gotas por minuto = volume (mL) × 20 ÷ tempo (min); em microgotas por minuto = volume (mL) × 60 ÷ tempo (min) — que equivale a mL/h |} '''Pesos moleculares úteis:''' NaCl 58,5; KCl 74,5; NaHCO₃ 84; CaCl₂ 111; MgSO₄·7H₂O 246,5; glicose 180. == Diluições e concentrações == '''Regra fundamental (lei da diluição):''' a quantidade de soluto não muda. : '''C₁ × V₁ = C₂ × V₂''' '''Exemplo 1.''' Quantos mililitros de solução de cloreto de sódio a 20% são necessários para preparar 500 mL a 0,9%? : C₁ = 20%, C₂ = 0,9%, V₂ = 500 mL → V₁ = (0,9 × 500) ÷ 20 = '''22,5 mL''', completando com água para injeção até 500 mL. '''Exemplo 2 (regra de mistura, ou "cruz de misturas").''' Para obter 1000 mL de glicose a 10% a partir de soluções a 5% e a 50%: : diferença entre 50 e 10 = 40 partes de solução a 5%; diferença entre 10 e 5 = 5 partes de solução a 50%; total 45 partes. : 1000 × (40/45) = '''889 mL de glicose a 5%''' e 1000 × (5/45) = '''111 mL de glicose a 50%'''. '''Exemplo 3 (mEq).''' Quantos mEq de potássio há em 10 mL de KCl a 19,1%? : 19,1% = 19,1 g em 100 mL → 1,91 g em 10 mL = 1910 mg. Peso molecular do KCl = 74,5; valência 1 → 1 mEq = 74,5 mg. : 1910 ÷ 74,5 ≈ '''25,6 mEq''' (as apresentações comerciais costumam ser rotuladas como 25 mEq em 10 mL). == Doses == * '''Por peso:''' dose = dose/kg × peso (kg). * '''Por superfície corporal''' (quimioterapia, pediatria): fórmula de Mosteller: : '''SC (m²) = √[ altura (cm) × peso (kg) ÷ 3600 ]''' : Exemplo: 170 cm e 70 kg → √(170 × 70 ÷ 3600) = √3,31 = '''1,82 m²'''. * '''Peso ideal''' (fórmula de Devine), útil para fármacos hidrossolúveis como aminoglicosídeos: : homens: 50 kg + 0,9 kg por cm acima de 152 cm; mulheres: 45,5 kg + 0,9 kg por cm acima de 152 cm. * '''Peso ajustado''' (obesidade): peso ideal + 0,4 × (peso real − peso ideal). == Farmacocinética == {| class="wikitable" ! Parâmetro !! Fórmula !! Significado |- | '''Volume de distribuição''' || V_d = dose ÷ concentração plasmática inicial || Volume aparente que conteria o fármaco na concentração plasmática. Grande V_d significa distribuição tecidual extensa — e diálise inútil |- | '''Depuração (clearance)''' || Cl = taxa de eliminação ÷ concentração; Cl = V_d × k_e || Volume de plasma depurado por unidade de tempo. É o parâmetro que determina a '''dose de manutenção''' |- | '''Constante de eliminação''' || k_e = Cl ÷ V_d = 0,693 ÷ t_1/2 || Fração eliminada por unidade de tempo |- | '''Meia-vida''' || t_1/2 = 0,693 × V_d ÷ Cl || Tempo para a concentração cair à metade. Determina o '''intervalo entre doses''' e o tempo até o estado de equilíbrio |- | '''Biodisponibilidade''' || F = (ASC_oral × dose_IV) ÷ (ASC_IV × dose_oral) || Fração da dose que alcança a circulação sistêmica inalterada |- | '''Dose de ataque''' || D_ataque = (C_alvo × V_d) ÷ F || Depende do '''volume de distribuição''', não da depuração |- | '''Dose de manutenção''' || D_manutenção = (C_alvo × Cl × intervalo) ÷ F || Depende da '''depuração''', não do volume |- | '''Estado de equilíbrio''' || Alcançado em cerca de 4 a 5 meias-vidas || Vale também para o desaparecimento do fármaco após a suspensão |- | '''Taxa de infusão''' || Velocidade = C_alvo × Cl || Para manter concentração constante |- | '''Acúmulo''' || Fator = 1 ÷ (1 − e^{−k_e × intervalo}) || Quanto mais curto o intervalo em relação à meia-vida, maior o acúmulo |} '''Exemplo 4 (dose de ataque).''' Um fármaco tem V_d = 50 L, biodisponibilidade oral de 0,5 e concentração-alvo de 2 mg/L. A dose de ataque oral é (2 × 50) ÷ 0,5 = '''200 mg'''. '''Exemplo 5 (dose de manutenção).''' Se a depuração é 4 L/h e o intervalo é de 12 h, com os mesmos dados: (2 × 4 × 12) ÷ 0,5 = '''192 mg a cada 12 horas'''. '''Exemplo 6 (cinética de ordem zero).''' Fármacos com cinética saturada (fenitoína, etanol, salicilato em dose alta, ver capítulos 4 e 31) não têm meia-vida fixa: a eliminação é de quantidade constante por unidade de tempo. O etanol cai cerca de 15 a 20 mg/dL por hora, qualquer que seja a concentração inicial — um aumento pequeno da dose pode elevar muito a concentração. == Função renal e ajuste de dose == '''Depuração de creatinina estimada''' (Cockcroft-Gault), ainda muito usada em ajuste de dose: : '''Cl_cr (mL/min) = [(140 − idade) × peso (kg)] ÷ (72 × creatinina sérica em mg/dL)''', multiplicando por '''0,85 em mulheres'''. '''Exemplo 7.''' Mulher de 70 anos, 60 kg, creatinina 1,2 mg/dL: : [(140 − 70) × 60] ÷ (72 × 1,2) = 4200 ÷ 86,4 = 48,6; × 0,85 = '''41 mL/min''' — faixa que exige ajuste de muitos fármacos de eliminação renal. '''Princípios de ajuste:''' reduzir a '''dose''', prolongar o '''intervalo''' ou ambos, conforme o parâmetro que importa para o fármaco (capítulo 54). Em fármacos dependentes do pico, prolonga-se o intervalo mantendo a dose; nos dependentes do tempo acima da concentração mínima, reduz-se a dose mantendo o intervalo. == Correções e fórmulas clínicas úteis == {| class="wikitable" ! Situação !! Fórmula |- | '''Fenitoína em hipoalbuminemia''' || Concentração corrigida = concentração medida ÷ [(0,2 × albumina) + 0,1] |- | '''Cálcio corrigido''' || Ca corrigido = Ca medido + 0,8 × (4 − albumina em g/dL) |- | '''Osmolaridade plasmática estimada''' || 2 × Na + glicose/18 + ureia/6 (mg/dL). '''Gap osmolar''' = osmolalidade medida − calculada (capítulo 65) |- | '''Ânion gap''' || Na − (Cl + HCO₃); normal 8 a 12 mEq/L, corrigir pela albumina |- | '''Déficit de sódio''' || (Na desejado − Na atual) × água corporal total (0,6 × peso em homens; 0,5 em mulheres). Corrigir '''no máximo 8 a 10 mEq/L em 24 h''' (capítulo 48) |- | '''Déficit de bicarbonato''' || (HCO₃ desejado − medido) × 0,4 × peso (kg) |- | '''Intervalo QT corrigido''' (Bazett) || QTc = QT ÷ √(intervalo RR em segundos) |- | '''Dose equivalente de corticoide''' || Capítulo 44 (tabela de potências) |- | '''Dose equianalgésica de opioide''' || Capítulo 36; na rotação, '''reduzir de 25 a 50%''' |} == Exercícios resolvidos == '''1.''' Prescreveram 500 mg de um antibiótico. O frasco contém 1 g em pó, para reconstituir com 4 mL, resultando em 5 mL de solução. Quanto aspirar? : Concentração final = 1000 mg ÷ 5 mL = 200 mg/mL → 500 ÷ 200 = '''2,5 mL'''. '''2.''' Infundir 1000 mL em 8 horas em equipo de macrogotas. Quantas gotas por minuto? : 1000 × 20 ÷ 480 min = '''≈ 42 gotas/min''' (ou 125 mL/h). '''3.''' Uma criança de 14 kg precisa de 10 mg/kg de um xarope a 250 mg/5 mL. : Dose = 140 mg. Concentração = 50 mg/mL → '''2,8 mL'''. '''4.''' Noradrenalina 4 mg em 250 mL de glicose a 5%, correndo a 15 mL/h em paciente de 70 kg. Qual a dose em µg/kg/min? : Concentração = 4000 µg ÷ 250 mL = 16 µg/mL. Vazão = 15 mL/h = 0,25 mL/min → 4 µg/min → 4 ÷ 70 = '''0,057 µg/kg/min'''. '''5.''' Um fármaco tem meia-vida de 6 horas. Quanto tempo até o estado de equilíbrio e quanto resta 24 horas após a última dose? : Equilíbrio em 4 a 5 meias-vidas = '''24 a 30 horas'''. Em 24 h decorrem 4 meias-vidas → resta 1/16, ou seja, cerca de '''6%''' da concentração inicial. '''6.''' Quantos mEq de sódio há em 1000 mL de solução fisiológica a 0,9%? : 0,9 g por 100 mL → 9 g por litro. 1 mEq de NaCl = 58,5 mg → 9000 ÷ 58,5 = '''≈ 154 mEq''' de sódio (e 154 de cloro). == Referências == <references /> === Bibliografia === * ANSEL, H. C.; STOKLOSA, M. J. ''Cálculos farmacêuticos''. 12. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. * KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. cap. 3 e apêndice. * ROWLAND, M.; TOZER, T. N. ''Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics''. 4. ed. Filadélfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011. {{AutoCat}} 47s9ucydu6hdlv8oe7ew8tergcmyiy2 0 131805 589847 2026-11-12T00:28:52Z Elivan da Silva 71947 Criando o Apêndice B (Medicamentos essenciais) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589847 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Apêndice B --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Apêndice A|Apêndice A — Cálculos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Apêndice B | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Apêndice C|Apêndice C — Glossário]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Apêndice B — Medicamentos essenciais e armazenamento em situação de crise = == O conceito de medicamento essencial == A Organização Mundial da Saúde define medicamentos essenciais como aqueles que '''atendem às necessidades prioritárias de saúde da população''', selecionados por relevância em saúde pública, eficácia e segurança comprovadas e custo-efetividade favorável. A primeira Lista Modelo foi publicada em 1977 e é revisada a cada dois anos; no Brasil, a lista correspondente é a '''RENAME''' (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais), base da assistência farmacêutica no Sistema Único de Saúde. A ideia central tem consequências práticas fortes: com algumas centenas de fármacos bem escolhidos é possível tratar a grande maioria das condições que causam morbidade e mortalidade. Isso significa que '''dominar bem um núcleo pequeno de medicamentos''' rende mais, clinicamente, do que conhecer superficialmente milhares — princípio que orientou a seleção de conteúdo deste livro. A lista da OMS também introduziu, para os antimicrobianos, a classificação '''AWaRe''': ''Access'' (de primeira escolha, de espectro estreito, uso amplo recomendado), ''Watch'' (maior potencial de resistência, uso monitorado) e ''Reserve'' (último recurso). É uma ferramenta de gerenciamento tão importante quanto qualquer fármaco da lista (capítulo 54). == Núcleo terapêutico por área == As tabelas a seguir reúnem representantes essenciais discutidos neste livro, organizados por uso. Não substituem a consulta à RENAME ou à Lista Modelo vigentes, que mudam com o tempo; servem como mapa de orientação e como ponto de partida para a composição de um estoque em cenário de escassez. {| class="wikitable" ! Área !! Representantes essenciais |- | '''Analgesia e inflamação''' || Paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, dipirona, morfina, codeína, metadona, dexametasona, prednisona, hidrocortisona |- | '''Anestesia''' || Lidocaína, bupivacaína, cetamina, propofol, tiopental, óxido nitroso, halotano ou isoflurano, atropina, suxametônio, rocurônio, neostigmina, midazolam |- | '''Antialérgicos''' || Adrenalina, dexclorfeniramina ou loratadina, hidrocortisona, prednisolona |- | '''Anticonvulsivantes''' || Diazepam, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, levetiracetam, sulfato de magnésio (eclâmpsia) |- | '''Antimicrobianos (Access)''' || Amoxicilina, amoxicilina-clavulanato, penicilina G benzatina e cristalina, cefalexina, cefazolina, ceftriaxona, azitromicina, doxiciclina, sulfametoxazol-trimetoprima, metronidazol, nitrofurantoína, gentamicina, clindamicina |- | '''Antimicobacterianos''' || Rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, dapsona, clofazimina, piridoxina |- | '''Antifúngicos e antivirais''' || Fluconazol, nistatina, anfotericina B, aciclovir, tenofovir, lamivudina, dolutegravir, oseltamivir |- | '''Antiparasitários''' || Albendazol, ivermectina, praziquantel, metronidazol, artemeter-lumefantrina, artesunato, primaquina, cloroquina, benznidazol |- | '''Cardiovascular''' || Enalapril ou losartana, anlodipino, hidroclorotiazida, furosemida, espironolactona, carvedilol, metoprolol, atenolol, sinvastatina, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, varfarina, heparina, digoxina, amiodarona, isossorbida, adrenalina, noradrenalina, dopamina |- | '''Respiratório''' || Salbutamol, beclometasona ou budesonida, brometo de ipratrópio, prednisolona, oxigênio |- | '''Digestório''' || Omeprazol, ranitidina (onde disponível), sais de reidratação oral, metoclopramida, ondansetrona, hioscina, lactulose, óleo mineral, loperamida (com restrições), sulfassalazina |- | '''Endócrino''' || Insulina humana regular e NPH, metformina, gliclazida, levotiroxina, metimazol ou propiltiouracila, hidrocortisona, fludrocortisona, carbonato de cálcio, colecalciferol, alendronato |- | '''Saúde mental''' || Haloperidol, clorpromazina, risperidona, clozapina, amitriptilina, fluoxetina, carbonato de lítio, diazepam, biperideno, naltrexona |- | '''Saúde reprodutiva''' || Etinilestradiol com levonorgestrel, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, implante de etonogestrel, DIU, ocitocina, misoprostol, sulfato de magnésio, nifedipino, imunoglobulina anti-D |- | '''Hematologia''' || Sulfato ferroso, ácido fólico, hidroxiureia, vitamina K, ácido tranexâmico |- | '''Oftalmologia e dermatologia''' || Timolol, cloranfenicol colírio, aciclovir pomada, permetrina, cetoconazol tópico, sulfadiazina de prata |- | '''Antídotos''' || Acetilcisteína, naloxona, atropina, pralidoxima, bicarbonato de sódio, vitamina K, azul de metileno, deferoxamina, carvão ativado, glucagon, gluconato de cálcio, soros antiveneno (capítulo 66) |- | '''Imunobiológicos''' || Vacinas do calendário, soros heterólogos, imunoglobulinas |- | '''Soluções e eletrólitos''' || Soro fisiológico, Ringer lactato, glicose a 5% e a 50%, cloreto de potássio, bicarbonato de sódio, sulfato de magnésio, água para injeção |} == Armazenamento e conservação == {| class="wikitable" ! Condição !! Significado e exemplos |- | '''Temperatura ambiente controlada''' || De 15 a 30 °C, ao abrigo da luz e da umidade — a maioria dos sólidos orais |- | '''Refrigeração''' || De 2 a 8 °C: '''insulinas''', vacinas, soros, muitos biológicos, alguns colírios e antibióticos reconstituídos. '''Nunca congelar''' insulina nem vacinas de proteína ou de mRNA sem orientação específica |- | '''Congelamento''' || Apenas quando o produto o exige expressamente |- | '''Proteção da luz''' || Nitroprusseto, anfotericina, vitaminas, fenotiazinas, furosemida |- | '''Umidade''' || Comprimidos efervescentes, cápsulas gelatinosas e fármacos higroscópicos; manter embalagem original com dessecante |- | '''Prazo após abertura ou reconstituição''' || Muito mais curto que o da validade original: insulina em uso, colírios, suspensões reconstituídas, ampolas multidose |} '''Cadeia de frio:''' a estabilidade térmica é o ponto mais vulnerável da assistência farmacêutica. As medidas que a sustentam são termômetro de máxima e mínima com registro, câmara refrigerada ou refrigerador de uso exclusivo, nunca armazenar na porta ou junto ao congelador, caixas térmicas qualificadas com bobinas de gelo '''condicionadas''' (não congeladas em contato direto com o produto), e procedimento escrito para falta de energia. Produto com desvio de temperatura deve ser '''segregado e avaliado''', não descartado nem usado por suposição. <div style="border:1px solid #2a4b8d; border-left:6px solid #2a4b8d; background:#eaf3ff; padding:8px 12px; margin:1em 0;"> '''Na prática — farmacoterapia em cenário de recursos escassos.''' Catástrofes, conflitos, isolamento geográfico e colapso de abastecimento são situações em que o raciocínio farmacológico substitui a abundância. Princípios que orientam: # '''Priorizar por impacto''': oxigênio, soluções de reidratação oral, antibióticos de primeira linha, adrenalina, insulina, anticonvulsivantes, analgésicos, antimaláricos e antídotos essenciais salvam mais vidas por unidade de peso transportado do que fármacos sofisticados. # '''Preferir via oral''': dispensa seringas, água estéril, cadeia de frio e profissional treinado. Os '''sais de reidratação oral''' são o exemplo máximo: salvam mais vidas que a maioria dos medicamentos de alta tecnologia, custam quase nada e dependem apenas do cotransportador de sódio e glicose (capítulo 47). # '''Conhecer equivalências e substituições''': saber que amoxicilina pode substituir ampicilina por via oral, que dexametasona e prednisona têm razão de potência conhecida (capítulo 44), que sais de magnésio tratam torsade (capítulo 22) e que a reposição de potássio tem limite de velocidade evita paralisia diante da falta de um item. # '''Fracionar com segurança''': só comprimidos ranhurados e de liberação imediata; '''nunca''' partir ou triturar formas de liberação prolongada, drágeas entéricas, comprimidos de citotóxicos ou cápsulas de conteúdo irritante. # '''Avaliar criticamente a validade''': muitos sólidos mantêm potência além do prazo quando bem armazenados, mas há exceções importantes — as '''tetraciclinas degradadas''' podem ser nefrotóxicas, a adrenalina e os nitratos perdem atividade rapidamente, e as formulações líquidas e biológicas são as mais sensíveis. A decisão é técnica, documentada e preferencialmente institucional, nunca improvisada. # '''Documentar e comunicar''': em escassez, o registro do que foi usado, em quem e com que resultado é o que permite redistribuir e pedir reposição com fundamento. # '''Não esquecer o básico não farmacológico''': água potável, higiene das mãos, saneamento, cobertura vacinal e nutrição previnem mais doença que qualquer estoque de medicamentos. </div> == Descarte == Medicamentos vencidos ou em desuso '''não devem''' ser descartados no lixo comum, na pia ou no vaso sanitário: resíduos farmacêuticos contaminam água e solo, e antimicrobianos no ambiente contribuem para a resistência. O caminho correto é a '''logística reversa''', por meio dos pontos de coleta em farmácias e serviços de saúde. Antineoplásicos, hormônios, antimicrobianos e materiais perfurocortantes seguem fluxos específicos de resíduo de serviço de saúde. == Resumo == * '''Medicamentos essenciais''' são os que atendem às necessidades prioritárias com eficácia, segurança e custo-efetividade comprovados: a RENAME é a lista brasileira. * A classificação '''AWaRe''' orienta o uso racional de antimicrobianos. * Dominar bem um núcleo pequeno de fármacos tem mais valor clínico que conhecer superficialmente muitos. * '''Cadeia de frio''' (2 a 8 °C, sem congelar) é o ponto mais vulnerável do armazenamento; desvio de temperatura exige segregação e avaliação. * Em escassez: priorizar por impacto, preferir via oral, conhecer substituições, fracionar apenas o que pode ser fracionado, e avaliar validade com critério técnico. * '''Sais de reidratação oral''' são o exemplo de maior razão entre vidas salvas e custo em toda a farmacoterapia. * Descarte por '''logística reversa''', nunca no lixo comum ou no esgoto. == Referências == <references /> === Bibliografia === * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''WHO model list of essential medicines''. 23. ed. Genebra: OMS, 2023. * BRASIL. Ministério da Saúde. ''Relação Nacional de Medicamentos Essenciais — RENAME''. Brasília: Ministério da Saúde, edição vigente. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''The WHO AWaRe antibiotic book''. Genebra: OMS, 2022. * BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. ''Guia de boas práticas de armazenamento e distribuição de medicamentos''. Brasília: Anvisa. {{AutoCat}} g8h9sjrpdi4jh4zy4nc6jdz93ap62yl 0 131806 589848 2026-11-12T00:29:02Z Elivan da Silva 71947 Criando o Apêndice C (Glossário) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589848 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Apêndice C --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Apêndice B|Apêndice B — Medicamentos essenciais]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Apêndice C | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Apêndice D|Apêndice D — Índice de fármacos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Apêndice C — Glossário = Definições dos termos usados no livro, para consulta sem necessidade de fonte externa. O número entre parênteses indica o capítulo em que o conceito é desenvolvido. == A == * '''Absorção''' — passagem do fármaco do local de administração para a circulação sistêmica (4). * '''Afinidade''' — força da ligação entre fármaco e receptor; expressa pela constante de dissociação (3). * '''Agonista''' — liga-se ao receptor e produz resposta. '''Pleno''' produz a resposta máxima; '''parcial''' produz resposta submáxima mesmo com todos os receptores ocupados; '''inverso''' produz efeito oposto ao da atividade basal do receptor (3). * '''Alostérico''' — sítio distinto do sítio do agonista, cuja ocupação modula a resposta (3). * '''Antagonista''' — liga-se sem produzir resposta e impede a ação do agonista. '''Competitivo''' desloca a curva para a direita e é superável por mais agonista; '''não competitivo''' ou irreversível reduz o efeito máximo (3). * '''Ânion gap''' — Na − (Cl + HCO₃); elevado em acidoses por acúmulo de ácidos (65). * '''Aprisionamento iônico''' — acúmulo de fármaco ionizado em compartimento de pH que o ioniza (4, 42, 47, 62). * '''Área sob a curva (ASC)''' — integral da concentração ao longo do tempo; mede exposição total (4, 54). * '''Autoindução''' — fármaco que acelera seu próprio metabolismo, como a carbamazepina (5, 31). == B == * '''Barreira hematoencefálica''' — endotélio com junções oclusivas e transportadores de efluxo que limita a entrada de fármacos no sistema nervoso central (26). * '''Bactericida / bacteriostático''' — mata / inibe o crescimento bacteriano (54). * '''Biodisponibilidade (F)''' — fração da dose administrada que alcança a circulação sistêmica inalterada (4). * '''Bioequivalência''' — equivalência de biodisponibilidade entre formulações, base da intercambialidade entre referência e genérico (2, 4). * '''Biotransformação''' — conversão metabólica do fármaco; fase I (oxidação, redução, hidrólise) e fase II (conjugação) (5). == C == * '''Concentração inibitória mínima (CIM)''' — menor concentração que inibe o crescimento visível do micro-organismo (54). * '''Dependência física''' — estado adaptativo em que a interrupção causa síndrome de abstinência; distinta de transtorno por uso de substância (36, 37). * '''Depuração (clearance)''' — volume de plasma depurado do fármaco por unidade de tempo; determina a dose de manutenção (4). * '''Dessensibilização e taquifilaxia''' — perda rápida de resposta por fosforilação, internalização ou depleção de mediador (3). * '''Dose de ataque''' — dose inicial maior para alcançar rapidamente a concentração-alvo; depende do volume de distribuição (4). == E == * '''EC50 e DE50''' — concentração ou dose que produz 50% do efeito máximo; medida de '''potência''' (3). * '''Efeito de primeira passagem''' — metabolismo hepático e intestinal antes de o fármaco alcançar a circulação sistêmica (4). * '''Efeito pós-antibiótico''' — supressão do crescimento que persiste após a concentração cair abaixo da CIM (54). * '''Eficácia''' — magnitude do efeito máximo que o fármaco pode produzir; diferente de potência (3). * '''Endpoint substituto (desfecho substituto)''' — marcador usado em lugar do desfecho clínico; pode enganar, como mostraram o CAST e os antiarrítmicos (2, 22, 23). * '''Estado de equilíbrio''' — alcançado em 4 a 5 meias-vidas de administração regular (4). * '''Extrapolação alométrica''' — ajuste de dose entre espécies ou faixas de peso (A). == F == * '''Farmacocinética''' — o que o organismo faz com o fármaco: absorção, distribuição, metabolismo e excreção (4, 5). * '''Farmacodinâmica''' — o que o fármaco faz no organismo: mecanismo, receptores, curvas (3). * '''Farmacogenética''' — influência da variação genética na resposta a fármacos: CYP2D6, CYP2C19, TPMT, DPYD, HLA-B*57:01, G6PD (9). * '''Farmacovigilância''' — identificação, avaliação e prevenção de efeitos adversos após a comercialização (2). == G == * '''Gap osmolar''' — diferença entre osmolalidade medida e calculada; sugere álcoois tóxicos (65). * '''Glicoproteína P''' — transportador de efluxo que limita absorção e entrada no sistema nervoso central; alvo de interações (5, 63). == H == * '''Hipersensibilidade''' — reação imunomediada, classificada em tipos I a IV; diferente de efeito adverso previsível (54, 55). == I == * '''Idiossincrasia''' — resposta qualitativamente anômala, frequentemente de base genética (65). * '''Índice terapêutico''' — razão entre dose tóxica e dose eficaz; estreito em lítio, digoxina, varfarina, teofilina (3, 65). * '''Indução e inibição enzimáticas''' — aumento ou bloqueio da atividade metabolizadora, com queda ou elevação da concentração do substrato; a indução leva dias e a inibição é rápida (5). * '''Interação farmacocinética / farmacodinâmica''' — modificação da concentração / do efeito de um fármaco por outro (5). == M == * '''Meia-vida''' — tempo para a concentração cair à metade; determina intervalo entre doses e tempo até o equilíbrio (4). * '''Metabólito ativo''' — produto do metabolismo que conserva ou amplia a atividade (morfina-6-glicuronídeo, norfluoxetina) (5). * '''Mecanismo de ação''' — processo molecular pelo qual o fármaco produz efeito (3). == P == * '''Potência''' — quantidade de fármaco necessária para produzir determinado efeito; não indica eficácia (3). * '''Pró-fármaco''' — substância inativa que requer conversão metabólica (enalapril, clopidogrel, codeína, omeprazol, isoniazida, aciclovir) (5). * '''Primeira ordem / ordem zero''' — eliminação proporcional à concentração / de quantidade constante por unidade de tempo (fenitoína, etanol, salicilato em dose alta) (4). == R == * '''Reação adversa a medicamento''' — resposta nociva e não intencional a dose usual. Tipo A: previsível, dose-dependente, por ação farmacológica; tipo B: idiossincrásica e imprevisível (2). * '''Receptor''' — macromolécula que reconhece o ligante e transduz sinal: canais iônicos, acoplados a proteína G, com atividade enzimática e nucleares (3). * '''Resistência antimicrobiana''' — redução da suscetibilidade do micro-organismo, por inativação enzimática, alteração do alvo, efluxo, impermeabilidade ou via alternativa (54). == S == * '''Seletividade''' — preferência do fármaco por um subtipo de receptor ou tecido; relativa e dependente da dose (3). * '''Sinergismo e antagonismo''' — efeito combinado maior ou menor que a soma dos isolados (54). * '''Síndrome de abstinência''' — conjunto de sinais que surgem na retirada de substância de que há dependência física (37). == T == * '''Tolerância''' — redução da resposta com o uso repetido, exigindo doses maiores; pode ser farmacocinética (indução) ou farmacodinâmica (dessensibilização) (3, 36). * '''Toxicidade seletiva''' — lesão preferencial do agente infeccioso em relação ao hospedeiro, base da quimioterapia (54). * '''Transportador''' — proteína de membrana que move fármacos: OATP, OCT, glicoproteína P, BCRP (5). == V == * '''Volume de distribuição''' — volume aparente que conteria a dose na concentração plasmática medida; grande valor indica distribuição tecidual extensa e diálise ineficaz (4, 65). == Siglas usadas no livro == {| class="wikitable" ! Sigla !! Significado |- | AINE || Anti-inflamatório não esteroide |- | ASC || Área sob a curva de concentração plasmática |- | CIM || Concentração inibitória mínima |- | COX || Cicloxigenase |- | CYP || Citocromo P450 |- | DCB || Denominação Comum Brasileira |- | DPD / DPYD || Di-hidropirimidina-desidrogenase e seu gene |- | ESBL || Betalactamase de espectro estendido |- | G6PD || Glicose-6-fosfato desidrogenase |- | GABA || Ácido gama-aminobutírico |- | IECA || Inibidor da enzima conversora de angiotensina |- | ITRN / ITRNN || Inibidor da transcriptase reversa nucleosídico / não nucleosídico |- | MRSA || ''Staphylococcus aureus'' resistente à meticilina |- | NAPQI || N-acetil-p-benzoquinona-imina, metabólito tóxico do paracetamol |- | PBP || Proteína ligadora de penicilina (transpeptidase) |- | PDE || Fosfodiesterase |- | PTH || Paratormônio |- | RENAME || Relação Nacional de Medicamentos Essenciais |- | SGLT2 || Cotransportador de sódio e glicose tipo 2 |- | SUS || Sistema Único de Saúde |- | TPMT || Tiopurina-metiltransferase |- | VRE || ''Enterococcus'' resistente à vancomicina |} == Referências == <references /> === Bibliografia === * KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. * RANG, H. P. et al. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''The importance of pharmacovigilance''. Genebra: OMS, 2002. {{AutoCat}} nkzd6njdl0sktwz06zwixolbpcv7qiw 0 131807 589849 2026-11-12T00:29:12Z Elivan da Silva 71947 Criando o Apêndice D (Índice de fármacos) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589849 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Apêndice D --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Apêndice C|Apêndice C — Glossário]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Apêndice D | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia/Apêndice E|Apêndice E — Créditos]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Apêndice D — Índice de fármacos = Índice de consulta rápida: para cada fármaco, os capítulos em que é tratado. Os nomes seguem a Denominação Comum Brasileira. Quando um fármaco aparece em vários capítulos, o primeiro número costuma indicar onde o mecanismo é explicado e os demais, as aplicações e as interações. {| class="wikitable sortable" ! Fármaco !! Capítulos |- | Acetazolamida || 18, 29, 31 |- | Acetilcisteina || 5, 42, 45, 65, 66 |- | Aciclovir || 1, 5, 6, 60 |- | Adenosina || 22, 26, 37, 38, 43, 45 |- | Adrenalina || 8, 10, 12, 16, 17, 21 |- | Albendazol || 63 |- | Alendronato || 3, 4, 46, 53 |- | Alopurinol || 1, 6, 7, 9, 10, 11 |- | Alprazolam || 1, 27 |- | Alteplase || 1, 24 |- | Amicacina || 8, 54, 56 |- | Amiodarona || 4, 5, 6, 7, 10, 11 |- | Amitriptilina || 28, 33, 40 |- | Anastrozol || 52 |- | Anfotericina b || 59, 63 |- | Anlodipino || 1, 5, 7, 10, 19, 20 |- | Aprepitanto || 26, 47, 64 |- | Artemeter || 62 |- | Artesunato || 62 |- | Atenolol || 1, 17, 19, 22, 40, 49 |- | Atorvastatina || 1, 5, 23 |- | Atropina || 1, 8, 12, 13, 14, 15 |- | Azatioprina || 5, 9, 43, 44, 47, 64 |- | Azitromicina || 5, 10, 54, 56, 63 |- | Aztreonam || 55 |- | Baclofeno || 15, 26, 32, 37 |- | Beclometasona || 45 |- | Benzilpenicilina || 3, 8, 55 |- | Benznidazol || 63 |- | Betametasona || 44 |- | Bicarbonato de sodio || 4, 17, 28, 39, 46, 65 |- | Biperideno || 14, 30, 32 |- | Bisoprolol || 17, 21 |- | Bleomicina || 64 |- | Bromocriptina || 30, 32, 40, 48, 51, 65 |- | Budesonida || 45, 47 |- | Bupivacaina || 35 |- | Bupropiona || 5, 28, 37, 38 |- | Buspirona || 26, 27, 40 |- | Butilescopolamina || 4, 14, 26, 47 |- | Cabergolina || 32, 40, 48, 50 |- | Cafeina || 1, 5, 22, 26, 27, 28 |- | Calcitriol || 7, 53 |- | Captopril || 1, 2, 7, 19, 21 |- | Carbamazepina || 5, 6, 7, 8, 9, 10 |- | Carbidopa || 26, 32 |- | Carboplatina || 64 |- | Carvedilol || 5, 12, 17, 21, 47 |- | Caspofungina || 59 |- | Cefalexina || 1, 55, 57 |- | Cefazolina || 54, 55 |- | Cefepima || 54, 55 |- | Cefoxitina || 55 |- | Ceftazidima || 54, 55 |- | Ceftriaxona || 1, 4, 6, 11, 54, 55 |- | Cetamina || 26, 28, 30, 33, 34, 37 |- | Cetoconazol || 5, 10, 23, 46, 50, 59 |- | Ciclofosfamida || 5, 44, 64 |- | Ciclosporina || 1, 2, 4, 5, 6, 8 |- | Cimetidina || 1, 6, 39, 45, 46, 48 |- | Cinacalcete || 53 |- | Ciprofloxacino || 1, 5, 6, 57 |- | Cisplatina || 7, 64 |- | Citalopram || 1, 5, 9, 10, 22, 28 |- | Claritromicina || 4, 5, 10, 21, 23, 27 |- | Clindamicina || 15, 54, 56, 62, 63 |- | Clofazimina || 58 |- | Clomifeno || 48, 52 |- | Clonazepam || 2, 27, 31, 32 |- | Clonidina || 7, 10, 12, 16, 17, 26 |- | Clopidogrel || 5, 8, 9, 20, 24, 46 |- | Cloroquina || 4, 43, 62 |- | Clorpromazina || 1, 14, 17, 30, 40, 47 |- | Clozapina || 5, 14, 17, 28, 30, 32 |- | Codeina || 1, 2, 5, 9, 11, 36 |- | Colchicina || 7, 43, 56 |- | Colecalciferol || 53 |- | Dabigatrana || 4, 6, 8, 24, 66 |- | Dapsona || 9, 58, 65, 66 |- | Daptomicina || 54, 55 |- | Darunavir || 61 |- | Deferoxamina || 8, 25, 65, 66, 67 |- | Denosumabe || 44, 53 |- | Desloratadina || 39 |- | Dexametasona || 7, 34, 40, 44, 47, 50 |- | Dexmedetomidina || 16, 34 |- | Di-hidroergotamina || 40 |- | Diazepam || 1, 3, 5, 6, 11, 13 |- | Diclofenaco || 40, 42 |- | Digoxina || 1, 4, 6, 7, 8, 10 |- | Diltiazem || 5, 7, 19, 20, 21, 22 |- | Dipirona || 1, 36, 40, 42 |- | Dobutamina || 16, 21 |- | Dolutegravir || 61 |- | Domperidona || 32, 47, 48 |- | Donepezila || 12, 13, 26, 32, 33 |- | Dopamina || 4, 5, 12, 16, 17, 26 |- | Doxiciclina || 6, 54, 56, 62 |- | Doxorrubicina || 64 |- | Droperidol || 34 |- | Efavirenz || 2, 5, 59, 61 |- | Enalapril || 1, 5, 18, 19, 21, 42 |- | Enoxaparina || 3, 6, 20, 24 |- | Entecavir || 60 |- | Eritromicina || 1, 5, 6, 23, 43, 45 |- | Escitalopram || 1, 28, 33 |- | Escopolamina || 4, 11, 14, 26, 39, 47 |- | Espironolactona || 10, 18, 19, 21, 47, 50 |- | Estreptomicina || 1, 56, 58 |- | Etambutol || 43, 58 |- | Etanercepte || 43, 44 |- | Etinilestradiol || 5, 52 |- | Etomidato || 26, 27, 34, 50 |- | Etossuximida || 31 |- | Everolimo || 44 |- | Exemestano || 52 |- | Famotidina || 39, 46 |- | Febuxostate || 43 |- | Fenitoina || 2, 3, 4, 5, 6, 7 |- | Fenobarbital || 2, 4, 5, 10, 24, 25 |- | Fentanila || 2, 3, 5, 8, 34, 36 |- | Ferro || 1, 3, 4, 5, 10, 21 |- | Filgrastim || 25, 64 |- | Finasterida || 52 |- | Flucitosina || 59 |- | Fluconazol || 5, 10, 24, 50, 51, 59 |- | Fludrocortisona || 32, 44, 50 |- | Flumazenil || 26, 27, 28, 34, 65, 66 |- | Fluoxetina || 2, 5, 7, 9, 10, 28 |- | Fluticasona || 45, 50, 61 |- | Fomepizol || 65, 66 |- | Fosfomicina || 54, 55, 57 |- | Furosemida || 7, 8, 10, 18, 19, 21 |- | Gabapentina || 6, 7, 27, 31, 32, 52 |- | Ganciclovir || 60 |- | Gentamicina || 4, 6, 8, 56 |- | Glibenclamida || 6, 7, 51 |- | Gliclazida || 51 |- | Glucagon || 7, 17, 39, 51, 66 |- | Haloperidol || 3, 5, 10, 22, 30, 32 |- | Heparina || 1, 3, 4, 8, 10, 11 |- | Hidralazina || 5, 9, 12, 19, 21 |- | Hidroclorotiazida || 6, 7, 8, 10, 18, 42 |- | Hidrocortisona || 39, 44, 50 |- | Hidroxicloroquina || 43, 62 |- | Hidroxiureia || 25, 64 |- | Hidroxocobalamina || 25, 66 |- | Ibuprofeno || 29, 40, 41, 42, 43 |- | Imatinibe || 1, 7, 44, 64 |- | Imipenem || 54, 55 |- | Infliximabe || 1, 7, 43, 44, 47, 64 |- | Insulina || 0, 1, 3, 4, 7, 8 |- | Ipratropio || 12, 14, 45 |- | Irinotecano || 5, 9, 64 |- | Isoniazida || 5, 9, 26, 31, 42, 43 |- | Isossorbida || 3, 20, 21 |- | Itraconazol || 3, 5, 10, 21, 23, 27 |- | Ivermectina || 44, 63 |- | Lamivudina || 60, 61 |- | Lamotrigina || 5, 7, 10, 11, 29, 31 |- | Lantanio || 53 |- | Levodopa || 4, 5, 10, 12, 25, 26 |- | Levofloxacino || 1, 10, 46, 57, 58 |- | Levonorgestrel || 3, 11, 52 |- | Levotiroxina || 2, 3, 4, 7, 8, 10 |- | Lidocaina || 3, 4, 5, 6, 7, 22 |- | Linezolida || 10, 28, 54, 55, 56, 58 |- | Liraglutida || 51 |- | Lisinopril || 19, 21, 40 |- | Litio || 1, 2, 6, 7, 8, 9 |- | Loperamida || 4, 36, 47, 64 |- | Loratadina || 4, 26, 39 |- | Losartana || 1, 5, 7, 8, 19, 21 |- | Lovastatina || 1, 23, 56, 59, 61 |- | Macrogol || 32, 47 |- | Mebendazol || 63 |- | Meropenem || 54, 55 |- | Mesalazina || 43, 47 |- | Metadona || 2, 5, 8, 10, 22, 36 |- | Metformina || 4, 6, 25, 51, 61, 65 |- | Metildopa || 10, 12, 16, 17, 19, 48 |- | Metilfenidato || 2, 3, 16, 26, 33, 38 |- | Metimazol || 49 |- | Metoclopramida || 4, 10, 30, 32, 40, 47 |- | Metoprolol || 1, 5, 9, 17, 21, 22 |- | Metotrexato || 3, 6, 7, 10, 11, 25 |- | Metronidazol || 5, 10, 24, 29, 46, 54 |- | Mexiletina || 22 |- | Micafungina || 59 |- | Miconazol || 59 |- | Midazolam || 3, 5, 13, 27, 31, 34 |- | Mifepristona || 50 |- | Milrinona || 7, 21 |- | Minociclina || 56, 58 |- | Mirtazapina || 17, 26, 28 |- | Misoprostol || 11, 41, 42, 46, 48 |- | Morfina || 1, 2, 3, 4, 5, 6 |- | Moxifloxacino || 57, 58 |- | Naloxona || 1, 3, 8, 27, 36, 37 |- | Naltrexona || 26, 36, 37, 47 |- | Naproxeno || 40, 42, 43 |- | Neostigmina || 4, 7, 12, 13, 15 |- | Nifedipino || 1, 3, 5, 19, 20, 48 |- | Nimodipino || 19 |- | Nistatina || 59 |- | Nitrofurantoina || 0, 9, 54, 57 |- | Nitroglicerina || 3, 4, 19, 20 |- | Nitroprusseto || 19 |- | Noradrenalina || 10, 12, 16, 17, 21, 26 |- | Norfloxacino || 57 |- | Octreotida || 40, 47, 48, 49, 51, 64 |- | Olanzapina || 5, 26, 29, 30, 32, 37 |- | Omeprazol || 1, 3, 5, 7, 24, 46 |- | Ondansetrona || 5, 10, 22, 26, 32, 34 |- | Oseltamivir || 1, 5, 60 |- | Oxacilina || 1, 55 |- | Oxaliplatina || 64 |- | Oxcarbazepina || 29, 31 |- | Oxido nitroso || 1, 3, 25, 26, 34 |- | Paclitaxel || 1, 64 |- | Pantoprazol || 1, 3, 24, 46 |- | Paracetamol || 0, 1, 4, 5, 10, 11 |- | Paricalcitol || 53 |- | Paroxetina || 5, 9, 10, 14, 28, 52 |- | Pembrolizumabe || 64 |- | Penicilamina || 67 |- | Pilocarpina || 12, 13 |- | Pioglitazona || 7, 21, 51 |- | Piperacilina || 54, 55 |- | Piridostigmina || 13 |- | Piridoxina || 9, 26, 31, 39, 47, 58 |- | Pirimetamina || 25, 62, 63 |- | Polimixina || 15, 54, 57 |- | Posaconazol || 59 |- | Pralidoxima || 13, 65, 66 |- | Pramipexol || 32 |- | Prasugrel || 8, 20, 24 |- | Pravastatina || 23 |- | Praziquantel || 63 |- | Prazosina || 12, 17 |- | Prednisolona || 7, 31, 44 |- | Prednisona || 44, 47, 50, 52, 53, 58 |- | Pregabalina || 6, 7, 27, 31, 32 |- | Primaquina || 8, 9, 62 |- | Probenecida || 6, 10, 18, 43, 55, 60 |- | Procainamida || 5, 9, 22 |- | Prometazina || 4, 14, 30, 33, 39, 47 |- | Propafenona || 21, 22 |- | Propiltiouracila || 49 |- | Propofol || 3, 4, 11, 26, 27, 31 |- | Propranolol || 1, 3, 4, 5, 6, 7 |- | Protamina || 8, 24, 51, 66 |- | Quetiapina || 17, 28, 29, 30, 32, 33 |- | Quinina || 1, 10, 52, 62, 65 |- | Raloxifeno || 52, 53 |- | Ranitidina || 39, 46 |- | Rasburicase || 9, 43, 64 |- | Remdesivir || 60 |- | Rifabutina || 52, 58, 61 |- | Rifampicina || 5, 6, 8, 10, 24, 42 |- | Risperidona || 5, 17, 29, 30, 32, 33 |- | Ritonavir || 5, 10, 23, 27, 50, 52 |- | Rituximabe || 1, 43, 44, 60, 64 |- | Rivaroxabana || 5, 7, 24 |- | Rivastigmina || 3, 13, 32, 33 |- | Rocuronio || 7, 8, 12, 13, 15, 34 |- | Ropinirol || 32 |- | Rosuvastatina || 1, 23 |- | Sacubitril || 7, 19, 21 |- | Salbutamol || 7, 10, 12, 14, 16, 45 |- | Selegilina || 28, 32 |- | Sertralina || 28, 33, 56 |- | Sevoflurano || 3, 15, 34 |- | Sildenafila || 2, 5, 7, 20, 52 |- | Sinvastatina || 1, 4, 5, 7, 9, 10 |- | Sirolimo || 44, 59 |- | Succimero || 66, 67 |- | Succinilcolina || 5, 9, 12, 13, 15, 28 |- | Sucralfato || 46, 49, 57 |- | Sulfadiazina || 57, 63 |- | Sulfametoxazol || 5, 24, 43, 51, 54, 57 |- | Sulfassalazina || 25, 43, 47, 57 |- | Sumatriptana || 40 |- | Suxametonio || 15 |- | Tacrolimo || 5, 6, 8, 43, 44, 51 |- | Tadalafila || 7, 20, 52 |- | Tamoxifeno || 5, 9, 52, 59, 64 |- | Tenofovir || 60, 61 |- | Teofilina || 5, 6, 7, 8, 22, 28 |- | Terbinafina || 5, 54, 59 |- | Teriparatida || 44, 48, 53 |- | Testosterona || 48, 52 |- | Tiamina || 31, 37, 65, 66 |- | Ticagrelor || 8, 20, 24 |- | Timolol || 3, 17 |- | Tinidazol || 46, 57, 63 |- | Tiopental || 4, 26, 27, 31, 34 |- | Tiotropio || 14, 45 |- | Tobramicina || 56 |- | Topiramato || 31, 32, 37, 40, 52 |- | Tramadol || 2, 5, 9, 10, 11, 28 |- | Tranilcipromina || 28 |- | Trastuzumabe || 7, 21, 64 |- | Trimetoprima || 6, 24, 25, 43, 51, 54 |- | Valaciclovir || 5, 60 |- | Valproico || 4, 6, 11, 29, 55 |- | Valsartana || 1, 19, 21 |- | Vancomicina || 6, 10, 39, 54, 55, 56 |- | Vareniclina || 8, 13, 26, 37 |- | Varfarina || 0, 2, 4, 5, 6, 7 |- | Vecuronio || 6, 13, 15 |- | Venlafaxina || 27, 28, 38, 40, 52 |- | Verapamil || 4, 5, 6, 7, 10, 19 |- | Vigabatrina || 31 |- | Vincristina || 1, 3, 7, 59, 64 |- | Vitamina k || 7, 9, 10, 24, 66 |- | Voriconazol || 5, 9, 59 |- | Zidovudina || 25, 61 |- | Zolpidem || 2, 26, 27 |} == Como usar este índice == * Os '''capítulos 1 a 9''' tratam de princípios gerais, e por isso muitos fármacos aparecem ali como exemplo de conceito (pró-fármaco, interação, polimorfismo), não como tema. * Fármacos que aparecem em '''capítulos distantes entre si''' geralmente ilustram um mesmo princípio em contextos diferentes: a dexametasona na corticoterapia (44), no eixo adrenal (50) e na náusea da quimioterapia (64); o metronidazol nos antimicrobianos (57) e nas protozooses (63); a rifampicina nas micobactérias (58) e nas interações de contraceptivos (52) e antirretrovirais (61). * '''Nomes comerciais não constam''' deste índice: variam por país e por época, e o conhecimento que permanece é o da denominação comum. * Classes e grupos terapêuticos estão no sumário do livro; este índice lista substâncias. {{AutoCat}} shmg6vqjfct78lmsosnspq3oa1tq1ng 0 131808 589850 2026-11-12T00:29:22Z Elivan da Silva 71947 Criando o Apêndice E (Créditos e bibliografia) do livro de Farmacologia; texto original, CC BY-SA 589850 wikitext text/x-wiki <!-- Página: Farmacologia/Apêndice E --> {| style="width:100%; background:#f8f9fa; border:1px solid #a2a9b1;" | style="width:33%;" | ← [[Farmacologia/Apêndice D|Apêndice D — Índice de fármacos]] | style="width:34%; text-align:center;" | '''[[Farmacologia|Farmacologia]]''' · Apêndice E | style="width:33%; text-align:right;" | [[Farmacologia|Início]] → |} <div style="border:1px solid #a2a9b1; border-left:6px solid #8a5a00; background:#f8f9fa; padding:4px 10px; margin:8px 0; font-size:90%;">Conteúdo educacional. Não substitui a orientação de um profissional de saúde.</div> = Apêndice E — Créditos das imagens e bibliografia geral = == Licença do texto == O texto deste livro é original e disponibilizado sob a licença '''Creative Commons Atribuição-CompartilhaIgual (CC BY-SA)''', conforme as condições do Wikilivros. Os conceitos científicos apresentados são de domínio comum e foram redigidos a partir da literatura farmacológica indicada na bibliografia, sem reprodução de texto de terceiros. == Imagens == Todas as imagens citadas estão hospedadas no '''Wikimedia Commons''' e tiveram sua existência e licença verificadas por consulta direta à interface de programação de aplicações do Commons antes da inclusão no texto. A atribuição completa de autoria de cada arquivo consta em sua página de descrição no Commons, que deve ser consultada ao reutilizar a imagem fora deste livro. {| class="wikitable sortable" ! Arquivo !! Capítulos !! Licença |- | [[:commons:File:AUC iv po.svg|AUC iv po.svg]] || 04 || CC BY-SA 4.0 |- | [[:commons:File:Aciclovir.svg|Aciclovir.svg]] || 60 || Domínio público |- | [[:commons:File:Action potential.svg|Action potential.svg]] || 22 || CC BY-SA 3.0 |- | [[:commons:File:Albendazole.svg|Albendazole.svg]] || 63 || Domínio público |- | [[:commons:File:Allopurinol.svg|Allopurinol.svg]] || 43 || Domínio público |- | [[:commons:File:Antibiotics action.svg|Antibiotics action.svg]] || 54 || CC0 |- | [[:commons:File:Artemisinin.svg|Artemisinin.svg]] || 62 || Domínio público |- | [[:commons:File:Azithromycin.svg|Azithromycin.svg]] || 56 || Domínio público |- | [[:commons:File:Blood-brain barrier transport en.png|Blood-brain barrier transport en.png]] || 04 || CC BY 3.0 |- | [[:commons:File:CONSORT 2010 flow diagram for a two-group parallel randomized trial.svg|CONSORT 2010 flow diagram for a two-group parallel randomized trial.svg]] || 02 || CC BY 4.0 |- | [[:commons:File:Caffeine.svg|Caffeine.svg]] || 38 || Domínio público |- | [[:commons:File:Catecholamines biosynthesis.svg|Catecholamines biosynthesis.svg]] || 16 || Public domain |- | [[:commons:File:Cholecalciferol.svg|Cholecalciferol.svg]] || 53 || Domínio público |- | [[:commons:File:Cholinergic synapse.svg|Cholinergic synapse.svg]] || 12 || CC BY-SA 4.0 |- | [[:commons:File:Ciprofloxacin.svg|Ciprofloxacin.svg]] || 57 || Domínio público |- | [[:commons:File:Cisplatin.svg|Cisplatin.svg]] || 64 || Domínio público |- | [[:commons:File:Coagulation full.svg|Coagulation full.svg]] || 24 || CC BY-SA 3.0 |- | [[:commons:File:Dexamethasone.svg|Dexamethasone.svg]] || 50 || Domínio público |- | [[:commons:File:Diagrama metabolismo hepático gl.png|Diagrama metabolismo hepático gl.png]] || 05 || CC BY-SA 4.0 |- | [[:commons:File:Digitalis purpurea - 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A lista consta do arquivo de trabalho do projeto e inclui, entre outros: esquema comparativo das vias de administração; efeito de primeira passagem; ângulos das injeções; aprisionamento iônico entre compartimentos de pH distinto; ciclo catalítico do citocromo P450; as quatro famílias de receptores com suas escalas de tempo; domínios do receptor nuclear; o barorreflexo; e as curvas quantais que definem o índice terapêutico. == Bibliografia geral == === Obras de referência em farmacologia === * BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. (org.). ''As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman''. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. * KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. (org.). ''Farmacologia básica e clínica''. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. * RANG, H. P.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G. ''Rang & Dale Farmacologia''. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. * WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. ''Farmacologia ilustrada''. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. * FLÓREZ, J. (org.). ''Farmacología humana''. 5. ed. Barcelona: Masson, 2008. * GOLAN, D. E. et al. ''Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia''. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. * ROWLAND, M.; TOZER, T. N. ''Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics''. 4. ed. Filadélfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011. === Toxicologia e cálculos === * OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUZZO, J. A. O. ''Fundamentos de toxicologia''. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 2014. * ANSEL, H. C.; STOKLOSA, M. J. ''Cálculos farmacêuticos''. 12. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. === Documentos de referência em saúde pública === * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''WHO model list of essential medicines''. 23. ed. Genebra: OMS, 2023. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''The WHO AWaRe antibiotic book''. Genebra: OMS, 2022. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Global action plan on antimicrobial resistance''. Genebra: OMS, 2015. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''Medical eligibility criteria for contraceptive use''. 5. ed. Genebra: OMS, 2015. * ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. ''WHO guidelines for malaria''. Genebra: OMS, 2023. * BRASIL. Ministério da Saúde. ''Relação Nacional de Medicamentos Essenciais — RENAME''. Brasília: Ministério da Saúde, edição vigente. * BRASIL. Ministério da Saúde. ''Manual de recomendações para o controle da tuberculose no Brasil''. Brasília: Ministério da Saúde, 2019. * BRASIL. Ministério da Saúde. ''Guia de vigilância em saúde''. Brasília: Ministério da Saúde, 2023. * BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Normas sobre medicamentos, farmacovigilância e serviços de terapia antineoplásica. Brasília: Anvisa. === Sobre a literatura primária citada === Os artigos citados ao longo dos capítulos foram indicados com identificador digital de objeto (DOI) sempre que possível, de modo que a referência permaneça localizável mesmo que o endereço de acesso mude. Entre os estudos que estruturam o raciocínio de vários capítulos estão o CAST (antiarrítmicos e desfechos substitutos), o WHI (terapia hormonal da menopausa), o EMPA-REG e congêneres (inibidores de SGLT2), o IMPROVE-IT (ezetimiba), o PRECISION (anti-inflamatórios e risco cardiovascular), o ESETT (estado de mal epiléptico) e o estudo de triagem de HLA-B*57:01 (abacavir). {{AutoCat}} rnf5bedi8115mj7c4odsa0gmewx8f9d 2 131809 589855 2026-11-12T05:03:46Z Elivan da Silva 71947 Criou a página com "{{Livro gravado | título = | subtítulo = | imagem da capa = | cor da capa =}} == Farmacologia == :[[Farmacologia]] :[[Farmacologia/História e conceitos fundamentais]] :[[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos]] :[[Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas]] :[[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição]] :[[Farmacologia/Biotransformação]] :Farmacologia/Excreção e farmacocinética quanti..." 589855 wikitext text/x-wiki {{Livro gravado | título = | subtítulo = | imagem da capa = | cor da capa =}} == Farmacologia == :[[Farmacologia]] :[[Farmacologia/História e conceitos fundamentais]] :[[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos]] :[[Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas]] :[[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição]] :[[Farmacologia/Biotransformação]] :[[Farmacologia/Excreção e farmacocinética quantitativa]] :[[Farmacologia/Alvos de fármacos e transdução de sinal]] :[[Farmacologia/Relação dose-resposta]] :[[Farmacologia/Farmacogenética e farmacogenômica]] :[[Farmacologia/Reações adversas e interações medicamentosas]] :[[Farmacologia/Populações especiais]] :[[Farmacologia/Introdução ao sistema nervoso autônomo]] :[[Farmacologia/Agonistas colinérgicos e anticolinesterásicos]] :[[Farmacologia/Antagonistas colinérgicos]] :[[Farmacologia/Bloqueadores neuromusculares e relaxantes musculares]] :[[Farmacologia/Agonistas adrenérgicos]] :[[Farmacologia/Antagonistas adrenérgicos]] :[[Farmacologia/Diuréticos]] :[[Farmacologia/Anti-hipertensivos]] :[[Farmacologia/Antianginosos]] :[[Farmacologia/Insuficiência cardíaca]] :[[Farmacologia/Antiarrítmicos]] :[[Farmacologia/Dislipidemias]] :[[Farmacologia/Hemostasia e trombose]] :[[Farmacologia/Anemias e fatores hematopoéticos]] :[[Farmacologia/Neurotransmissão no sistema nervoso central]] :[[Farmacologia/Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos]] :[[Farmacologia/Antidepressivos]] :[[Farmacologia/Estabilizadores do humor]] :[[Farmacologia/Antipsicóticos]] :[[Farmacologia/Antiepilépticos]] :[[Farmacologia/Doença de Parkinson]] :[[Farmacologia/Doença de Alzheimer e demências]] :[[Farmacologia/Anestésicos gerais]] :[[Farmacologia/Anestésicos locais]] :[[Farmacologia/Analgésicos opioides]] :[[Farmacologia/Drogas de abuso e dependência química]] :[[Farmacologia/Estimulantes do SNC e TDAH]] :[[Farmacologia/Histamina e anti-histamínicos]] :[[Farmacologia/Serotonina e enxaqueca]] :[[Farmacologia/Eicosanoides]] :[[Farmacologia/Anti-inflamatórios não esteroides]] :[[Farmacologia/Gota e artrite reumatoide]] :[[Farmacologia/Imunossupressores e imunobiológicos]] :[[Farmacologia/Asma e DPOC]] :[[Farmacologia/Úlcera péptica e refluxo]] :[[Farmacologia/Antieméticos e laxantes]] 5inbwg3osl559lwwy2f99m38qv2nbh4 589857 589855 2026-11-12T05:05:56Z Elivan da Silva 71947 589857 wikitext text/x-wiki {{Livro gravado | título = | subtítulo = | imagem da capa = | cor da capa =}} == Farmacologia == :[[Farmacologia]] :[[Farmacologia/História e conceitos fundamentais]] :[[Farmacologia/Desenvolvimento, regulação e vigilância de medicamentos]] :[[Farmacologia/Vias de administração e formas farmacêuticas]] :[[Farmacologia/Absorção, biodisponibilidade e distribuição]] :[[Farmacologia/Biotransformação]] :[[Farmacologia/Excreção e farmacocinética quantitativa]] :[[Farmacologia/Alvos de fármacos e transdução de sinal]] :[[Farmacologia/Relação dose-resposta]] :[[Farmacologia/Farmacogenética e farmacogenômica]] 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