Wikibooks zhwikibooks https://zh.wikibooks.org/wiki/Wikibooks:%E9%A6%96%E9%A1%B5 MediaWiki 1.39.0-wmf.26 first-letter Media Special Talk User User talk Wikibooks Wikibooks talk File File talk MediaWiki MediaWiki talk Template Template talk Help Help talk Category Category talk Transwiki Transwiki talk Wikijunior Wikijunior talk Subject Subject talk TimedText TimedText talk Module Module talk Gadget Gadget talk Gadget definition Gadget definition talk 0 29121 168562 168554 2022-08-27T14:30:51Z 葉智海 37921 /* 代表藥物 */ wikitext text/x-wiki *HDAC 抑制劑依其化學結構可大致分成五大類：hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短鏈脂肪酸與其他。 *大部分藥物結構大致可以分成三個部分 **Hydrophobic cap：與 HDAC 催化位外緣鍵結，通常可以決定藥物對 HDAC 的選擇性 **Linker：連接 ZBG 和 Hydrophobic cap，讓 ZBG 可以通過狹長通道，進入催化位底部與 zinc ion 鍵結 **Zinc binding group (ZBG)：hydroxamate, benzamide 和 thiol，與 zinc ion 交互作用，發揮藥理作用 *截至目前，總共有四個 HDAC 抑制劑被美國 FDA 核准 =Hydroxyamic acids= ==General structure== R' = H [[Image:General hydroxamic acid.png|200px]] ==代表藥物== *[[/Trichostatin A/]] *[[/Vorinostat/]] (SAHA) *[[/Belinostat/]] (PXD101) *[[/Panobinostat/]] (LBH589) *[[/MPT0E028/]] *[[/MPT0B291/]] *[[/MPT0G211/]] =Benzamides= *Entinostat, Tacedinaline, Mocetinostat *正在做臨床試驗 *N-phenylbenzamide 鄰位上的 amino 基團是活性必須 <gallery> File:Entinostat.svg|450px|Entinostat File:mocetinostat.png|450px| Mocetinostat </gallery> =Cyclic tetrapeptides= ==Romidepsin== *從<i>Chromobacterium</i>分離出的環酯肽 *2009 年 FDA 核准治療皮膚T細胞淋巴癌，但 2012 被歐洲藥品管理局拒絕 [[File: Romidepsin structure.png|300px]] *是一個前驅藥，進入細胞後被 glutathione 還原成具有生物活性的 RedFK，與 HDAC pocket 唯一的 cysteine 形成共價雙硫鍵 [[File:Romidepsin_bioactivation.svg]] ==Trapoxins== *Trapoxins A 和 B 是從真菌 <i>Helicoma ambient</i> 分離出的疏水性四胜肽 *Trapoxins 有兩個 phenylalanines 和一個夾帶 epoxide 基團的氨基酸 *Trapoxins A 含有 pipecolinic acid 基團；Trapoxins B 含有 proline 基團 *用 epoxide 與 HDAC 形成共價鍵結，不可逆抑制 HDAC *因為毒性而無法做臨床使用 ==Apicidin== *SAR 研究發現 α-epoxyketone 基團非活性必須，所以將其移除 *亦是真菌的代謝物，具有抗原蟲活性，也可抑制 HDACs *正在做臨床試驗 [[File:Apicidin.svg]] ==CHAP-31== *Trapoxin B 的 epoxy 基團以 hydroxamate 取代 *正在做臨床試驗 =Short-chain fatty acids= *這類化合物藥效較低，但可以作為研究 HDAC 抑制劑的工具 *Butyric acid 和 Valproic acid 是第一個已知的 HDAC 抑制劑 *Tribityrin，是 Butyric acid 的前驅藥，已進入臨床試驗 *Valproic acid，是抗癲癇藥，亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制劑，現在進行子宮頸癌和卵巢癌、與 all-trans retinoic acid 併用治療老人之急性骨髓性白血病的臨床試驗 <gallery> File:Butyric acid acsv.svg|300px|Butyric acid File:Tributyrin.png|300px|Tributyrin File:Valproic_acid.svg|300px|Valproic acid </gallery> =Thiols= ==Psammplin A== *海洋生物的代謝產物 *除了會抑制 HDAC 外，也會抑制 topoisomerase II 和 aminopeptidase N [[File:Bioactivation_of_Psammaplin_A.svg]] *做為 HDAC 抑制劑構效關係研究 efj64eo6uxl29svmofk4n5jwb0p5dmq 168567 168562 2022-08-27T15:17:23Z 葉智海 37921 /* Benzamides */ wikitext text/x-wiki *HDAC 抑制劑依其化學結構可大致分成五大類：hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短鏈脂肪酸與其他。 *大部分藥物結構大致可以分成三個部分 **Hydrophobic cap：與 HDAC 催化位外緣鍵結，通常可以決定藥物對 HDAC 的選擇性 **Linker：連接 ZBG 和 Hydrophobic cap，讓 ZBG 可以通過狹長通道，進入催化位底部與 zinc ion 鍵結 **Zinc binding group (ZBG)：hydroxamate, benzamide 和 thiol，與 zinc ion 交互作用，發揮藥理作用 *截至目前，總共有四個 HDAC 抑制劑被美國 FDA 核准 =Hydroxyamic acids= ==General structure== R' = H [[Image:General hydroxamic acid.png|200px]] ==代表藥物== *[[/Trichostatin A/]] *[[/Vorinostat/]] (SAHA) *[[/Belinostat/]] (PXD101) *[[/Panobinostat/]] (LBH589) *[[/MPT0E028/]] *[[/MPT0B291/]] *[[/MPT0G211/]] =Benzamides= 目前沒有任何藥品被美國 FDA 核准，有趣的是，Tucidinostat 在 2015 年被中國 CFDA 核准用於 peripheral T-cell lymphoma，隔年被日本監管機構核准，且在 2022 年獲得臺灣臨床試驗核准 *[[/Entinostat/]] (MS-275) *[[/Mocetinostat/]] (MGCD0103) *[[/Tucidinostat/]] (CS055, Chidamide) *[[/MPT0L184/]] =Cyclic tetrapeptides= ==Romidepsin== *從<i>Chromobacterium</i>分離出的環酯肽 *2009 年 FDA 核准治療皮膚T細胞淋巴癌，但 2012 被歐洲藥品管理局拒絕 [[File: Romidepsin structure.png|300px]] *是一個前驅藥，進入細胞後被 glutathione 還原成具有生物活性的 RedFK，與 HDAC pocket 唯一的 cysteine 形成共價雙硫鍵 [[File:Romidepsin_bioactivation.svg]] ==Trapoxins== *Trapoxins A 和 B 是從真菌 <i>Helicoma ambient</i> 分離出的疏水性四胜肽 *Trapoxins 有兩個 phenylalanines 和一個夾帶 epoxide 基團的氨基酸 *Trapoxins A 含有 pipecolinic acid 基團；Trapoxins B 含有 proline 基團 *用 epoxide 與 HDAC 形成共價鍵結，不可逆抑制 HDAC *因為毒性而無法做臨床使用 ==Apicidin== *SAR 研究發現 α-epoxyketone 基團非活性必須，所以將其移除 *亦是真菌的代謝物，具有抗原蟲活性，也可抑制 HDACs *正在做臨床試驗 [[File:Apicidin.svg]] ==CHAP-31== *Trapoxin B 的 epoxy 基團以 hydroxamate 取代 *正在做臨床試驗 =Short-chain fatty acids= *這類化合物藥效較低，但可以作為研究 HDAC 抑制劑的工具 *Butyric acid 和 Valproic acid 是第一個已知的 HDAC 抑制劑 *Tribityrin，是 Butyric acid 的前驅藥，已進入臨床試驗 *Valproic acid，是抗癲癇藥，亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制劑，現在進行子宮頸癌和卵巢癌、與 all-trans retinoic acid 併用治療老人之急性骨髓性白血病的臨床試驗 <gallery> File:Butyric acid acsv.svg|300px|Butyric acid File:Tributyrin.png|300px|Tributyrin File:Valproic_acid.svg|300px|Valproic acid </gallery> =Thiols= ==Psammplin A== *海洋生物的代謝產物 *除了會抑制 HDAC 外，也會抑制 topoisomerase II 和 aminopeptidase N [[File:Bioactivation_of_Psammaplin_A.svg]] *做為 HDAC 抑制劑構效關係研究 bgp3b6cige4pklrj8zk0yb8vk9wkucm 168568 168567 2022-08-27T15:17:41Z 葉智海 37921 /* Benzamides */ wikitext text/x-wiki *HDAC 抑制劑依其化學結構可大致分成五大類：hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短鏈脂肪酸與其他。 *大部分藥物結構大致可以分成三個部分 **Hydrophobic cap：與 HDAC 催化位外緣鍵結，通常可以決定藥物對 HDAC 的選擇性 **Linker：連接 ZBG 和 Hydrophobic cap，讓 ZBG 可以通過狹長通道，進入催化位底部與 zinc ion 鍵結 **Zinc binding group (ZBG)：hydroxamate, benzamide 和 thiol，與 zinc ion 交互作用，發揮藥理作用 *截至目前，總共有四個 HDAC 抑制劑被美國 FDA 核准 =Hydroxyamic acids= ==General structure== R' = H [[Image:General hydroxamic acid.png|200px]] ==代表藥物== *[[/Trichostatin A/]] *[[/Vorinostat/]] (SAHA) *[[/Belinostat/]] (PXD101) *[[/Panobinostat/]] (LBH589) *[[/MPT0E028/]] *[[/MPT0B291/]] *[[/MPT0G211/]] =Benzamides= 目前沒有任何藥品被美國 FDA 核准，有趣的是，Tucidinostat 在 2015 年被中國 CFDA 核准用於 peripheral T-cell lymphoma，隔年被日本監管機構核准，且在 2022 年獲得臺灣臨床試驗核准 *[[/Entinostat/]] (MS-275) *[[/Mocetinostat/]] (MGCD0103) *[[/Tucidinostat/]] (CS055, Chidamide) *[[/MPT0L184/]] =Cyclic tetrapeptides= ==Romidepsin== *從<i>Chromobacterium</i>分離出的環酯肽 *2009 年 FDA 核准治療皮膚T細胞淋巴癌，但 2012 被歐洲藥品管理局拒絕 [[File: Romidepsin structure.png|300px]] *是一個前驅藥，進入細胞後被 glutathione 還原成具有生物活性的 RedFK，與 HDAC pocket 唯一的 cysteine 形成共價雙硫鍵 [[File:Romidepsin_bioactivation.svg]] ==Trapoxins== *Trapoxins A 和 B 是從真菌 <i>Helicoma ambient</i> 分離出的疏水性四胜肽 *Trapoxins 有兩個 phenylalanines 和一個夾帶 epoxide 基團的氨基酸 *Trapoxins A 含有 pipecolinic acid 基團；Trapoxins B 含有 proline 基團 *用 epoxide 與 HDAC 形成共價鍵結，不可逆抑制 HDAC *因為毒性而無法做臨床使用 ==Apicidin== *SAR 研究發現 α-epoxyketone 基團非活性必須，所以將其移除 *亦是真菌的代謝物，具有抗原蟲活性，也可抑制 HDACs *正在做臨床試驗 [[File:Apicidin.svg]] ==CHAP-31== *Trapoxin B 的 epoxy 基團以 hydroxamate 取代 *正在做臨床試驗 =Short-chain fatty acids= *這類化合物藥效較低，但可以作為研究 HDAC 抑制劑的工具 *Butyric acid 和 Valproic acid 是第一個已知的 HDAC 抑制劑 *Tribityrin，是 Butyric acid 的前驅藥，已進入臨床試驗 *Valproic acid，是抗癲癇藥，亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制劑，現在進行子宮頸癌和卵巢癌、與 all-trans retinoic acid 併用治療老人之急性骨髓性白血病的臨床試驗 <gallery> File:Butyric acid acsv.svg|300px|Butyric acid File:Tributyrin.png|300px|Tributyrin File:Valproic_acid.svg|300px|Valproic acid </gallery> =Thiols= ==Psammplin A== *海洋生物的代謝產物 *除了會抑制 HDAC 外，也會抑制 topoisomerase II 和 aminopeptidase N [[File:Bioactivation_of_Psammaplin_A.svg]] *做為 HDAC 抑制劑構效關係研究 is7rhwhhrcbhg26cv41upd20g4iyxsv 168570 168568 2022-08-27T15:18:59Z 葉智海 37921 /* Cyclic tetrapeptides */ wikitext text/x-wiki *HDAC 抑制劑依其化學結構可大致分成五大類：hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短鏈脂肪酸與其他。 *大部分藥物結構大致可以分成三個部分 **Hydrophobic cap：與 HDAC 催化位外緣鍵結，通常可以決定藥物對 HDAC 的選擇性 **Linker：連接 ZBG 和 Hydrophobic cap，讓 ZBG 可以通過狹長通道，進入催化位底部與 zinc ion 鍵結 **Zinc binding group (ZBG)：hydroxamate, benzamide 和 thiol，與 zinc ion 交互作用，發揮藥理作用 *截至目前，總共有四個 HDAC 抑制劑被美國 FDA 核准 =Hydroxyamic acids= ==General structure== R' = H [[Image:General hydroxamic acid.png|200px]] ==代表藥物== *[[/Trichostatin A/]] *[[/Vorinostat/]] (SAHA) *[[/Belinostat/]] (PXD101) *[[/Panobinostat/]] (LBH589) *[[/MPT0E028/]] *[[/MPT0B291/]] *[[/MPT0G211/]] =Benzamides= 目前沒有任何藥品被美國 FDA 核准，有趣的是，Tucidinostat 在 2015 年被中國 CFDA 核准用於 peripheral T-cell lymphoma，隔年被日本監管機構核准，且在 2022 年獲得臺灣臨床試驗核准 *[[/Entinostat/]] (MS-275) *[[/Mocetinostat/]] (MGCD0103) *[[/Tucidinostat/]] (CS055, Chidamide) *[[/MPT0L184/]] =Cyclic tetrapeptides= *[[/Romidepsin/]] =Short-chain fatty acids= *這類化合物藥效較低，但可以作為研究 HDAC 抑制劑的工具 *Butyric acid 和 Valproic acid 是第一個已知的 HDAC 抑制劑 *Tribityrin，是 Butyric acid 的前驅藥，已進入臨床試驗 *Valproic acid，是抗癲癇藥，亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制劑，現在進行子宮頸癌和卵巢癌、與 all-trans retinoic acid 併用治療老人之急性骨髓性白血病的臨床試驗 <gallery> File:Butyric acid acsv.svg|300px|Butyric acid File:Tributyrin.png|300px|Tributyrin File:Valproic_acid.svg|300px|Valproic acid </gallery> =Thiols= ==Psammplin A== *海洋生物的代謝產物 *除了會抑制 HDAC 外，也會抑制 topoisomerase II 和 aminopeptidase N [[File:Bioactivation_of_Psammaplin_A.svg]] *做為 HDAC 抑制劑構效關係研究 cqojcr4fy22tp01av0lbq32d7adzlon 168572 168570 2022-08-27T15:19:39Z 葉智海 37921 /* Thiols */ wikitext text/x-wiki *HDAC 抑制劑依其化學結構可大致分成五大類：hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短鏈脂肪酸與其他。 *大部分藥物結構大致可以分成三個部分 **Hydrophobic cap：與 HDAC 催化位外緣鍵結，通常可以決定藥物對 HDAC 的選擇性 **Linker：連接 ZBG 和 Hydrophobic cap，讓 ZBG 可以通過狹長通道，進入催化位底部與 zinc ion 鍵結 **Zinc binding group (ZBG)：hydroxamate, benzamide 和 thiol，與 zinc ion 交互作用，發揮藥理作用 *截至目前，總共有四個 HDAC 抑制劑被美國 FDA 核准 =Hydroxyamic acids= ==General structure== R' = H [[Image:General hydroxamic acid.png|200px]] ==代表藥物== *[[/Trichostatin A/]] *[[/Vorinostat/]] (SAHA) *[[/Belinostat/]] (PXD101) *[[/Panobinostat/]] (LBH589) *[[/MPT0E028/]] *[[/MPT0B291/]] *[[/MPT0G211/]] =Benzamides= 目前沒有任何藥品被美國 FDA 核准，有趣的是，Tucidinostat 在 2015 年被中國 CFDA 核准用於 peripheral T-cell lymphoma，隔年被日本監管機構核准，且在 2022 年獲得臺灣臨床試驗核准 *[[/Entinostat/]] (MS-275) *[[/Mocetinostat/]] (MGCD0103) *[[/Tucidinostat/]] (CS055, Chidamide) *[[/MPT0L184/]] =Cyclic tetrapeptides= *[[/Romidepsin/]] =Short-chain fatty acids= *這類化合物藥效較低，但可以作為研究 HDAC 抑制劑的工具 *Butyric acid 和 Valproic acid 是第一個已知的 HDAC 抑制劑 *Tribityrin，是 Butyric acid 的前驅藥，已進入臨床試驗 *Valproic acid，是抗癲癇藥，亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制劑，現在進行子宮頸癌和卵巢癌、與 all-trans retinoic acid 併用治療老人之急性骨髓性白血病的臨床試驗 <gallery> File:Butyric acid acsv.svg|300px|Butyric acid File:Tributyrin.png|300px|Tributyrin File:Valproic_acid.svg|300px|Valproic acid </gallery> =Thiols= *[[/Psammplin A/]] b17lkscwmnahg1cbabktzsfz4for4pb 168574 168572 2022-08-27T15:22:49Z 葉智海 37921 wikitext text/x-wiki *HDAC 抑制劑依其化學結構可大致分成五大類：hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短鏈脂肪酸與其他。 *大部分藥物結構大致可以分成三個部分 **Hydrophobic cap：與 HDAC 催化位外緣鍵結，通常可以決定藥物對 HDAC 的選擇性 **Linker：連接 ZBG 和 Hydrophobic cap，讓 ZBG 可以通過狹長通道，進入催化位底部與 zinc ion 鍵結 **Zinc binding group (ZBG)：hydroxamate, benzamide 和 thiol，與 zinc ion 交互作用，發揮藥理作用 *截至目前，總共有四個 HDAC 抑制劑被美國 FDA 核准 =HDAC 抑制劑= ==Hydroxyamic acids== ===General structure=== R' = H [[Image:General hydroxamic acid.png|200px]] ===代表藥物=== *[[/Trichostatin A/]] *[[/Vorinostat/]] (SAHA) *[[/Belinostat/]] (PXD101) *[[/Panobinostat/]] (LBH589) *[[/MPT0E028/]] *[[/MPT0B291/]] *[[/MPT0G211/]] ==Benzamides== 目前沒有任何藥品被美國 FDA 核准，有趣的是，Tucidinostat 在 2015 年被中國 CFDA 核准用於 peripheral T-cell lymphoma，隔年被日本監管機構核准，且在 2022 年獲得臺灣臨床試驗核准 *[[/Entinostat/]] (MS-275) *[[/Mocetinostat/]] (MGCD0103) *[[/Tucidinostat/]] (CS055, Chidamide) *[[/MPT0L184/]] ==Cyclic tetrapeptides== *[[/Romidepsin/]] ==Short-chain fatty acids== *這類化合物藥效較低，但可以作為研究 HDAC 抑制劑的工具 *Butyric acid 和 Valproic acid 是第一個已知的 HDAC 抑制劑 *Tribityrin，是 Butyric acid 的前驅藥，已進入臨床試驗 *Valproic acid，是抗癲癇藥，亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制劑，現在進行子宮頸癌和卵巢癌、與 all-trans retinoic acid 併用治療老人之急性骨髓性白血病的臨床試驗 <gallery> File:Butyric acid acsv.svg|300px|Butyric acid File:Tributyrin.png|300px|Tributyrin File:Valproic_acid.svg|300px|Valproic acid </gallery> ==Thiols== *[[/Psammplin A/]] =HDAC 雙效抑制劑= *[[/CUDC-101/]] *[[/Fimepinostat/]] (CUDC-907) *[[/Tinostamustine/]] (EDO-S101) *[[/MPT0G499/]] tulffow1t1m8ru406g1scc98o8ayg0w 4 32161 168581 168552 2022-08-27T21:59:22Z Cewbot 42738 [[User:Cewbot/log/20170915/configuration|生成議題列表：29個議題]] wikitext text/x-wiki <!-- 本頁面由機器人自動更新。若要改進，請聯繫機器人操作者。 --> {| class="wikitable sortable mw-collapsible" style="float:left;" |- ! data-sort-type="number" style="font-weight: normal;" | <small>#</small> !! 💭 話題 !! <span title="發言數/發言人次 (實際上為計算簽名數)">💬</span> !! <span title="參與討論人數/發言人數">👥</span> !! 🙋 最新發言 !! data-sort-type="isoDate" | <span title="最後更新">🕒 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.5em;;{{#if:{{{no_time_legend|}}}|display:none;|}}" ! title="From the latest bot edit" | 發言更新圖例 |- | style="background-color: #efe;" | * 最近一小時內 |- | style="background-color: #eef;" | * 最近一日內 |- | | * 一週內 |- | style="background-color: #ddd;" | * 一個月內 |- | style="background-color: #bbb;" | * 逾一個月 |- ! 特殊狀態 |- | style="text-decoration: line-through" | 已移動至其他頁面<br />或完成討論之議題 |- ! 手動設定 |- | style="max-width: 12em;" | <small>當列表出現異常時，<br />請先檢查[[User:Cewbot/log/20170915/configuration|設定]]是否有誤</small> |- |} {{Clear}} 1m9q0utl8sl0gylqe5x3izhjzdqkbdq 0 32343 168563 2022-08-27T14:31:02Z 葉智海 37921 创建页面，内容为“*2015 年時被美國 FDA 核准應用於多發性骨髓瘤 *第四個被美國 FDA 核准的 HDAC 抑制劑 =藥物結構= [[File:Panobinostat.svg]] =發展歷史= Novartis 的 Peter Atafja 與其團隊成員一開始想要尋找會誘導 p21_Waf1 基因的化合物，利用 Novartis 自有的天然物數據庫做試驗與篩選，最終有三個天然物的誘導量最高：psammaplin A, trichostatin A 與 trapoxin，其中後兩個在當時是已…” wikitext text/x-wiki *2015 年時被美國 FDA 核准應用於多發性骨髓瘤 *第四個被美國 FDA 核准的 HDAC 抑制劑 =藥物結構= [[File:Panobinostat.svg]] =發展歷史= Novartis 的 Peter Atafja 與其團隊成員一開始想要尋找會誘導 p21_Waf1 基因的化合物，利用 Novartis 自有的天然物數據庫做試驗與篩選，最終有三個天然物的誘導量最高：psammaplin A, trichostatin A 與 trapoxin，其中後兩個在當時是已知的 HDAC 抑制劑，說明有可能 HDAC 會影響 p21_Waf1 基因的轉錄（當然他們還有參考當時的文獻發表來印證這點）。從此，他們將目標從發展會誘導 p21_Waf1 基因表現的藥物轉為開發 HDAC 抑制劑。 基於過去對 trichostatin A 的 SAR 研究，他們合成一系列的化合物，其中 LAG134（69 nM）具有合適的 HDAC 抑制活性，也能誘導 p21_Waf1 基因表現，但水溶解度太差而難以作進一步的老鼠試驗。為了提高溶解度，經過一番結構修飾和篩選，找到 LAG673，然其活性普通（122 nM）且在肝細胞中不穩定（容易被代謝）。為了提升代謝穩定性，他們引入 vinylic benzene group 並合成出 LAK974（64 nM）。雖然體外活性不錯，但在後續老鼠試驗卻沒有預期的藥效（T/C = 86%），低體內抑癌效果不是因為容易被代謝與排泄，有不是因為腫瘤內濃度太低。 為了提高體內活性（雖然不知道是什麼原因造成的），他們著手修飾 LAK974 的末端芳香環，雖然大部分的修飾對 HDAC 抑制活性與 p21_Waf1 活化的影響不大，但為他們的藥物開發之路創造突破。芳香環為 electronic netural 或是缺電子的（諸如 LAK974 與 LAQ008）具有優異的 HDAC 抑制活性，卻沒有明顯的體內抑癌活性；然具有多電子的芳香環取代（像是 LBJ478 和 LAL902）有不錯的 HDAC 抑制活性且有中間道優異的體內抑癌活性。其中 LAL902 的體內活性表現最為優異。不過，LAL902 的最大耐受劑量（MTD）太低了，這樣直接進人體試驗不太妥。 為了提高藥物的 MTD，他們重新檢視過去合成的化合物與 SAR，發現鹼性較強的化合物（諸如 LAL902 和 LBB143）有中間到優異的體內抑癌活性但 MTD 低，而鹼性不強的化合物（像是 LBG839 和 LBE881），雖然體內抑癌活性不優但 MTD 相對較高，因此他們決定在 LAL902 的氮上面引入 2-hydroxyethyl 以降低氮原子的鹼性而合成出 LAQ824，LAQ824 也的確有優異的體內活性與較高的 MTD，因此他們選擇 LAQ824 作為臨床候選藥，並作後續的臨床前試驗。然在 1999 年，一項狗的安全性試驗發現在投與 LAQ824 兩週後，雄性狗被觀察到有 QT 間期略增加，除此之外，在老鼠試驗中觀察到體重減輕的現象，因此他們著手尋找較安全的新藥。 這次他們將目光放在 indole 上，修飾 indole 的 benzo 環（像是 LAQ517 和 LAQ545）對於抗癌活性和耐受性並沒有明顯影響，引入不同的拉電子基在 indole 的 C-2 號位對於抗癌活性和體重減輕只有些許影響，然而當推電子基在 indole 的 C-2 號位上時，耐受性和抗癌活性有了明顯突破。引入大小較大的烷基在 indole 的 C-2 號未上，抗癌活性也跟著增加但 MTD 與體重減輕並沒有改善，最終，在所有合成的 compounds 中，有個甲基取代在 indole 之 C-2 號位上的 LBH589，在體重減輕、MTD 和抗癌活性都有較好的平衡，因此選用 LBH589 作為候選藥物，最後也成功完成人體三期試驗。 =藥物合成= 6o5lt5qzntezud6e7w7insfbu6a66bf 168564 168563 2022-08-27T14:53:59Z 葉智海 37921 /* 發展歷史 */ wikitext text/x-wiki *2015 年時被美國 FDA 核准應用於多發性骨髓瘤 *第四個被美國 FDA 核准的 HDAC 抑制劑 =藥物結構= [[File:Panobinostat.svg]] =發展歷史= Novartis 的 Peter Atafja 與其團隊成員一開始想要尋找會誘導 p21_Waf1 基因的化合物，利用 Novartis 自有的天然物數據庫做試驗與篩選，最終有三個天然物的誘導量最高：psammaplin A, trichostatin A 與 trapoxin，其中後兩個在當時是已知的 HDAC 抑制劑，說明有可能 HDAC 會影響 p21^Waf1 基因的轉錄（當然他們還有參考當時的文獻發表來印證這點）。從此，他們將目標從發展會誘導 p21^Waf1 基因表現的藥物轉為開發 HDAC 抑制劑。 基於過去對 trichostatin A 的 SAR 研究，他們合成一系列的化合物，其中 LAG134（69 nM）具有合適的 HDAC 抑制活性，也能誘導 p21^Waf1 基因表現，但水溶解度太差而難以作進一步的老鼠試驗。為了提高溶解度，經過一番結構修飾和篩選，找到 LAG673，然其活性普通（122 nM）且在肝細胞中不穩定（容易被代謝）。為了提升代謝穩定性，他們引入 vinylic benzene group 並合成出 LAK974（64 nM）。雖然體外活性不錯，但在後續老鼠試驗卻沒有預期的藥效（T/C = 86%），低體內抑癌效果不是因為容易被代謝與排泄，有不是因為腫瘤內濃度太低。 {| class="wikitable" | ||LAG134||LAK974 |- |化學結構|| [[File:LAG134.png|300px]] || [[File:LAK974.png|300px]] |- |體外活性||69 nM||64 nM |} 為了提高體內活性（雖然不知道是什麼原因造成的），他們著手修飾 LAK974 的末端芳香環，雖然大部分的修飾對 HDAC 抑制活性與 p21^Waf1 活化的影響不大，但為他們的藥物開發之路創造突破。芳香環為 electronic netural 或是缺電子的（諸如 LAK974 與 LAQ008）具有優異的 HDAC 抑制活性，卻沒有明顯的體內抑癌活性；然具有多電子的芳香環取代（像是 LBJ478 和 LAL902）有不錯的 HDAC 抑制活性且有中間道優異的體內抑癌活性。其中 LAL902 的體內活性表現最為優異。不過，LAL902 的最大耐受劑量（MTD）太低了，這樣直接進人體試驗不太妥。 {| class="wikitable" | ||LAK974||LAQ008||LBJ478||LAL902 |- |化學結構|| [[File:LAK974.png|250px]] || [[File:LAQ008.png| 250px]] || [[File:LBJ478.png| 250px]] || [[File:LAL902.png| 250px]] |- |HDAC IC₅₀||64 nM||67 nM||30 nM||63 nM |- |p21 AC₅₀||760 nM||300 nM||230 nM||500 nM |- |MTD (mg/kg)||45||30||50||100 |- |HCT116 T/C||86%||96%||47%||14% |} 為了提高藥物的 MTD，他們重新檢視過去合成的化合物與 SAR，發現鹼性較強的化合物（諸如 LAL902 和 LBB143）有中間到優異的體內抑癌活性但 MTD 低，而鹼性不強的化合物（像是 LBG839 和 LBE881），雖然體內抑癌活性不優但 MTD 相對較高，因此他們決定在 LAL902 的氮上面引入 2-hydroxyethyl 以降低氮原子的鹼性而合成出 LAQ824，LAQ824 也的確有優異的體內活性與較高的 MTD，因此他們選擇 LAQ824 作為臨床候選藥，並作後續的臨床前試驗。然在 1999 年，一項狗的安全性試驗發現在投與 LAQ824 兩週後，雄性狗被觀察到有 QT 間期略增加，除此之外，在老鼠試驗中觀察到體重減輕的現象，因此他們著手尋找較安全的新藥。 {| class="wikitable" | ||LBB143||LBG839||LBE881||LAQ824 |- |化學結構|| [[File:LBB143.png|250px]] || [[File:LBG839.png| 250px]] || [[File:LBE881.png| 250px]] || [[File:LAQ824.png| 250px]] |- |HDAC IC₅₀||12 nM||74 nM||33 nM||32 nM |- |p21 AC₅₀||< 190 nM||2400 nM||900 nM||300 nM |- |MTD (mg/kg)||50||100||200||200 |- |HCT116 T/C||41%||62%||83%||22% |} 這次他們將目光放在 indole 上，修飾 indole 的 benzo 環（像是 LAQ517 和 LAQ545）對於抗癌活性和耐受性並沒有明顯影響，引入不同的拉電子基在 indole 的 C-2 號位對於抗癌活性和體重減輕只有些許影響，然而當推電子基在 indole 的 C-2 號位上時，耐受性和抗癌活性有了明顯突破。引入大小較大的烷基在 indole 的 C-2 號未上，抗癌活性也跟著增加但 MTD 與體重減輕並沒有改善，最終，在所有合成的 compounds 中，有個甲基取代在 indole 之 C-2 號位上的 LBH589，在體重減輕、MTD 和抗癌活性都有較好的平衡，因此選用 LBH589 作為候選藥物，最後也成功完成人體三期試驗。 {| class="wikitable" | ||LAL902||LAQ517||LAQ545||LBH641 |- |化學結構|| [[File:LAL902.png|250px]] || [[File:LAQ517.png| 250px]] || [[File:LAQ545.png| 250px]] || [[File:LBH641.png| 250px]] |- |HDAC IC₅₀||63 nM||14 nM||14 nM||35 nM |- |HCT116 T/C||27%||41%||31%||8% |- |weight loss||6%||9%||7%||4% |} {| class="wikitable" | ||LBJ638||LBH589||LBJ764||LBJ856 |- |化學結構|| [[File:LBJ638.png|250px]] || [[File:LBH589.png| 250px]] || [[File:LBJ764.png| 250px]] || [[File:LBJ586.png| 250px]] |- |HDAC IC₅₀||49 nM||36 nM||51 nM||10 nM |- |HCT116 T/C||16%||21%||30%||59% |- |weight loss||2%||1%||5%||17% |} =藥物合成= 748yoqs3pb3p8cucy23wqcd8mmhgepa 168565 168564 2022-08-27T14:58:57Z 葉智海 37921 /* 發展歷史 */ wikitext text/x-wiki *2015 年時被美國 FDA 核准應用於多發性骨髓瘤 *第四個被美國 FDA 核准的 HDAC 抑制劑 =藥物結構= [[File:Panobinostat.svg]] =發展歷史= Novartis 的 Peter Atafja 與其團隊成員一開始想要尋找會誘導 p21^Waf1 基因的化合物，利用 Novartis 自有的天然物數據庫做試驗與篩選，最終有三個天然物的誘導量最高：psammaplin A, trichostatin A 與 trapoxin，其中後兩個在當時是已知的 HDAC 抑制劑，說明有可能 HDAC 會影響 p21^Waf1 基因的轉錄（當然他們還有參考當時的文獻發表來印證這點）。從此，他們將目標從發展會誘導 p21^Waf1 基因表現的藥物轉為開發 HDAC 抑制劑。 基於過去對 trichostatin A 的 SAR 研究，他們合成一系列的化合物，其中 LAG134（69 nM）具有合適的 HDAC 抑制活性，也能誘導 p21^Waf1 基因表現，但水溶解度太差而難以作進一步的老鼠試驗。為了提高溶解度，經過一番結構修飾和篩選，找到 LAG673，然其活性普通（122 nM）且在肝細胞中不穩定（容易被代謝）。為了提升代謝穩定性，他們引入 vinylic benzene group 並合成出 LAK974（64 nM）。雖然體外活性不錯，但在後續老鼠試驗卻沒有預期的藥效（T/C = 86%），低體內抑癌效果不是因為容易被代謝與排泄，有不是因為腫瘤內濃度太低。 {| class="wikitable" | ||LAG134||LAG673||LAK974 |- |化學結構|| [[File:LAG134.png|300px]] ||[[File:LAG673.png|300px]]|| [[File:LAK974.png|300px]] |- |體外活性||69 nM||122 nM||64 nM |} 為了提高體內活性（雖然不知道是什麼原因造成的），他們著手修飾 LAK974 的末端芳香環，雖然大部分的修飾對 HDAC 抑制活性與 p21^Waf1 活化的影響不大，但為他們的藥物開發之路創造突破。芳香環為 electronic netural 或是缺電子的（諸如 LAK974 與 LAQ008）具有優異的 HDAC 抑制活性，卻沒有明顯的體內抑癌活性；然具有多電子的芳香環取代（像是 LBJ478 和 LAL902）有不錯的 HDAC 抑制活性且有中間到優異的體內抑癌活性。其中 LAL902 的體內活性表現最為優異。不過，LAL902 的最大耐受劑量（MTD）太低了，這樣直接進人體試驗不太妥。 {| class="wikitable" | ||LAK974||LAQ008||LBJ478||LAL902 |- |化學結構|| [[File:LAK974.png|250px]] || [[File:LAQ008.png| 250px]] || [[File:LBJ478.png| 250px]] || [[File:LAL902.png| 250px]] |- |HDAC IC₅₀||64 nM||67 nM||30 nM||63 nM |- |p21 AC₅₀||760 nM||300 nM||230 nM||500 nM |- |MTD (mg/kg)||45||30||50||100 |- |HCT116 T/C||86%||96%||47%||14% |} 為了提高藥物的 MTD，他們重新檢視過去合成的化合物與 SAR，發現鹼性較強的化合物（諸如 LAL902 和 LBB143）有中間到優異的體內抑癌活性但 MTD 低，而鹼性不強的化合物（像是 LBG839 和 LBE881），雖然體內抑癌活性不優但 MTD 相對較高，因此他們決定在 LAL902 的氮上面引入 2-hydroxyethyl 以降低氮原子的鹼性而合成出 LAQ824，LAQ824 也的確有優異的體內活性與較高的 MTD，因此他們選擇 LAQ824 作為臨床候選藥，並作後續的臨床前試驗。然在 1999 年，一項狗的安全性試驗發現在投與 LAQ824 兩週後，雄性狗被觀察到有 QT 間期略增加，除此之外，在老鼠試驗中觀察到體重減輕的現象，因此他們著手尋找較安全的新藥。 {| class="wikitable" | ||LBB143||LBG839||LBE881||LAQ824 |- |化學結構|| [[File:LBB143.png|250px]] || [[File:LBG839.png| 250px]] || [[File:LBE881.png| 250px]] || [[File:LAQ824.png| 250px]] |- |HDAC IC₅₀||12 nM||74 nM||33 nM||32 nM |- |p21 AC₅₀||< 190 nM||2400 nM||900 nM||300 nM |- |MTD (mg/kg)||50||100||200||200 |- |HCT116 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2022-08-27T15:13:27Z 葉智海 37921 /* 藥物合成 */ wikitext text/x-wiki *2015 年時被美國 FDA 核准應用於多發性骨髓瘤 *第四個被美國 FDA 核准的 HDAC 抑制劑 =藥物結構= [[File:Panobinostat.svg]] =發展歷史= Novartis 的 Peter Atafja 與其團隊成員一開始想要尋找會誘導 p21^Waf1 基因的化合物，利用 Novartis 自有的天然物數據庫做試驗與篩選，最終有三個天然物的誘導量最高：psammaplin A, trichostatin A 與 trapoxin，其中後兩個在當時是已知的 HDAC 抑制劑，說明有可能 HDAC 會影響 p21^Waf1 基因的轉錄（當然他們還有參考當時的文獻發表來印證這點）。從此，他們將目標從發展會誘導 p21^Waf1 基因表現的藥物轉為開發 HDAC 抑制劑。 基於過去對 trichostatin A 的 SAR 研究，他們合成一系列的化合物，其中 LAG134（69 nM）具有合適的 HDAC 抑制活性，也能誘導 p21^Waf1 基因表現，但水溶解度太差而難以作進一步的老鼠試驗。為了提高溶解度，經過一番結構修飾和篩選，找到 LAG673，然其活性普通（122 nM）且在肝細胞中不穩定（容易被代謝）。為了提升代謝穩定性，他們引入 vinylic benzene group 並合成出 LAK974（64 nM）。雖然體外活性不錯，但在後續老鼠試驗卻沒有預期的藥效（T/C = 86%），低體內抑癌效果不是因為容易被代謝與排泄，有不是因為腫瘤內濃度太低。 {| class="wikitable" | ||LAG134||LAG673||LAK974 |- |化學結構|| [[File:LAG134.png|300px]] ||[[File:LAG673.png|300px]]|| [[File:LAK974.png|300px]] |- |體外活性||69 nM||122 nM||64 nM |} 為了提高體內活性（雖然不知道是什麼原因造成的），他們著手修飾 LAK974 的末端芳香環，雖然大部分的修飾對 HDAC 抑制活性與 p21^Waf1 活化的影響不大，但為他們的藥物開發之路創造突破。芳香環為 electronic netural 或是缺電子的（諸如 LAK974 與 LAQ008）具有優異的 HDAC 抑制活性，卻沒有明顯的體內抑癌活性；然具有多電子的芳香環取代（像是 LBJ478 和 LAL902）有不錯的 HDAC 抑制活性且有中間到優異的體內抑癌活性。其中 LAL902 的體內活性表現最為優異。不過，LAL902 的最大耐受劑量（MTD）太低了，這樣直接進人體試驗不太妥。 {| class="wikitable" | ||LAK974||LAQ008||LBJ478||LAL902 |- |化學結構|| [[File:LAK974.png|250px]] || [[File:LAQ008.png| 250px]] || [[File:LBJ478.png| 250px]] || [[File:LAL902.png| 250px]] |- |HDAC IC₅₀||64 nM||67 nM||30 nM||63 nM |- |p21 AC₅₀||760 nM||300 nM||230 nM||500 nM |- |MTD (mg/kg)||45||30||50||100 |- |HCT116 T/C||86%||96%||47%||14% |} 為了提高藥物的 MTD，他們重新檢視過去合成的化合物與 SAR，發現鹼性較強的化合物（諸如 LAL902 和 LBB143）有中間到優異的體內抑癌活性但 MTD 低，而鹼性不強的化合物（像是 LBG839 和 LBE881），雖然體內抑癌活性不優但 MTD 相對較高，因此他們決定在 LAL902 的氮上面引入 2-hydroxyethyl 以降低氮原子的鹼性而合成出 LAQ824，LAQ824 也的確有優異的體內活性與較高的 MTD，因此他們選擇 LAQ824 作為臨床候選藥，並作後續的臨床前試驗。然在 1999 年，一項狗的安全性試驗發現在投與 LAQ824 兩週後，雄性狗被觀察到有 QT 間期略增加，除此之外，在老鼠試驗中觀察到體重減輕的現象，因此他們著手尋找較安全的新藥。 {| class="wikitable" | ||LBB143||LBG839||LBE881||LAQ824 |- |化學結構|| [[File:LBB143.png|250px]] || [[File:LBG839.png| 250px]] || [[File:LBE881.png| 250px]] || [[File:LAQ824.png| 250px]] |- |HDAC IC₅₀||12 nM||74 nM||33 nM||32 nM |- |p21 AC₅₀||< 190 nM||2400 nM||900 nM||300 nM |- |MTD (mg/kg)||50||100||200||200 |- |HCT116 T/C||41%||62%||83%||22% |} 這次他們將目光放在 indole 上，修飾 indole 的 benzo 環（像是 LAQ517 和 LAQ545）對於抗癌活性和耐受性並沒有明顯影響，引入不同的拉電子基在 indole 的 C-2 號位對於抗癌活性和體重減輕只有些許影響，然而當推電子基在 indole 的 C-2 號位上時，耐受性和抗癌活性有了明顯突破。引入大小較大的烷基在 indole 的 C-2 號未上，抗癌活性也跟著增加但 MTD 與體重減輕並沒有改善，最終，在所有合成的 compounds 中，有個甲基取代在 indole 之 C-2 號位上的 LBH589，在體重減輕、MTD 和抗癌活性都有較好的平衡，因此選用 LBH589 作為候選藥物，最後也成功完成人體三期試驗。 {| class="wikitable" | ||LAL902||LAQ517||LAQ545||LBH641 |- |化學結構|| [[File:LAL902.png|250px]] || [[File:LAQ517.png| 250px]] || [[File:LAQ545.png| 250px]] || [[File:LBH641.png| 250px]] |- |HDAC IC₅₀||63 nM||14 nM||14 nM||35 nM |- |HCT116 T/C||27%||41%||31%||8% |- |weight loss||6%||9%||7%||4% |} {| class="wikitable" | ||LBJ638||LBH589||LBJ764||LBJ856 |- |化學結構|| [[File:LBJ638.png|250px]] || [[File:LBH589.png| 250px]] || [[File:LBJ764.png| 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pocket 唯一的 cysteine 形成共價雙硫鍵 [[File:Romidepsin_bioactivation.svg]] dwkbskzr6jslse6ukdh5e5e7eibw9z9 0 32346 168573 2022-08-27T15:19:47Z 葉智海 37921 创建页面，内容为“*海洋生物的代謝產物 *除了會抑制 HDAC 外，也會抑制 topoisomerase II 和 aminopeptidase N [[File:Bioactivation_of_Psammaplin_A.svg]] *做為 HDAC 抑制劑構效關係研究” wikitext text/x-wiki *海洋生物的代謝產物 *除了會抑制 HDAC 外，也會抑制 topoisomerase II 和 aminopeptidase N [[File:Bioactivation_of_Psammaplin_A.svg]] *做為 HDAC 抑制劑構效關係研究 cztri0vyhanca3expezv1spf36rs1e6 0 32347 168575 2022-08-27T15:38:32Z 葉智海 37921 创建页面，内容为“=藥物結構= =藥物歷史= 受 Novartis 之 LAQ824 啟發” wikitext text/x-wiki =藥物結構= =藥物歷史= 受 Novartis 之 LAQ824 啟發 qql021xugzs32wdizjfjq5ri3zhq5uc 168576 168575 2022-08-27T16:19:12Z 葉智海 37921 wikitext text/x-wiki =藥物結構= [[File:MPT0E028.png|900px]] =藥物合成= [[File:Synthesis of MPT0E028.png|900px]] =目前進展= FDA phase I 2s5xytdkr0u8qqy98w4vy48sko4zzov 0 32348 168577 2022-08-27T16:36:51Z 葉智海 37921 创建页面，内容为“=藥物結構= =發展歷史= 基於過去實驗室的研究（包括 MPT0E028），臺北醫學大學劉景平教授嘗試將 MPT0E028 的 cap 與 linker 結構互換，並嘗試不同的六五含氮雜環，而合成出一系列的化合物，其中含有 7-azaindole 的 MPT0G291 表現最為出色，且對於 HDAC6 具有很高的選擇性。 =藥物合成=” wikitext text/x-wiki =藥物結構= =發展歷史= 基於過去實驗室的研究（包括 MPT0E028），臺北醫學大學劉景平教授嘗試將 MPT0E028 的 cap 與 linker 結構互換，並嘗試不同的六五含氮雜環，而合成出一系列的化合物，其中含有 7-azaindole 的 MPT0G291 表現最為出色，且對於 HDAC6 具有很高的選擇性。 =藥物合成= 18fb8o5uant7cg99nxmpvzcoqqtgysy 168584 168577 2022-08-28T07:50:12Z 葉智海 37921 wikitext text/x-wiki =藥物結構= [[File:Structure of MPT0G291.png|400px]] =發展歷史= 基於過去實驗室的研究（包括 MPT0E028），臺北醫學大學劉景平教授嘗試將 MPT0E028 的 cap 與 linker 結構互換，並嘗試不同的六五含氮雜環，而合成出一系列的化合物，其中含有 7-azaindole 的 MPT0G291 表現最為出色，且對於 HDAC6 具有很高的選擇性。 [[File:MPT0G291 design.png|400px]] =藥物合成= [[File:Synthesis of MPT0B291.png|800px]] 14qyfjk2rahfiafichzzng9nfv9ynkv 0 32349 168578 2022-08-27T16:48:02Z 葉智海 37921 创建页面，内容为“=HSP90 簡介= =藥物分類= ==抑制 ATPase 活性== ===抑制 N 端 ATPase=== *Ansamycin 衍生物 **[[/Geldanamycin/]] **[[/Tanespimycin/]] **[[/Alvespimycin/]] **[[/Retaspimycin HCl/]] **[[/IPI-493/]] *Resorcinol 衍生物 **[[/Radicicol/]] **[[/KF25076/]] **[[/NVP-AUY922/]] **[[/Ganetespib/]] **[[/AT-13387/]] **[[/MPT0B640/]] *Purine 類抑制劑 **PU3 **PU-H71 **[[/BIIB021/]] **[[/BIIB028/]] **CUDC-305 *Benzamide 衍生物 **SNX-5422 **[[/Pimitespib/]]…” wikitext text/x-wiki =HSP90 簡介= =藥物分類= ==抑制 ATPase 活性== ===抑制 N 端 ATPase=== *Ansamycin 衍生物 **[[/Geldanamycin/]] **[[/Tanespimycin/]] **[[/Alvespimycin/]] **[[/Retaspimycin HCl/]] **[[/IPI-493/]] *Resorcinol 衍生物 **[[/Radicicol/]] **[[/KF25076/]] **[[/NVP-AUY922/]] **[[/Ganetespib/]] **[[/AT-13387/]] **[[/MPT0B640/]] *Purine 類抑制劑 **PU3 **PU-H71 **[[/BIIB021/]] **[[/BIIB028/]] **CUDC-305 *Benzamide 衍生物 **SNX-5422 **[[/Pimitespib/]] ===抑制 C 端 ATPase=== ==抑制 HSP90 與 co-chaperone 交互作用== 8a67xs5o06uec77g4dent7n8km1wjyv 0 32351 168582 2022-08-28T03:24:31Z Inzhrui 36996 创建页面，内容为“== 基础知识 == === 定义 === 在不同参考系中，观察到的物理现象可能不同。一般的，如果某参考系中的物理现象符合牛顿运动定律，那么它就被称为'''惯性系'''。在经典力学中有绝对空间的概念，可将其看作物质运动的“舞台”。惯性系即相对于经典的“绝对空间”静止或匀速直线运动的参考系。'''但在相对于惯性系作变速运动的参考系中，牛顿运动…” wikitext text/x-wiki == 基础知识 == === 定义 === 在不同参考系中，观察到的物理现象可能不同。一般的，如果某参考系中的物理现象符合牛顿运动定律，那么它就被称为'''惯性系'''。在经典力学中有绝对空间的概念，可将其看作物质运动的“舞台”。惯性系即相对于经典的“绝对空间”静止或匀速直线运动的参考系。'''但在相对于惯性系作变速运动的参考系中，牛顿运动定律往往是不能严格成立的。这样的参考系叫非惯性系。'''例如，在相当于地面（此处忽略地球运动，作为惯性系）向前进方向加速的高铁车厢中，如以车厢为参考系，原本静止放置在光滑（不计摩擦）小桌板的小球会向与车厢相对地面前进方向相反的方向加速运动。这时，小球在水平方向不受力。牛顿运动定律在此处不成立。但很多时候我们又需要在非惯性参考系研究问题。为了使牛顿运动定律形式上成立，以便于思考，我们引入了'''虚构'''的力——'''惯性力'''。注意它是为了在非惯性系中思维方便引入，并非事实存在的力。在惯性参考系讨论惯性力是错误的。 <blockquote style="padding: 1em; border: 2px dotted;"> '''<font color="#008000">定义：为了使非惯性系中牛顿运动定律形式上成立，而引入的虚构的力，叫惯性力（inertial force）。</font>''' </blockquote> === 惯性力的大小和方向 === 既然惯性力的引入是为了使牛顿运动定律形式上成立，那么它必须要有合适的大小和方向。下面我们讨论它的大小和方向。 在上面的高铁车厢的例子里，我们假设车厢相对于地面的加速度为<math>\boldsymbol{a}</math>，小球的质量是<math>m</math>。 首先从地面上看（因为地面可以当作惯性参考系，牛顿运动定律是成立的），高铁车厢一直以<math>\boldsymbol{a}</math>的加速度向前运动。但在光滑小桌板上的小球，它水平方向上不受力，竖直方向受力平衡，合外力为0。根据牛顿第一定律，它应该维持原本的运动状态，即静止，但这个静止是相对于地面静止。 再把参考系转换至车厢。此时车厢对于它自己是不动的，但车厢相对于地面以<math>\boldsymbol{a}</math>的加速度向前运动，则地面相对于车厢的加速度为<math>-\boldsymbol{a}</math>。这时小球相对于地面静止，那它相对于车厢的加速度也是<math>-\boldsymbol{a}</math>。这时，为了使牛顿第二定律形式上成立，我们必须引入虚构的惯性力。那么它应该等于<math>-m\boldsymbol{a}</math>。只有这样，才使得牛顿第二定律成立。 一般地，有以相对于惯性系A以<math>\boldsymbol{A}</math>为加速度运动的参考系A'，在惯性系A中，设质量<math>m</math>为物体受合外力为<math>\boldsymbol{F}</math>，加速度为<math>\boldsymbol{a}</math>，则<math>\boldsymbol{F}=m{\boldsymbol {a}}</math>。而在非惯性系A'中，有其该物体相对于A'的加速度为<math>\boldsymbol{a}-\boldsymbol{A}</math>，这时为了使牛顿定律形式上成立，我们引入惯性力<math>\boldsymbol{F}_i=-m\boldsymbol{A}</math>，这个时候就有<math>\boldsymbol{F}+\boldsymbol{F}_i=m(\boldsymbol{a}-\boldsymbol{A})</math>，牛顿运动定律形式上成立了。 所以，一般将惯性力的大小定为研究的物体的质量与非惯性系和惯性系相对加速度的乘积，方向与非惯性系和惯性系相对加速度方向相反。 == 常见的惯性力 == === 惯性离心力 === === 科里奥利力 === gsqcqv0ha4t9911cokfqbx62qmu1kkw 0 32352 168583 2022-08-28T07:38:31Z Paho.mqtt 60409 创建页面，内容为“ 扩展方法是C# 3.0引入的特性。允许你写自己的方法扩展类的方法。但扩展方法不能访问类的私有或保护的方法、属性、字段。 扩展方法必须声明在静态类的静态方法，至少一个参数指出该扩展方法适用的类。 <syntaxhighlight lang=CSharp> public static class MyExtensions { public static string[] ToStringArray<T>(this List<T> list) { string[] array = new string[list.Count];…” wikitext text/x-wiki 扩展方法是C# 3.0引入的特性。允许你写自己的方法扩展类的方法。但扩展方法不能访问类的私有或保护的方法、属性、字段。 扩展方法必须声明在静态类的静态方法，至少一个参数指出该扩展方法适用的类。 <syntaxhighlight lang=CSharp> public static class MyExtensions { public static string[] ToStringArray<T>(this List<T> list) { string[] array = new string[list.Count]; for (int i = 0; i < list.Count; i++) array[i] = list[i].ToString(); return array; } // to be continued... } </syntaxhighlight> 调用该扩展方法: <syntaxhighlight lang=CSharp> List<int> list = new List<int>(); list.Add(1); list.Add(2); list.Add(3); string[] strArray = list.ToStringArray(); // strArray will now contain "1", "2" and "3". </syntaxhighlight> <syntaxhighlight lang=CSharp> using System; using System.Collections.Generic; public static class MyExtensions { ... // continued from above public static void WriteToConsole(this string str) { Console.WriteLine(str); } public static string Repeat(this string str, int times) { System.Text.StringBuilder sb = new System.Text.StringBuilder(); for (int i = 0; i < times; i++) sb.Append(str); return sb.ToString(); } } class ExtensionMethodsDemo { static void Main() { List<int> myList = new List<int>(); for (int i = 1; i <= 10; i++) myList.Add(i); string[] myStringArray = myList.ToStringArray(); foreach (string s in myStringArray) s.Repeat(4).WriteToConsole(); // string is extended by WriteToConsole() Console.ReadKey(); } } </syntaxhighlight> {{BookCat}} suca2zn8e9h4gfg6zmrreoladcf2doj 0 32353 168585 2022-08-28T10:07:09Z Paho.mqtt 60409 创建页面，内容为“ === System.Object === 对象默认继承自{{C sharp|System.Object}}, 也称作{{C sharp|Object}}或{{C sharp|object}}。其方法有： * {{C sharp|GetHashCode()}} - 获取对象的独一无二Id * {{C sharp|GetType()}} - * {{C sharp|ToString()}} - ==对象== 对象默认是引用类型。如果想支持值类型，就必须从{{C sharp|System.ValueType}}抽象类派生。 === 构造函数 === 构造函数通常为public。 构造函数没有返回类型…” wikitext text/x-wiki === System.Object === 对象默认继承自{{C sharp|System.Object}}, 也称作{{C sharp|Object}}或{{C sharp|object}}。其方法有： * {{C sharp|GetHashCode()}} - 获取对象的独一无二Id * {{C sharp|GetType()}} - * {{C sharp|ToString()}} - ==对象== 对象默认是引用类型。如果想支持值类型，就必须从{{C sharp|System.ValueType}}抽象类派生。 === 构造函数 === 构造函数通常为public。 构造函数没有返回类型（即使void也不行）。使用new关键字创建一个类的实例时，调用构造函数。 ==== 拷贝构造函数 ==== <syntaxhighlight lang="csharp"> using System; namespace CopyConstructor { class Rectangle { public int length; public int breadth; public Rectangle(int x, int y) // constructor fn { length = x; breadth = y; } public Rectangle(Rectangle r) { length = r.length; breadth = r.breadth; } public void display() { Console.WriteLine("Length = " + length); Console.WriteLine("Breadth = " + breadth); } } // end of class Rectangle class Program { public static void Main() { Rectangle r1 = new Rectangle(5, 10); Console.WriteLine("Values of first object"); r1.display(); Rectangle r2 = new Rectangle(r1); Console.WriteLine("Values of second object"); r2.display(); Console.ReadLine(); } } } </syntaxhighlight> ==== 静态构造函数 ==== 当运行时第一次访问一个类时，该类的静态构造函数被调用（且仅此一次），给类的静态数据成员赋值。 静态构造函数必须无参。只能有一个静态构造函数。 <syntaxhighlight lang="csharp"> using System; using System.Collections.Generic; using System.Text; namespace StaticConstructors { class Program { static void Main(string[] args) { int i = 0; int j = 0; Console.WriteLine("Static Number = " + MyClass.Number); } } class MyClass { private static int _number; public static int Number { get { return _number; } } static MyClass() { Random r = new Random(); _number = r.Next(); } } } </syntaxhighlight> ==== 缺省构造函数 ==== 缺省构造函数是无参的、隐式定义（如果没有显式定义任何构造函数）。 <syntaxhighlight lang="csharp"> // Created by the developer class MyClass { } // Created by the compiler class MyClass : System.Object { public MyClass() : base() { } } </syntaxhighlight> ==== 重载构造函数 ==== <syntaxhighlight lang="csharp"> class MyClass { private int _number; public int Number { get { return _number; } } public MyClass() { Random randomNumber = new Random(); _number = randomNumber.Next(); } public MyClass(int seed) { Random randomNumber = new Random(seed); _number = randomNumber.Next(); } } </syntaxhighlight> ==== 调用其他构造函数 ==== 可以让一个构造函数去调用另一个构造函数： <syntaxhighlight lang="csharp"> class MyClass { private int _number; public int Number { get { return _number; } } public MyClass() : this ( DateTime.Now.Milliseconds ) // Call the other constructor passing in a value. { } public MyClass(int seed) { Random r = new Random(seed); _number = r.Next(); } } </syntaxhighlight> 也可以调用基类的构造函数： <syntaxhighlight lang="csharp"> class MyException : Exception { private int _number; public int Number { get { return _number; } } public MyException ( int errorNumber, string message, Exception innerException) : base( message, innerException ) { _number = errorNumber; } } </syntaxhighlight> === 析构函数和Dispose方法 === 析构函数直到垃圾回收时才被调用。所以考虑适用{{C sharp|Dispose()}}方法。 资源类型分为： * 托管资源：由CLR创建和释放 * 非托管资源：资源的创建和释放不由CLR管理。比如IO、网络连接、数据库连接等等。需要开发人员手动释放。 终结器（Finalizer）是GC允许对象被摧毁前清理非受管的资源的方法。但GC不保证终结器一定会被调用、调用的次序（如一个对象引用另一个对象，这两个对象的终结器的执行次序）。不能显式调用或覆盖终结器，它是编译器根据析构函数隐式生成，由GC隐式调用。终结器总是protected而非公有或私有。终结器应该只释放非受管资源（受管资源随后由GC清理）。不要在终结器中分配内存、调用虚函数、抛出未处理的异常。不要给值类型定义终结器（因为它不会被GC调用）。不要创建空的析构函数。 <syntaxhighlight lang="csharp"> class Test { // Some Code ~Test { //Necessary cleanup code } } //将被自动编译为： protected override void Finalize() { try { //Necessary cleanup code } finally { base.Finalize(); } } </syntaxhighlight> 类库会提供释放的方法，即约定为Dispose，调用即可。有非受管资源需要清理释放，应该显式调用Dispose方法。反之，如果一个类有Dispose方法清理受管资源，则程序就应该显式调用Dispose方法而不应该等待GC调用终结器。这样的类应该实现IDisposable接口和the Dispose方法。最佳实践建议同时实现Dispose方法和析构函数，显式调用Dispose释放非受管资源，GC调用终结器可处理编程者忽略调用Dispose的情形。如果有析构函数，就应该实现IDisposable。应考虑Dispose被调用多次的可能。对值类型不应写Dispose方法。Dispose方法中不应该抛出异常。 <syntaxhighlight lang="csharp"> public class Base: IDisposable { private bool isDisposed = false; public void Dispose() { Dispose(true); GC.SuppressFinalize(this); //要求runtime不要再调用这个终结器了。因为重复释放非受管资源会造成不可控后果。 } protected virtual void Dispose(bool disposing) { if(!isDisposed) { if (disposing) { // Code to dispose managed resources // held by the class } } // Code to dispose unmanaged resources // held by the class isDisposed = true; base.Dispose(disposing); } ~Base() { Dispose (false); } } public class Derived: Base { protected override void Dispose(bool disposing) { if (disposing) { // Code to cleanup managed resources held by the class. } // Code to cleanup unmanaged resources held by the class. base.Dispose(disposing); } // Note that the derived class does not // re-implement IDisposable } </syntaxhighlight> {{BookCat}} j98ru2ivm07375xvv7gy53uggu2kw0y 0 32354 168586 2022-08-28T11:45:44Z Paho.mqtt 60409 创建页面，内容为“封装(Encapsulation)是把类的方法、属性、数据成员不让用户访问或者限制其访问。C#的类的成员默认是private访问。 <syntaxhighlight lang="csharp"> public class Frog { private int _height = 0; // Methods public void JumpLow() { Jump(1); } public void JumpHigh() { Jump(10); } void Jump(int height) { _height += height; } } </syntaxhighlight> ==保护级别== ===Private=== Private成员只有类内的代…” wikitext text/x-wiki 封装(Encapsulation)是把类的方法、属性、数据成员不让用户访问或者限制其访问。C#的类的成员默认是private访问。 <syntaxhighlight lang="csharp"> public class Frog { private int _height = 0; // Methods public void JumpLow() { Jump(1); } public void JumpHigh() { Jump(10); } void Jump(int height) { _height += height; } } </syntaxhighlight> ==保护级别== ===Private=== Private成员只有类内的代码可以访问。这是缺省的保护级别。 <syntaxhighlight lang=CSharp> namespace PrivateSample { public class Person { private string _name; // Methods public Person(string name) { // Private members can only be modified by the internal methods or constructors of class this._name = name; } } public class Entry { static void Main(string[] args) { Person OnePerson = new Person("Samanta"); //OnePerson._name = "Sam"; // This causes a error of access level } } } </syntaxhighlight> ===Protected=== Protected的成员可以由派生类的代码访问。 <syntaxhighlight lang=CSharp> namespace ProtectedSample { public class Person { protected string _name; } /// <summary> /// When a class inherits from other class, it can access your protected and public members /// above your created members /// </summary> public class Warrior : Person { public void SetName(string name) { // Protected members can be accessed by internal methods or constructors of class // so, it can be accessed by inherit class too base._name = name; } } public class Entry { static void Main(string[] args) { Warrior OnePerson = new Warrior(); OnePerson.SetName("Glades"); // OK // OnePerson._name = "Sam"; // This causes a error of access level too // protected members can not be accessed by external scopes } } } </syntaxhighlight> ===Public=== Public的成员可以由任何代码访问。 <syntaxhighlight lang=CSharp> namespace PublicSample { public class Person { public string Name; } public class Entry { static void Main(string[] args) { Person BeautifulPerson = new Person(); BeautifulPerson.Name = "Debora"; // OK, public member can be accessed by other scopes } } } </syntaxhighlight> ===Internal=== Internal保护的成员只能由同一个assembly的代码看到并访问。 <syntaxhighlight lang=CSharp> namespace InternalSample { public class Person { internal string Name; } public class Entry { static void Main(string[] args) { Person BeautifulPerson = new Person(); BeautifulPerson.Name = "Debora"; // OK, internal member can be accessed by other // scopes in same assembly supposing that Person is in another assembly, by example a // library, the name cannot be accessed. In another assembly source, this causes an error: // BeautifulPerson.Name = "Debora"; // Cannot access internal member } } } </syntaxhighlight> ===Protected Internal=== Protected internal的成员科右派生类的代码访问，也可由同一个assembly的代码访问。即它是protected ''或'' internal.<ref> {{cite web | accessdate = 2011-08-12 | author = Joe Mayo | date = 2007-04-27 | location = http://www.csharp-station.com/ | publisher = C# STATION | title = Type Member Access Modifiers | quote = Either code from derived type or code in the same assembly. Combination of protected OR internal. | url = http://www.csharp-station.com/Tutorials/lesson19.aspx}} </ref> <syntaxhighlight lang=CSharp> namespace InternalSample { public class Person { protected internal string Name; } public class Entry { static void Main(string[] args) { Person BeautifulPerson = new Person(); BeautifulPerson.Name = "Debora"; // As above... } } } public class Book : InternalSample.Person { static void Main(string[] args) { InternalSample.Person BeautifulPerson = new InternalSample.Person(); string aName = BeautifulPerson.Name; // Can be accessed, as Book is derived from Person } } </syntaxhighlight> ==参考文献== {{reflist}} fugf8pn3wbhhnjnjc93ntfme7jq3gnn 0 32355 168587 2022-08-28T11:58:39Z Paho.mqtt 60409 创建页面，内容为“继承的要点： # 派生类包含了被继承类的成员和数据 # 构造函数和析构函数不能被继承 # 派生类的成员的可访问性依赖于在被继承类的成员的可访问性 # 派生类成员可覆盖被继承类成员 <syntaxhighlight lang=CSharp> using System; using System.Text; namespace ContainmentInheritance { class Room { public int length; public int width; public int height; public Ro…” wikitext text/x-wiki 继承的要点： # 派生类包含了被继承类的成员和数据 # 构造函数和析构函数不能被继承 # 派生类的成员的可访问性依赖于在被继承类的成员的可访问性 # 派生类成员可覆盖被继承类成员 <syntaxhighlight lang=CSharp> using System; using System.Text; namespace ContainmentInheritance { class Room { public int length; public int width; public int height; public Room(int l, int w, int h) { length = l; width = w; height = h; } } class Home { int numberOfRooms; int plotSize; string locality; string name; // create an object of class Room inside class Home Room studyRoom = new Room(10, 12, 12); public Home() { numberOfRooms = 1; plotSize = 1000; locality = "Versova"; name = "study room"; } public void Display() { Console.WriteLine("MyHome has {0} rooms", numberOfRooms); Console.WriteLine("Plot size is {0}", plotSize); Console.WriteLine("Locality is {0}", locality); int area = studyRoom.length*studyRoom.width; Console.WriteLine("Area of the {0} room is {1}", name, area); } } class Program { static void Main(string[] args) { Home myhome = new Home(); myhome.Display(); Console.ReadLine(); } } } </syntaxhighlight> == 虚方法 == <syntaxhighlight lang=CSharp> public class Resource : IDisposable { private bool _isClosed = false; // good programming practice initialise, although default protected virtual void Close() { Console.WriteLine("Base resource closer called!"); } ~Resource() { Dispose(); } public void Dispose() { if (!_isClosed) { Console.WriteLine("Disposing resource and calling the Close() method..."); _isClosed = true; Close(); } } } public class AnotherTypeOfResource : Resource { protected override void Close() { Console.WriteLine("Another type of resource closer called!"); } } public class VirtualMethodDemo { public static void Main() { Resource res = new Resource(); AnotherTypeOfResource res2 = new AnotherTypeOfResource(); res.Dispose(); // Resource.Close() will be called. res2.Dispose(); // Even though Dispose() is part of the Resource class, // the Resource class will call AnotherTypeOfResource.Close()! } } </syntaxhighlight> == 继承关键字 == C#的继承使用{{C sharp|:}}运算符。 <syntaxhighlight lang="csharp"> public class Executive : Employee </syntaxhighlight> 虚方法使用关键字{{C sharp/kw|virtual}}. <syntaxhighlight lang="csharp"> public virtual void Write(string text) { System.Console.WriteLine("Text:{0}", text); } </syntaxhighlight> 覆盖基类的虚方法使用关键字 <code>{{C sharp/kw|override}}</code> keyword: <syntaxhighlight lang="csharp"> public override void Write(string text) { System.Console.WriteLine(text); } </syntaxhighlight> 派生类的同名方法如果不使用{{C sharp|new}} 或 {{C sharp|override}}关键字声明则会被编译警告：<ref> {{cite web | accessdate = 2011-08-11 | author = Greg Beech | date = 2010-03-09 | location = http://efreedom.com/ | publisher = eFreedom | title = C# design: Why is new/override required on abstract methods but not on virtual methods? / Answer | quote = Using either the C# 3.0 compiler as shipped in .NET 3.5 SP1, or the C# 4.0 compiler as shipped in .NET 4.0, I get the following error for your first example: [...] And the following warning for the second one: [...] In the first case it's an error because you aren't actually overriding the base method, which means there is no implementation for the abstract method in a concrete class. In the second case it's a warning because the code is technically correct, but the compiler suspects that it isn't what you meant. This is one of the reasons it's generally a good idea to enable the "treat warnings as errors" compilation setting. | url = http://efreedom.com/Question/1-3634529/CSharp-Design-New-Override-Required-Abstract-Methods-Virtual-Methods}} </ref> <syntaxhighlight lang=CSharp> abstract class ShapesA { abstract public int Area(); // abstract! } class Square : ShapesA { int x, y; public int Area() // Error: missing 'override' or 'new' { return x * y; } } class Shapes { virtual public int Area() { return 0; } // it is virtual now! } class Square : Shapes { int x, y; public int Area() // no explicit 'override' or 'new' required { return x * y; } } </syntaxhighlight> ==参考文献== {{reflist}} nbnztqpy1w0z1k6z6wdd7jivibpzf9f