Wikipedia bswiki https://bs.wikipedia.org/wiki/Po%C4%8Detna_strana MediaWiki 1.47.0-wmf.23 first-letter Mediji Posebno Razgovor Korisnik Razgovor s korisnikom Wikipedia Razgovor o Wikipediji Datoteka Razgovor o datoteci MediaWiki Razgovor o MediaWikiju Šablon Razgovor o šablonu Pomoć Razgovor o pomoći Kategorija Razgovor o kategoriji Portal Razgovor o portalu TimedText TimedText talk Modul Razgovor o modulu Event Event talk Topic 0 4640 3934662 3925577 2026-10-09T23:46:02Z Bosancica by MK 173186 Dodano: [[4. maj]] – [[Anne Anastasi]], [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] 3934662 wikitext text/x-wiki {{godina}} {{Godina u drugim kalendarima}} '''2001 ([[Rimski brojevi|MMI]])''' bila je [[prosta godina]] [[prosta godina koja počinje u ponedjeljak|koja je počela u ponedjeljak]] po [[gregorijanski kalendar|gregorijanskom kalendaru]]. To je 1. godina [[3. milenij]]a i [[21. vijek]]a i 2. godina [[2000-te|2000-tih]]. Proglašena je: * Međunarodnom godinom volontera == Događaji == * [[6. januar]] – [[Sjedinjene Američke Države|Američki]] kongres proglasio je [[George W. Bush|Georgea W. Busha]] pobjednikom američkih predsjedničkih izbora [[2000]]. * [[15. januar]] – Pokrenuta [[Wikipedia]]. * [[20. januar]] – George W. Bush naslijedio [[Bill Clinton|Billa Clintona]] i postao 43. predsjednik SAD-a. * [[25. januar]] – [[Zoran Đinđić]] stupio na položaj premijera Srbije. * [[6. februar]] – [[Ariel Sharon]] pobijedio je na izborima za [[izrael]]skog premijera. * [[12. februar]] – Svemirska letjelica ''[[NEAR Shoemaker]]'' spustila se na površinu [[asteroid]]a [[433 Eros]] i postala prva svemirska letjelica koja je sletjela na neki asteroid. * [[13. februar]] – Potres magnitude 6,6 pogodio [[Salvador]], poginulo oko 400 ljudi. * [[21. februar]] – U [[Kandahar]]u, sjedištu [[taliban]]a, više od hiljadu ljudi prisustvovalo je javnom izvršenju smrtne kazne vješanjem nad dvije žene optužene za prostituciju. * [[23. mart]] – [[Rusija|Ruska]] svemirska stanica ''[[Mir (svemirska stanica)|Mir]]'' pala je u [[Tihi okean]] nedaleko od [[Fidži]]ja. * [[1. april]] ** Bivši predsjednik Srbije i SR Jugoslavije [[Slobodan Milošević]] predao se policiji nakon dugih pregovora sa srbijanskom Vladom i odveden u beogradski Centralni zatvor. ** Američki špijunski avion sudario se sa kineskim lovcem iznad Južnog kineskog mora, nakon čega je američka letjelica prinudno sletjela u kinesku vojnu bazu Hajnan. * [[2. april]] ** Predsjedavajući Predsjedništva Bosne i Hercegovine [[Jozo Križanović]] razriješio dužnosti zapovjednika Prvog gardijskog zbora hrvatske komponente Vojske Federacije BiH, generala Zlatana Miju Jelića i njegovog zamjenika Maria Bradaru. ** Čitanjem optužnice i saslušanjem drugooptuženog Mirsada Ćupine, pred Kantonalnim sudom u [[Mostar]]u počelo suđenje 13 mostarskih [[Bošnjak]]a optuženih za ratne zločine protiv ratnih zarobljenika počinjene u zgradi Četvrte osnovne škole u Mostaru, u vrijeme sukoba Hrvatskog Vijeća odbrane ([[HVO]]) i Armije BiH [[1993]]. godine. ** Bivši predsjednik Srbije i SR Jugoslavije i optuženi ratni zločinac [[Slobodan Milošević]] priznao da je [[SR Jugoslavija]] davala pomoć u oružju i municiji [[Srbi]]ma u [[Bosna i Hercegovina|BiH]] i u Hrvatskoj za vrijeme [[Rat u BiH|rata]]. * [[4. april]] ** Delegacija Općine [[Tuzla]] bosanskohercegovačkom [[košarka]]šu [[Mirza Delibašić|Mirzi Delibašiću]] uručila Tuzlansku plakatu sa zlatnim grbom, najviše priznanje koje ova općina dodjeljuje istaknutim ličnostima. ** [[Sudan]]ski ministar odbrane i još 14 vojnih funkcionera poginuli u avionskoj nesreći u kritičnom trenutku građanskog rata u zemlji. * [[28. juni]] – Slobodan Milošević izručen [[Haški tribunal|Haškom tribunalu]]. *[[4. juli]] – 145 poginulih u padu aviona [[Tupoljev TU-154]] u blizini grada [[Irkutsk]]a u Rusiji. * [[11. septembar]] – Više od 3000 poginulih u [[Napadi 11. septembra 2001.|terorističkim napadima]] na [[Svjetski trgovački centar]] u [[New York]]u, [[Pentagon]] i ruralno područje oko Shanksvillea u [[Pennsylvania|Pennsylvaniji]]. * [[7. oktobar]] – SAD pokreće [[Rat protiv terorizma]] zračnim udarima na [[Afganistan]]. * [[8. oktobar]] ** 100 poginulih u avionskoj nesreći u [[Milano|milanskoj]] zračnoj luci nakon što se avion [[McDonnell Douglas DC-9|MD-87]] [[Švedska|švedske]] kompanije [[Scandinavian Airlines System|SAS]] sudario s privatnim avionom, a zatim udario i u zgradu. ** Sudije Haškog tribunala ([[ICTY]]) odbile zahtjev [[Momčilo Krajišnik|Momčila Krajišnika]], optuženika za ratne zločine, za privremeno puštanje na slobodu. * [[12. novembar]] – 260 poginulih u avionskoj nesreći aviokompanije [[American Airlines]] nedaleko od New Yorka. * [[14. novembar]] – Napad na [[Afganistan]]u: Saveznici ulaze u glavni grad [[Kabul]]. * [[16. novembar]] – U distribuciji je prvi film iz serijala o [[Harry Potter|Harryju Potteru]]: ''[[Harry Potter i Kamen mudraca]]''. * [[23. novembar]] – Tribunal u [[Den Haag]]u podigao treću i najtežu optužnicu protiv bivšeg jugoslavenskog predsjednika [[Slobodan Milošević|Slobodana Miloševića]]. Prve dvije su se odnosile na zločine počinjene u Hrvatskoj i na Kosovu, a treća na zločine u Bosni i Hercegovini. * [[25. novembar]] – Američka kompanija "Advanced Cell Technology" saopćila da je klonirala ljudski embrion. Prema izjavi naučnika, dostignuće će biti korišteno u medicini, a ne za kloniranje ljudskog bića. * [[27. novembar]] – [[NASA]] saopćila da je svemirski teleskop ''[[Hubble]]'' otkrio atmosferu na jednoj planeti 150 miliona svjetlosnih godina od Zemlje, što je prvo direktno otkriće atmosfere van našeg Sunčevog sistema. * [[2. decembar]] – Najveća [[energetika|energetska]] kompanija u [[Sjedinjene Američke Države|Sjedinjenim Američkim Državama]], [[korporacija]] Enron, podnijela je molbu [[New York (savezna država)|njujorškom]] sudu za zaštitu od [[bankrot]]a. To je bio najveći bankrot u historiji SAD-a, a izazvao je veliki udar na finansijskim [[tržište|tržištima]] širom svijeta. * [[7. decembar]] – U [[građanski rat|građanskom ratu]] u [[Afganistan]]u [[taliban]]i predali svoje posljednje uporište [[Kandahar]]. == Rođeni == === Januar === * [[4. januar]] – [[Alina Skripkina]], [[kazahstan]]ska [[biatlon]]ka * [[5. januar]] – [[Anna Gandler]], austrijska [[biatlon]]ka * [[7. januar]] – [[Živa Klemenčič]], [[Slovenija|slovenska]] [[biatlon]]ka * [[28. januar]] – [[Tarik Biberović]], [[Bosna i Hercegovina|bosanskohercegovačko]]-[[Turska|turski]] [[košarka]]š === Februar === * [[13. februar]] – [[Hudson Williams]], [[kanada|kanadski]] [[glumac]] === Mart === * [[2. mart]] – [[Lea Meier]], [[švicarska]] [[biatlon]]ka * [[18. mart]] – [[Hannah Auchentaller]], [[italija]]nska [[biatlon]]ka === April === * [[20. april]] ** [[Sanita Buliņa]], [[Latvija|latvijska]] [[biatlon]]ka ** [[Sandra Buliņa]], [[Latvija|latvijska]] [[biatlon]]ka === Maj === * [[27. maj]] – [[Brunette (pjevačica)|Brunette]], [[Armeni|armenska]] pjevačica koja je predstavljala [[Armenija na Euroviziji|Armeniju]] na [[Eurosong 2023.|Eurosongu 2023.]] === Juni === * [[18. juni]] – [[Gabriel Martinelli]], [[brazil]]ski nogometaš === Juli === * [[3. juli]] – [[Denis Huseinbašić]], [[Njemačka|njemački]] [[nogomet]]aš === August === * [[11. august]] – [[Sanjin Pehlivanović]], bosanskohercegovački [[bilijar]]ist * [[16. august]] – [[Jannik Sinner]], [[italija]]nski [[tenis]]er * [[19. august]] – [[Darina Čalik]], [[Ukrajina|ukrajinska]] [[biatlon]]ka === Septembar === * [[5. septembar]] – [[Bukayo Saka]], engleski nogometaš * [[7. septembar]] ** [[Daria Gembicka]], [[poljska]] [[biatlon]]ka ** [[Polina Jegorova]], [[kazahstan]]ska [[biatlon]]ka * [[13. septembar]] – [[Sara Urumova]], [[Litvanija|litvanska]] [[biatlon]]ka === Oktobar === === Novembar === === Decembar === * [[23. decembar]] – [[Nika Grbelja]], hrvatska glumica * [[31. decembar]] – [[Lea Rothschopf]], austrijska [[biatlon]]ka == Umrli == === Januar=== * [[1. januar]] – [[Fabijan Šovagović]], hrvatski glumac * [[26. januar]] – [[Fanula Papazoglu]], jugoslavenska i srbijanska historičarka * [[28. januar]] – [[Ranko Marinković]], hrvatski književnik === Februar === * [[24. februar]] – [[Claude E. Shannon]], američki izumitelj * [[25. februar]] – [[Donald Bradman]], australski [[kriket]]aš === Mart === * [[22. mart]] – [[Sabiha Gökçen]], turska pilotkinja bosanskohercegovačkog porijekla === April === * [[4. april]] – [[Liisi Oterma]], finska astronomkinja * [[22. april]] – [[Fadil Hoxha]], [[narodni heroj Jugoslavije]] === Maj === * [[4. maj]] – [[Anne Anastasi]], [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] * [[11. maj]] – [[Douglas Adams]], britanski pisac === Juni === * [[5. juni]] – [[Seid Huković]], bosanskohercegovački farmakolog * [[18. juni]] – [[Davorin Popović]], bosanskohercegovački pjevač, član sarajevskih [[Indexi|Indexa]] * [[27. juni]] – [[Jack Lemmon]], američki filmski glumac i režiser === Juli === === August === * [[25. august]] ** [[Aaliyah]], američka pjevačica i glumica ** [[Madge Adam]], [[engleska]] [[astronom]]kinja === Septembar === * [[5. septembar]] – [[Tamara Mihajlovna Smirnova]], ruska astronomkinja * [[9. septembar]] – [[Ahmad Shah Massoud]], afganistanski borac i vojskovođa * [[11. septembar]] – [[Atif Purivatra]], teoretičar evolucije bošnjačkog nacionalnog identiteta === Oktobar === * [[15. oktobar]] – [[Dario Džamonja]], bosanskohercegovački novinar i pisac kratke priče * [[23. oktobar]] – [[Ilija Ladin]], bosanskohercegovački pjesnik * [[24. oktobar]] – [[Jaromil Jireš]], češki režiser i scenarista === Novembar === * [[1. novembar]] – [[Bekir Misirlić]], bosanskohercegovački slikar i skulptor * [[8. novembar]] – [[Radmila Savićević]], srbijanska glumica * [[29. novembar]] – [[George Harrison]], engleski gitarista, pjevač, kompozitor, producent i član [[Beatles]]a === Decembar === * [[8. decembar]] ** [[Mirza Delibašić]], jugoslavenski i bosanskohercegovački košarkaš ** [[Frances Elizabeth Holberton]], američka računarska naučnica * [[16. decembar]] – [[Gheorghe Vilmoș]], [[Rumunija|rumunski]] biatlonac == [[Nobelova nagrada|Nobelove nagrade]] == * [[Nobelova nagrada za fiziku|Fizika]] ** [[Eric A. Cornell]], [[SAD]] ** [[Wolfgang Ketterle]], [[Njemačka]] ** [[Carl E. Wieman]], [[SAD]] * [[Nobelova nagrada za hemiju|Hemija]] ** [[William S. Knowles]], [[SAD]] ** [[Ryoji Noyori]], [[Japan]] ** [[Barry Sharpless]], [[SAD]] * [[Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu|Fiziologija ili medicina]] ** [[Leland H. Hartwell]], [[SAD]] ** [[Tim Hunt|R. Timothy Hunt]], [[UK]] ** [[Paul Nurse|Paul M. Nurse]], [[UK]] * [[Nobelova nagrada za književnost|Književnost]] ** [[V. S. Naipaul|Vidiadhar Surajprasad Naipaul]], [[UK]] * [[Nobelova nagrada za mir|Mir]] ** [[Ujedinjene nacije]] ** [[Kofi Annan]], [[Gana]] * [[Nobelova nagrada za ekonomiju|Ekonomija]] ** [[George Akerlof]], [[SAD]] ** [[A. Michael Spence]], [[SAD]] ** [[Joseph E. Stiglitz]], [[SAD]] {{commonscat|2001}} == Reference == {{Refspisak}} {{Normativna kontrola}} 8l60ng70m178jaxu3kk0bin61oba1s2 0 4804 3934660 3798084 2026-10-09T23:44:18Z Bosancica by MK 173186 Dodano: [[2001]] – [[Anne Anastasi]], [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] 3934660 wikitext text/x-wiki {{MajKalendar}} '''4. maj / svibanj (4. 5)''' jest 124. dan godine po [[gregorijanski kalendar|gregorijanskom kalendaru]] (125. u [[prestupna godina|prestupnoj godini]]). Do kraja godine još je 241 dan. == Događaji == * [[1780]] – U [[Epson]]u (Engleska) održane prve konjičke utrke.<ref name="Na današnji dan">{{Cite web |url= https://www.nadanasnjidan.net/ |title= Dogodilo se na današnji dan |website= nadanasnjidan.net |access-date= 4. 5. 2023}}</ref> * [[1881]] – [[Otto von Bismarck]] u njemačkom parlamentu najavio svoj program državnog socijalizma, prema kojem je [[1883.]] donesen zakon o zdravstvenom, a 1889. o penzijskom osiguranju.<ref name="Na današnji dan"/> * [[1990]] – [[Latvija]] objavljuje obnovu svoje nezavisnosti od [[Sovjetski Savez|Sovjetskog Saveza]] nakon 50 godina sovjetske vlasti. * [[1996]] – Čelnik konzervativaca [[José María Aznar]] postao [[premijer Španije]], čime je okončana trinaestogodišnja vladavina socijalista. == Rođeni == === 11. vijek === * [[1008]] – [[Henrik I, kralj Francuske|Henrik I]], [[Spisak francuskih kraljeva|francuski kralj]] === 17. vijek === * [[1654]] – [[Kangxi]], kineski car * [[1678]] – [[Pir Nureddin al-Džerrahi]], osnivač istoimenog derviškog reda u [[Istanbul]]u === 18. vijek === * [[1718]] – [[Jean-Philippe Loys de Cheseaux]], [[Švicarska|švicarski]] [[astronom]] === 19. vijek === * [[1879]] – [[Leonid Mandelstam]], ruski [[fizičar]] === 20. vijek === * [[1924]] – [[Nenad Brixy]], [[Hrvatska|hrvatski]] novinar * [[1928]] – [[Hosni Mubarak]], [[egipat]]ski [[general]], [[političar]] i državnik * [[1929]] – [[Audrey Hepburn]], američka [[glumica]] * [[1939]] – [[Amos Oz]], [[izrael]]ski književnik * [[1944]] – [[Monika Bleibtreu]], [[njemačka]] glumica * [[1951]] – [[Jackie Jackson]], američki pjevač * [[1961.]] ** [[Luis Herrera]], [[Kolumbija|kolumbijski]] [[biciklist]] ** [[Charles Plamondon]], [[Kanada|kanadski]] [[biatlon]]ac * [[1973]] – [[Katrin Apel]], istočnonjemačka i njemačka [[biatlon]]ka * [[1987]] – [[Cesc Fàbregas]], španski nogometaš * [[1996]] – [[Andrea Komšić]], [[hrvatska]] [[Alpsko skijanje|alpska skijašica]] == Umrli == * [[1604]] – [[Claudio Merulo]], [[italija]]nski [[kompozitor]] * [[1912]] – [[Nettie Stevens]], američka [[genetičar]]ka * [[1980]] – [[Josip Broz Tito]], jugoslavenski političar, suosnivač [[Pokret nesvrstanih|Pokreta nesvrtanih zemalja]] * [[1986]] – [[Branko Belan]], hrvatski [[film]]ski [[režiser]], teoretičar filma, filmski i televizijski kritičar, romanopisac i novelist * [[2001]] – [[Anne Anastasi]], [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] * [[2002]] – [[Dane Škerl]], [[Slovenija|slovenski]] [[kompozitor]] i [[dirigent]] * [[2012]] – [[Adam Yauch]], američki muzičar i režiser == Praznici == * [[Međunarodni dan vatrogasaca]] * [[Svjetski dan astme]] == Vanjski linkovi == {{Commonscat|4 May}} * [http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/may/4 Na današnji dan (4. maj), ''BBC.co.uk''] {{en simbol}} * [http://learning.blogs.nytimes.com/on-this-day/may-4/ Na današnji dan (4. maj), ''nytimes.com''] {{en simbol}} {{Mjeseci}} [[Kategorija:Dani u godini|maj004]] ckbj959lg27ygr7q1l7jemr5c3bw3zv 0 4845 3934581 3845848 2026-10-09T13:41:58Z Panasko 146730 3934581 wikitext text/x-wiki {{JuniKalendar}} '''12. juni / lipanj (12. 6)''' jest 163. dan godine po [[gregorijanski kalendar|gregorijanskom kalendaru]] (164. u [[prestupna godina|prestupnoj godini]]). Do kraja godine još su 202 dana. == Događaji == * [[1977]] – U Tuzli osnovana [[Fabrika deterdženta Dita]]. * [[1992]] – U bihaćkoj gradskoj mjesnoj zajednici Sokolac i Dobrenici borci ARBiH pružili otpor Vojsci Republike Srpske i uspješno odbranili ta mjesta. Time je počeo rat u Bihaćkoj krajini. * [[1993]] – [[Masakr u Budakovićima]], kada je granata ispaljena s položaja [[VRS|Vojske Republike Srpske]] usmrtila deset, a lakše ili teže ranila troje građana [[Sarajevo|Sarajeva]]. == Rođeni == === 19. vijek === * [[1827]] – [[Johanna Spyri]], švicarska književnica (''[[Heidi]]'') * [[1890]] – [[Egon Schiele]], austrijski crtač i slikar === 20. vijek === * [[1911]] – [[Milovan Đilas]], jugoslavenski političar, književnik i disident * [[1924]] – [[George H. W. Bush]], američki političar i državnik * [[1928]] – [[Vic Damone]], američki pjevač * [[1929]] – [[Anne Frank]], žrtva holokausta * [[1937]] – [[Bill Cosby]], američki glumac i zabavljač * [[1946]] – [[Jean Manga-Onguéné]], kamerunski nogometaš i reprezentativac * [[1948]] – [[Ian McEwan]], britanski književnik * [[1963]] – [[Ognjen Sokolović]], [[SFRJ|jugoslavenski]] olimpijac i član [[bob]]-reprezentacije * [[1965]] – [[Tibor Géczi]], mađarski biatlonac * [[1967]] – [[Tan Hongbin]], [[Kina|kineski]] olimpijski [[biatlon]]ac * [[1979.]] ** [[Ana Bogali-Titovec]], [[Rusija|ruska]] [[biatlon]]ka ** [[Robyn]], švedska pjevačica i kantautorica * [[1992]] – [[Ala Hiljenko]], [[Ukrajina|ukrajinska]] i [[Moldavija|moldavska]] [[biatlon]]ka * [[1995]] – [[Meril Beilmann]], estonska [[biatlon]]ka == Umrli == * [[1912]] – [[Frédéric Passy]], francuski humanist * [[1936]] – [[Karl Kraus]], austrijski prozaist, publicist i dramatik * [[1943]] – [[Nurija Pozderac]], učitelj i političar, učesnik [[Narodnooslobodilačka borba Jugoslavije|Narodnooslobodilačke borbe]] i potpredsjednik Izvršnog odbora [[AVNOJ]]-a * [[1973]] – [[Salko Lagumdžija]], [[Bosna i Hercegovina|bosanskohercegovački]] [[političar]] i 23. gradonačelnik Sarajeva * [[1983]] – [[Norma Shearer]], kanadsko-američka glumica * [[2003]] – [[Gregory Peck]], američki filmski glumac * [[2023]] – [[Silvio Berlusconi]], [[italija]]nski biznismen i [[političar]] * [[2024]] – [[Jerry West]], američki košarkaš i trener == Praznici == {{Proširiti sekciju}} == Vanjski linkovi == {{Commonscat|12 June}} * [http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/june/12/ Na današnji dan (12. juni), ''BBC.co.uk''] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20220609081525/http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/june/12 |date=9. 6. 2022}} {{en simbol}} * [http://learning.blogs.nytimes.com/on-this-day/june-12/ Na današnji dan (12. juni), ''nytimes.com''] {{en simbol}} {{Mjeseci}} [[Kategorija:Dani u godini|juni012]] mmiivlrpedm8jq9mxqzgz8u0higod40 0 4973 3934573 3809486 2026-10-09T13:31:24Z Panasko 146730 3934573 wikitext text/x-wiki {{SeptembarKalendar}} '''15. septembar / rujan (15. 9)''' jest je 258. dan godine po [[gregorijanski kalendar|gregorijanskom kalendaru]] (259. u [[prestupna godina|prestupnoj godini]]). Do kraja godine još je 107 dana. == Događaji == * [[533]] – Bizantijski vojskovođa [[Belisario]] zauzeo [[Kartaga|Kartaginu]]. * [[608]] – Sveti Bonifacije postao papa. * [[668]] – Konstantin II, car Istočnog Rimskog Carstva, ubijen u kupki u [[Siracusa|Siracusi]], [[Italija]]. * [[1584]] – Okončana izgradnja [[Palača San Lorenzo del Escorial|palače San Lorenzo del Escorial]] u [[Madrid]]u. * [[1590]] – Giovanni Battista Castagna izabran za papu kao [[Papa Urban VII|Urban VII]]. * [[1644]] – Giovanni Battista Pamphilj izabran za papu kao [[Papa Inocent X|Inocent X]]. * [[1749]] – Prema matematičkim procjenama, [[Pluton]] postao najudaljenija [[planeta]] [[sunčev sistem|sunčevog sistema]], što je i ostao do [[1979]]. * [[1789]] – U [[Sjedinjene Američke Države|SAD]] ustanovljen [[State Department]] (do tada postojao kao ministarstvo vanjskih poslova. * [[1812]] – Francuska armija, na čelu sa Napoleonom, stigla u [[Moskva|Moskvu]] pred [[Kremljin]]. * [[1821]] – Nezavisnost od Španije proglasili [[El Salvador]], [[Gvatemala]], [[Honduras]], [[Kostarika]] i [[Nikaragva]]. * [[1835]] – Beagle, britanski kraljevski brod na kojem je bio [[Charles Darwin]], stigao na [[Galapagos|Galápagos]]. * [[1916]] – U [[Prvi svjetski rat|Prvom svjetskom ratu]] po prvi put u historiji upotrijebljeni tenkovi. * [[1928]] – Škotski biolog Alexander Fleming slučajno otkrio pencilin. * [[1935]] – Nacistička Njemačka usvojila novu zastavu sa svastikom. * [[1955]] – U [[Pariz]]u objavljen kontroverzni roman [[Lolita]], ruskog pisca [[Vladimir Nabokov|Vladimira Nabokova]]. * [[1957]] – Održani treći parlamentarni izbori u SR Njemačkoj. [[Konrad Adenauer]] zadržao mjesto [[kancelar]]a. * [[1959]] – Nikita Hruščov postao prvi sovjetski premijer koji je posjetio [[Sjedinjene Američke Države|SAD]]. * [[1962]] – Sovjetski brod Poltava krenuo prema [[Kuba|Kubi]] što je jedan od povoda nastanka kubanske krize. * [[1995]] – [[Armija Republike Bosne i Hercegovine|Armija RBiH]] oslobodila [[Bosanski Petrovac]]. * 1995 – Pripadnici 5.korpusa Armije R BiH oslobađaju bihaćko naselje Kulen Vakuf. == Rođeni == === 13. vijek === * [[1254]] – [[Marco Polo]], venecijanski trgovac i putopisac (vjerovatno) dalmatinskih korijena === 18. vijek === * [[1737]] – [[Mikloš Küzmič]] slovenski pisac, prevodilac i svećenik u [[Mađarska|Mađarskoj]] === 19. vijek === * [[1857]] – [[William Howard Taft]], američki političar i predsjednik * [[1890]] – [[Agatha Christie]], britanska autorica kriminalnih romana === 20. vijek === * [[1902]] – [[Pierre Béarn]], francuski književnik * [[1936]] – [[Jurij Koch]], lužičkosrpski i njemački pisac i novinar. * [[1937]] – [[Robert Lucas Jr.|Robert Lucas Jr]], američki ekonomist, dobitnik Nobelove nagrade za ekonomiju * [[1942]] – [[Bisera Veletanlić]], prva dama zabavne muzike i zvijezda domaćih festivala * [[1946]] ** [[Tommy Lee Jones]], američki glumac ** [[Terry Morse (biatlonac)|Terry Morse]], [[SAD|američki]] [[biatlon]]ac ** [[Oliver Stone]], američki režiser * [[1951]] – [[Johan Neeskens]], nizozemski nogometaš i trener * [[1961]] – [[Nataša Jonoska]], makedonska [[matematičar]]ka i profesorica * [[1965]] – [[Egon Leitner]], [[Austrija|austrijski]] [[biatlon]]ac * [[1967]] – [[Simone Greiner-Petter-Memm]], istočnonjemačka i njemačka nordijska skijašica [[biatlon]]ka i petostruka svjetska prvakinja u biatlonu * [[1971]] – [[Anita Hakala]], finska [[biatlon]]ka i [[Nordijsko skijanje|nordijska skijašica-trkačica]] * [[1972]] – [[Letizia Ortiz Rocasolano]], supruga španskog prestolonasljednika * [[1973]] – [[Indira Vladić-Mujkić]], hrvatska pjevačica * [[1975]] – [[Anastacia]], američka pop-pjevačica * [[1979]] – [[Magdalena Grzywa]], [[poljska]] [[biatlon]]ka * [[1984]] – [[Henry od Velsa]], britanski princ i mlađi sin princa Charlesa * [[1994]] – [[Lucia Stefania Glavich Mandarić]], hrvatska glumica * [[1995]] – [[Anđela Šešlija]], bosanskohercegovačka nogometašica == Umrli == * [[668]] – [[Konstans II]], bizantijski car * [[1891]] – [[Ivan Gončarov]], ruski pisac * [[1938]] – [[Thomas Wolfe]], američki književnik * [[1963]] – [[Slavko Kolar]], hrvatski književnik i filmski scenarist * [[1967]] – [[Abdel Hakim Amer]], egipatski zapovjednik * [[1973]] – [[Gustav VI Adolf, kralj Švedske|Gustav VI Adolf]], kralj Švedske * [[1975]] – [[Pavel Suhoj]], bjeloruski konstruktor aviona * [[1980]] – [[Bill Evans]], američki jazz pijanist * [[2005]] – [[Aleksandar Ravlić]], bosanskohercegovački novinar i fotograf * [[2006]] – [[Oriana Fallaci]], italijanska književnica * [[2011]] ** [[Nedžad Ibrišimović]], bosanskohercegovački književnik ** [[Meho Baraković]], bosanskohercegovački književnik * [[2020]] – [[Momčilo Krajišnik]], [[BiH|bosanskohercegovački]] [[političar]] i [[ratni zločin]]ac * [[2026]] – [[Flora Brovina]], kosovska političarka, pjesnikinja, pedijatar i aktivistica za prava žena == Praznici == * Dan povratka Primorske (slovenskog primorja) matičnoj domovini - državni praznik u [[Slovenija|Sloveniji]] * Dan poštovanja prema starijim osobama u [[Japan]]u * Nacionalni dan knjige u [[Alžir]]u * [[Međunarodni dan demokratije]] * [[Dan srpskog jedinstva, slobode i nacionalne zastave]] u [[Srbija|Srbiji]] i [[Republika Srpska|Republici Srpskoj]]. == Vanjski linkovi == {{Commonscat|15 September}} * [http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/september/15 Na današnji dan (15. septembar), ''BBC.co.uk''] {{en simbol}} * [http://learning.blogs.nytimes.com/on-this-day/september-15/ Na današnji dan (15. septembar), ''nytimes.com''] {{en simbol}} {{Mjeseci}} [[Kategorija:Septembar|*-15]] gp56s4vr0a60yiyr61shfh4i4b2c8bh 0 4975 3934575 3774237 2026-10-09T13:35:06Z Panasko 146730 3934575 wikitext text/x-wiki {{SeptembarKalendar}} '''17. septembar / rujan (17. 9)''' jest 260. dan godine po [[gregorijanski kalendar|gregorijanskom kalendaru]] (261. u [[prestupna godina|prestupnoj godini]]). Do kraja godine ima još 105 dana. == Događaji == * [[1995]] ** [[Armija Republike Bosne i Hercegovine]] počela akciju zauzimanja dijela [[Bosanska krajina|Bosanske krajine]]. ** [[Peti korpus Armije Republike Bosne i Hercegovine|Peti korpus]] Armije Republike Bosne i Hercegovine zauzima [[Bosanska Krupa|Bosansku Krupu]] i razbija otpor [[Vojska Republike Srpske|Vojske Republike Srpske]]. ** [[Masakr u Oborcima]] kod Donjeg Vakufa. * [[1921]] – Osnovan [[FK Željezničar]] == Rođeni == === 19. vijek === * [[1866]] – [[Mihajlo Gruševski]], ukrajinski historičar, prosvjetni djelatnik, političar === 20. vijek === * [[1909]] – [[Lejla Mammadbegova]], azerbejdžanska i sovjetska pilotkinja * [[1929]] – [[Stirling Moss]], britanski vozač [[Formula 1|Formule 1]] * [[1931]] – [[Anne Bancroft]], američka glumica * [[1944]] - [[Reinhold Messner]], italijanski planinar, istraživač, pisac i političar * [[1948]] – [[Kemal Monteno]], bosanskohercegovački kantautor * [[1958]] – [[Janez Janša]], slovenski političar * [[1963]] – [[Juan Fernández (biatlonac)|Juan Fernández]], argentinski [[biatlon]]ac * [[1969]] – [[Keith Flint]], britanski muzičar, član grupe [[The Prodigy]] * [[1971]] – [[Sergej Barbarez]], bosanskohercegovački nogometaš * [[1973]] – [[Martine Albert]], [[Kanada|kanadska]] [[biatlon]]ka. * [[1985]] – [[Mirza Teletović]], bosanskohercegovački košarkaškaš * [[1973]] – [[Anastacia]], američka pjevačica * [[1991]] – [[Uche Nwofor]], nigerijski nogometaš == Umrli == === 12. vijek === * [[1179]] – [[Hildegard von Bingen]], njemačka časna sestra, mistik, autor i kompozitor === 20. vijek === * [[1931]] – [[Anne Bancroft]], američka glumica === 21. vijek === * [[2003]] – [[Ljubica Marić]], srbijanska kompozitorica * [[2021]] - [[Kemal Kurspahić]], jugoslavenski novinar * [[2026]] – [[Sergej Čepikov]], sovjetski i ruski biatlonac == Praznici == {{Proširiti sekciju}} == Vanjski linkovi == {{Commonscat|17 September}} * [http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/september/17 Na današnji dan (17. septembar), BBC.co.uk] {{en simbol}} * [http://learning.blogs.nytimes.com/on-this-day/september-17/ Na današnji dan (17. septembar), nytimes.com] {{en simbol}} {{Mjeseci}} [[Kategorija:Septembar|*-17]] rt49bqoibq8fd2oea7a64p85numvdmr 0 4989 3934577 3897507 2026-10-09T13:37:59Z Panasko 146730 3934577 wikitext text/x-wiki {{OktobarKalendar}} '''1. oktobar / listopad (1. 10)''' jest 274. dan godine po [[gregorijanski kalendar|gregorijanskom kalendaru]] (275. u [[prestupna godina|prestupnoj godini]]). Do kraja godine još je 91 dan. == Događaji == * [[331. p. n. e.|331. p. n. e]] – [[Aleksandar Veliki]] pobijedio [[Darije III|Darija III]] u [[Bitka kod Gaugamele|bici kod Gaugamele]]. * [[1814]] – počeo [[Bečki kongres]]. * [[1890]] – [[Kongres SAD-a]] osnovao [[Nacionalni park Yosemite]]. * [[1931]] – Žene u [[Španija|Španiji]] dobile [[pravo glasa za žene|pravo glasa]]. * [[1936]] – [[Francisco Franco]] imenovan za šefa nacionalističke vlade Španije. * [[1946]] – izrečene presude nacističkim vođama na [[Nirnberški proces|Nirnberškom procesu]]. * [[1949]] – [[Mao Zedong]] proglasio osnivanje [[Kina|Narodne Republike Kine]]. * [[1958]] – [[NASA]] zamijenila [[NACA]]-u. * [[1982]] – [[Helmut Kohl]] postao [[njemački kancelar]]. * [[1991]] – Rezervni sastav [[JNA]], sastavljen pretežno od pripadnika iz Crne Gore, započeo sedmomjesečnu [[Opsada Dubrovnika|opsadu]] [[Dubrovnik]]a i okoline. * [[2006]] – Održani peti [[Opći izbori u Bosni i Hercegovini 2006.|opći izbori]] u Bosni i Hercegovini. * [[2011]] – Počeo prvi [[Popis stanovništva u Srbiji 2011.|Popis stanovništva u Srbiji]]. * [[2013]] – Počeo prvi [[Popis stanovništva u Bosni i Hercegovini 2013.|popis stanovništva]] u samostalnoj [[Bosna i Hercegovina|Bosni i Hercegovini]]. == Rođeni == === 3. vijek === * [[208]] – [[Aleksandar Sever]], [[Rimsko Carstvo|rimski car]] === 13. vijek === * [[1207]] – [[Henrik III, kralj Engleske|Henrik III]], [[Spisak engleskih kraljeva|kralj]] Engleske === 17. vijek === * [[1685]] – [[Karlo VI, car Svetog Rimskog Carstva|Karlo VI]], [[Spisak njemačkih kraljeva i careva Svetog Rimskog Carstva|rimsko-njemački]] [[car]] === 19. vijek === * [[1865]] – [[Paul Dukas]], [[Francuska|francuski]] kompozitor * [[1873]] – [[Max Graf]], austrijski muzički historičar, muzički kritičar i publicista * [[1881]] – [[William Boeing]], američki [[inženjer]] i biznismen, osnivač kompanije ''[[Boeing]]'' === 20. vijek === * [[1903]] – [[Vladimir Horowitz]], [[Ukrajina|ukrajinsko]]-američki [[pijanist]] i [[kompozitor]] * [[1904]] – [[Otto Robert Frisch]], austrijski [[Nuklearna fizika|nuklearni]] [[fizičar]] * [[1909]] – [[Thierry Maulnier]], francuski [[književnik]] * [[1912]] – [[Kathleen Ollerenshaw]], britanska matematičarka i astronomkinja * [[1917]] – [[Ranko Šipka]], [[narodni heroj Jugoslavije]] * [[1920]] – [[Walter Matthau]], američki glumac * [[1924]] – [[Jimmy Carter]], [[Spisak predskednika SAD-a|39.]] [[predsjednik SAD-a]] i dobitnik [[Nobelova nagrada za mir|Nobelove nagrade za mir]] * [[1928]] – [[George Peppard]], američki [[glumac]] * [[1930]] – [[Richard Harris]], [[Irska|irski]] glumac, pjevač i producent * [[1935]] – [[Julie Andrews]], britanska [[glumica]] i pjevačica * [[1944]] – [[Scott McKenzie]], američki pjevač * [[1945]] – [[Haris Silajdžić]], član predsjedništva BiH * [[1949]] – [[André Rieu]], holandski violinist, kompozitor i [[dirigent]] * [[1953]] – [[Klaus Wowereit]], njemački političar i [[gradonačelnik]] [[Berlin]]a * [[1956.]] ** [[Terje Krokstad]], [[Norveška|norveški]] [[biatlon]]ac ** [[Ying Zhenshan]], [[Kina|kineski]] olimpijski [[biatlon]]ac * [[1959]] – [[Youssou N'Dour]], [[senegal]]ski [[kantautor]] * [[1966]] – [[George Weah]], [[Liberija|liberijski]] [[nogomet]]aš i političar * [[1975]] – [[Marko Vidojković]], srpski pisac * [[1983]] – [[Mirko Vučinić]], [[Crna Gora|crnogorski]] nogometaš * [[1984]] – [[Amra Silajdžić]], bosanskohercegovačka glumica i manekenka * [[1989]] – [[Brie Larson]], kanadsko-američka glumica i pjevačica * [[1991]] – [[Vincent Kriechmayr]], austrijski alpski skijaš == Umrli == === 15. vijek === * [[1404]] – [[papa]] [[Papa Bonifacije IX|Bonifacije IX]] === 17. vijek === * [[1684]] – [[Pierre Corneille]], francuski [[drama]]tičar === 20. vijek === * [[1911]] – [[Wilhelm Dilthey]], njemački filozof * [[1959]] – [[Enrico De Nicola]], [[Spisak predsjednika Italije|1.]] [[predsjednik Italije|predsjednik]] [[Italija|Italije]] * [[1971]] – [[Maguba Sirtlanova]], [[poručnik]] i [[pilot]] [[Sovjetsko ratno vazduhoplovstvo|Sovjetskog ratnog vazduhoplovstva]] * [[1972]] – [[Louis Leakey]], [[Kenija|kenijsko]]-[[Engleska|engleski]] [[arheolog]] i [[paleoantropolog]] * [[1986]] – [[Dražen Ričl]], osnivač i frontman sarajevske pop-grupe [[Crvena jabuka]] * [[1990]] – [[Curtis LeMay]], američki [[general]] === 21. vijek === * [[2007]] – [[Al Oerter]], američki [[bacanje diska|bacač diska]], četverostruki uzastopni olimpijski pobjednik ([[OI 1956.|1956]]–[[OI 1968.|1968]]) * [[2015]] – [[Usnija Redžepova]], makedonska pjevačica romsko-turskog porijekla * [[2018]] – [[Charles Aznavour]], francuski autor, kompozitor, šansonijer i glumac armenskog porijekla * [[2023]] – [[Asim Horozić]], [[Bosna i Hercegovina|bosanskohercegovački]] [[kompozitor]] * [[2025]] – [[Jane Goodall]], britanska [[zoologija|zoologinja]], [[primatologija|primatologinja]] i [[antropologija|antropologinja]] * [[2026]] – [[Biljana Plavšić]], srpska političarka i ratna zločinka == Praznici == * [[Međunarodni dan starijih osoba]] * [[Spisak Dana nezavisnosti|Dan nezavisnosti]] u [[Nigerija|Nigeriji]] ([[1960]]), na [[Kipar|Kipru]] ([[1960]]), u [[Tuvalu]]u ([[1978]]) i [[Palau]]u ([[1994]]) * [[Dan državnosti Kine|Dan državnosti]] u [[Kina|Kini]] * Svjetski dan vegetarijanstva == Vanjski linkovi == {{Commonscat|1 October}} * [http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/october/1 Na današnji dan (1. oktobar), ''BBC.co.uk''] {{en simbol}} * [http://learning.blogs.nytimes.com/on-this-day/october-1 Na današnji dan (1. oktobar), ''nytimes.com''] {{en simbol}} {{Mjeseci}} [[Kategorija:Oktobar|*-01]] 7h7zwpa5ikbdlj8yppi9m70mrch8z48 0 4994 3934583 3934214 2026-10-09T13:43:05Z Panasko 146730 3934583 wikitext text/x-wiki {{OktobarKalendar}} '''6. oktobar / listopad (6. 10)''' jest 279. dan godine po [[gregorijanski kalendar|gregorijanskom kalendaru]] (280. u [[prestupna godina|prestupnoj godini]]). Do kraja godine još je 86 dana. == Događaji == * [[1621]] – Potpisan [[Hotinski mir]] između [[Poljsko-Litvanski Savez|Poljsko-Litvanskog Saveza]] i [[Osmansko Carstvo|Osmanskog Carstva]]. * [[1973]] – [[Jomkipurski rat]], arapska vojna koalicija predvođena [[Egipat|Egiptom]] i [[Sirija|Sirijom]] napada i zauzima [[Sinaj]] i [[Golanska visoravan|Golansku visoravan]]. == Rođeni == === 18. vijek === * [[1773]] – [[Luis Philippe]], posljednji francuski kralj === 19. vijek === * [[1808]] – [[Friedrich VII]], danski kralj (1848–1863) * [[1846]] – [[George Westinghouse]], američki izumitelj * [[1863]] – [[Klara Zamenhof]], poljska esperantistica * [[1887]] – [[Le Corbusier]], francusko-švicarski arhitekt === 20. vijek === * [[1906]] – [[Janet Gaynor]], američka glumica * [[1918]] – [[Abraham Robinson]], američki matematičar * [[1931]] – [[Riccardo Giacconi]], američki astronom italijanskog porijekla * [[1955]] – [[Branko Črnac Tusta]], jugoslavenski i hrvatski pjevač, frontmen [[KUD Idijoti]] * [[1959]] – [[Sven Fahlén]], [[Švedska|švedski]] [[biatlon]]ac * [[1963]] – [[Elisabeth Shue]], američka glumica * [[1967]] – [[Joung Young-suk]], [[Južna Koreja|južnokorejski]] [[biatlon]]ac * [[1974]] – [[Kenan Bećirević]], bosanskohercegovački golman * [[1975]] – [[Peter Pellegrini]], slovački političar * [[1980]] – [[Oksana Jakovljeva]], [[Ukrajina|ukrajinska]] [[biatlon]]ka == Umrli == === 19. vijek === * [[1891]] – [[Charles Stewart Parnell]], irski političar === 20. vijek === * [[1989]] – [[Bette Davis]], američka glumica * [[1997]] – [[Jevgenij Haldej]], sovjetski fotograf * [[1999]] – [[Amália Rodrigues]], portugalska pjevačica tradicionalne muzike ''[[fado]]'' i glumica === 21. vijek === * [[2007]] – [[Laza Ristovski]], klavijaturista rok grupe [[Bijelo dugme]] * [[2018]] – [[Montserrat Caballé]], španska katalonska operna pjevačica * [[2020]] ** [[Eddie Van Halen]], američki gitarist, klavijaturist, kompozitor i producent ** [[Johnny Nash]], američki ''reggae'' pjevač * [[2024]] – [[Johan Neeskens]], nizozemski nogometaš i trener * [[2026.]] ** [[Bisera Alikadić]], bosanskohercegovačka književnica ** [[Jean Manga-Onguéné]], kamerunski nogometaš i reprezentativac == Praznici == {{Proširiti sekciju}} == Vanjski linkovi == {{Commonscat|6 October}} * [http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/october/6 Na današnji dan (6. oktobar), ''BBC.co.uk''] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20061106122306/http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/October/6 |date=6. 11. 2006}} {{en simbol}} * [http://learning.blogs.nytimes.com/on-this-day/october-6 Na današnji dan (6. oktobar), ''nytimes.com''] {{en simbol}} {{Mjeseci}} [[Kategorija:Oktobar|*-06]] gylyfqcwmig691lv4nuqybct0spspuh 0 5070 3934658 3900978 2026-10-09T23:41:41Z Bosancica by MK 173186 Dodano: [[1908]] – [[Anne Anastasi]], [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] 3934658 wikitext text/x-wiki {{DecembarKalendar}} '''19. decembar / prosinac (19. 12)''' jest 353. dan godine po [[gregorijanski kalendar|gregorijanskom kalendaru]] (354. u [[prestupna godina|prestupnoj godini]]). Do kraja godine ima još 12 dana. == Događaji == * [[1187]] – Paolo Scolari postao papa pod imenom [[Klement III]]. * [[1863]] – Engleski pronalazač [[Frederick Walton]] u [[London]]u patentirao podni prekrivač – [[linoleum]]. * [[1907]] – 239 rudara poginulo u eksploziji u rudniku Jacobs Creek u [[Pennsylvania|Pennsylvaniji]]. * [[1941]] – [[Adolf Hitler]] otpustio generala [[Walther von Brauchitsch|Walthera von Brauchitscha]] i preuzima komandu nad armijom. * [[1972]] – [[Apollo 17]] ponovo na Zemlji. * [[1984]] – [[Ujedinjeno Kraljevstvo]] i [[Kina]] potpisale sporazum o vraćanju [[Hong Kong]]a Kini [[1997.]] * [[1991]] – [[Republika Srpska Krajina]] proglasila [[Knin]] glavnim gradom, a [[Milan Babić]], dotadašnji predsjednik vlade, preuzeo funkciju predsjednika Republike. * [[1996]] – [[Švedska]] postala članica [[Šengenska zona|Šengenske zone]]. == Rođeni == === 19. vijek === * [[1814]] – [[Jean Högqvist]], švedski glumac * [[1845]] – [[Nikola Pašić]], srpski i jugoslavenski [[političar]] * [[1852]] – [[Albert Abraham Michelson]], američki fizičar poljskog porijekla * [[1875]] – [[Mileva Marić]], srbijanska matematičarka i supruga [[Albert Einstein|Alberta Einsteina]] * [[1893]] – [[Harry Blomberg]], švedski pisac === 20. vijek === * [[1901]] – [[Rudolf Hell]], njemački izumitelj (faks i skener u boji) * [[1902]] – [[Ralph Richardson]], britanski glumac * [[1904]] – [[B.T. Ranadive]], indijski političar * [[1906]] – [[Miroslav Špiler]], hrvatski kompozitor i dirigent * [[1908]] – [[Anne Anastasi]], [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] * [[1915]] – [[Edith Piaf]], francuska pjevačica * [[1921]] – [[Adolf Wiklund (biatlonac)|Adolf Wiklund]], [[Švedska|švedski]] [[biatlon]]ac i prvi [[Spisak svjetskih prvaka u biatlonu|svjetski prvak]] u biatlonu. * [[1924.]] ** [[Olle Gunneriusson]], [[Švedska|švedski]] [[biatlon]]ac ** [[Cicely Tyson]], američki glumac * [[1925]] – [[Tankred Dorst]], njemački dramatičar * [[1926]] – [[Krista Kostial-Šimonović]], hrvatska doktorica i akademkinja * [[1935]] – [[Gösta Bredefeldt]], švedski glumac i dramatičar * [[1940]] – [[Phil Ochs]], američki pjevač i kompozitor * [[1942]] – [[Milan Milutinović]], [[srbija]]nski političar * [[1944.]] ** [[Richard E. Leakey]], britanski antropolog ** [[Anastasia Vertinskaja]], ruska glumica ** [[Zaln Yanovsky]], američki muzičar, član [[The Lovin' Spoonful]]a * [[1946]] – [[Robert Urich]], američki glumac * [[1956]] – [[Jens Fink-Jensen]], danski pisac i kompozitor * [[1957]] – [[Kevin McHale]], američki košarkaš * [[1968]] – [[Inger-Kristin Berg]], [[Kanada|kanadska]] [[biatlon]]ka. * [[1972]] – [[Alyssa Milano]], američka glumica * [[1974]] – [[Jasmila Žbanić]], bosanskohercegovačka režiserka * [[1978]] – [[Shin Byung-kook]], [[Južna Koreja|južnokorejski]] olimpijski [[biatlon]]ac * [[1980]] – [[Jake Gyllenhaal]], američki glumac * [[1987.]] ** [[Karim Benzema]], francuski nogometaš ** [[Aaron Renfree]], britanski muzičar, član [[S Club 8]] * [[1988]] – [[Alexis Sánchez]], čileanski nogometaš == Umrli == * [[401]] – papa [[Anastasije I]] ([[399]]–[[401]]) * [[1075]] – [[Edith od Wessexa]], engleska kraljica * [[1370]] – papa [[Urban V]], ([[1362]]–[[1370]]) * [[1848]] – [[Emily Brontë]], engleska književnica * [[1851]] – [[William Turner]], britanski umjetnik * [[1898]] – [[Francis Napier]], britanski političar * [[1940]] – [[Kyösti Kallio]], predsjednik [[Finska|Finske]] ([[1937]]–[[1940]]) * [[1953]] – [[Robert Millikan]], američki fizičar * [[1954]] – [[Frans G. Bengtsson]], švedski pisac * [[1964]] – [[Arne Lindblad]], švedski glumac * [[1996]] – [[Marcello Mastroianni]], italijanski glumac * [[1997]] – [[Saga Sjöberg]], švedska glumica * [[2003]] – [[Hope Lange]], američka glumica * [[2004]] ** [[Herbert C. Brown]], američki hemičar, dobitnik [[Nobelova nagrada|Nobelove nagrade]] [[1979.]] ** [[Renata Tebaldi]], italijanska operna pjevačica ** [[Abdul Tebazalwa]], ugandski bokser * [[2020]] – [[Hermina Pipinić]], hrvatska glumica == Praznici == * [[Nikoljdan]] == Vanjski linkovi == {{Commonscat|19 December}} * [http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/december/19 Na današnji dan (19. decembar), ''BBC.co.uk''] {{en simbol}} * [http://learning.blogs.nytimes.com/on-this-day/december-19 Na današnji dan (19. decembar), ''nytimes.com''] {{en simbol}} {{Mjeseci}} [[Kategorija:Decembar|*-19]] 1crudilask62lnfuo710og8a62qw6xu 0 6654 3934659 3841418 2026-10-09T23:42:39Z Bosancica by MK 173186 Dodano: [[19. decembar]] – [[Anne Anastasi]], [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] 3934659 wikitext text/x-wiki {{godina}} {{Godina u drugim kalendarima}} '''1908.''' ([[Rimski brojevi|MCMVIII]]) bila je [[prestupna godina]] koja je počela u srijedu po [[Gregorijanski kalendar|Gregorijanskom kalendaru]] i prestupna godina koja počinje u utorak po [[Julijanski kalendar|julijanskom kalendaru]], 1908. godina nove ere i ''Anno Domini'' (AD), 908. godina 2. milenija, osma godina 20. stoljeća i deveta godina 1900-ih. Od početka 1908. gregorijanski kalendar bio je 13 dana ispred julijanskog, koji je ostao u lokalnoj upotrebi do 1923. Ovo je najduža godina u julijanskom ili gregorijanskom kalendaru, sa trajanjem od 31622401,38 sekundi zemaljskog vremena (ili efemeridnog vremena), mjereno prema definiciji srednjeg Sunčevog vremena.<ref>{{Cite web|url=http://rsta.royalsocietypublishing.org/content/313/1524/47.full.pdf+html|title=Long-Term Changes in the Rotation of the Earth: 700 B. C. to A. D. 1980 [and Discussion] {{!}} Philosophical Transactions of the Royal Society of London A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences|date=5. 1. 2016|website=web.archive.org|access-date=16. 9. 2024|archive-date=5. 1. 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160105115927/http://rsta.royalsocietypublishing.org/content/313/1524/47.full.pdf+html|url-status=bot: unknown}}</ref> == Događaji == * Osnovana [[Muslimanska napredna stranka]]. * [[5. januar]] – Potpisan [[Dardanelski mir]] između [[Osmansko Carstvo|Osmanskog Carstva]] i [[Ujedinjeno Kraljevstvo Velike Britanije i Irske|Velike Britanije]], kojim je okončan [[Anglo-turski rat (1807-1809)|Anglo-turski rat]]. * [[30. juni]] – U Sibiru, u području [[Tunguska]], dogodila se ogromna [[Tunguska eksplozija|eksplozija]], koju je najvjerovatnije uzrokovala [[kometa]] ili [[asteroid]]. * [[17. august]] – [[30. septembar]] – Održan meč za [[Svjetsko prvenstvo u šahu 1908.|svjetskog prvaka]] u [[šah]]u, u kojem je [[Emanuel Lasker]] savladao [[Siegbert Tarrasch|Siegberta Tarrascha]]. * [[27. septembar]] – [[Ford]] pokrenuo serijsku proizvodnju [[Model T|modela T]]. * [[5. oktobar]] – [[Bugarska]] proglasila nezavisnost od [[Osmansko Carstvo|Osmanskog Carstva]]. * [[6. oktobar]] – Aneksija [[Bosna i Hercegovina u Austro-Ugarskoj|Bosne i Hercegovine]] od strane [[Austro-Ugarska|Austro-Ugarske]]. * [[28. novembar]] – Eksplozija u rudniku uglja u [[Marianna (Pennsylvania)|Marianni]] ([[Pennsylvania]]) odnijela 154 žrtve; preživio samo jedan rudar. == Rođeni == === Januar=== * [[5. januar]] – [[Anton Lavrin]], [[Slovenija|slovenački]] [[kompozitor]] * [[9. januar]] – [[Simone de Beauvoir]], francuska književnica i filozofkinja * [[15. januar]] – [[Zejneb Biiševa]], [[Baškortostan|baškirska]] pjesnikinja, pisac i dramaturg * [[16. januar]] – [[Ethel Merman]], američka glumica i pjevačica * [[18. januar]] – [[Jacob Bronowski]], poljsko-britanski matematičar i filozof * [[22. januar]] – [[Lev Landau]], sovjetsko-azerbejdžanski fizičar === Februar === === Mart === * [[7. mart]] – [[Anna Magnani]], italijanska glumica === April === * [[1. april]] – [[Abraham Maslow]], američki psiholog * [[5. april]] – [[Bette Davis]], američka glumica * [[8. april]] – [[Ida Kar]], britanska fotografkinja armenskog porijekla * [[12. april]] – [[André Martinet]], francuski lingvist === Maj === * [[20. maj]] – [[James Stewart]], američki glumac i oficir * [[30. maj]] – [[Hannes Alfvén]], švedski fizičar === Juni === === Juli === === August === * [[27. august]] – [[Lyndon B. Johnson]], američki političar i državnik === Septembar === * [[3. septembar]] – [[Elly Bašić]], hrvatska pijanistica i muzička pedagogica * [[15. septembar]] – [[Miško Kranjec]], slovenski pisac * [[22. septembar]] – [[Odette Bancilhon]], [[francuska]] [[astronom]]kinja * [[28. novembar]] – [[Claude Lévi-Strauss]], francuski etnolog i antropolog === Oktobar === === Novembar === === Decembar === * [[13. decembar]] – [[Elizabeth Alexander]], britanska [[Geologija|geologinja]], [[Akademik|akademkinja]] i [[fizičar]]ka * [[19. decembar]] – [[Anne Anastasi]], [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] == Umrli == * [[9. januar]] – [[Wilhelm Busch]], njemački slikar i književnik * [[24. juni]] – [[Grover Cleveland]], američki političar i predsjednik * [[25. august]] – [[Henri Becquerel]], francuski fizičar, nobelovac i jedan od otkrivača [[radioaktivnost]]i == [[Nobelova nagrada|Nobelove nagrade]] == * [[Nobelova nagrada za fiziku|Fizika]] ** [[Gabriel Lippmann]], [[Francuska]] * [[Nobelova nagrada za hemiju|Hemija]] ** [[Ernest Rutherford]], [[UK]] / [[Novi Zeland]] * [[Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu|Fiziologija ili medicina]] ** [[Ilja Iljič Mečnjikov]], [[Rusija]] ** [[Paul Ehrlich]], [[Njemačka]] * [[Nobelova nagrada za književnost|Književnost]] ** [[Rudolf Christoph Eucken]], [[Njemačka]] * [[Nobelova nagrada za mir|Mir]] ** [[Klas Pontus Arnoldson]], [[Švedska]] ** [[Fredrik Bajer]], [[Danska]] == Reference == {{Refspisak}} == Vanjski linkovi == {{Commonscat|1908}} {{Normativna kontrola}} 6xgtp7bo8l65qq2p2hq8tmab0936m1c 0 7633 3934582 3925667 2026-10-09T13:42:25Z Panasko 146730 3934582 wikitext text/x-wiki {{godina}} {{Godina u drugim kalendarima}} '''1946.''' ('''[[Rimski brojevi|MCMXLVI]]''') bila je [[redovna godina koja počinje u utorak]] u [[gregorijanski kalendar|gregorijanskom kalendaru]]. Oznaka 1946. za ovu godinu se koristi od ranog srednjeg vijeka, kada je [[kalendarska era]] [[Anno Domini]] u Evropi postala glavnom metodom označavanja godina. == Događaji == * Osnovan [[UNESCO]] (United Nations Educational, Scientific and Cultural Organization). * Osnovan [[Sarajevski balet]]. === Januar=== * [[31. januar]] – [[Jugoslavija]] proglašava [[Ustav Federativne narodne republike Jugoslavije|novi ustav]] po uzoru na [[SSSR]] i osniva šest konstitutivnih republika ([[NR Bosna i Hercegovina]], [[NR Hrvatska]], [[NR Makedonija]], [[NR Crna Gora]], [[NR Srbija]] i [[NR Slovenija]]). === Februar === === Mart === * [[29. mart]] – Osnovana [[mađarska]] avionska kompanija [[Malév Hungarian Airlines]]. * [[30. mart]] – Održana [[3. dodjela "Zlatnog globusa"]]; === April === * [[1. april]] – Prvom [[Oomladinska radna akcija|omladinskom radnom akcijom]] (ORA) u poslijeratnoj komunističkoj Jugoslaviji počela izgradnja željezničke pruge [[Brčko]] - [[Banovići]]. === Maj === * [[25. maj]] – [[Miroslav Tuđman]], [[Hrvatska|hrvatski]] naučnik i [[političar]] === Juni === === Juli === === August === * [[29. august]] – Donesena [[Rezolucija Vijeća sigurnosti broj 8]], o prijedlogu primanja [[Narodna republika Albanija|Narodne republike Albanije]], [[Narodna republika Mongolija|Narodne republike Mongolije]], [[Kraljevina Afganistan|Kraljevine Afganistana]], [[Jordan]]a, [[Irska|Irske]], [[Portugal]]a, [[Island]]a, [[Tajland|Sijam]]a (današnjeg Tajlanda) i [[Švedska|Švedske]] u članstvo [[Ujedinjene nacije|Ujedinjenih nacija]]. === Septembar === === Oktobar === === Novembar === * [[7. novembar]] – Nakon 190 dana završena prva savezna [[omladinska radna akcija]] na gradnji željezničke pruge [[Brčko]]-[[Banovići]], duge 190&nbsp;km. U akciji učestvovalo oko 70.000 osoba iz cijele zemlje i 2.000 iz inostranstva. * [[9. novembar]] – Sarajevska opera započela svoju umjetničku djelatnost svečanom premijerom "[[Prodana nevjesta]]" [[Bedrich Smetana|Bedricha Smetane]]. * [[19. novembar]] – [[Afganistan]], [[Island]] i [[Švedska]] pristupile [[UN|Ujedinjenim Narodima]]. * [[23. novembar]] – Bombardiranjem sjevernovijetnamskog grada Haiponga počeo je [[Prvi Indokineski rat]]. Komunistički vođa [[Hồ Chí Minh]] proglasio je 1945. na sjeveru zemlje nezavisnu Demokratsku Republiku [[Vijetnam]], dok je jug ostao pod francuskom kontrolom. Konflikt u koji su se 1964. uključile i [[Sjedinjene Američke Države|SAD]], završen je 1975. pobjedom komunista. === Decembar === * [[7. decembar]] – Skupština [[FNRJ|FNR Jugoslavije]] donijela je zakon o nacionalizaciji kojim su obuhvaćena sva veća privatna preduzeća. Time je likvidiran i inostrani kapital, koji je u industriji i rudarstvu predratne Jugoslavije učestvovao sa oko 50 odsto. * [[10. decembar]] – Donesena [[Rezolucija Vijeća sigurnosti broj 12]], o ''grčkom pitanju'', i međunarodnim posljedicama [[Grčki građanski rat|Grčkog građanskog rata]]. == Rođeni == === Januar=== * [[1. januar]] ** [[Omer Hadžiselimović]], bosanskohercegovački anglista i historičar književnosti ** [[Smail Klarić]], bosanskohercegovački političar, prvi predsjednik Ratnog predsjedništva općine [[Mostar]] * [[2. januar]] – [[Andrzej Fiedor]], [[Poljska|poljski]] [[biatlon]]ac * [[5. januar]] – [[Diane Keaton]], američka glumica, režiserka, [[filmski producent|producentica]] i [[scenarist]]ica * [[19. januar]] ** [[Dolly Parton]], američka [[kantri-muzika|kantri]]-[[pjevanje|pjevačica]] ** [[Mauri Röppänen]], [[Finska|finski]] [[biatlon]]ac i olimpijski [[Streljaštvo|sportski strijelac]] === Februar === * [[3. februar]] – [[Dunja Fališevac]], hrvatska akademkinja, filologinja i književna historičarka * [[4. februar]] ** [[Ken Thompson]], američki naučnik ** [[Usnija Redžepova]], makedonska pjevačica romsko-turskog porijekla * [[21. februar]] – [[Alan Rickman]], britanski glumac; === Mart === * [[8. mart]] ** [[Urs Brechbühl]], [[Švicarska|švicarski]] [[biatlon]]ac ** [[Jasna Diklić]], bosanskohercegovačka pozorišna i filmska glumica; * [[11. mart]] – [[Vinnie Paul Abbott]], američki bubnjar * [[12. mart]] – [[Liza Minnelli]], američka glumica i pjevačica; * [[13. mart]] – [[Marius Falquy]], [[Francuska|francuski]] [[biatlon]]ac * [[19. mart]] – [[Elliot Archilla]], [[SAD|američki]] [[biatlon]]ac, koji je nastupao za [[Portoriko na Olimpijskim igrama|Portoriko]] === April === * [[3. april]] – [[John Morton]], [[SAD|američki]] [[biatlon]]ac * [[4. april]] – [[Lars-Göran Arwidson]], [[Švedska|švedski]] [[biatlon]]ac. * [[6. april]] – [[Nikša Gligo]], hrvatski muzikolog * [[24. april]] – [[Esko Karu]], [[Kanada|kanadski]] [[biatlon]]ac === Maj === * [[2. maj]] – [[David Suchet]], [[UK|britanski]] [[glumac]] * [[8. maj]] – [[Borislav Stjepanović]], bosanskohercegovački glumac i režiser; * [[15. maj]] – [[Ann Savage]], britanska astronomkinja * [[24. maj]] – [[Tansu Çiller]], turska političarka, prva žena premijerka Republike Turske; === Juni === * [[12. juni]] – [[Jean Manga-Onguéné]], kamerunski nogometaš i reprezentativac * [[14. juni]] – [[Donald Trump]], američki biznismen i [[političar]], [[Spisak predsjednika Sjedinjenih Američkih Država|45. i 47.]] [[predsjednik Sjedinjenih Američkih Država]] * [[16. juni]] – [[Rick Adelman]], američki košarkaš i trener === Juli === * [[6. juli]] ** [[George W. Bush]], američki političar i državnik; ** [[Sylvester Stallone]], američki glumac; * [[9. juli]] – [[Bon Scott]], bivši pjevač grupe [[AC/DC]]; * [[22. juli]] – [[Danny Glover]], američki glumac * [[25. juli]] – [[Ljupka Dimitrovska]], makedonska muzičarka * [[27. juli]] – [[Rade Šerbedžija]], hrvatski filmski, televizijski i pozorišni glumac, pjesnik i muzičar; * [[28. juli]] – [[Manabu Suzuki (biatlonac)|Manabu Suzuki]], [[japan]]ski olimpijski [[biatlon]]a === August === * [[10. august]] – [[Rifet Bahtijaragić]], bosanskohercegovački književnik; * [[13. august]] – [[Joachim Meischner]], [[Istočna Njemačka|istočnonjemački]] [[biatlon]]ac; * [[19. august]] – [[Bill Clinton]], američki političar i državnik; * [[25. august]] – [[Olga Hadžić]], srbijanska matematičarka === Septembar === * [[8. septembar]] – [[Beriz Belkić]], [[BiH|bosanskohercegovački]] političar; * [[10. septembar]] – [[Klaus Farbmacher]], [[Austrija|austrijski]] [[biatlon]]ac * [[15. septembar]] – [[Terry Morse (biatlonac)|Terry Morse]], [[SAD|američki]] [[biatlon]]ac === Oktobar === * [[4. oktobar]] – [[Susan Sarandon]], američka glumica * [[20. oktobar]] – [[Elfriede Jelinek]], austrijska književnica; === Novembar === * [[6. novembar]] – [[Sally Field]], američka glumica * [[16. novembar]] – [[Terrence McKenna]], američki pisac i filozof; * [[17. novembar]] – [[Terry Branstad]], američki političar i diplomata, 42. guverner Iowe i ambasador SAD-a u Kini * [[20. novembar]] – [[Duane Allman]], američki blues rock gitarista i vođa grupe [[The Allman Brothers Band]] * [[26. novembar]] – [[Jakša Fiamengo]], hrvatski pjesnik, pisac, novinar i akademik. === Decembar === * [[1. decembar]] – [[Kemal Kurspahić]], jugoslavenski novinar * [[5. decembar]] – [[Kazuo Sasakubo]], japanski biatlonac * [[10. decembar]] – [[Fadil Redžić]], bosanskohercegovački muzičar; * [[18. decembar]] – [[Milena Zupančič]], slovenska glumica * [[27. decembar]] – [[Joe Kinnear]], irski nogometaš i menadžer * [[29. decembar]] – [[Slobodan Kovačević|Slobodan "Boda" Kovačević]], bosanskohercegovački gitarista; == Umrli == * [[17. januar]] – [[Clarence Erwin McClung]], američki biolog * [[24. mart]] – [[Aleksandar Aljehin]], [[Rusija|rusko]]-[[Francuska|francuski]] [[šah]]ist * [[21. april]] – [[John Maynard Keynes]], engleski matematičar i ekonomist * [[30. juni]] – [[Jozo Garić]] (krsnog imena Stjepan), [[Franjevci|franjevac]] i banjalučki rezidencijalni [[biskup]] od [[1912.]] do 1946. * [[13. august]] – [[Herbert George Wells]], engleski književnik * [[10. septembar]] – [[Olivér Halassy‎]], mađarski plivač i vaterpolist * [[15. oktobar]] – [[Hermann Göring]], njemački feldmaršal * [[16. oktobar]] ** [[Joachim von Ribbentrop]], njemački političar u doba [[Nacizam|nacionalsocijalizma]] ** [[Arthur Seyss-Inquart]], austrijski i njemački nacistički političar == [[Nobelova nagrada|Nobelove nagrade]] == * [[Nobelova nagrada za fiziku|Fizika]] ** [[Percy Bridgeman]], [[SAD]] * [[Nobelova nagrada za hemiju|Hemija]] ** [[James Sumner]], [[SAD]] ** [[John Northrop]], [[SAD]] ** [[Wendell Stanley]], [[SAD]] * [[Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu|Fiziologija ili medicina]] ** [[Hermann Muller]], [[SAD]] * [[Nobelova nagrada za književnost|Književnost]] ** [[Hermann Hesse]], [[Švicarska]] * [[Nobelova nagrada za mir|Mir]] ** [[Emily Green Balch]], [[SAD]] ** [[John R. Mott]], [[SAD]] == Reference == {{Refspisak}} == Vanjski linkovi == {{Commonscat|1946}} {{Normativna kontrola}} ksi7oa0uq5xpq8grz4x72brebk3pow7 0 7930 3934593 3925979 2026-10-09T14:44:00Z Wikynator 157386 3934593 wikitext text/x-wiki {{Infokutija osoba | ime = Boris Novković | slika = Boris Novković.jpg | veličina_slike = | opis = | datum_rođenja = {{Datum rođenja i godine|1967|12|25}} | mjesto_rođenja = [[Sarajevo]], [[Socijalistička Republika Bosna i Hercegovina|SR Bosna i Hercegovina]], [[Socijalistička Federativna Republika Jugoslavija|SFRJ]] | datum_smrti = <!-- {{Datum smrti i godine|GGGG|MM|DD|GGGG|MM|DD}}--> | mjesto_smrti = <!-- [[Grad]], [[Država]] --> | nacionalnost = | druga_imena = | zanimanje = | godine_aktivnosti = | poznat_po = | značajna_djela = }} '''Boris Novković''' (rođen 25. decembra 1967 u [[Sarajevo|Sarajevu]], SR BiH)<ref>{{Cite web|url=http://web.archive.org/web/20070729141728oe_/http://www.borisnovkovic-official.com/BIOGRAFIJA.htm|title=BORIS NOVKOVIĆ|date=29. 7. 2007|access-date=20. 9. 2017}}</ref> jest hrvatski [[kantautor]] i [[pjevač]] [[Pop-muzika|pop]] muzike<ref>{{Cite web|url=https://www.discogs.com/artist/474052-Boris-Novkovi%C4%87|title=Boris Novković|website=Discogs|language=en|access-date=20. 9. 2017}}</ref> mlađe generacije. Prvu [[gitara|gitaru]] je dobio sa 13 godina i još uvijek svira na njoj. Trenutno živi u [[Zagreb]]u. == Biografija == Rođen je u Sarajevu 25. decembra 1967. Njegov otac, Đorđe Novković bio je [[dirigent]], tekstopisac i [[kompozitor]] zabavne muzike, a majka Ozana je bila profesorica muzičkog. Ubrzo nakon njegovog rođenja porodica se preselila u Zagreb, gde je Boris završio osnovnu i srednju školu. Pohađao je Centar za umjetnost i kulturu. Obzirom da potiče iz muzički obrazovane porodice, ova umjetnost je bila njegova velika ljubav. Osim muzike volio je sportove poput fudbala, a igrao je u juniorskoj ekipi Fudbalskog kluba Dinamo iz Zagreba.<ref>{{Cite web|url=https://www.biografija.org/muzika/boris-novkovic/|title=Boris Novković Biografija|last=Hellasije|date=6. 12. 2018|website=Biografije Poznatih|language=sr-RS|access-date=21. 9. 2026}}</ref> Karijeru je započeo 1986. prvim albumom ''[[Kuda idu izgubljene djevojke]]'', a istoimeni singl donio mu je uspjeh na prostorima bivše Jugoslavije. Hrvatsku je predstavljao na [[Eurosong 2005.|Eurosongu 2005]], kada je na Dori pobijedio sa pjesmom u 'slavenskom stilu' "Vukovi umiru sami". U finalu Eurosonga u [[Kijev]]u završio je na 11. mjestu sa 115 bodova. Najprodavaniji album je ''Jači od sudbine'' koji je prodao u više od 160.000 primjeraka. Njegovu karijeru bilježe pjesme poput: "Kuda idu izgubljene djevojke", "Jači i od sudbine", "Sve mijenja se", "U dobru i zlu", "Dok svira radio", "Šta je sa princezom moje vrele mladost", "Dijana", te posljednji hit "Ostvaren san". Bio je sudionik i pobjednik mnogobrojnih festivala. Primio je nagradu hrvatske muzičke scene "Zlatne ptice". Održao je koncert 7. novembra 2006. u KD Vatroslavu Lisinskom. Novković je nastavio objavljivati ​​albume i muzičke spotove tokom 2000-ih i 2010-ih godina. Nakon nastupa na Eurosongu, objavio je nove studijske albume koji su naišli na odličan prijem kod publike. Posebno se izdvajaju albumi „''Ostvaren san''” iz 2004. i „''Zapisan u tebi''” iz 2008. godine, kojima je dodatno obogatio svoju diskografiju. Godine 2011. objavio je album „''Via ljubav''”, a 2014. „''Još sam uvijek tvoj''”, čime je potvrdio svoju dugovječnost na muzičkoj sceni. Pored dueta s [[Kemal Monteno|Kemalom Montenom]] iz 90-ih godina, 2023. godine udružio je snage sa srbijanskom pop-pjevačicom [[Ana Stanić|Anom Stanić]] u baladi pod nazivom „''S one strane ljubavi''”. Tokom godina, pisao je pjesme ili nastupao i sa drugim regionalnim zvijezdama.<ref>{{Cite news|title=Boris Novković - Eurovision Universe|url=https://www.eurovisionuniverse.com/encyclopedia/boris-novkovic/|newspaper=Eurovision Universe|access-date=21. 9. 2026|language=en-GB}}</ref> == Privatni život == Novković ima četvero djece: sinove Nou Novkovića (rođenog 9. januara 2009.) i Bona Novkovića (rođenog 9. oktobra 2011.) s bivšom suprugom Lucijom Matić. Ima i kćerku kćerku Si Novković (rođenu 2. aprila 2019.) i sina Nea Novkovića (rođenog 13. aprila 2021.) s bivšom suprugom Iris Novković. == Nagrade == *Nagrada [[Nagrada Davorin 2006|"Davorin 2006"]] za pjesmu "Vukovi umiru sami" == Diskografija == # ''Kuda idu izgubljene djevojke...'' (1986) # ''Jači od sudbine'' (1987) # ''Dok svira radio'' (1988) # ''Obojeni snovi'' (1989) # ''100X'' (1991) # ''Struji struja'' (1993) # ''U dobru i u zlu'' (1995) # ''The best of Boris'' (1995) # ''Sve gubi sjaj bez ljubavi'' (1997) # ''Branim se'' (1999) # ''Direkt'' (2000) # ''Ko je kriv'' (2002) # ''The best of 1995-2003'' (2003) # ''Ostvaren san'' (2004)<ref>{{Cite web|url=https://crorec.net/izvodjac/boris-novkovic/|title=Boris Novković|last=crorecadmin|date=1. 3. 2018|website=Croatia Records|language=hr|access-date=21. 9. 2026}}</ref> == Reference == {{refspisak}} == Vanjski linkovi == * [http://web.archive.org/web/20070729141728oe_/http://www.borisnovkovic-official.com/BIOGRAFIJA.htm Zvanični sajt] (arhiva) * [[imdbname:0637174/bio|Boris Novković IMDb]] {{Hrvatska na Eurosongu}}{{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Novković, Boris}} [[Kategorija:Hrvatski pjevači]] [[Kategorija:Biografije, Sarajevo]] [[Kategorija:Rođeni 1967.]] [[Kategorija:Živi ljudi]] [[Kategorija:Bosanskohercegovački umjetnici]] b6yt49fxr6114zky8ghdooixskp2cn4 0 21978 3934634 3822100 2026-10-09T21:24:43Z Savasampion 67731 /* */ Bolja slika 3934634 wikitext text/x-wiki {{Infokutija Veličanstvo | Ime = Aleksandar I | Titula = Kralj Srba, Hrvata i Slovenaca<br />Kralj Jugoslavije | Slika = Propriété d' Albert Kahn , Boulogne , France S .A .R Alexandre , Prince Régent du Royaume des Serbes , Croates et Slovènes.jpg | Opis slike = | Vladavina = [[16. august]] [[1921]] - [[9. oktobar]] [[1934]] | Krunidba = | Prethodnik = [[Petar I Karađorđević|Petar I]] | Nasljednik = [[Petar II Karađorđević|Petar II]] | Supružnik = [[Marija Rumunska]] | Djeca = [[Petar II Karađorđević|Petar II]]<br />[[Tomislav Karađorđević]]<br />[[Andrej Karađorđević]] | Dinastija = [[Karađorđević]] | Otac = [[Petar I Karađorđević|Petar I]] | Majka = [[Ljubica Petrović-Njegoš]] | Datum rođenja = [[16. decembar]] [[1888]] | Mjesto rođenja = [[Cetinje]], [[Crna Gora]] | Datum smrti = [[9. oktobar]] [[1934]] | Mjesto smrti = [[Marseille]], [[Francuska]]| }} '''Aleksandar I Karađorđević''',<ref>{{Cite web|url=https://www.britannica.com/biography/Alexander-I-king-of-Yugoslavia|title=Alexander I {{!}} King of Yugoslavia & WW2 Unifier {{!}} Britannica|date=11. 9. 2023|website=www.britannica.com|language=en|access-date=27. 9. 2023}}</ref> poznat u Srbiji i Jugoslaviji i kao '''Ujedinitelj''' i '''Viteški kralj''' nakon [[Atentat u Marseilleu|atentata]] (16. decembar 1888 – 9. oktobar 1934), bio je kralj [[Kraljevina Srba, Hrvata i Slovenaca|Kraljevine Srba, Hrvata i Slovenaca]] (od 1929. zvala se [[Kraljevina Jugoslavija]]) od 1921. do 1934. Ubijen je u atentatu za vrijeme službene posjete Francuskoj. == Mladost == Aleksandar I Karađorđević je rođen na [[Cetinje|Cetinju]] 16. decembra 1888. godine kao četvrto dijete (drugi sin) [[Petar I Karađorđević|Petra I Karađorđevića]] i princeze Crne Gore Ljubice Petrović, najstarije kćerke crnogorskog kralja [[Nikola I Petrović|Nikole I Petrovića]]. Kum na krštenju mu je bio, preko izaslanika, ruski car [[Nikolaj II Romanov]]. Aleksandar je imao dvije godine kada je njegova majka princeza Ljubica umrla od komplikacija usljed poroda prilikom rođenja njegovog mlađeg brata Andrije, koji je također umro dvadeset tri dana kasnije. Djetinjstvo je proveo u Crnoj Gori, a osnovnu školu završio u [[Ženeva|Ženevi]]. Dalje školovanje je nastavio na vojnoj akademiji u [[Sankt Peterburg]]u. Dok su Aleksandar i njegov stariji brat Đorđe bili na vojnoj akademiji, njihov otac Petar je zajedno sa zavjerenicima uspio da izvede državni udar u Kraljevini Srbiji poznat kao [[Majski prevrat]] u kojem je kralj [[Aleksandar Obrenović]] i njegova supruga Draga ubijeni. Dinastija Karađorđevića je na taj način ponovo zauzela srpski tron nakon četrdeset pet godina. Aleksandrov 58-godišnji otac je postao kralj Srbije [[Petar I, kralj Srbije|Petar I Karađorđević]], zbog čega su se Đorđe i Aleksandar vratili u Srbiju kako bi nastavili studije. Sudbinski preokret u životu princa Aleksandra nastupio je 27. marta 1909, godine kada se njegov stariji brat, princ Đorđe odrekao prava na prijestolje nakon snažnog pritiska političkih krugova u Srbiji. Kao prijestolonasljednik, princ Aleksandar je pristupio reorganizaciji vojske, pripremajući je za konačan obračun sa Osmanlijskim carstvom. == Balkanski ratovi i Prvi svjetski rat == Glavni članci: [[Balkanski ratovi]] i [[Srbija u Prvom svjetskom ratu]] [[Datoteka:154 4 Alexandre dur les terres serbes reconquises.jpg|mini|lijevo|Regent Aleksandar na Solunskom frontu 1916. godine.]] U [[Prvi balkanski rat|Prvom Balkanskom ratu]] princ Aleksandar je kao zapovjednik Prve armije vodio pobjedonosne bitke na Kumanovu i Bitolju, a zatim 1913. godine, za vrijeme [[Drugi balkanski rat|Drugog Balkanskog rata]], i bitke na Bregalnici. Nakon povlačenja Osmanlija iz [[Skoplje|Skoplja]] zauzeo je Makedoniju zajedno sa pukovnikom [[Dragutin Dimitrijević|Dragutinom Dimitrijevićem]]. [[Datoteka:186 12Alexandre et médecin chef devant un amputé russe.jpg|mini|desno|Regent Aleksandar obilazi ranjenike na [[Solunski front|Solunskom frontu]] 1917. godine.]] Tokom [[Prvi svjetski rat|Prvog svjetskog rata]] bio je vrhovni zapovjednik srpske vojske u bitkama na Ceru i Kolubari 1914. godine, kad je srpska vojska potpuno razbila vojsku Austro-Ugarske monarhije. Tokom 1915. godine srpska vojska je pretrpjela mnoge gubitke od strane austro-ugarskih, njemačkih i bugarskih armija. Iste godine srpska vojska je bila prisiljena povuci se kroz klisure Crne Gore i sjeverne Albanije na grčko ostrvo [[Krf]], gdje je reorganizovana. Nakon što se vojska pregrupisala i ojačala, izvršila je završnu operaciju proboja Solunskog  fronta u jesen 1918. godine, pod vrhovnom komandom princa Aleksandra i sa odličnim komandnim kadrom u koji spadaju vojvode [[Živojin Mišić]], [[Stepa Stepanović]] i [[Petar Bojović]]. == Ujedinjenje == [[Datoteka:1920 Alexander I of Yugoslavia.png|mini|desno|Regent Aleksandar I u prvoj posjeti [[Sarajevo|Sarajevu]] 1920.|235x235piksel]] [[Datoteka:1919 Alexander I.jpg|alt=Aleksandar Karađorđević kao regent.|lijevo|mini|Aleksandar Karađorđević kao regent.|247x247piksel]] Poslije vojničkih došli su i državnički uspjesi. Nakon odluka srpske Narodne skupštine i Narodnog Vijeća u Zagrebu, regent Aleksandar je proglasio ujedinjenje Srba, Hrvata i Slovenaca u jednu državu 1. decembra 1918. godine. Ovim činom ostvareni su ideali o ujedinjenju južnih Slovena, za koje su se zalagali njegov otac i djed. Poslije smrti kralja [[Petar I, kralj Srbije|Petra I]] (16. augusta 1921.), princ Aleksandar je postao kralj [[Kraljevina Srba, Hrvata i Slovenaca|Kraljevine Srba, Hrvata i Slovenaca]]. Dana 8. juna 1922. godine oženio se princezom [[Marija Rumunska|Marijom Rumunskom]], kćerkom rumunskog kralja [[Ferdinand I, kralj Rumunije|Ferdinanda]]. U tom braku su rođena tri sina - Petar, Tomislav i Andrej. == Diktatura == [[Datoteka:Ivan Vavpotič - Kralj Aleksander I. v admiralski uniformi.jpg|mini|lijevo|Kralj Aleksandar u admiralskoj uniformi na [[Jadran]]u 1930. godine, ulje na platnu, rad [[Ivan Vavpotič|Ivana Vavpotiča]], Narodni muzej Slovenije.|316x316piksel]] [[Datoteka:Alexander I of Yugoslavia and Mustafa Kemal in 1933.jpg|mini|desno|Kralj Aleksandar od Jugoslavije i [[Mustafa Kemal Atatürk]], prvi predsjednik [[Republika Turska|Republike Turske]], 1933. godine.|225x225piksel]] [[6. januar]]a 1929., usljed političke krize nastale nakon što je ubijen poslanik [[Stjepan Radić]] kralj Aleksandar ukida [[Vidovdanski ustav]] i raspušta Narodnu skupštinu. Ovaj akt je u historiji ostao zabilježen kao [[Šestojanuarska diktatura]]. Ime države je promijenjeno u [[Kraljevina Jugoslavija]], a država je organizovana u formi devet [[banovina]] umjesto dotadašnjih 33 oblasti, [[3. oktobar|3. oktobra]]. Godine [[1931]]. kralj Aleksandar donosi novi ustav, poznat kao Oktroisani ustav, s kojim se izvršna vlast prenosi na kralja. Izbori su bili univerzalni za muške glasače. Uvođenje tajnog glasanja je odbačeno, i pritisci na zaposlene u javnim službama da glasaju za vladajuću partiju su bili osobina svih izbora održanih pod Aleksandrovim ustavom. Pored ovoga, kralj je mogao direktno da proglasi polovinu gornjeg doma, a zakon se mogao potvrditi s odlukom jednog doma ako ga potvrdi i kralj. == Atentat == [[Datoteka:Alexandre Ier-Louis Barthou-masques funéraires..jpg|mini|desno|Posmrtne maske kralja Aleksandra i Louis Barthou.|209x209piksel]] [[Datoteka:Monument de la Paix rue de Rome Marseille.jpg|mini|lijevo|Spomenik kralju Aleksandru i Louis Barthou u Marseille.|281x281piksel]] Dana [[9. oktobar|9. oktobra]] [[1934]]. kralj je stigao u [[Marseille]] u zvaničnu posjetu [[Francuska|Francuskoj]] kako bi ojačao savez dvije zemlje. Prilikom vožnje ulicama zajedno sa francuskim ministrom vanjskih poslova Louisom Barthouom, pripadnik makedonske organizacije [[VMRO]] [[Vlado Černozemski]] je izašao na ulicu i pucao u kralja<ref>{{Cite web|url=https://europeanroyalhistory.wordpress.com/2021/10/09/october-9-1934-assassination-of-king-alexander-of-yugoslavia/|title=October 9, 1934: Assassination of King Alexander of Yugoslavia|last=liamfoley63|date=9. 10. 2021|website=European Royal History|language=en|access-date=27. 9. 2023}}</ref> i vozača, a greškom policajca ubijen je i francuski ministar vanjskih poslova [[Louis Barthou]]. To je bio jedan od prvih atentata zabilježen filmskom kamerom. [[Datoteka:Muette, paris FR - panoramio.jpg|mini|desno|Spomenik kralju Aleksandru u [[Pariz]]u. Najveći broj spomenika i spomen-bisti kralja Aleksandra u Jugoslaviji porušen je tokom [[Drugi svjetski rat|Drugog svjetskog rata]].|295x295piksel]] Atentator je bio član interne makedonske revolucionarne organizacije ([[VMRO]]) i iskusni strijelac. Odmah nakon atentata na kralja Aleksandra, Černozemski je ubijen od strane francuskog policajca, a zatim ga je tukla publika. Do trenutka kad je uklonjen sa scene kralj je već bio mrtav. VMRO je politička organizacija koja se borila za otcjepljenje Makedonije od Jugoslavije. Vođa organizacije u to vrijeme je bio [[Ivan Mihailov]]. VMRO je radio u savezu sa hrvatskom ustaškom grupom koju je predvodio [[Ante Pavelić]]. Černozemski i tri hrvatska saučesnika su putovali u Francusku iz Mađarske preko Švicarske. Nakon atentata, njih je uhapsila francuska policija. Iako ne postoje konačni dokazi da su italijanski diktator [[Benito Mussolini|Benito Musolini]] ili mađarska vlada umiješani u atentat, javno mijenje u Jugoslaviji je bilo takvo da je Italija bila ključna u planiranju atentata. Ovaj incident je kasnije koristila Jugoslavija kao argument u suprostavljanju hrvatskog pokušaja secesije i italijanskog i mađarskog revizionizma. Nakon smrti Aleksandra Karađorđevića, krunu nasljeđuje Aleksandrov sin, [[Petar II Karađorđević|Petar II]], ali vlast dolazi u ruke Aleksandrovog rođaka, kneza [[Pavle Karađorđević|Pavla Karađorđevića]], zbog Petrove maloljetnosti. == Reference == {{Refspisak}} ==Literatura== * {{Cite book |ref= harv|last=Gligorijević|first=Branislav|title=Kralj Aleksandar I Karađorđević (1-3)|url=https://www.knjizara.com/Kralj-Aleksandar-I-Karadjordjevic-Branislav-Gligorijevic-151595|year=2010|publisher=Zavod za udžbenike i nastavna sredstva|isbn=|pages=1186}} ==Vanjski linkovi== *[https://www.youtube.com/watch?v=uzp58ccsDMI Kralj Aleksandar u vrtlogu evropske politike (Centar za društvenu stabilnost - Zvanični kanal)] * [http://www.politika.rs/sr/clanak/426693/Defile-dobrovoljaca-Male-Antante Defile dobrovoljaca Male Antante (Politika, Branko Bogdanović, 6.04.2019.)] * [https://www.youtube.com/playlist?list=PLxbMnBfiy6iFzn1yGJIEJtlGN9VjZsIuM Politički sukobi u Jugoslaviji između dva rata (RTS Kulturno-umetnički program - Zvanični kanal)] * [https://www.youtube.com/watch?v=FOlMhOvXVVA Venčanje kralja Aleksandra i princeze Marije (1922)], Britanski kino arhiv na [[YouTube]]u - Zvanični kanal * [https://www.youtube.com/watch?v=yvyYKRo0JU8 Tonski snimak kralja Aleksanar (1933)], Jugoslovenska kinoteka - Zvanični kanal * {{YouTube|B0pyyt_G0U8|title=Američke filmske vesti o atenatu na kralja Aleksandra I iz 1934.}} * [https://www.youtube.com/watch?v=6R3dVZdFxxo Britanske filmske vesti o atentatu na kralja Aleksandra (1934)], Britanski kino arhiv na YouTubeu - Zvanični kanal * [https://www.youtube.com/watch?v=NtYQhzm6ddE Sahrana kralja Aleksandra od Jugoslavije (1934)], Britanski kino arhiv na [[YouTube]]u - Zvanični kanal {{Commonscat|Alexander I of Yugoslavia}} [[Kategorija:Jugoslavenski vladari]] [[Kategorija:Karađorđevići]] [[Kategorija:Regenti]] [[Kategorija:Kraljevina Srbija]] [[Kategorija:Biografije, Cetinje]] sfv0tnb6x06evgxq647he9ibyjiojs1 3934648 3934634 2026-10-09T21:56:28Z Bosancica by MK 173186 Odbijena posljednja izmjena teksta korisnika [[Posebno:Doprinosi/Savasampion|Savasampion]] i vraćeno na izmjenu 3822100 korisnika Palapa 3934648 wikitext text/x-wiki {{Infokutija Veličanstvo | Ime =Aleksandar I | Titula =Kralj Srba, Hrvata i Slovenaca<br />Kralj Jugoslavije | Slika =Kralj aleksandar1.jpg | Opis slike = | Vladavina =[[16. august]] [[1921]] - [[9. oktobar]] [[1934]] | Krunidba = | Prethodnik =[[Petar I Karađorđević|Petar I]] | Nasljednik =[[Petar II Karađorđević|Petar II]] | Supružnik =[[Marija Rumunska]] | Djeca =[[Petar II Karađorđević|Petar II]]<br />[[Tomislav Karađorđević]]<br />[[Andrej Karađorđević]] | Dinastija =[[Karađorđević]] | Otac =[[Petar I Karađorđević|Petar I]] | Majka =[[Ljubica Petrović-Njegoš]] | Datum rođenja =[[16. decembar]] [[1888]] | Mjesto rođenja =[[Cetinje]], [[Crna Gora]] | Datum smrti =[[9. oktobar]] [[1934]] | Mjesto smrti =[[Marseille]], [[Francuska]] |}} '''Aleksandar I Karađorđević''',<ref>{{Cite web|url=https://www.britannica.com/biography/Alexander-I-king-of-Yugoslavia|title=Alexander I {{!}} King of Yugoslavia & WW2 Unifier {{!}} Britannica|date=11. 9. 2023|website=www.britannica.com|language=en|access-date=27. 9. 2023}}</ref> poznat u Srbiji i Jugoslaviji i kao '''Ujedinitelj''' i '''Viteški kralj''' nakon [[Atentat u Marseilleu|atentata]] (16. decembar 1888 – 9. oktobar 1934), bio je kralj [[Kraljevina Srba, Hrvata i Slovenaca|Kraljevine Srba, Hrvata i Slovenaca]] (od 1929. zvala se [[Kraljevina Jugoslavija]]) od 1921. do 1934. Ubijen je u atentatu za vrijeme službene posjete Francuskoj. == Mladost == Aleksandar I Karađorđević je rođen na [[Cetinje|Cetinju]] 16. decembra 1888. godine kao četvrto dijete (drugi sin) [[Petar I Karađorđević|Petra I Karađorđevića]] i princeze Crne Gore Ljubice Petrović, najstarije kćerke crnogorskog kralja [[Nikola I Petrović|Nikole I Petrovića]]. Kum na krštenju mu je bio, preko izaslanika, ruski car [[Nikolaj II Romanov]]. Aleksandar je imao dvije godine kada je njegova majka princeza Ljubica umrla od komplikacija usljed poroda prilikom rođenja njegovog mlađeg brata Andrije, koji je također umro dvadeset tri dana kasnije. Djetinjstvo je proveo u Crnoj Gori, a osnovnu školu završio u [[Ženeva|Ženevi]]. Dalje školovanje je nastavio na vojnoj akademiji u [[Sankt Peterburg]]u. Dok su Aleksandar i njegov stariji brat Đorđe bili na vojnoj akademiji, njihov otac Petar je zajedno sa zavjerenicima uspio da izvede državni udar u Kraljevini Srbiji poznat kao [[Majski prevrat]] u kojem je kralj [[Aleksandar Obrenović]] i njegova supruga Draga ubijeni. Dinastija Karađorđevića je na taj način ponovo zauzela srpski tron nakon četrdeset pet godina. Aleksandrov 58-godišnji otac je postao kralj Srbije [[Petar I, kralj Srbije|Petar I Karađorđević]], zbog čega su se Đorđe i Aleksandar vratili u Srbiju kako bi nastavili studije. Sudbinski preokret u životu princa Aleksandra nastupio je 27. marta 1909, godine kada se njegov stariji brat, princ Đorđe odrekao prava na prijestolje nakon snažnog pritiska političkih krugova u Srbiji. Kao prijestolonasljednik, princ Aleksandar je pristupio reorganizaciji vojske, pripremajući je za konačan obračun sa Osmanlijskim carstvom. == Balkanski ratovi i Prvi svjetski rat == Glavni članci: [[Balkanski ratovi]] i [[Srbija u Prvom svjetskom ratu]] [[Datoteka:154 4 Alexandre dur les terres serbes reconquises.jpg|mini|lijevo|Regent Aleksandar na Solunskom frontu 1916. godine.]] U [[Prvi balkanski rat|Prvom Balkanskom ratu]] princ Aleksandar je kao zapovjednik Prve armije vodio pobjedonosne bitke na Kumanovu i Bitolju, a zatim 1913. godine, za vrijeme [[Drugi balkanski rat|Drugog Balkanskog rata]], i bitke na Bregalnici. Nakon povlačenja Osmanlija iz [[Skoplje|Skoplja]] zauzeo je Makedoniju zajedno sa pukovnikom [[Dragutin Dimitrijević|Dragutinom Dimitrijevićem]]. [[Datoteka:186 12Alexandre et médecin chef devant un amputé russe.jpg|mini|desno|Regent Aleksandar obilazi ranjenike na [[Solunski front|Solunskom frontu]] 1917. godine.]] Tokom [[Prvi svjetski rat|Prvog svjetskog rata]] bio je vrhovni zapovjednik srpske vojske u bitkama na Ceru i Kolubari 1914. godine, kad je srpska vojska potpuno razbila vojsku Austro-Ugarske monarhije. Tokom 1915. godine srpska vojska je pretrpjela mnoge gubitke od strane austro-ugarskih, njemačkih i bugarskih armija. Iste godine srpska vojska je bila prisiljena povuci se kroz klisure Crne Gore i sjeverne Albanije na grčko ostrvo [[Krf]], gdje je reorganizovana. Nakon što se vojska pregrupisala i ojačala, izvršila je završnu operaciju proboja Solunskog  fronta u jesen 1918. godine, pod vrhovnom komandom princa Aleksandra i sa odličnim komandnim kadrom u koji spadaju vojvode [[Živojin Mišić]], [[Stepa Stepanović]] i [[Petar Bojović]]. == Ujedinjenje == [[Datoteka:1920 Alexander I of Yugoslavia.png|mini|desno|Regent Aleksandar I u prvoj posjeti [[Sarajevo|Sarajevu]] 1920.|235x235piksel]] [[Datoteka:1919 Alexander I.jpg|alt=Aleksandar Karađorđević kao regent.|lijevo|mini|Aleksandar Karađorđević kao regent.|247x247piksel]] Poslije vojničkih došli su i državnički uspjesi. Nakon odluka srpske Narodne skupštine i Narodnog Vijeća u Zagrebu, regent Aleksandar je proglasio ujedinjenje Srba, Hrvata i Slovenaca u jednu državu 1. decembra 1918. godine. Ovim činom ostvareni su ideali o ujedinjenju južnih Slovena, za koje su se zalagali njegov otac i djed. Poslije smrti kralja [[Petar I, kralj Srbije|Petra I]] (16. augusta 1921.), princ Aleksandar je postao kralj [[Kraljevina Srba, Hrvata i Slovenaca|Kraljevine Srba, Hrvata i Slovenaca]]. Dana 8. juna 1922. godine oženio se princezom [[Marija Rumunska|Marijom Rumunskom]], kćerkom rumunskog kralja [[Ferdinand I, kralj Rumunije|Ferdinanda]]. U tom braku su rođena tri sina - Petar, Tomislav i Andrej. == Diktatura == [[Datoteka:Ivan Vavpotič - Kralj Aleksander I. v admiralski uniformi.jpg|mini|lijevo|Kralj Aleksandar u admiralskoj uniformi na [[Jadran]]u 1930. godine, ulje na platnu, rad [[Ivan Vavpotič|Ivana Vavpotiča]], Narodni muzej Slovenije.|316x316piksel]] [[Datoteka:Alexander I of Yugoslavia and Mustafa Kemal in 1933.jpg|mini|desno|Kralj Aleksandar od Jugoslavije i [[Mustafa Kemal Atatürk]], prvi predsjednik [[Republika Turska|Republike Turske]], 1933. godine.|225x225piksel]] [[6. januar]]a 1929., usljed političke krize nastale nakon što je ubijen poslanik [[Stjepan Radić]] kralj Aleksandar ukida [[Vidovdanski ustav]] i raspušta Narodnu skupštinu. Ovaj akt je u historiji ostao zabilježen kao [[Šestojanuarska diktatura]]. Ime države je promijenjeno u [[Kraljevina Jugoslavija]], a država je organizovana u formi devet [[banovina]] umjesto dotadašnjih 33 oblasti, [[3. oktobar|3. oktobra]]. Godine [[1931]]. kralj Aleksandar donosi novi ustav, poznat kao Oktroisani ustav, s kojim se izvršna vlast prenosi na kralja. Izbori su bili univerzalni za muške glasače. Uvođenje tajnog glasanja je odbačeno, i pritisci na zaposlene u javnim službama da glasaju za vladajuću partiju su bili osobina svih izbora održanih pod Aleksandrovim ustavom. Pored ovoga, kralj je mogao direktno da proglasi polovinu gornjeg doma, a zakon se mogao potvrditi s odlukom jednog doma ako ga potvrdi i kralj. == Atentat == [[Datoteka:Alexandre Ier-Louis Barthou-masques funéraires..jpg|mini|desno|Posmrtne maske kralja Aleksandra i Louis Barthou.|209x209piksel]] [[Datoteka:Monument de la Paix rue de Rome Marseille.jpg|mini|lijevo|Spomenik kralju Aleksandru i Louis Barthou u Marseille.|281x281piksel]] Dana [[9. oktobar|9. oktobra]] [[1934]]. kralj je stigao u [[Marseille]] u zvaničnu posjetu [[Francuska|Francuskoj]] kako bi ojačao savez dvije zemlje. Prilikom vožnje ulicama zajedno sa francuskim ministrom vanjskih poslova Louisom Barthouom, pripadnik makedonske organizacije [[VMRO]] [[Vlado Černozemski]] je izašao na ulicu i pucao u kralja<ref>{{Cite web|url=https://europeanroyalhistory.wordpress.com/2021/10/09/october-9-1934-assassination-of-king-alexander-of-yugoslavia/|title=October 9, 1934: Assassination of King Alexander of Yugoslavia|last=liamfoley63|date=9. 10. 2021|website=European Royal History|language=en|access-date=27. 9. 2023}}</ref> i vozača, a greškom policajca ubijen je i francuski ministar vanjskih poslova [[Louis Barthou]]. To je bio jedan od prvih atentata zabilježen filmskom kamerom. [[Datoteka:Muette, paris FR - panoramio.jpg|mini|desno|Spomenik kralju Aleksandru u [[Pariz]]u. Najveći broj spomenika i spomen-bisti kralja Aleksandra u Jugoslaviji porušen je tokom [[Drugi svjetski rat|Drugog svjetskog rata]].|295x295piksel]] Atentator je bio član interne makedonske revolucionarne organizacije ([[VMRO]]) i iskusni strijelac. Odmah nakon atentata na kralja Aleksandra, Černozemski je ubijen od strane francuskog policajca, a zatim ga je tukla publika. Do trenutka kad je uklonjen sa scene kralj je već bio mrtav. VMRO je politička organizacija koja se borila za otcjepljenje Makedonije od Jugoslavije. Vođa organizacije u to vrijeme je bio [[Ivan Mihailov]]. VMRO je radio u savezu sa hrvatskom ustaškom grupom koju je predvodio [[Ante Pavelić]]. Černozemski i tri hrvatska saučesnika su putovali u Francusku iz Mađarske preko Švicarske. Nakon atentata, njih je uhapsila francuska policija. Iako ne postoje konačni dokazi da su italijanski diktator [[Benito Mussolini|Benito Musolini]] ili mađarska vlada umiješani u atentat, javno mijenje u Jugoslaviji je bilo takvo da je Italija bila ključna u planiranju atentata. Ovaj incident je kasnije koristila Jugoslavija kao argument u suprostavljanju hrvatskog pokušaja secesije i italijanskog i mađarskog revizionizma. Nakon smrti Aleksandra Karađorđevića, krunu nasljeđuje Aleksandrov sin, [[Petar II Karađorđević|Petar II]], ali vlast dolazi u ruke Aleksandrovog rođaka, kneza [[Pavle Karađorđević|Pavla Karađorđevića]], zbog Petrove maloljetnosti. == Reference == {{Refspisak}} ==Literatura== * {{Cite book |ref= harv|last=Gligorijević|first=Branislav|title=Kralj Aleksandar I Karađorđević (1-3)|url=https://www.knjizara.com/Kralj-Aleksandar-I-Karadjordjevic-Branislav-Gligorijevic-151595|year=2010|publisher=Zavod za udžbenike i nastavna sredstva|isbn=|pages=1186}} ==Vanjski linkovi== *[https://www.youtube.com/watch?v=uzp58ccsDMI Kralj Aleksandar u vrtlogu evropske politike (Centar za društvenu stabilnost - Zvanični kanal)] * [http://www.politika.rs/sr/clanak/426693/Defile-dobrovoljaca-Male-Antante Defile dobrovoljaca Male Antante (Politika, Branko Bogdanović, 6.04.2019.)] * [https://www.youtube.com/playlist?list=PLxbMnBfiy6iFzn1yGJIEJtlGN9VjZsIuM Politički sukobi u Jugoslaviji između dva rata (RTS Kulturno-umetnički program - Zvanični kanal)] * [https://www.youtube.com/watch?v=FOlMhOvXVVA Venčanje kralja Aleksandra i princeze Marije (1922)], Britanski kino arhiv na [[YouTube]]u - Zvanični kanal * [https://www.youtube.com/watch?v=yvyYKRo0JU8 Tonski snimak kralja Aleksanar (1933)], Jugoslovenska kinoteka - Zvanični kanal * {{YouTube|B0pyyt_G0U8|title=Američke filmske vesti o atenatu na kralja Aleksandra I iz 1934.}} * [https://www.youtube.com/watch?v=6R3dVZdFxxo Britanske filmske vesti o atentatu na kralja Aleksandra (1934)], Britanski kino arhiv na YouTubeu - Zvanični kanal * [https://www.youtube.com/watch?v=NtYQhzm6ddE Sahrana kralja Aleksandra od Jugoslavije (1934)], Britanski kino arhiv na [[YouTube]]u - Zvanični kanal {{Commonscat|Alexander I of Yugoslavia}} [[Kategorija:Jugoslavenski vladari]] [[Kategorija:Karađorđevići]] [[Kategorija:Regenti]] [[Kategorija:Kraljevina Srbija]] [[Kategorija:Biografije, Cetinje]] 1kua6v3gjaiyyfvwkitej7uly1d2l1v 0 58849 3934678 3820882 2026-10-10T10:00:48Z Kontributor 2K 157481 /* Titule */ grb Burgundija & Flandrija @correct file 3934678 wikitext text/x-wiki {{Nedostaju izvori}} {{Infokutija Vladar | Ime = Filip I | Nasljeđivanje = [[Spisak kastiljskih kraljeva|Kralj Kastilje i Leona]] | Slika = 16e eeuw onbekend schilder - Filips de Schone, Aartshertog van Oostenrijk, Hertog van Bourgondie.jpg | Opis slike = | Vladavina1 = 27. mart 1482 – 25. septembar 1506. | Prethodnik1 = [[Marija, vojvotkinja Burgundije|Marija]] | Nasljednik1 = [[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva|Karlo II]] | Vladavina = 27. juni – 25. septembar 1506. <small>(s [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivanom]])</small> | Nasljeđivanje1 = Vojvoda Burgundije, Luksemburga, Brabanta i Limburga ([[#Titule|dalje]]) | Prethodnik1 = [[Marija, vojvotkinja Burgundije|Marija]] | Nasljednik2 = [[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva|Karlo II i III]] | Supružnik = [[Ivana, kraljica Kastilje]] | Djeca = [[Eleonora Austrijska (francuska kraljica)|Eleonora Austrijska]]<br />[[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva]]<br />[[Izabela Austrijska]]<br />[[Ferdinand I, car Svetog Rimskog Carstva]]<br />[[Marija Austrijska (1505–1558)|Marija Austrijska]]<br />[[Katarina Austrijska (portugalska kraljica)|Katarina Austrijska]] | Dinastija = [[Habsburg (dinastija)|Habsburg]] [[Datoteka:Counts of Habsburg Arms.svg|30px]] | Otac = [[Maksimilijan I, car Svetog Rimskog Carstva]] | Majka = [[Marija, vojvotkinja Burgundije]] | Datum rođenja = {{Datum rođenja|1478|7|22}} | Datum smrti = {{Datum smrti i godine|1506|9|25|1478|7|22}} |}} '''Filip I''' (22. juli 1478 - 25. septembar 1506), poznat kao '''Filip Lijepi''', bio je sin [[Maksimilijan I, car Svetog Rimskog Carstva|Maksimilijana I, cara Svetog Rimskog Carstva]], a na osnovu braka s kastiljskom kraljicom [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivanom]] bio je prvi habsburški [[kralj]] [[Kastilja i León|Kastilje i Leona]]. Nadimak '''Lijepi''' dao mu je [[Luj XII, kralj Francuske]], uzviknuvši: ''"Evo jednog lijepog princa!"'' == Mladost i brak == [[Datoteka:Huwelijkscontract.Filips de Schone en Johanna van Castilië.JPG|mini|lijevo|Bračni ugovor između nadvojvode Filipa Austrijskog i infante Ivane Kastiljske]] Rođen je u [[Briž]]u, u Flandriji (današnja [[Belgija]]). Naslijedio je Burgundiju 1482. nakon smrti majke, [[Marija, vojvotkinja Burgundije|Marije Burgundske]]. Tokom njegove maloljetnosti [[regent]] mu je bio otac, a ''de facto'' vlast nad nemirnom Burgundijom preuzima kao šesnaestogodišnjak. Sa osamnaest godina je oženio [[infant]]u [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivanu]], kćerku [[Kastilja i León|kastiljske]] [[kraljica|kraljice]] [[Izabela I, kraljica Kastilje|Izabele I]] i [[Aragón|aragonskog]] [[kralj]]a [[Ferdinand II, kralj Aragonije|Ferdinanda II]]. Brak je bio politički potez kojim se htjela ojačati alijansa između [[Habsburg (dinastija)|Habsburgovaca]] i [[Trastámara]], i to u cilju zajedničke borbe protiv rastuće [[Francuska|francuske]] moći. U vrijeme vjenčanja Ivana je bila tek treća u nizu nasljednika kastiljskih i aragonskih kruna; njeni brat [[Ivan, princ od Asturije|Ivan]] i starija sestra [[Izabela, princeza od Asturije (Trastámara)|Izabela]] su oboje bili u braku i očekivali potomstvo, te njen dolazak na prijestolje nije bio očekivan. Filipova mlađa sestra [[Margareta Austrijska (nizozemska guvernerica)|Margareta]] bila je udata za Ivaninog brata. == Suprug prijestolonasljednice == Nedugo nakon rođenja drugog djeteta Filipa i Ivane, nadvojvode [[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva|Karla]], došlo je do naglih promjena u nasljednom nizu. Smrt Ivaninog brata, mrtvorođenost njegove kćerke i smrt Ivanine starije sestre tokom porođaja učinila je Ivaninog sestrića prijestolonasljednikom; bolešljiva beba, međutim, nije preživjela ljeto 1500. Ivana je tako, budući da je imala samo još dvije mlađe sestre, postala prijestolonasljednica, a za Filipa se moglo očekivati da bude njen savladar. Nadajući se će Ferdinand dobiti sina iz mogućeg sljedećeg braka, aragonski parlament odbio je zvanično priznati Ivanu kao prijestolonasljednicu. U Kastilji je, međutim, sve već bilo jasno. Ivanino mentalno stanje sada je sa dvorskih tračeva prešlo na nivo državnog pitanja, jer se znalo da bi stvarni vladar ustvari bio njen muž - stranac. Godine 1502. Filip i Ivana, popraćeni velikim brojem dvorjana, doputovali su u [[Madrid]], gdje je Ivana zvanično priznata za prijestolonasljednicu. Filip se nakon toga vratio u Burgundiju, ostavljajući Ivanu da u Madridu rodi sina [[Ferdinand I, car Svetog Rimskog Carstva|Ferdinanda]]. U tom trenutku Ivana i Filip prestali su živjeti zajedno. Brak se raspadao zahvaljujući njenoj bolesnoj ljubomori i nepovjerenju, a česte svađe pogoršale su Ivanino mentalno stanje. == Borba za vlast == [[Datoteka:Juanna Filips Klein.jpg|mini|200px|desno|''Filip i Ivana, milošću Božijom, kralj i kraljica Kastilje i Leona, nadvojvode od Austrije, vojvode Burgundije''...]] Izabelina smrt u novembru 1504. učinila je Ivanu kraljicom Kastilje. Filip je sa suprugom plovio iz Flandrije u Kastilju, ali se njihov brod nasukao na engleskoj obali, pa ih je ugostio engleski kralj [[Henrik VII, kralj Engleske|Henrik VII]]. Nastavili su put i pristali u [[A Coruña|Korunju]] 1506, a onda se zaputili prema jugu gdje su trebali biti dočekani kao novi monarsi. Njen otac je, međutim, tvrdio da je Ivanu zarobio Filip, pa je sebe želio učiniti [[regent]]om. Ferdinand je želio zadržati ovlasti monarha koje je dobio brakom s Izabelom I i izgubio njenom smrću, ali iste su sada zakonski pripadale Ivani. Bez obzira na to, dok su Filip i Ivana putovali prema njenom kraljevstvu, Ferdinand je već u njemu kovao novčanice s njegovim i Ivaninim likom. Međutim, Ferdinand je bio prisiljen priznati Filipovo pravo da vlada zajedno s Ivanom i napustiti Kastilju kada su na Filipovu stranu stali vječito pobunjeni plemići. Filip je tada, Sporazumom iz Villafáfile, proglašen kraljem Kastilje i Ivaninim savladarem. Filip je umro iznenada od trbušnog tifusa 1506, čime je spriječen inače neminovni [[građanski rat]]. Otac ga je nadživio, te Filip nikada nije bio izabran za cara Svetog Rimskog Carstva kao što se očekivalo. == Ostavštvina == Bez obzira na relativno kratak život, Filip je iza sebe ostavio šestero djece. Oba njegova sina postali su carevi Svetog Rimskog Carstva; preko mlađeg Filip je patrilinearni predak svih narednih careva Svetog Rimskog Carstva iz dinastije Habsburg, a preko starijeg svih habsburških kraljeva Kastilje i Aragonije. Najstarija kćerka, [[Eleonora Austrijska (francuska kraljica)|Eleonora]], postala je prvim brakom kraljica [[Portugal]]a, a zatim drugim brakom kraljica [[Francuska|Francuske]]. Njegova kćerka [[Marija Austrijska (1505–1558)|Marija]] postala je brakom kraljica [[Ugarska|Ugarske]] i [[Češka|Češke]], a [[Katarina Austrijska (portugalska kraljica)|Katarina]] je brakom postala još jedna kraljica Portugala. Njegova druga kćerka bila je dansko-norveška i švedska kraljica [[Izabela Austrijska|Izabela]]. == Titule == * [[Datoteka:Royal Coat of Arms of the Crown of Castile (15th Century).svg|40px]] 26. novembar 1504 – 25. septembar 1506: Kralj [[Kastilja i León|Kastilje i Leona]] ''de [[iure uxoris]]'' kao '''Filip I''' * [[Datoteka:Blason Philippe II de Bourgogne.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Vojvoda [[Burgundija|Burgundije]] kao '''Filip IV''' * [[Datoteka:Coat of arms of Brabant.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Vojvoda [[Brabant]]a kao '''Filip III''' * [[Datoteka:Limburg New Arms.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Vojvoda [[Limburg]]a kao '''Filip III''' * [[Datoteka:Austria_coat_of_arms_simple.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Vojvoda [[Lothier]]a kao '''Filip III''' * [[Datoteka:Arms of the Count of Luxembourg.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar: 1506 Vojvoda [[Luksemburg]]a kao '''Filip II''' * [[Datoteka:Namur Arms.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Markgrof [[Namur]]a kao '''Filip V''' * [[Datoteka:Blason comtes fr d'Artois 1.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Grof [[Artois]]a kao '''Filip VI''' * [[Datoteka:Blason Charolais.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Grof [[Charolais]]a kao '''Filip III''' * [[Datoteka:Blason Comté de Flandre.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Grof [[Flandrija|Flandrije]] kao '''Filip IV''' * [[Datoteka:Hainaut Modern Arms.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Grof [[Hainault]]a kao '''Filip II''' * [[Datoteka:Counts of Holland Arms.svg|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Grof [[Holland|Holandije]] kao '''Filip II''' * [[Datoteka:Coatofarmszeeland.PNG|40px]] 27. mart 1482 - 25. septembar 1506: Grof [[Zeland]]a kao '''Filip II''' == Porijeklo == {{Porodično stablo 5 |collapsed=yes |align=center |title=Preci Filipa I, kralja Kastilje |boxstyle_1=background-color: #fcc; |boxstyle_2=background-color: #fb9; |boxstyle_3=background-color: #ffc; |boxstyle_4=background-color: #bfc; |boxstyle_5=background-color: #fcb; |1= 1. '''Filip I, kralj Kastilje''' |2= 2. [[Maksimilijan I, car Svetog Rimskog Carstva]] |3= 3. [[Marija, vojvotkinja Burgundije]] |4= 4. [[Fridrik III, car Svetog Rimskog Carstva]] |5= 5. [[Eleonora Portugalska (carica)|Eleonora Portugalska]] |6= 6. [[Karlo I, vojvoda Burgundije]] |7= 7. [[Izabela Burbonska]] |8= 8. [[Ernest, vojvoda Unutrašnje Austrije]] |9= 9. [[Cimburga Mazovska]] |10= 10. [[Eduard, kralj Portugala]] |11= 11. [[Eleonora Aragonska (portugalska kraljica)|Eleonora Aragonska]] |12= 12. [[Filip III, vojvoda Burgundije]] |13= 13. [[Izabela Portugalska (1397-1471)|Izabela Portugalska]] |14= 14. [[Karlo I, vojvoda Burbona]] |15= 15. [[Agnesa Burgundska]] |16= 16. [[Leopold III, vojvoda Austrije]] |17= 17. Viridis Visconti |18= 18. [[Siemowit IV, vojvoda Mazovske]] |19= 19. [[Aleksandra Litvanska]] |20= 20. [[Ivan I, kralj Portugala]] |21= 21. [[Filipa Lankasterska]] |22= 22. [[Ferdinand I, kralj Aragonije]] |23= 23. [[Eleonora od Alburquerquea]] |24= 24. [[Ivan II, vojvoda Burgundije]] |25= 25. [[Margareta Bavarska]] |26= 26. [[Ivan I, kralj Portugača]] (= 20) |27= 27. [[Filipa Lankasterska]] (= 21) |28= 28. [[Ivan I, vojvoda Burbona]] |29= 29. [[Marija I, grofica Overnje]] |30= 30. [[Ivan II, vojvoda Burgundije]] (= 24) |31= 31. [[Margareta Bavarska]] (= 25) }} {{Početak redoslijedne kutije}} {{Vladarske titule}} {{Redoslijedna kutija 1 na 1 |titula=[[Spisak kastiljskih vladara|Kralj Kastilje i Leona]]<br /><small>s [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivanom]]</small> |godine=[[1506]] |prethodnik=[[Ivana, kraljica Kastilje|Ivana]] |nasljednik=[[Ivana, kraljica Kastilje|Ivana]] }}{{Redoslijedna kutija 1 na 1 |titula=[[Spisak burgundskih vladara|Vojvoda Burgundije]], [[spisak luksemburških vladara|Luksemburga]],<br />Brabanta i Limburga ([[#Titule|dalje]]) |godine=[[1482]]–[[1506]] |prethodnik=[[Marija, vojvotkinja Burgundije|Marija]] |nasljednik=[[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva|Karlo II]] }} {{Kraj redoslijedne kutije}} {{Spisak španskih vladara}} {{Normativna kontrola}} {{Commonscat|Philip I of Castile}} [[Kategorija:Rođeni 1478.]] [[Kategorija:Umrli 1506.]] [[Kategorija:Biografije, Brugge]] [[Kategorija:Kraljevi Kastilje]] [[Kategorija:Vojvode Luksemburga]] [[Kategorija:Vojvode Brabanta]] [[Kategorija:Vojvode Limburga]] [[Kategorija:Vojvode Gueldersa]] [[Kategorija:Grofovi Burgundije]] [[Kategorija:Grofovi Flandrije]] [[Kategorija:Grofovi Holandije]] [[Kategorija:Grofovi Zutphena]] [[Kategorija:Grofovi Zelanda]] [[Kategorija:Grofovi Artoisa]] [[Kategorija:Grofovi Hainauta]] [[Kategorija:Grofovi Namura]] [[Kategorija:Habsburgovci]] [[Kategorija:Nadvojvode od Austrije]] dd18vlu3gxue3s5ajdesdi43pmit039 0 60407 3934570 3198906 2026-10-09T12:33:18Z Marbletan 135886 Acetylene-CRC-IR-3D-vdW.png 3934570 wikitext text/x-wiki {{Nedostaju izvori}} [[Datoteka:Methane-3D-space-filling.svg|mini|[[Metan]] - predstavnik [[alkani|alkana]]]] [[Datoteka:Ethylene-CRC-MW-3D-vdW.png|mini|[[Eten]] - predstavnik [[alkeni|alkena]]]] [[Datoteka:Acetylene-CRC-IR-3D-vdW.png|mini|[[Etin]] - predstavnik [[alkini|alkina]]]] [[Datoteka:Kalottenmodell Benzol.png|mini|[[Benzen]] - predstavnik [[aromatski ugljikovodici|aren]]a]] '''Ugljikovodici''' su [[organska hemija|organski hemijski]] spojevi [[ugljik]]a i [[vodik]]a. Sastoje se od "kostura" [[atom]]a ugljika na koje su vezani atomi vodika (i nekih drugih [[hemijski element|elemenata]]). == Podjela == Glavna podjela ugljikovodika je prema obliku ugljikovog "kostura". Dalje se dijele uglavnom po zasićenosti. * '''aciklički (alifatski)''' - atomi ugljika čine lančaste [[molekula|molekule]]. ** '''zasićeni - [[alkani]]''' - atomi ugljika su vezani samo jednostrukom [[kovalentna veza|kovalentnom vezom]]. ** '''nezasićeni''' *** ''[[alkeni]]'' - osim jednostruke, između atoma ugljika postoji i dvostruka kovalentna veza. *** ''[[alkini]]'' - osim jednostruke, između atoma ugljika postoji i trostruka kovalentna veza. * '''ciklički''' - atomi ugljika čine prstenaste molekule. ** '''karbociklički''' - prsten je građen samo od atoma ugljika. *** ''zasićeni - [[cikloalkani]]'' - atomi ugljika su vezani samo jednostrukom kovalentnom vezom. *** ''nezasićeni - [[cikloalkeni]]'' - osim jednostruke, između atoma ugljika postoji i dvostruka kovalentna veza. *** ''aromatski - [[aromatski ugljikovodici|areni]]'' - u prstenu su jednostruka i dvostruka kovalentna veza poredane naizmjenično. ** '''heterociklički''' - u prstenu postoje i drugi atomi (koji se nazivaju heteroatomima) osim atoma ugljika (npr. atom [[kisik]]a, [[azot]]a, [[sumpor]]a, itd.). == Aromatski ugljikovodici == Naziv dolazi od grčkog ''[[aroma]]'' (miris). U [[19. vijek]]u ''Kekule'' otkriva strukturu [[benzen]]a. Molekulska formula benzena je C₆H₆, a izvori su [[katran]] kamenog [[ugalj|uglja]], [[nafta]]. Poznatiji aromatski ugljikovodici: [[antracen]] i [[naftalen]]. == Reakcije ugljikovodika == *[[Supstitucija]] - reakcije supstitucije ili zamjene su reakcije zasićenih i aromatskih ugljikovodika pri čemu se atom vodika iz molekule zamjenjuje atomom drugog elementa ili drugom grupom. == Također pogledajte == * [[Funkcionalna grupa]] {{commons|Gallery Hydrocarbons}} {{Ugljikovodici}} [[Kategorija:Ugljikovodici]] hxtr4f1bdi6xebew6hyl7wpxkg8v893 0 62838 3934590 3916806 2026-10-09T14:29:39Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934590 wikitext text/x-wiki {{Infokutija naselje u BiH | ime = Dobrinje | vrsta = Naseljeno mjesto | službeni_naziv = | slogan = | nadimak = | slika = | opis_slike = | veličina_slike = | zastava = | grb = | entitet = [[Federacija Bosne i Hercegovine]] | kanton = [[Zeničko-dobojski kanton|Zeničko-dobojski]] | grad = [[Visoko]] | nadmorska_visina = | širina_stepeni = 44.0501 | dužina_stepeni = 18.1196 | najveća tačka = | najveća tačka metara = | površina_grada = | površina_općine = | stanovništvo grad = 407 | stanovništvo procjena = | stanovništvo godina = 2013 | stanovništvo procjena godina = | gustoća = | poštanski broj = | pozivni broj = (+387) 32 | matični broj = 157511<ref>{{Cite web |url=http://www.fzs.ba/Dem/Popis/nas_mjestaBiH.pdf |title=Sistematski spisak općina i naseljenih mjesta u Bosni i Hercegovini |work=fzs.ba |access-date=19. 12. 2015 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160305101405/http://www.fzs.ba/Dem/Popis/nas_mjestaBiH.pdf |archive-date=5. 3. 2016 |url-status=dead }}</ref> | matični_broj_grada = 11126 | karta_lokacija = Bosna i Hercegovina | opis_karte = Dobrinje u Bosni i Hercegovini | web stranice = | bilješka = }}'''Dobrinje''' je [[naseljeno mjesto]] i [[mjesna zajednica]] na području [[Visoko|Grada Visoko]]. U historijskom smislu, naselje je značajno po tragovima [[Kasno bronzano doba|kasnobronzanodobnog]] naseljavanja i po srednjovjekovnim nadgrobnim spomenicima, zbog čega pripada širem kulturnohistorijskom prostoru visočkog kraja.<ref name="MZVisoko2">{{cite web|url=https://www.visoko.gov.ba/grad/lokalna-samouprava/mjesne-zajednice/|title=Mjesne zajednice|website=Grad Visoko|access-date=17. 3. 2026|archive-url=https://web.archive.org/web/20260420025040/https://www.visoko.gov.ba/grad/lokalna-samouprava/mjesne-zajednice/|archive-date=20. 4. 2026|url-status=dead}}</ref><ref name="GavranovicANUBiH2">{{cite journal|last=Gavranović|first=Mario|title=Kasnobrončana zoomorfna plastika iz Dobrinja kod Visokog|url=https://godisnjak.anubih.ba/index.php/godisnjak/article/view/314|journal=Godišnjak Centra za balkanološka ispitivanja|publisher=Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine|access-date=17. 3. 2026}}</ref><ref name="HistorijskiOsvrt2">{{cite web|url=https://www.visoko.gov.ba/posjetite-grad/kulturno-historijsko-naslijedje/historijski-osvrt/|title=Historijski osvrt|website=Grad Visoko|access-date=17. 3. 2026}}</ref> == Historija == === Prahistorija === Dobrinje je poznato kao arheološko nalazište iz [[Prahistorija|prahistorije]]. U radu objavljenom u izdanju [[Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine|ANUBiH-a]] navedeno je da se lokalitet Dobrinje nalazi na ulazu u Visočku kotlinu iz pravca sjeverozapada, na lijevoj strani [[Bosna (rijeka)|rijeke Bosne]]. Na tom lokalitetu pronađena je kasnobronzanodobna zoomorfna plastika, što potvrđuje da je prostor Dobrinja bio naseljen i uključen u kulturne tokove srednje Bosne još u kasnom bronzanom dobu.<ref name="GavranovicANUBiH2" /> === Srednji vijek === Područje Dobrinja pripada zoni gusto raspoređenih srednjovjekovnih lokaliteta visočkog kraja. Na službenoj stranici Grada Visoko navodi se da se među nekropolama sa [[Stećak|stećcima]] na području grada nalazi i Dobrinje.<ref name="HistorijskiOsvrt2" /> Komisija za očuvanje nacionalnih spomenika Bosne i Hercegovine evidentirala je i peticiju za „srednjovjekovne nadgrobne spomenike u naseljenom mjestu Dobrinje, Visoko“, što potvrđuje institucionalno prepoznavanje lokaliteta kao dijela srednjovjekovne baštine.<ref name="KONS2">{{cite web|url=https://kons.gov.ba/data/Novi%20dokumenti/Peticije/peticije-web-24.08.2022.pdf|title=Peticije|website=Komisija za očuvanje nacionalnih spomenika Bosne i Hercegovine|access-date=17. 3. 2026}}</ref> U Dobrinju nalazi se i [[Grad (Dobrinje, Visoko)|neistražena tvrđava]]. U okviru projekta evidentiranja stećaka, [[Zavičajni muzej Visoko]] 2016. godine obišao je lokalitet '''Dobrinjac / Haješevac''' u naselju Dobrinje, čime je dodatno potvrđeno postojanje i terenska obrada srednjovjekovne nekropole na ovom prostoru.<ref name="ZMVDobrinje2">{{cite web|url=https://www.zavicajnimuzej.com/projekat-evidentiranja-stecaka-na-podrucju-opcine-visoko/|title=Projekat evidentiranja stećaka na području općine Visoko|website=Zavičajni muzej Visoko|access-date=17. 3. 2026}}</ref> U novijem radu nastalom na [[Univerzitet u Sarajevu|Univerzitetu u Sarajevu]] za nekropolu '''Dobrinjac, Dobrinje, Visoko''' navodi se pet stećaka, uz objavljene koordinate lokaliteta.<ref name="UNSAStecci2">{{cite web|url=https://www.ff.unsa.ba/files/zavDipl/22_23/arh/Dzeneta-Lepic.pdf|title=Dženeta Lepić, magistarski rad (prikaz u rezultatima pretrage)|website=Filozofski fakultet Univerziteta u Sarajevu|access-date=17. 3. 2026|archive-date=15. 5. 2026|archive-url=https://web.archive.org/web/20260515132225/https://www.ff.unsa.ba/files/zavDipl/22_23/arh/Dzeneta-Lepic.pdf|url-status=dead}}</ref> === Osmanski i noviji period === Dobrinje je nastavilo postojati kao ruralno naselje u sklopu šire visočke okoline i u osmanskom i kasnijim razdobljima. U savremenom upravnom ustroju ono je mjesna zajednica Grada Visoko.<ref name="MZVisoko2" /> == Stanovništvo == {{Stanovništvo BiH | naslov_tabele = Sastav stanovništva | ime_naseljenog_mjesta = Dobrinje | vrsta_naseljenog_mjesta = naselje | maticni_broj = 157511 | admin_godina = 2013 | g2013_izvor = <ref name="popis2013">{{cite web |title=Popis stanovništva, domaćinstava i stanova u Bosni i Hercegovini 2013 – Etnička/nacionalna pripadnost, vjeroispovijest, maternji jezik |url=https://www.popis.gov.ba/popis2013/knjige.php?id=2 |website=popis.gov.ba |publisher=Agencija za statistiku Bosne i Hercegovine |access-date=7. 4. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210407103505/https://www.popis.gov.ba/popis2013/knjige.php?id=2 |archive-date=7. 4. 2021 |url-status=live }}</ref> | g1991_izvor = <ref>{{Cite web |url=http://fzs.ba/wp-content/uploads/2016/06/nacionalni-sastav-stanovnistva-po-naseljenim-mjestima-bilten-234.pdf |title=Nacionalni sastav stanovništva Republike Bosne i Hercegovine 1991. (str. 116/7/8) |work=fzs.ba |access-date= 19. 12. 2015}}</ref> | g1981_izvor = <ref>{{Cite web| url=http://pod2.stat.gov.rs/ObjavljenePublikacije/G1981/pdf/G19814001.pdf |title=Nacionalni sastav stanovništva SFR Jugoslavije 1981. |work=stat.gov.rs |access-date= 19. 12. 2015}}</ref> | g1971_izvor = <ref>{{Cite web| url=http://pod2.stat.gov.rs/ObjavljenePublikacije/G1971/pdf/G19714001.pdf |title=Nacionalni sastav stanovništva SFR Jugoslavije 1971. |work=stat.gov.rs |access-date= 19. 12. 2015}}</ref> | g2013_ukupno = 407 | g2013_bosnjaci = 326 | g2013_srbi = 4 | g2013_hrvati = 32 | g2013_bosanci = 4 | g2013_muslimani = 23 | g2013_nisu_izjasnili = 5 | g2013_nepoznato = 11 | g1991_ukupno = 546 | g1991_muslimani = 157 | g1991_srbi = 161 | g1991_hrvati = 166 | g1991_jugosloveni = 37 | g1981_ukupno = 562 | g1981_muslimani = 137 | g1981_srbi = 151 | g1981_hrvati = 198 | g1981_jugosloveni = 75 | g1981_crnogorci = 1 | g1971_ukupno = 410 | g1971_muslimani = 99 | g1971_srbi = 175 | g1971_hrvati = 126 | g1971_jugosloveni = 6 | g1971_slovenci = 1 | g1971_crnogorci = 3 }} == Reference == {{refspisak}} == Vanjski linkovi == {{Portal Bosna i Hercegovina}} * [http://www.visoko.gov.ba/ Zvanični sajt grada Visokog] {{Grad Visoko}} fb9ecmxmqa9r66qhtgd9j82fvs6gfjg 0 63615 3934677 3851673 2026-10-10T10:00:27Z Kontributor 2K 157481 /* Titule dobivene brakom */ grb Burgundija & Flandrija @correct file 3934677 wikitext text/x-wiki :''Ovo je članak o jedinoj Ivani koja je bila kastiljski monarh. Za Ivane koje su bile kastiljske kraljice kao supruge kastiljskih kraljeva, vidi [[Ivana Portugalska (kastiljska kraljica)]], [[Ivana, grofica Ponthieua]] i [[Ivana Manuel]].'' {{Infokutija Vladar | Ime = Ivana | Slika = Johanna I van Castilië.JPG | Opis slike = | Nasljeđivanje = [[Spisak kastiljskih kraljeva|Kraljica Kastilje i Leona]] | Vladavina = 26. novembar 1504 – 1. april 1555. | Krunidba = | Prethodnik = [[Izabela I, kraljica Kastilje|Izabela I]] i [[Ferdinand II, kralj Aragonije|Ferdinand V]] | Nasljednik = [[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva|Karlo I]] | Nasljeđivanje1 = [[Spisak aragonskih kraljeva|Kraljica Aragonije]], Majorke, [[Spisak napuljskih kraljeva|Napulja]], [[Spisak sardinskih kraljeva|Sardinije]], [[Spisak sicilijanskih kraljeva|Sicilije]] i Valencije; grofica Barcelone ([[#Titule|dalje]]) | Vladavina1 = 23. januar 1516 - 1. april 1555. | Prethodnik1 = [[Ferdinand II, kralj Aragonije|Ferdinand II]] | Nasljednik1 = [[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva|Karlo I]] | Supružnik = [[Filip I, kralj Kastilje]] | Djeca = [[Eleonora Austrijska]]<br />[[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva]]<br />[[Izabela Austrijska]]<br />[[Ferdinand I, car Svetog Rimskog Carstva]]<br />[[Marija Austrijska (1505–1558)|Marija Austrijska]]<br />[[Katarina Austrijska (portugalska kraljica)|Katarina Austrijska]] | Dinastija = [[Trastámara]] [[Datoteka:Royal Coat of Arms of the Crown of Castile (15th Century).svg|30px]] | Otac = [[Ferdinand II, kralj Aragonije]] | Majka = [[Izabela I, kraljica Kastilje]] | Datum rođenja = {{Datum rođenja|1479|11|6}} | Datum smrti = {{Datum smrti i godine|1555|4|1|1479|11|6}} |}} '''Ivana''' (6. novembar 1479 – 1. april 1555), zbog svoje opsesivne ljubavi prema [[Filip I, kralj Kastilje|Filipu Lijepom]] poznata kao '''Ivana Luda''', bila je [[kraljica|vladajuća kraljica]] [[Kastilja i León|Kastilje i Leona]], [[Aragón|Aragonije]], [[Majorka|Majorke]], [[Valencija|Valencije]] i [[Sicilija|Sicilije]], kao '''Ivana III''' kraljica [[Napulj]]a, te grofica [[Barcelona|Barcelone]]. Brakom je bila vojvotkinja Burgundije, Luksemburga, Brabanta i Limburga, markgrofica Namura, grofica Artoisa, Flandrije, Holandije i Zelanda. Historičari vjeruju da je patila od [[shizofrenija|shizofrenije]]<ref name="Madness">Vivian Green: ''The Madness of Kings: Personal Trauma and the Fate of Kings'', The History Press, 2005, str. 117, {{ISBN|978-0-7509-3778-8}}</ref>, te da je ostala nominalni suveren samo kako bi ojačala vladarsko pravo rodbine koja ju je iskorištavala. == Mladost == Rođena je u Toledu kao treće dijete i druga kćerka aragonskog kralja [[Ferdinand II, kralj Aragonije|Ferdinanda II]] i kastiljske kraljice [[Izabela I, kraljica Kastilje|Izabele I]]. Kao i njen stariji brat, [[Ivan, princ od Asturije]], dobila je ime po svecu zaštitniku porodice [[Trastámara]]. Pošto nije bilo razloga za očekivati da će ikada naslijediti krune svojih roditelja, dobila je obrazovanje tipično za jednu [[infant]]u, koje se baziralo na poslušnosti, a ne na vođenju države, za razliku od brata i starije sestre [[Izabela, princeza od Asturije (Trastámara)|Izabele]] koji su bili izlagani javnom životu i politici. Bila je pripremana za klasičnu sudbinu kraljevske kćerke - za brak. Od sve djece, upravo je Ivana dobijala najmanje pažnje od svoje vladavinom zauzete majke. == Brak == [[Datoteka:Juan_de_Flandes_003.jpg|mini|lijevo|Portret Ivane slikan 1500.]] Dana 20. oktobra 1496. Ivana se udala za [[nadvojvoda|nadvojvodu]] [[Filip I, kralj Kastilje|Filipa Lijepog]], sina [[Maksimilijan I, car Svetog Rimskog Carstva|Maksimilijana I, cara Svetog Rimskog Carstva]], i [[Marija, vojvotkinja Burgundije|Marije, vojvotkinje Burgundije]]. Brak je bio politički potez kojim se htjela ojačati alijansa između [[Habsburg (dinastija)|Habsburgovaca]] i [[Trastámara]], i to u cilju zajedničke borbe protiv rastuće [[Francuska|francuske]] moći. Njime je postala vojvotkinja Burgundije, Luksemburga, Brabanta i Limburga, markgrofica Namura, grofica Artoisa, Flandrije, Holandije i Zelanda. U februaru 1500. rodila je sina [[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva|Karla]], budućeg cara Svetog Rimskog Carstva i prvog kralja ujedinjene [[Španija|Španije]]. Ivana je bdjela danima i noćima dok je njen muž bio na poslovnim putovanjima. Njena ljubomora i konstantna sumnjičavost učinila ju je predmetom trača i ismijavanja dvora. Smrt njenog brata Ivana, mrtvorođenost njegove kćerke, te smrt starije sestre Izabele i njenog sina [[Mihael, princ od Asturije|Mihaela]] učinila je Ivanu prijestolonasljednicom očevog i majčinog trona. Ivana je imala još dvije sestre, [[Marija Aragonska i Kastiljska|Mariju]] i [[Katarina Aragonska|Katarinu]], ali je bila starija od njih te tako ispred njih u nizu nasljednika. Godine 1502. zvanično je imenovana nasljednicom Kastilje od strane kastiljskog parlamenta (korteza), a njen suprug Filip njenim budućim suvladarem. Isto je, međutim, odbio uraditi aragonski parlament, smatrajući neprigodnim da Aragonom vlada žena i to mentalno nestabilna. Od kastiljskog parlamenta dobila je tradicionalnu prijestolonasljedničku titulu [[princ od Asturije|princeze od Asturije]]. Godine 1502. Filip i Ivana, popraćeni velikim brojem dvorjana, doputovali su u [[Madrid]], gdje je Ivana zvanično priznata za prijestolonasljednicu. Filip se nakon toga vratio u Burgundiju, ostavljajući Ivanu da u Madridu rodi sina [[Ferdinand I, car Svetog Rimskog Carstva|Ferdinanda]]. U tom trenutku Ivana i Filip prestali su živjeti zajedno. Brak se raspadao zahvaljujući njenoj bolesnoj ljubomori i nepovjerenju, a česte svađe pogoršale su Ivanino mentalno stanje. == Vladavina == Majčina smrt u novembru 1504. učinila je Ivanu vladajućom kraljicom Kastilje. Nova kraljica je plovila sa mužem iz Flandrije u Kastilju, ali se njihov brod nasukao na engleskoj obali, pa je kraljevski par ugostio engleski kralj [[Henrik VII, kralj Engleske|Henrik VII]], a Ivana je dobila priliku još jednom sresti mlađu sestru Katarinu, Henrikovu snahu. Nastavili su put i pristali u Korunju 1506, a onda se zaputili prema jugu gdje je Ivani trebala biti položena zakletva. Njen je otac, međutim, tvrdio da je Ivanu zarobio Filip i da on govori za nju, pa je sebe htio učiniti [[regent]]om. Ferdinand je želio zadržati ovlasti monarha koje je dobio brakom sa Izabelom I i izgubio njenom smrću, ali iste su sada zakonski pripadale Filipu. Bez obzira na to, dok su Filip i Ivana putovali prema svom kraljevstvu, Ferdinand je već u njemu kovao novac sa svojim i Ivaninim likom. Međutim, Ferdinand je bio prisiljen priznati Filipovo pravo da vlada zajedno s Ivanom, nakon čega ga je parlament proglasio savladarem i kraljem Filipom I, i napustiti Kastilju kada su na Filipovu stranu stali vječito pobunjeni plemići. === Smrt muža === [[Datoteka:Juana la Loca de Pradilla.jpg|mini|lijevo|Ivana bdije nad muževim lijesom]] Ni ovaj dogovor nije potrajao; Filip je umro od tifusa u septembru 1506. i novi suvladar je bio neophodan. Neki vjeruju da je Ivana u ovom trenutku potpuno izgubila razum<ref name="Madness" />, te da ju je bilo nemoguće odvojiti od muževa tijela. Drugi, opet, kažu da je Ivana koristila svoj status udovice da bi slobodno putovala kraljevstvom, a pod izgovorom da želi muža sahraniti na željenom mjestu. Bila je i u visokoj trudnoći, pa se osjećala još ranjivije. Pokušala je osigurati samostalnu vladavinu, ali nije uspjela zbog svog nepovjerenja prema Špancima i njihovoj nespremnosti da je prihvate kao samostalnu vladaricu, a nisu joj pomagale ni glasine o mentalnoj nestabilnosti. Za ovaj poduhvat bio joj je potreban i novac kojeg nije bilo u zemlji kojom su tada harale glad i kuga. === Regentstvo sina === [[Datoteka:Joanne of Castille and Philippe of Habsbourg escutcheon.svg|mini|lijevo|Zajednički grb Ivane i Filipa I]] Ferdinand se vratio u Kastilju nakon završetka epidemije, u julu 1507. Uprkos Ivaninom neslaganju, parlament je imenovao Ferdinanda Ivaninim [[regent]]om, i to dokumentom kojeg je ona odbila potpisati. Ovim dokumentom ona je ostala suveren samo na papiru; sve vladarske ovlasti pripale su njenom ocu, a ona je bila izolovana. Nakon njegove smrti 1516, [[regent]]stvo je preuzeo njen sin Karlo, koji je do tada živio kod tetke u Flandriji. Kako Ivanina maćeha nije rodila sina, po očevoj smrti naslijedila je njegove krune. Iako ''de iure'' kraljica, Ivana je u zamku nastavljena biti držana gotovo kao zarobljenica čak i nakon što joj je sin postao njen regent i ''[[iure matris]]'' savladar. Imala je nekoliko šansi pobjeći i preuzeti vlast nad svojim kraljevstvom, pogotovo tokom pobuna plemića koji su je, želeći izbjeći vladavinu njenog sina, Austrijanca, pokušali postaviti za samostalnu vladaricu i okoristiti se tada njenom onesposobljenošću, ali ih nije iskoristila. Njen sin u Evropi je bio mnogo popularniji od nje i siguran u svoju vlast. Ivana je zatvorena u zamku ostala do kraja svog života. Duševno bolesna kraljica umrla je sama 12. aprila 1555. sa 75 godina. == Ostavštvina == Bez obzira na teško duševno stanje i nesposobnost za vladavinu, Ivana je iza sebe ostavila šestero djece - dva cara i četiri kraljice. Oba njena sina postali su carevi Svetog Rimskog Carstva; preko mlađeg Ivana je predak svih narednih careva Svetog Rimskog Carstva, a preko starijeg svih kraljeva Španije. Najstarija kćerka postala je prvim brakom kraljica [[Portugal]]a, a zatim drugim brakom kraljica [[Francuska|Francuske]]. Njena kćerka Marija postala je brakom kraljica [[Ugarska|Ugarske]] i [[Češka|Češke]], a Katarina je brakom postala još jedna kraljica Portugala. Preko, Izabele, kćerke koju je imenovala po majci, Ivana je predak svih narednih kraljeva Danske, Norveške i Švedske, uključujući i njihove današnje vladare. Njena ličnost, okarakterizirana opsesivnom ljubomorom i neuzvraćenom ljubavlju, inspirisala je umjetnike vijekovima. == Titule == === Naslijeđene titule === Ivana je naslijedila sljedeće titule: * [[Datoteka:Royal Coat of Arms of the Crown of Castile (15th Century).svg|40px]] 26. novembar 1504 – 1. april 1555: Kraljica [[Kastilja i León|Kastilje i Leona]] * [[Datoteka:Aragon Arms-crown.svg|40px]] 23. januar 1516 - 1. april 1555: Kraljica [[Aragón|Aragona]], [[Majorka|Majorke]], [[Napulj]]a, [[Valencija|Valencije]], [[Sicilija|Sicilije]]; Grofica [[Barcelona|Barcelone]] * [[Datoteka:Navarre Arms.svg|40px]] 23. januar 1516 – 1. april 1555: Kraljica [Gornje] [[Navara|Navare]] kao '''Ivana III''' === Titule dobivene brakom === Ivana je sljedeće titule dobile putem braka: * [[Datoteka:Blason Philippe II de Bourgogne.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Vojvotkinja [[Burgundija|Burgundije]] * [[Datoteka:Coat of arms of Brabant.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Vojvotkinja [[Brabant]]a * [[Datoteka:Limburg New Arms.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Vojvotkinja [[Limburg]]a * [[Datoteka:Coat of arms of the archduchy of Austria.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Vojvotkinja [[Lothier]]a * [[Datoteka:Arms of the Count of Luxembourg.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar: 1506 Vojvotkinja [[Luksemburg]]a * [[Datoteka:Namur Arms.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Markgrofica [[Namur]]a * [[Datoteka:Blason comtes fr d'Artois 1.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Grofica [[Artois]]a * [[Datoteka:Blason Charolais.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Grofica [[Charolais]]a * [[Datoteka:Blason Comté de Flandre.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Grofica [[Flandrija|Flandrije]] * [[Datoteka:Hainaut Modern Arms.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Grofica Hainaulta * [[Datoteka:Counts of Holland Arms.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Grofica [[Holland|Holandije]] * [[Datoteka:Coatofarmszeeland.PNG|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Grofica [[Zeland]]a == Porijeklo == {{Porodično stablo 5 |collapsed=yes |align=center |title=Preci Ivane, kraljice Kastilje |boxstyle_1=background-color: #fcc; |boxstyle_2=background-color: #fb9; |boxstyle_3=background-color: #ffc; |boxstyle_4=background-color: #bfc; |boxstyle_5=background-color: #fcb; |1= 1. '''Ivana, kraljica Kastilje i Aragonije''' |2= 2. [[Ferdinand II, kralj Aragonije]] |3= 3. [[Izabela I, kraljica Kastilje]] |4= 4. [[Ivan II, kralj Aragonije]] |5= 5. [[Juana Enriquez]] |6= 6. [[Ivan II, kralj Kastilje]] |7= 7. [[Izabela Portugalska (1428-1496)]] |8= 8. [[Ferdinand I, kralj Aragonije]] |9= 9. [[Eleonora od Alburquerquea]] |10= 10. Fridrik Enriquez od Melgara |11= 11. Mariana de Córdoba |12= 12. [[Henrik III, kralj Kastilje]] |13= 13. [[Katarina Lankasterska]] |14= 14. [[Ivan, gospodar Reguengosa]] |15= 15. [[Izabela od Bragançe]] |16= 16. [[Ivan I, kralj Kastilje]] |17= 17. [[Eleonora Aragonska (1358-1382)|Eleonora Aragonska]] |18= 18. [[Sancho, grof Alburquerquea]] |19= 19. [[Beatricija Portugalska (1347-1374)|Beatricija Portugalska]] |20= 20. Alonzo Henriques |21= 21. Juana González |22= 22. Diego Fernandez de Córdoba |23= 23. Inez de Toledo |24= 24. [[Ivan I, kralj Kastilje]] (= 16) |25= 25. [[Eleonora Aragonska (1358-1382)|Eleonora Aragonska]] (= 17) |26= 26. [[Ivan, 1. vojvoda od Lancastera]] |27= 27. [[Konstancija Kastiljska]] |28= 28. [[Ivan I, kralj Portugala]] |29= 29. [[Filipa Lankasterska]] |30= 30. [[Alfons, 1. vojvoda od Bragançe]] |31= 31. Beatriz Pereira de Alvim }} == Reference == {{refspisak}} {{Početak redoslijedne kutije}} {{Vladarske titule}} {{Redoslijedna kutija 2 na 1 |titula1= [[Spisak kastiljskih kraljeva|Kraljica Kastilje i Leona]] |titula2= [[Spisak aragonskih kraljeva|Kraljica Aragonije]], [[Spisak majorkanskih vladara|Majorke]],<br />[[Spisak napuljskih kraljeva|Napulja]], [[Spisak sardinskih kraljeva|Sardinije]], [[spisak sicilijanskih kraljeva|Sicilije]] i [[spisak valencijskih kraljeva|Valencije]] |godine1= 1503-1555. |godine2= 1516–1555. |prethodnik1= [[Izabela I, kraljica Kastilje|Izabela I]] i [[Ferdinand II, kralj Aragonije|Ferdinand V]] |prethodnik2= [[Ferdinand II, kralj Aragonije|Ferdinand II]] |nasljednik= [[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva|Karlo I i IV]] }} {{Plemićke titule}} {{Redoslijedna kutija 1 na 1 |titula= [[Princ od Asturije|Princeza od Asturije]] |godine= 1502-1504. |prethodnik= [[Mihael, princ od Asturije|Mihael Portugalski]] |nasljednik= [[Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva|Karlo Austrijski]] }} {{Kraj redoslijedne kutije}} {{Vladari Sicilije}} {{Spisak španskih vladara}} {{Kraljevi Aragonije}} {{Normativna kontrola}} {{Commonscat|Joanna of Castile}} [[Kategorija:Kraljevi Kastilje]] [[Kategorija:Kraljevi Aragonije]] [[Kategorija:Kraljevi Napulja]] [[Kategorija:Kraljevi Sicilije]] [[Kategorija:Kraljevi Sardinije]] [[Kategorija:Grofovi Barcelone]] [[Kategorija:Ženski monarsi]] [[Kategorija:Nadvojvotkinje od Austrije]] [[Kategorija:Prinčevi od Asturije]] [[Kategorija:Trastámare]] pg1ej4ak107i7wd276b420sdl95unaf 0 64946 3934676 3820884 2026-10-10T09:59:40Z Kontributor 2K 157481 /* Naslijeđene od nane preko oca */ grb Burgundije & Flandrije @correct file 3934676 wikitext text/x-wiki {{Nedostaju izvori}} {{Infokutija Vladar | Ime = Karlo V | Nasljeđivanje = [[Spisak njemačkih kraljeva i careva Svetog Rimskog Carstva|Car Svetog Rimskog Carstva]] | Nasljeđivanje1 = [[Spisak kastiljskih kraljeva|Kralj Kastilje i Leona]], [[spisak aragonskih kraljeva|Aragonije]], Majorke, [[spisak napuljskih kraljeva|Napulja]], [[spisak sicilijanskih kraljeva|Sicilije]], [[Spisak sardinskih kraljeva|Sardinije]] i Valencije ([[#Titule|dalje]]) | Slika = Emperor charles v.png | Opis slike = | Vladavina = 28. juni 1519 - 27. august 1556. | Vladavina1 = 23. januar 1516 - 16. januar 1556<br /><small>(s [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivanom]]) | Prethodnik = [[Maksimilijan I, car Svetog Rimskog Carstva|Maksimilijan I]] | Nasljednik = [[Ferdinand I, car Svetog Rimskog Carstva|Ferdinand I]] | Prethodnik1 = [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivana]] (i [[Ferdinand II, kralj Aragonije|Ferdinand II]]) | Nasljednik1 = [[Filip II, kralj Kastilje|Filip II]] | Supružnik = [[Izabela Portugalska (carica)|Izabela Portugalska]] | Djeca = [[Filip II, kralj Kastilje]]<br />[[Marija Austrijska (carica Svetog rimskog carstva)|Marija Kastiljska]]<br />[[Ivana Austrijska (portugalska princeza)|Ivana Austrijska]]<br />[[Ivan Austrijski (1547-1578)|Ivan Austrijski]]<br />[[Margareta od Parme]] | Dinastija = [[Habsburg (dinastija)|Habsburg]] [[Datoteka:Charles I Spain-Full Achievement.svg|30px]] | Otac = [[Filip I, kralj Kastilje|Filip IV, vojvoda Burgundije]] | Majka = [[Ivana, kraljica Kastilje]] | Datum rođenja = {{Datum rođenja|1500|2|24}} | Datum smrti = {{Datum smrti i godine|1558|9|21|1500|2|24}} |}} '''Karlo V''' (24. februar 1500 - 21. septembar 1558) bio je [[Spisak njemačkih kraljeva i careva Svetog Rimskog Carstva|car]] [[Sveto Rimsko Carstvo|Svetog Rimskog Carstva]] od 1519. pa do svoje [[abdikacija|abdikacije]]. Naslijedio je posjede svoje majke, djedova i oca, što ga je učinilo najmoćnijim vladarem prve polovine 16. vijeka. U trenutku abdikacije vladao je Svetim rimskim carstvom, španskim kraljevinama (kao '''Karlo I'''), [[Austrija|Austrijom]], Burgundijom, holandskim zemljama, [[Napulj]]em i [[Luksemburg]]om, kao i španskim [[kolonija]]ma u [[Južna Amerika|Americi]]. == Porijeklo i odrastanje == Sin je [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivane Lude]] i [[Filip I, kralj Kastilje|Filipa I Lijepog]], [[kraljica|kraljice]] i [[kralj]]a [[Kastilja i León|Kastilje]]. S majčine strane unuk je [[Izabela I, kraljica Kastilje|Izabele I]] i [[Ferdinand II, kralj Aragonije|Ferdinanda II]] ([[Katolički kraljevi|Katoličkih kraljeva]]), a s očeve unuk [[Maksimiljan I, car Svetog Rimskog Carstva|Maksimiljana I]] i burgundske vojvotkinje [[Marija, vojvotkinja Burgundije|Marije]] (''vidi [[#Porijeklo|Porijeklo]]''). Rođen je u flandrijskom gradu Gentu, čija je kultura i dvorski život ostavio snažan utisak na njega. Maternji jezik bio mu je [[flamanski]] i [[Francuski jezik|francuski]], a u sklopu svog obrazovanja naučio je njemački, [[Španski jezik|španski]] i [[italijanski jezik]]. Bio je primoran naučiti španski kako bi naslijedio majčino kraljevstvo, ali ga nikada nije usavršio. Kao mladić je posjećivao [[Pariz]], tada prijestolnicu civiliziranog svijeta. Od nene koja je pripadala burgundijskoj liniji dinastije Valois, Karlo je naslijedio tradicionalno loše odnose sa francuskim kraljevima. Ova netrpeljivost se rasplamsala kada je izabran za cara Svetog Rimskog Carstva i kada je naslijedio krune španskih kraljevstava. Iako je Španija bila srce njegovih posjeda, i zemlja sa kojom je najčešće povezivan, Karlo se u Španiji nije nikada osjećao dobrodošao, a na njega se gledalo kao na stranog princa. Bez obzira na ovo, u Španiji je proveo najveći dio svog života. == Brak i porodica == Dana 10. marta 1526. oženio je [[Izabela Portugalska (carica)|Izabelu Portugalsku]], svoju prvu rodicu. Iz njihovog braka rođeni su: * [[Filip II, kralj Kastilje]] * [[Marija Austrijska (carica)|Marija, carica Svetog Rimskog Carstva]] * [[Ivana Austrijska (portugalska princeza)|Ivana, princeza od Portugala]] Karlo je poznat i po mnogobrojnim ljubavnicama, od kojih su dvije rodile buduće vladare [[Nizozemska|Nizozemske]]: * Johanna Maria van der Gheynst (Johana Maria van de Genst) rodila je [[Margareta Austrijska (1522-1586)|Margaretu Austrijsku]] * Barbara Blomberg rodila je [[Ivan Austrijski(1547-1578)|Ivana Austrijskog]] == Politika == [[Datoteka:Habsburg_Map_1547.jpg|mini|230px|Posjedi Karla V. u Evropi u trenutku njegove abdikacije]] Smrću Ferdinanda II Karlo i njegova majka naslijeđuju [[Aragón|Aragon]], [[Napulj]], [[Sardinija|Sardiniju]] i [[Sicilija|Siciliju]]. Također je postao savladar svojoj duševno bolesnoj majci, kraljici Kastilje, koju je ubrzo zatvorio u zabačeni šumski zamak i držao izolovanom od ostatka svijeta. Zajedno s Kastiljom, u ruke mu je došla i [[Navara]], Granada i španske kolonije u [[Južna Amerika|Južnoj Americi]]. Upravljanje majčinim kraljevstvom pokazalo se vrlo teškim. Prihavaćen je za vladara pod uslovom da će naučiti [[Španski jezik|kastiljski]], da u vladu neće uvoditi strance, da neće izvoziti dragocjene metale iz Kastilje, te da će poštovati vladarska prava svoje majke. Zbog ovog zadnjeg uvjeta Karlo nije imao pune ovlasti nad Kastiljom sve do smrti 75-godišnje Ivane. Tek tada je Karlo dobio pune kraljevske ovlasti. Špancima se nije dopadao imperijalni stil vladavine; prethodni su španski monarsi bili čvrsto povezani sa narodom. Sa Karlom na prijestolju, ova je veza između vladara i podanika izgubljena, a uveden je apsolutizam. Kako Karlo nije ispoštovao uslov prema kojem u vladu nije smio uvoditi strance, ustanci protiv njega krenuli su nedugo nakon njegovog dolaska na vlast. Ustancima, koji su kasnije prerasli i u sukobe, pridonijeli su i visoki porezi, korišteni za finansiranje ratova od kojih Španija nije imala nikakve koristi. Veći dio svoje duge vladavine provodeo je u sukobima sa ostalim evropskim kraljevstvima. Među njegovim glavnim oponentima bio je francusko-osmanlijski savez, na čelu sa [[Franjo I, kralj Francuske|Franjom I]] i [[Sulejman I|Sulejmanom Veličanstvenim]]. Uz pomoć [[Engleska|Engleske]] pobijedio je Francusku 1543, ali Osmanlije ostaju glavna prijetnja Karlovim posjedima. Osmanlije su na kraju ostvarili veliku pobjedu, koja rezultira ponižavajućim mirovnim sporazumom kojim se izbjegao državni bankrot. Tokom njegove vladavine u [[Njemačka|Njemačkoj]] javlja se [[protestantizam|protestantska vjera]] koju prihvaća veliki broj tamošnjih kneževa. Prihvaćanjem nove vjere počinju odbijati poslušnost Svetom rimskom carstvu. Tek nakon pobjede nad Francuskom, Karlo je sposoban uz pomoć Pape poslati armiju u Njemačku radi gušenja ove pobune. Godine 1522. u Svetom rimskom carstvu uspostavljena je [[inkvizicija]], metoda kojom se najradije služila Karlova nena Izabela, a čiji je zadatak bio smrtno kazniti sve heretike. Poslije deset godina rata sklopljen je mir u Ausburgu, kojim se s jedne strane regulira pravo na slobodu vjere svim stanovnicima, a s druge strane osigurana je politička budućnost oslabljelom Svetom rimskom crstvu. == Povlačenje i kasniji život == Godine 1556. Karlo se odrekao raznih titula, a tako i odgovornosti koje su ga gušile četiri decenije. Špansko carstvo (Španija, Holandija, Napulj i južnoameričke kolonije) ostavio je sinu Filipu. Odlučio je, međutim, svoje Austrijske zemlje i Sveto rimsko carstvo ostaviti bratu Ferdinandu. Povukao se u manastir, ali je ostao dobro informiran o političkoj situaciji u svojim bivšim posjedima. Umro je 21. septembra 1558. Dvadesest i šest godina kasnije njegovi su posmrtni ostaci prebačeni u kraljevsku grobnicu manastira El Escorial. == Titule == === Naslijeđene od nane preko majke === * [[Datoteka:Royal Coat of Arms of the Crown of Castile (15th Century).svg|40px]] 14. mart 1516 – 16. januar 1556: Kralj [[Kastilja i León|Kastilje i Leona]] kao '''Karlo I''' === Naslijeđene od djeda preko majke === * [[Datoteka:Aragon Arms-crown.svg|40px]] 14. mart 1516 – 16. januar 1556: Kralj [[Aragón|Aragonije]], [[Majorka|Majorke]], [[Napulj]]a, [[Valencija|Valencije]], [[Sicilija|Sicilije]]; Grof [[Barcelona|Barcelone]] kao '''Karlo I''' === Naslijeđene od nane preko oca === * [[Datoteka:Blason Philippe II de Bourgogne.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Vojvoda [[Burgundija|Burgundije]] kao '''Karlo II''' * [[Datoteka:Coat of arms of Brabant.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Vojvoda [[Brabant]]a kao '''Karlo II''' * [[Datoteka:Limburg New Arms.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Vojvoda [[Limburg]]a kao '''Karlo II''' * [[Datoteka:Coat of arms of the archduchy of Austria.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Vojvoda [[Lothier]]a kao '''Karlo II''' * [[Datoteka:Arms of the Count of Luxembourg.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Vojvoda [[Luksemburg]]a kao '''Karlo IV''' * [[Datoteka:Guelders-Jülich Arms.svg|40px]] 12. septembar 1543 - 16. januar 1556: Vojvoda [[Guelders]]a kao '''Karlo III''' * [[Datoteka:Namur Arms.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Markgrof [[Namur]]a kao '''Karlo II''' * [[Datoteka:Blason comtes fr d'Artois 1.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Grof [[Artois]]a kao '''Karlo II''' * [[Datoteka:Blason Charolais.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Grof [[Charolais]]a kao '''Karlo II''' * [[Datoteka:Blason Comté de Flandre.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Grof [[Flandrija|Flandrije]] kao '''Karlo III''' * [[Datoteka:Hainaut Modern Arms.svg|40px]] 20. oktobar 1496 - 25. septembar 1506: Grof [[Hainault]]a * [[Datoteka:Counts of Holland Arms.svg|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Grof [[Holland|Holandije]] kao '''Karlo II''' * [[Datoteka:Coatofarmszeeland.PNG|40px]] 25. septembar 1506 - 16. januar 1556: Grof [[Zeland]]a kao '''Karlo II''' === Naslijeđene od djeda preko oca === * [[Datoteka:Bindenschild Privilegium maius 1512.svg|40px]] 12. januar 1519 - 28. april 1521: Nadvojvoda [[Austrija|Austrije]] kao '''Karlo I''' === Biranjem === * [[Datoteka:Arms of the Holy Roman Empire (after 1433).svg|40px]] 28. juni 1519 - 24. februar 1530: Kralj [[Njemačka|Rimljana]] kao '''Karlo V''' ::24. februar 1530 - 27. august 1556: Car [[Sveto Rimsko Carstvo|Svetog Rimskog Carstva]] kao '''Karlo V''' ::22. februar 1530 - 27. august 1556: Kralj [[Italija|Kralj Italije]] kao '''Karlo V''' === Osvajanjem === * [[Datoteka:Graafschap zutphen.svg|40px]] 12. septembar 1543 - 16. januar 1556: Grof [[Zutphena]]a kao '''Karlo II''' == Porijeklo == {{Porodično stablo 5 |style=font-size: 90%; line-height: 110%; |border=1 |boxstyle=padding-top: 0; padding-bottom: 0; |boxstyle_1=background-color: #fcc; |boxstyle_2=background-color: #fb9; |boxstyle_3=background-color: #ffc; |boxstyle_4=background-color: #bfc; |boxstyle_5=background-color: #fcb; |1= 1. '''Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva''' |2= 2. [[Filip I, kralj Kastilje]] |3= 3. [[Ivana, kraljica Kastilje]] i Aragonije |4= 4. [[Maksimilijan I, car Svetog Rimskog Carstva]] |5= 5. [[Marija, vojvotkinja Burgundije]] |6= 6. [[Ferdinand II, kralj Aragonije]] |7= 7. [[Izabela I, kraljica Kastilje]] |8= 8. [[Fridrik III, car Svetog Rimskog Carstva]] |9= 9. [[Eleonora Portugalska (carica)|Eleonora Portugalska]] |10= 10. [[Karlo I, vojvoda Burgundije]] |11= 11. [[Izabela Burbonska]] |12= 12. [[Ivan II, kralj Aragonije]] |13= 13. [[Juana Enriquez]] |14= 14. [[Ivan II, kralj Kastilje]] |15= 15. [[Izabela Portugalska (1428-1496)]] |16= 16. [[Ernest, vojvoda Austrije]] |17= 17. [[Cimburga Masovijska]] |18= 18. [[Eduard, kralj Portugala]] |19= 19. [[Eleonora Aragonska (portugalska kraljica)|Eleonora Aragonska]] |20= 20. [[Filip III, vojvoda Burgundije]] |21= 21. [[Izabela Portugalska (1397-1471)]] |22= 22. [[Karlo I, vojvoda Burbona]] |23= 23. [[Agnesa Burgundska]] |24= 24. [[Ferdinand I, kralj Aragonije]] |25= 25. [[Eleonora od Alburquerquea]] |26= 26. [[Fridrik Enriquez od Melgara]] |27= 27. [[Mariana de Cordoba]] |28= 28. [[Henrik III, kralj Kastilje]] |29= 29. [[Katarina Lankasterska]] |30= 30. [[Ivan, gospodar Reguengosa]] |31= 31. [[Izabela od Braganze]] }} {{Početak redoslijedne kutije}} {{Vladarske titule}} {{Redoslijedna kutija 1 na 1 |titula= [[Spisak njemačkih kraljeva i careva Svetog Rimskog Carstva|Car Svetog Rimskog Carstva]] |godine= 1519-1558. |prethodnik= [[Maksimilijan I, car Svetog Rimskog Carstva|Maksimilijan I]] |nasljednik= [[Ferdinand I, car Svetog Rimskog Carstva|Ferdinand I]] }} {{Redoslijedna kutija 3 na 1 |titula1= [[Spisak napuljskih kraljeva|Kralj Napulja]]<br /><small>s [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivanom III]]</small><br />'''1516-1554'''<br />[[Spisak aragonskih kraljeva|Kralj Aragonije, Majorke, Valencije]],<br />[[Spisak navarskih kraljeva|Gornje Navare]], [[Spisak sardinskih kraljeva|Sardinije]] i [[Spisak sicilijanskih kraljeva|Sicilije]]<br /><small>s [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivanom]]</small> |titula2= [[Spisak kastiljskih kraljeva|Kralj Kastilje i Leona]]<br /><small>s [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivanom]]</small> |titula3= [[Spisak burgundskih vladara|Vojvoda Burgundije]], [[Spisak luksemburških velikih vojvoda|Luksemburga]],<br />Brabanta i Limburga ([[#Titule|dalje]]) |godine1= 1516–1556. |godine2= 1516–1556. |godine3= 1506-1555. |prethodnik1= [[Ferdinand II, kralj Aragonije|Ferdinand Katolički]] |prethodnik2= [[Ivana, kraljica Kastilje|Ivana Luda]] |prethodnik3= [[Filip I, kralj Kastilje|Filip Lijepi]] |nasljednik= [[Filip II, kralj Kastilje|Filip Oprezni]] }} {{Kraj redoslijedne kutije}} {{Spisak španskih vladara}} {{Vladari Sicilije}} {{Kraljevi Aragonije}} {{Kralj Njemačke}} {{commons|Charles V}} {{Normativna kontrola}} [[Kategorija:Carevi Svetog Rimskog Carstva]] [[Kategorija:Kraljevi Njemačke]] [[Kategorija:Kraljevi Kastilje]] [[Kategorija:Kraljevi Aragonije]] [[Kategorija:Kraljevi Napulja]] [[Kategorija:Kraljevi Sicilije]] [[Kategorija:Kraljevi Sardinije]] [[Kategorija:Nadvojvode Austrije]] [[Kategorija:Vojvode Luksemburga]] [[Kategorija:Vojvode Brabanta]] [[Kategorija:Vojvode Limburga]] [[Kategorija:Grofovi Burgundije]] [[Kategorija:Grofovi Flandrije]] [[Kategorija:Grofovi Artoisa]] [[Kategorija:Grofovi Hainauta]] [[Kategorija:Grofovi Namura]] [[Kategorija:Grofovi Barcelone]] [[Kategorija:Prinčevi od Asturije]] [[Kategorija:Habsburgovci]] [[Kategorija:Kraljevi Italije]] 4wvqj2e5tm1qqthc0nye0f4o5mbsdii 0 68793 3934667 3930939 2026-10-10T02:08:33Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934667 wikitext text/x-wiki {{Nedostaju izvori}} {{Infokutija parlament | ime = Hrvatski sabor | izvorno_ime = | ime_transkripcija = | boja_pozadine = royalblue | saziv = [[Jedanaesti saziv Hrvatskog sabora|XI saziv]] | logo = Hrvatski sabor logo.svg | logo_širina = 200px | logo_opis = Logo Hrvatskog sabora | vrsta = [[Jednodomni sistem]] | domovi = | ograničenje_mandata = 4 godine | osnovano = 19. april 1273.<br><small>(prvi poznati slavonski sabor)</small> | raspušteno = | prethodnik = | sljedbenik = | prvi_saziv = | početak_saziva = 16. maj 2024. | lider1_vrsta = [[Predsjednik Hrvatskog sabora|Predsjednik Sabora]] | lider1 = [[Gordan Jandroković]] | stranka1 = [[Hrvatska demokratska zajednica|HDZ]] | datum_izbora1 = 16. maj 2024. | lider2_vrsta = Potpredsjednici Sabora | lider2 = [[Željko Reiner]] ([[Hrvatska demokratska zajednica|HDZ]])<br>[[Ivan Penava]] ([[Domovinski pokret|DP]])<br>[[Furio Radin]] ([[Nezavisni kandidat|Nezav.]])<br>[[Sabina Glasovac]] ([[Socijaldemokratska partija Hrvatske|SDP]])<br>[[Mišel Jakšić]] ([[Socijaldemokratska partija Hrvatske|SDP]]) | stranka2 = | datum_izbora2 = | zastupnici = 151 (150 trenutno) | dom1 = | dom2 = | struktura1 = Croatian parliament distribution of seats 2026.png | struktura1_rez = 250px | struktura1_alt = Struktura zastupničkih mjesta u XI sazivu Hrvatskog sabora | struktura2 = | struktura2_rez = | struktura2_alt = | političke_grupe1 = '''[[Vlada Republike Hrvatske|Vlada]] (66):''' * {{Color box|#295BA5|border=darkgray}} [[Hrvatska demokratska zajednica|HDZ]] (58) <small>(uklj. HDS i 1 nez.)</small> * {{Color box|#7C767C|border=darkgray}} [[Domovinski pokret|DP]] (8) <small>(uklj. 1 nez.)</small> '''Podrška vladi (13):''' * {{Color box|#FFE01A|border=darkgray}} [[Hrvatska socijalno-liberalna stranka|HSLS]] i nez. (3) * {{Color box|#FF9900|border=darkgray}} [[Hrvatska narodna stranka – liberalni demokrati|HNS]] i nez. (3) * {{Color box|#2E3192|border=darkgray}} [[Hrvatska stranka umirovljenika|HSU]] - Nezavisni (3) * {{Color box|#DDDDDD|border=darkgray}} Nezavisni zastupnici manjina i NL (3) * {{Color box|#02B14B|border=darkgray}} [[Hrvatska seljačka stranka|HSS]] (1) '''[[Opozicija u Hrvatskoj|Opozicija]] (71):''' * {{Color box|#ED1C24|border=darkgray}} [[Socijaldemokratska partija Hrvatske|SDP]] (36) * {{Color box|#C9E265|border=darkgray}} [[Možemo!]] (10) * {{Color box|#E85726|border=darkgray}} [[Most (hrvatska politička stranka)|Most]] i nez. (8) * {{Color box|#297BB1|border=darkgray}} [[Centar (stranka)|Centar]]–[[Nezavisna Platforma Sjever|NPS]]–[[Građansko-liberalni savez|GLAS]] (5) * {{Color box|#000000|border=darkgray}} [[Dom i nacionalno okupljanje|DOMiNO]]–[[Hrvatski suverenisti|HS]] (4) * {{Color box|#2D3C8C|border=darkgray}} [[Samostalna demokratska srpska stranka|SDSS]] (3) * {{Color box|#FB9B46|border=darkgray}} [[Drito (hrvatska politička stranka)|Drito]] (2) * {{Color box|#0CB14B|border=darkgray}} [[Istarski demokratski sabor|IDS]] (2) * {{Color box|#D01961|border=darkgray}} [[Dalija Orešković i ljudi s imenom i prezimenom|DO i SIP]] (1) '''Upražnjeno (1):''' * {{Color box|#FFFFFF|border=darkgray}} Upražnjeno (1) <small>(pripada stranci Pravo i pravda)</small> | političke_grupe2 = | odbori1 = | odbori2 = | zajednički_odbori = | izborni_sistem1 = | izborni_sistem2 = | posljednji_izbori1 = | posljednji_izbori2 = | posljednji_izbori3 = [[Izbori za zastupnike u Hrvatski sabor 2024.|17. april 2024.]] | sljedeći_izbori1 = | sljedeći_izbori2 = | sljedeći_izbori3 = 2028. | prostor_zasjedanja = | zasjedanja_rez = | zasjedanja_alt = | mjesto_zasjedanja = [[Hrvatsko vojno učilište „dr. Franjo Tuđman”]]<br>[[Ilica]] 256B, [[Zagreb]], [[Hrvatska]] | web-stranica = {{URL|https://www.sabor.hr/}} | fusnote = }} [[Datoteka:Predstavljanje nove Vlade RH (6558633915).jpg|mini|desno|300px|Hrvatski sabor]] '''Hrvatski sabor''' jeste jednodomno [[Zastupnik|zastupničko]] tijelo i nosilac [[zakonodavna vlast|zakonodavne vlasti]] u [[Hrvatska|Hrvatskoj]]. Zgrada Hrvatskoga sabora, [[Saborska palača]], nalazi se na [[Gradec (Zagreb)|Gornjem gradu]] u [[Zagreb]]u. Sabor ima najmanje 100, a najviše 160 zastupnika, koji se biraju na osnovu [[Direktna demokratija|direktnog]] i jednakog [[Biračko pravo|biračkog prava]] tajnim glasanjem na period od četiri godine. 140 zastupnika se bira po [[Izborne jedinice u Hrvatskoj|izbornim jedinicama]], tri zastupnička mjesta čini [[hrvatska dijaspora]] i [[Hrvati Bosne i Hercegovine]], te osam mjesta čine [[Nacionalna manjina|nacionalne manjine]]. Saborom predsjedava predsjednik, kojemu pomaže najmanje jedan dopredsjednik (obično četiri ili pet zamjenika).<ref name="Sabor_Potpredsjednici">{{cite web |title=Potpredsjednici Hrvatskoga sabora |url=https://www.sabor.hr/hr/zastupnici/potpredsjednici |website=Hrvatski sabor |access-date=18. 6. 2026 |language=hr}}</ref> Ovlaštenja Sabora definiaane su [[Ustav Republike Hrvatske|Ustavom Republike Hrvatske]] i uključuju: određivanje [[Privreda|privrednih]], pravnih i političkih odnosa u Hrvatskoj, očuvanje i korištenje njezine baštine te sklapanje saveza. Sabor ima pravo upućivanja [[Oružane snage Republike Hrvatske|Oružanih snaga Republike Hrvatske]] u inostranstvo, a može ograničiti neka ustavna prava i slobode u ratnom periodu ili u slučaju neminovnog rata ili [[Elementarna nepogoda|elementarnih nepogoda]]. Sabor mijenja granice Hrvatske ili Ustava, donosi [[zakon]]e, donosi [[državni budžet]], objavljuje rat i odlučuje o prekidu neprijateljstava, donosi saborske rezolucije i podzakonske akte, donosi dugoročne strategije [[Nacionalna sigurnost|nacionalne sigurnosti]] i odbrane, provodi civilni nadzor nad oružanim snagama i sigurnosnim službama, raspisuje [[referendum]]e, provodi izbore i imenovanja u skladu s Ustavom i važećim zakonodavstvom, nadzire rad [[Vlada Republike Hrvatske|Vlade]] i drugih državnih službi nadležnih Saboru, daje [[Amnestija|amnestiju]] za krivična djela i obavlja druge dužnosti određene Ustavom.<ref name="Sabor_Ovlasti">{{cite web |title=Ovlasti Sabora |url=https://sabor.hr/hr/o-saboru/ovlasti |website=Hrvatski sabor |access-date=18. 6. 2026 |language=hr}}</ref> Prema [[Ustav Republike Hrvatske|Ustavu Republike Hrvatske]], Sabor svake godine zasjeda tokom dva perioda: * 15. januar – 15. juli * 15. septembar – 15. decembar. Izvan razdoblja redovnoga zasjedanja, Sabor može zasjedati i vanredno na zahtjev [[Predsjednik Republike Hrvatske|Predsjednika Republike]], [[Hrvatska Vlada|Vlade]] ili većine zastupnika. Predsjednik Hrvatskoga sabora može uz prethodno pribavljeno mišljenje klubova zastupnika parlamentarnih stranaka, sazvati Hrvatski sabor na vanredno zasjedanje. Na početku svakog redovnog zasjedanja Sabora izvodi se [[himna]] Republike Hrvatske ''[[Lijepa naša domovino]]''. Ako Sabor ne odredi drukčije, sjednice Sabora traju dok se ne iscrpi utvrđeni dnevni red. Za redovne sjednice zastupnicima se dostavlja prijedlog dnevnog reda osam dana prije održavanja sjednice. Dnevni red sjednice Sabora predlaže predsjednik Sabora. Na predloženi dnevni red, koji je upućen uz poziv za sjednicu, moguće je podnijeti pisani prigovor, najkasnije jedan dan prije zakazane sjednice Hrvatskoga sabora. Ako sjednica Sabora traje duže od jednog dana, predsjednik Sabora može naknadno predložiti dopune dnevnog reda novim temama, a dužan je to učiniti na traženje jedne trećine ukupnog broja zastupnika.<ref name="Sabor_Sjednice">{{cite web |title=O sjednicama |url=https://sabor.hr/hr/sjednice |website=Hrvatski sabor |access-date=18. 6. 2026 |language=hr}}</ref> == Historija Sabora == === Prvi sabori u ranom srednjem vijeku === [[Datoteka:Coat_Croatian_Parliament.jpg|mini|mini|desno|300px|Grb [[Trojedna kraljevina Hrvatska, Slavonija i Dalmacija|Trojedne Kraljevine Hrvatske, Dalmacije i Slavonije]] na zgradi Hrvatskog sabora]] Nedostatak sačuvanih historijskih izvora iz perioda [[srednji vijek|ranoga srednjeg vijeka]] onemogućava pouzdanu rekonstrukciju postojanja i institucionalnog oblika sabora na prostoru između rijeke [[Drava|Drave]] i [[Jadransko more|Jadranskog mora]]. Ipak, dostupni fragmentarni izvori ukazuju na to da su se skupovi na kojima su učestvovali predstavnici svjetovne i crkvene vlasti sazivali povremeno, uglavnom u izuzetnim političkim i društvenim okolnostima. Jedan od najranijih poznatih primjera je [[Rižanska skupština|Rižanski placit]] iz 804, koji svjedoči o rješavanju sporova između [[Romani|Romana]] i [[Hrvati|Hrvata]], kao i o pitanjima uprave, uključujući porezne obaveze i regulaciju zemljišnih posjeda. Iz [[franci|franačkih]] izvora poznato je da je 821. [[Borna|Bornin]] nećak [[Vladislav]] za kneza [[Dalmacija|Dalmacije]] i [[Liburnija|Liburnije]], izabran "od naroda", nakon čega je izbor potvrđen od strane cara [[Ludovik Pobožni|Ludovika Pobožnog]]. Međutim, pojam "narod" u ovom kontekstu ne odnosi se na cjelokupno stanovništvo, već na uzak krug političke i društvene elite, prije svega plemstva i vodećih ratnika.<ref name="Budak_2010">{{cite book |title=Hrvatski sabor |editor-last=Budak |editor-first=Neven |publisher=Leykam International |date=2010 |location=Zagreb |isbn=978-953-7534-44-8 |url=https://www.croris.hr/crosbi/publikacija/knjiga/7506 |access-date=18. 6. 2026 |language=hr}}</ref><ref name="Budak_Raukar_2006">{{cite book |last1=Budak |first1=Neven |last2=Raukar |first2=Tomislav |title=Hrvatska povijest srednjeg vijeka |publisher=Školska knjiga |date=2006 |location=Zagreb |isbn=953-0-30713-6 |url=https://www.croris.hr/crosbi/publikacija/knjiga/3732 |access-date=18. 6. 2026 |language=hr}}</ref> Pretpostavlja se da su oblici saborovanja postojali i u vrijeme vladavine kneza [[Trpimir I|Trpimira]], koji je darovao i potvrdio posjede [[Splitsko-makarska nadbiskupija|splitskom nadbiskupu]], kao i u doba njegovog sina [[Muncimir]]a, koji je presuđivao u sporu između splitskog nadbiskupa i [[Ninska biskupija|ninskog biskupa]]. Iako sastav tih najranijih skupova nije dovoljno poznat, smatra se da su, pored [[župan]]a i dvorskih dostojanstvenika, u njima učestvovali i istaknutiji ratnici te predstavnici kršćanske Crkve.<ref name="Budak_Raukar_2006" /> U gradu [[Split]]u održani su crkveni sabori 925, 928. i 1060, poznati kao [[Splitski crkveni sabori]], na kojima su razmatrana različita crkvena pitanja. Poseban oblik političko-crkvenih okupljanja predstavljale su krunidbe hrvatskih vladara, koje su istovremeno imale i karakter skupova na kojima su se okupljali crkveni i svjetovni dostojanstvenici. U tim prilikama raspravljalo se o važnim pitanjima državne uprave i odnosa između vladara i Crkve. Hrvatski kraljevi su tom prilikom potvrđivali privilegije Crkvi i davali joj donacije, dok su se istovremeno donosile odluke koje su se odnosile na različite aspekte društvenog života, uključujući regulaciju bračnih odnosa, zaštitu udovica i siročadi, kao i mjere usmjerene na suzbijanje trgovine ljudima. Također su uređivani odnosi s inostranim vladarima i političkim subjektima. Na osnovu podataka iz zavjernice kralja [[Dmitar Zvonimir|Zvonimira]] (1075) poznato je da je papa putem svojih poslanika predavao znakove kraljevske vlasti hrvatskom vladaru, čime je kralj postajao papinski vazal.<ref name="Budak_2010" /> Posebno se ističe krunidbeni sabor kralja Stjepan II (1089–1091), održan u [[Šibenik]]u, na kojem su učestvovali "svi plemići kraljevstva". Jedan od najznačajnijih događaja iz ovog perioda predstavlja i sabor iz 1102. u [[Biograd na Moru|Biograd]]u, na kojem je hrvatsko plemstvo prihvatilo i okrunilo ugarskog kralja [[Koloman]]a za "kralja Hrvatske i Dalmacije".<ref name="Budak_Raukar_2006" /> === Hrvatski i slavonski sabori u razvijenom srednjem vijeku === [[Datoteka:Cetingradski sabor 1527.JPG|mini|mini|desno|300px|Hrvatski sabor u [[Cetingrad]]u 1527. (slika Dragutina Weingärtnera)]] [[Datoteka:Isprava o izboru Ferdinanda I., Cetin 1527.jpg|300px|desno|mini|Isprava kojom je 1527. [[Hrvatsko-dalmatinski sabor]] izabrao Ferdinanda Habsburškog za kralja Hrvatske]] Od druge polovine 13. vijeka, uslijed administrativne podjele kraljevstva na dvije upravne cjeline — dukat Slavoniju i kraljevinu Hrvatsku i Dalmaciju — razvijaju se dva odvojena predstavnička tijela: [[Slavonski sabor]] i [[Hrvatsko-dalmatinski sabor]]. Prvi pouzdano dokumentovani [[sabor]] održan je u [[Zagreb]]u 19. aprila 1273, pri čemu je sačuvan zapisnik sa zaključcima. Ovaj skup ujedno predstavlja i najraniji poznati primjer formalno strukturiranog saborskog zasjedanja sa jasno definisanim nazivom: "Opći sabor čitave kraljevine Slavonije" (''Congregatio Regni tocius Sclavonie generalis''). Odluke donesene na ovom saboru imale su pravnu snagu i označavane su kao ''statuta et constitutiones'' (odredbe sa zakonskom snagom). Izvršnu potvrdu saborskih odluka davao je [[ban]], koji je svojom pečatom potvrđivao njihovu pravnu valjanost i izvršnost.<ref name="Sabor_Povijest_1848">{{cite web |title=Od narodnih zborovanja do građanskog Sabora 1848. |url=https://www.sabor.hr/hr/o-saboru/povijest-saborovanja |website=[[Hrvatski sabor]] |access-date=18. 6. 2026 |language=hr}}</ref> U radu sabora učestvovali su predstavnici ključnih upravnih jedinica, uključujući [[Zagrebačka županija|Zagrebačku]], [[Varaždinska županija|Varaždinsku]], [[Križevačka županija|Križevačku]] i [[Virovitička županija|Virovitičku županiju]]. Tokom kasnijeg razvoja, sabor se najčešće sastajao u važnim upravnim i političkim centrima, među kojima su [[Križevci]], [[Zagreb]] i [[Čazma]].<ref name="Sisic_2004">{{cite book |last=Šišić |first=Ferdo |title=Povijest Hrvata: Pregled povijesti hrvatskoga naroda 600.–1918. |publisher=Slobodna Dalmacija |date=2004 |location=Split |url=https://archive.org/details/ferdo-sisic-povijest-hrvata-pregled-povijesti-hrvatskoga-naroda-600.-1918. |access-date=18. 6. 2026 |language=hr}}</ref> Sabor kraljevina Dalmacije i Hrvatske (''Congregatio regnorum Dalmatiae et Croatiae generalis'') prvi put se pouzdano spominje u historijskim izvorima sredinom 14. vijeka, oko 1350. Tada je kod sela Podbrižane, južno od [[Benkovac]]a u nekadašnjoj Lučkoj županiji, održana skupština (''congregatio'') na kojoj je plemićkom rodu Virevića potvrđena pripadnost [[Plemstvo dvanaest plemena Kraljevine Hrvatske|Plemstvu dvanaest plemena Kraljevine Hrvatske]] (''Nobiles duodecim generationum regni Croatie'').<ref name="Jaksic_2000">{{cite book |last=Jakšić |first=Nikola |title=Hrvatski srednjovjekovni krajobrazi |publisher=Muzej hrvatskih arheoloških spomenika |date=2000 |location=Split |isbn=953-6803-03-8 |url=https://plus.cobiss.net/cobiss/bh/en/data/cobib/3021408 |access-date=18. 6. 2026 |language=hr}}</ref> Tokom srednjeg vijeka sabor se sastajao u različitim političkim i administrativnim centrima, među kojima su bili [[Knin]], [[Nin]] i [[Bihać]], a kasnije i u [[Topusko]]m te [[Ripač|Ripču]] kod Bihaća. Saborima su najčešće predsjedavali [[herceg]] ili [[ban]] kao najviši predstavnici kraljevske vlasti na hrvatskom prostoru, dok je u pojedinim slučajevima zasjedanjima prisustvovao i sam [[kralj]]. Među značajnijim primjerima ističe se učešće [[Sigismund, car Svetog Rimskog Carstva|Žigmund Luksemburški]] na [[Krvavi sabor križevački]] 1397, tokom kojeg su ubijeni hrvatski ban [[Stjepan II Lacković]] i više plemića koji su se protivili kraljevoj politici. Značajnu ulogu u radu sabora imali su i kasniji vladari. [[Matija Korvin]] predsjedavao je saborima održanim u [[Križevci]]ma 1466. i Zagrebu 1481, dok je [[Vladislav II, kralj Poljske|Vladislav II Jagelović]] predsjedavao saborom održanim u [[Virovitica|Virovitici]] 1495.<ref name="Sisic_2004" /> Iako su oba sabora djelovala unutar istog političkog okvira Ugarsko-Hrvatskog Kraljevstva, slavonski i hrvatsko-dalmatinski sabor uglavnom su funkcionisali kao odvojena predstavnička tijela. Zajednička zasjedanja održavana su samo u izuzetno važnim političkim okolnostima koje su zahtijevale usaglašavanje stavova različitih dijelova kraljevstva. Posebnosti njihovog odvojenog djelovanja jasno se uočavaju početkom 16. vijeka. Kada je hrvatski ban [[Petar Berislavić]] 1515. zatražio pomoć za odbranu područja južno od [[Velebit]]a od osmanskih prodora, slavonski sabor odbio je pružiti podršku. Kao obrazloženje navedeno je da su slavonski staleži, prema "starom običaju", obavezni braniti isključivo vlastitu kraljevinu, odnosno [[Slavonija|Slavoniju]], a ne i teritorije [[Hrvatska|Hrvatske]]. Razlike su postojale i u njihovom odnosu prema centralnim institucijama kraljevstva. Slavonski sabor redovno je birao svoje predstavnike za ugarski sabor, čime je neposredno učestvovao u radu zajedničkih staleških institucija Ugarsko-Hrvatskog Kraljevstva. Hrvatsko-dalmatinski sabor nije slijedio takvu praksu. Vrhunac odvojenog političkog djelovanja dvaju sabora nastupio je nakon Mohačka bitka i smrti kralja Ludovik II Jagelović 1526. U nastaloj borbi za prijestolje, hrvatski staleži su na [[Cetinski sabor|Cetinskom saboru]] početkom 1527. samostalno izabrali [[Ferdinand I, car Svetog Rimskog Carstva|Ferdinand I Habsburški]] za hrvatskog kralja. Istovremeno, slavonski sabor, zasjedajući u Dubravi, izabrao je [[Ivan Zapolja|Ivana Zapolja]]. === Ujedinjeni Hrvatsko-dalmatinsko-slavonski sabor u ranom novom vijeku === Napredovanjem [[Osmansko Carstvo|Osmanskog Carstva]] prema srednjoevropskom prostoru tokom 15. i 16. vijeka dolazi do značajnog sužavanja teritorijalnog i političkog prostora Kraljevine Hrvatske i Dalmacije. Uslijed osmanskih osvajanja, stanovništvo i plemstvo sve se više povlače prema sjevernim područjima, odnosno na teritorij Kraljevine Slavonije. Kao posljedica tih promjena, hrvatski i slavonski sabor počinju se sve češće sastajati na zajedničkim zasjedanjima. Prvi zajednički sabor pod [[Habsburška Monarhija|habsburškom]] vlašću održan je 1533. u Zagrebu pod predsjedanjem zajedničkog bana.<ref name="Sisic_2004" /> Tokom narednih decenija proces političkog povezivanja postajao je sve izraženiji, da bi od 1558. hrvatski i slavonski sabor zasjedali isključivo kao jedinstveno predstavničko tijelo. Od 1681. u službenoj upotrebi nalazi se puni naziv "Sabor Kraljevine Hrvatske, Dalmacije i Slavonije" (''Congregatio Regnorum Croatie, Dalmatiae et Slavoniae''). Ovaj naziv zadržan je sve do raspada [[Austro-Ugarska|Austro-Ugarske]] 1918. Među najznačajnijim zasjedanjima ovog perioda ističe se sabor održan 9. marta 1712. Sabor je sazvan na inicijativu [[zagrebačka biskupija|zagrebačkog biskupa]] [[Mirko Eszterházy|Emerika Eszterházyja]], a na njemu je hrvatsko plemstvo usvojilo [[Hrvatska pragmatička sankcija|Hrvatsku pragmatičnu sankciju]]. Tom odlukom, donesenom nezavisno od ugarskih staleža, priznato je nasljedno pravo na prijestolje i ženskim članovima [[Habsburg (dinastija)|dinastije Habsburg]]. Donošenje Hrvatske pragmatičke sankcije imalo je veliki ustavnopravni značaj jer je njome izražen stav da zajednica Hrvatske i Ugarske počiva prvenstveno na zajedničkom vladaru, a ne na potpunom političkom jedinstvu dviju zemalja. Ovu odluku prihvatio je kralj [[Karlo VI, car Svetog Rimskog Carstva|Karlo VI]], koji je zauzvrat potvrdio i garantovao očuvanje prava, povlastica i ustavnog položaja Kraljevine Hrvatske za sebe i svoje nasljednike.<ref name="Sisic_2004" /> === Političko djelovanje sabora u 18. i 19. vijeku === [[Datoteka:Dragutin Weingärtner, Hrvatski sabor 1848. god.jpg|mini|mini|desno|300px|Dragutin Weingärtner: Hrvatski sabor 1848.]] Tokom 18. i 19. vijeka Hrvatski sabor postepeno je prerastao iz staleškog predstavničkog tijela u važan politički forum za raspravu o državnim, društvenim i nacionalnim pitanjima. Njegova djelatnost obuhvatala je ne samo politička i ustavnopravna pitanja, nego i odluke od šireg društvenog značaja. Jedan od zanimljivijih događaja zabilježen je 1739, kada je područje Moslavina pogodila teška epidemija [[Kuga|kuge]]. Bolest je tokom sedam mjeseci odnijela oko 4.500 života na posjedima grofova Erdödy koji su bili pod banskom upravom. Na zasjedanju Sabora održanom u [[Varaždin]]u u decembru iste godine donesena je odluka da se u [[Ludbreg]]u podigne kapela ukoliko epidemija prestane. Nakon što je kuga zaustavljena, zavjet dugo nije bio ispunjen te je vremenom pao u zaborav. Ostvaren je 1996. izgradnjom [[Svetište Predragocjene Krvi Kristove u Ludbregu|Svetišta Predragocjene Krvi Kristove]]. Krajem 18. vijeka politički položaj Hrvatske bio je pod snažnim utjecajem reformi i centralizacijskih nastojanja habsburških vladara. Tokom vladavine [[Josip II, car Svetog Rimskog Carstva|Josipa II]] (1780–1790) istovremeno su jačali procesi centralizacije i mađarski nacionalni pokret. Suočeno s pritiscima [[dvorski apsolutizam|dvorskog apsolutizma]] i politikom [[Germanizacija|germanizacije]], hrvatsko plemstvo je na saboru 1790. prihvatilo podvrgavanje Hrvatske ugarskoj vladi. Takav potez mađarski su politički predstavnici iskoristili na saboru u [[Bratislava|Bratislavi]] kako bi pokušali proširiti upotrebu [[Mađarski jezik|mađarskog jezika]] u hrvatskim školama.<ref name="Sisic_2004" /> Nakon završetka Napoleonskih ratova, car i kralj [[Franjo II, car Svetog Rimskog Carstva|Franjo II]] obnovio je 1815. apsolutistički način vladanja i privremeno obustavio rad Hrvatskog sabora. Njegovo djelovanje obnovljeno je tek 1825, nakon pada apsolutizma. Na saboru sazvanom 1825. u Zagrebu hrvatski su zastupnici dobili zadatak da na zajedničkom saboru u [[Požun]]u zahtijevaju ujedinjenje Dalmacije i [[Vojna krajina|Vojne krajine]] s Hrvatskom, kao i promjenu poreskog položaja slavonskih županija. Istovremeno su hrvatski predstavnici uspješno odbranili upotrebu [[Latinski jezik|latinskog jezika]] kao službenog jezika Hrvatske pred zahtjevima za uvođenje mađarskog jezika u upravu i školstvo. Međutim, već 1830. Hrvatski sabor prihvatio je zakon kojim je učenje mađarskog jezika postalo obavezno u hrvatskim školama.<ref name="Sisic_2004" /> Važnu prekretnicu predstavlja zasjedanje Sabora iz 1847, posljednjeg staleškog sabora u hrvatskoj historiji. Na njemu je donesena odluka kojom je [[hrvatski jezik]] proglašen službenim jezikom u Hrvatskoj.<ref name="Sisic_2004" /> Posebno mjesto u historiji parlamentarnog života zauzima [[Hrvatski sabor 1848.|Hrvatski sabor 1848]]. To je bio prvi sabor čiji su zastupnici birani putem izbora. Tokom zasjedanja održanih u junu i julu 1848. donesene su brojne reforme od dugoročnog značaja. Među njima se izdvajaju ukidanje kmetstva, zahtjev za ujedinjenjem Dalmacije i Vojne krajine s Hrvatskom, potvrda građanskih prava i sloboda te podrška odluci bana [[Josip Jelačić|Josipa Jelačića]] o prekidu političkih odnosa s Ugarskom. === Prvi govori na hrvatskom jeziku u 19. vijeku === Pojava [[Hrvatski narodni preporod|hrvatskog narodnog preporoda]] u prvoj polovini 19. vijeka označila je početak intenzivnijeg razvoja nacionalne svijesti i postepenog jačanja upotrebe [[Hrvatski jezik|hrvatskog jezika]] u javnom i političkom životu. Prije prvog poznatog cjelovitog saborskog govora na hrvatskom jeziku, koji je 2. maja 1843. održao zastupnik [[Ivan Kukuljević Sakcinski]], hrvatski jezik se upotrebljavao u dva javna govora.<ref name="IHJJ_Kukuljevic">{{cite web |title=Ivan Kukuljević Sakcinski: Govor održan u Hrvatskom saboru 2. svibnja 1843. |url=https://ihjj.hr/iz-povijesti/ivan-kukuljevic-sakcinski-govor-odrzan-u-hrvatskom-saboru-2-svibnja-1843/33/ |access-date=18. 6. 2026 |website=Iz povijesti hrvatskoga jezika |publisher=Institut za hrvatski jezik (IHJJ) |language=hr}}</ref> Jedan od prvih zabilježenih primjera dogodio se 19. januara 1809, kada je barun [[Vinko Knežević]] prilikom imenovanja za potkapetana [[Kraljevina Hrvatska pod Habsburzima|Kraljevine Hrvatske pod Habsburzima]] zahvalio govorom na [[Hrvatski jezik|hrvatskom jeziku]] što se u historiografiji smatra prvim javno govorom na [[Hrvatski jezik|hrvatskom jeziku]] u novijem periodu djelovanja Sabora.<ref name="Brnardic_2007">{{cite journal |last=Brnardić |first=Vladimir |title=Hrvatska vojnička obitelj – Kneževići od Svete Helene |journal=Povijesni prilozi (Historical contributions) |volume=26 |issue=33 |date=decembar 2007 |url=https://hrcak.srce.hr/18755 |access-date=18. 6. 2026 |publisher=Hrvatski institut za povijest |language=hr}}</ref> Nešto više od dva desetljeća kasnije, 11. novembra 1832, sličan čin ponovio je [[Juraj Rukavina Vidovgradski]] koji je prilikom imenovanja na dužnost potkapetana također uputio govor na hrvatskom jeziku u kojem se zahvalio Saboru i banu [[Franjo Vlašić|Franji Vlašiću]] na novoj dužnosti. === Između dva svjetska rata === Na sjednici održanoj 29. oktobra 1918. Hrvatski sabor donio je odluku o raskidu državnopravnih veza Kraljevine Hrvatske, Slavonije i Dalmacije s [[Kraljevina Ugarska (višeznačnica)|Kraljevinom Ugarskom]] i Carevinom Austrijom, pozivajući se na načelo narodnog samoodređenja. Istom odlukom predviđeno je da o konačnom obliku vladavine i unutrašnjem državnom uređenju buduće zajedničke države Slovenaca, Hrvata i Srba odluči ustavotvorna skupština, uz osiguranje ravnopravnosti triju naroda. Hrvatski sabor je također priznao zagrebačko Narodno vijeće Slovenaca, Hrvata i Srba kao vrhovni politički organ vlasti. Na završetku sjednice navedeno je da će naredna sjednica biti sazvana prema potrebi. Nakon stvaranja [[Država Slovenaca, Hrvata i Srba|Države Slovenaca, Hrvata i Srba]], a potom i njenog ujedinjenja sa [[Kraljevina Srbija|Kraljevinom Srbijom]] u decembru 1918, Hrvatski sabor više nije zasjedao. Formalno je raspušten kraljevskim aktom 30. novembra 1920.<ref name="Mandic_1980">{{cite book |last=Mandić |first=Dominik |title=Hrvati i Srbi: dva stara različita naroda |date=1980 |publisher=Ziral |location=Chicago |url=https://archive.org/details/hrvatiisrbidvast00mand/page/n431 |access-date=18. 6. 2026 |language=hr}}</ref> U periodu [[Kraljevina Srba, Hrvata, i Slovenaca|Kraljevine Srba, Hrvata i Slovenaca]], odnosno kasnije [[Kraljevina Jugoslavija]], nije postojalo posebno hrvatsko predstavničko tijelo s ovlaštenjima nekadašnjeg Sabora. Nakon sklapanja [[Sporazum Cvetković–Maček|Sporazuma Cvetković–Maček]] i osnivanja [[Banovina Hrvatska|Banovine Hrvatske]] 1939, bilo je predviđeno održavanje izbora za Hrvatski sabor i njegovo ponovno konstituisanje. Međutim, zbog političkih okolnosti i izbijanja [[Aprilski rat|Aprilskog rata]], planirani izbori nisu održani, pa Sabor nije obnovio rad prije sloma Kraljevine Jugoslavije 1941. === Drugi svjetski rat === Tokom postojanja [[Nezavisna Država Hrvatska|Nezavisne Države Hrvatske]] političke stranke nisu djelovale, a nije postojao ni izabrani predstavnički parlament. Zakonodavnu i izvršnu vlast u velikoj je mjeri koncentrisao [[Ante Pavelić]]. 1942. sazvano je savjetodavno predstavničko tijelo pod nazivom [[Hrvatski državni sabor]]. Njegova ovlaštenja bila su ograničene, a tokom rata održao je svega nekoliko zasjedanja. Istovremeno je u okviru [[Narodnooslobodilački pokret Jugoslavije|Narodnooslobodilačkog pokreta]] 1943. osnovano [[Zemaljsko antifašističko vijeće narodnog oslobođenja Hrvatske]] (ZAVNOH). Na svojim zasjedanjima ZAVNOH je uspostavljen kao najviše političko predstavničko tijelo antifašističkog pokreta u Hrvatskoj te je donio odluke o federalnom uređenju buduće jugoslavenske države. Odlukama ZAVNOH-a Hrvatska je definisana kao federalna jedinica unutar [[Demokratska Federativna Jugoslavija|Demokratske Federativne Jugoslavije]]. === Sabor Socijalističke Republike Hrvatske (1945-1990) === {{Glavni|Sabor Socijalističke Republike Hrvatske}} Godine 1945. [[Zemaljsko antifašističko vijeće narodnog oslobođenja Hrvatske]] (ZAVNOH) promijenio je naziv u Hrvatski narodni sabor. Nakon donošenja [[Ustav Federativne Narodne Republike Jugoslavije|Ustava Federativne Narodne Republike Jugoslavije]] 1946, Hrvatska je konstituirana kao [[Socijalistička Republika Hrvatska|Narodna Republika Hrvatska]]. Prema Ustavu Narodne Republike Hrvatske iz 1947. Sabor je bio jednodomno predstavničko tijelo. Ustavnim zakonom iz 1953. uveden je dvodomni sistem koji su činili Republičko vijeće i Vijeće proizvođača. Ustavom iz 1963. organizacija Sabora dodatno je izmijenjena te je uspostavljeno pet vijeća: * Republičko vijeće * Privredno vijeće * Prosvjetno-kulturno vijeće * Socijalno-zdravstveno vijeće * Organizacijsko-političko vijeće Ustavni amandmani iz 1971. uveli su Predsjedništvo Sabora Socijalističke Republike Hrvatske, koje je, između ostalog, predstavljalo Republiku Hrvatsku u odnosima s drugim republikama i pokrajinama te u međunarodnim kontaktima predviđenim tadašnjim ustavnim poretkom.<ref name="Sutic_2011">{{cite book |last=Šutić |first=Branislav |title=Državno i političko uređenje Republike Hrvatske |date=2011 |publisher=Veleučilište Nikola Tesla : Hrvatska sveučilišna naklada |location=Gospić: Zagreb |isbn=978-953-169-225-0 |url=https://plus-legacy.cobiss.net/cobiss/bh/en/bib/513033164 |access-date=18. 6. 2026 |language=hr |archive-url=https://web.archive.org/web/20260618164520/https://plus-legacy.cobiss.net/cobiss/bh/en/bib/513033164 |archive-date=18. 6. 2026 |url-status=dead}}</ref> Ustavom iz 1974. izvršena je nova reorganizacija Sabora. Ukidaju se Privredno vijeće i Prosvjetno-kulturno vijeće, a Sabor čine Vijeće udruženog rada, Vijeće općina i Društveno-političko vijeće. Ovakva organizacija bila je zasnovana na načelima delegatskog sistema karakterističnog za jugoslavenski model socijalističkog samoupravljanja. Iako je prema ustavnim odredbama Sabor bio najviše tijelo državne vlasti u Socijalističkoj Republici Hrvatskoj, politički sistem počivao je na vodećoj ulozi Savez komunista Hrvatske, što je značajno utjecalo na proces donošenja političkih odluka.<ref name="Sutic_2011" /> Početkom 1990, nakon političkih promjena u Jugoslaviji i odluka [[Savez komunista Hrvatske|Saveza komunista Hrvatske]], izmijenjeno je izborno zakonodavstvo te su stvoreni uslovi za održavanje višestranačkih izbora. Na izborima održanim 22. aprila i 6. maja 1990. najveći broj zastupničkih mjesta osvojila je [[Hrvatska demokratska zajednica]] (HDZ), a novi Sabor konstituisan je 30. maja 1990. Tokom 1990. doneseni su ustavni amandmani kojima je iz naziva države uklonjen pridjev "socijalistička", nakon čega je naziv promijenjen u Republika Hrvatska. U decembru iste godine usvojen je novi [[Ustav Republike Hrvatske]], a 25. juna 1991. Sabor je donio odluku o samostalnosti Republike Hrvatske. Nakon tromjesečnog moratorija predviđenog međunarodnim sporazumima, odluka je stupila na snagu 8. oktobra 1991. U izvorišnim osnovama Ustava Republike Hrvatske iz 1990. navode se historijske i ustavnopravne tradicije hrvatske državnosti te kontinuitet razvoja hrvatskih političkih institucija kroz različita historijska razdoblja. Preambula ima deklarativni karakter i ne čini dio normativnog teksta Ustava. === Poslije 1990. === [[Datoteka:Hrvatski sabor.jpg|mini|desno|300px|Zgrada Hrvatskog sabora danas]] Nakon političkih promjena u [[Socijalistička Republika Hrvatska|Socijalističkoj Republici Hrvatskoj]], 1990. održani su višestranački izbori. Prema ustavnim promjenama iz 1990, zakonodavno tijelo Socijalističke Republike Hrvatske nosilo je naziv Sabor Republike Hrvatske, koji je uveden amandmanima na Ustav Socijalističke Republike Hrvatske. U prijelaznom periodu zadržan je sistem od tri vijeća naslijeđen iz prethodnog ustavnog uređenja. Ustavom Republike Hrvatske iz 1990. predviđen je dvodomni parlamentarni sistem koji su činili Zastupnički dom i [[Županijski dom Hrvatskog sabora|Županijski dom]]. Županijski dom uspostavljen je 1993. kao dom regionalnog predstavništva. U njemu je svaka županija, kao i Grad Zagreb, bila zastupljena s po tri zastupnika, dok je predsjednik Republike imao pravo imenovati dodatne članove u skladu s ustavnim odredbama. Ukupan broj zastupnika kretao se do 68 članova. Izbori za Županijski dom održani su 1993. i 1997. Naziv parlamenta mijenjan je u dva navrata. 1997. uveden je naziv "Hrvatski državni sabor", a ustavnim promjenama iz 2000. ponovno je usvojen naziv "Hrvatski sabor", koji je zadržan do danas. Ustavnim promjenama iz 2001. ukinut je Županijski dom, čime je uspostavljen jednodomni parlamentarni sistem. Od tada Hrvatski sabor djeluje kao jedino predstavničko i zakonodavno tijelo Republike Hrvatske, preuzimajući nadležnosti dotadašnjeg Zastupničkog doma.<ref name="Sabor_Povijest">{{cite web |title=Od narodnih zborovanja do građanskog Sabora 1848. godine |url=https://www.sabor.hr/hr/o-saboru/povijest-saborovanja |website=Hrvatski sabor |access-date=19. 6. 2026 |language=hr}}</ref> '''Sazivi Zastupničkog doma ^*''' {| class="wikitable" align = "center" | &nbsp; | '''Vrijeme obnašanja dužnosti''' | '''Predsjednik''' | '''Napomena''' |- |[[Prvi saziv Hrvatskog sabora|Prvi saziv]] | 30. maj 1990 - 1992. | [[Žarko Domljan]] (HDZ) (30. maj 1990 - 7. septembar 1992) | 1990. Sabor je imao jedan dom s tri vijeća, <br />po [[Ustav Jugoslavije iz 1974.|Ustavu iz 1974.]] |- | [[Drugi saziv Hrvatskog sabora|Drugi saziv]] | 2. august 1992 - 1995. | [[Stjepan Mesić]] (HDZ) (7. septembar 1992 - 24. maj 1994),<br /> [[Nedjeljko Mihanović]] (HDZ) (24. maj 1994 - 28. novembar 1995) | |- | [[Treći saziv Hrvatskog sabora|Treći saziv]] | 29. oktobar 1995 - novembar 1999. | [[Vlatko Pavletić]] (HDZ) (28. novembar 1995 - 2. februar 2000) | |- | [[Četvrti saziv Hrvatskog sabora|Četvrti saziv]] | 2. februar 2000 - 17. oktobar 2003. | [[Zlatko Tomčić]] (HSS) (2. februar 2000 - 22. decembar 2003) | |- | [[Peti saziv Hrvatskog sabora|Peti saziv]] | 22. decembar 2003 - 12. oktobar 2007. | [[Vladimir Šeks]] (HDZ) (22. decembar 2003 - 11. januar 2008) | |- | [[Šesti saziv Hrvatskog sabora|Šesti saziv]] | 11. januar 2008 - 28. oktobar 2011. | [[Luka Bebić]] (HDZ) (11. januar 2008 - 22. decembar 2011) | |- | [[Sedmi saziv Hrvatskog sabora|Sedmi saziv]] | 22. decembar 2011.<ref name="raspustanje2015_title">{{Cite web |url=https://sabor.hr/hr/press/priopcenja/donesena-odluka-o-raspustanju-hrvatskoga-sabora-0 |title=Donesena Odluka o raspuštanju Hrvatskoga sabora (2015) |website=sabor.hr |date=2015 |website=sabor.hr |publisher=Hrvatski sabor |access-date=19. 6. 2026 |language=hr}} ''Sedmi saziv Hrvatskoga sabora zaključio je u petak svoj četverogodišnji rad. Odluku o raspuštanju Hrvatskoga sabora zastupnici su podržali jednoglasno, sa 123 glasa za, a na snagu stupa u ponedjeljak, 28. septembra.'', objavljeno 25. septembra 2015.</ref> - 28. septembar 2015.<ref name="raspustanje2015_title" /> | [[Boris Šprem]] (SDP) (22. decembar 2011 - 30. septembar 2012)<br />[[Josip Leko]] (SDP) (10. oktobar 2012 - 28. decembar 2015) | |- | [[Osmi saziv Hrvatskog sabora|Osmi saziv]] | 28. decembar 2015 - 15. juli 2016.<ref name="raspustanje2016">{{Cite web |url=https://sabor.hr/hr/press/priopcenja/donesena-odluka-o-raspustanju-hrvatskoga-sabora |title=Donesena Odluka o raspuštanju Hrvatskoga sabora (2016) |date=2016 |website=sabor.hr |publisher=Hrvatski sabor |access-date=19. 6. 2026 |language=hr}} Odluka o raspuštanju Hrvatskoga sabora donesena na sjednici od 20. juna 2016.</ref> | [[Željko Reiner]] (HDZ) (28. decembar 2015 - 14. oktobar 2016) | |- | [[Deveti saziv Hrvatskog sabora|Deveti saziv]] | 14. oktobar 2016 - 21. juli 2020. | [[Božo Petrov]] (Most nezavisnih lista) (14. oktobar 2016 - 5. maj 2017)<br />[[Gordan Jandroković]] (HDZ) (5. maj 2017 - 21. juli 2020) | |- | [[Deseti saziv Hrvatskog sabora|Deseti saziv]] | 22. juli 2020 - 14. mart 2024. | [[Gordan Jandroković]] (HDZ) (22. juli 2020 - 14. mart 2024) | |- | [[Jedanaesti saziv Hrvatskog sabora|Jedanaesti saziv]] | 16. maj 2024 - ''u toku'' | [[Gordan Jandroković]] (HDZ) (16. maj 2024 - ''u toku'') | |} ^* Ustavnim promjenama 2001. ukida se Županijski dom te Zastupnički dom postaje jednostavno Hrvatski sabor ;Sazivi Županijskog doma - ukinut ustavnim promjenama 2001. {| {{prettytable}} | | '''Period''' | '''Predsjednik doma''' |- | Prvi saziv | 22. mart 1993 - 1997. | [[Josip Manolić]], [[Katica Ivanišević]] |- | Drugi saziv | 12. maj 1997 - 2001. | Katica Ivanišević |} == Zastupnici == Zastupnici u Hrvatski sabor se biraju na vrijeme od četiri go­dine. Trajanje mandata zastupnicima može se zakonom produžiti samo u slučaju [[rat]]a ili u slučajevima neposredne ugroženosti nezavisnosti i jedinstvenosti države, te velikih prirodnih nepogoda, kada Sabor ne može normalno funkcionirati. Danom početka obavljanja zastupničke dužnosti uzima se dan konstituiranja Sabora. Zamjenik zastupnika počinje obavljati zastupničku dužnost danom kada Sabor utvrdi zakonske pretpostavke za primjenu instituta zamjenjivanja i davanjem zakletve.<ref name="zakon_o_izborima">{{Cite web |url=https://www.zakon.hr/download-pdf.htm?cmsId=673764 |title=Zakon o izborima zastupnika u Hrvatski sabor (prečišćeni tekst) |website=zakon.hr |access-date=19. 6. 2026 |language=hr |format=PDF}}</ref> Zastupnici u Hrvatskom saboru nemaju obavezujući mandat.<ref name="zakon_o_izborima" /> To u prvom redu znači da oni glasaju slobodno, a ne po uputama onih koji su ih izabrali. Drugo, to znači da njihov mandat ne pripada [[politička stranka|stranci]] kojoj pripadaju. Zastupnici imaju imunitet. Treba naglasiti da zastupnički imunitet nije povlastica zastupnika, već sredstvo za osiguranje nezavisnog djelovanja predstavničkog tijela. Postoje dva oblika zastupničkog imuniteta: imunitet neodgovornosti i imunitet nepovredivosti. Zastupnik ne može biti pozvan na kaznenu odgovornost, pritvoren ili kažnjen za izraženo mišljenje ili glasanje u Hrvatskom saboru (''imunitet neodgovornosti''). Zastupnik ne može biti pritvoren niti se protiv njega može pokrenuti kazneni postupak bez odobrenja Hrvatskog sabora. Zastupnik može biti pritvoren bez odobrenja Hrvatskog sabora samo ako je zatečen da vrši kažnjivo djelo za koje je propisana kazna zatvora u trajanju dužem od pet godina. O takvom slučaju se obavještava predsjednik Hrvatskog sabora. Ako Hrvatski sabor nije na okupu, odobrenje da se zastupnik liši slobode ili da se protiv njega nastavi kazneni postupak daje i o njegovom pravu na imunitet odlučuje mandatno-imunitetna komisija, s time što njegovu odluku mora naknadno potvrditi Hrvatski sabor (''imunitet nepovredivosti''). Zastupnik ima prava i dužnosti: * učestvovati na sjednicama Sabora i na njima raspravljati i glasati, * podnositi prijedloge i postavljati pitanja, * postavljati pitanja [[Predsjednik Vlade Republike Hrvatske|predsjedniku Vlade]] i članovima [[Vlada Republike Hrvatske|Vlade]], * učestvovati na sjednicama radnih tijela i na njima govoriti, a u radnim tijelima kojih je član i glasati, * prihvatiti izbor koji mu svojim odlukama odredi Sabor, * na stalnu novčanu naknadu te na naknadu određenih materijalnih troškova.<ref name="poslovnik_sabora">{{Cite web |url=https://www.sabor.hr/sites/default/files/uploads/inline-files/Poslovnik%20Hrvatskoga%20sabora%20-%20procisceni%20tekst%202018.pdf |title=Poslovnik Hrvatskoga sabora (prečišćeni tekst) |website=sabor.hr |publisher=Hrvatski sabor |access-date=19. 6. 2026 |language=hr |format=PDF}}</ref><ref name="zakon_prava_duznosti">{{Cite web |url=https://www.zakon.hr/z/462/zakon-o-pravima-i-duznostima-zastupnika-u-hrvatskom-saboru |title=Zakon o pravima i dužnostima zastupnika u Hrvatskom saboru (prečišćeni tekst) |website=zakon.hr |access-date=19. 6. 2026 |language=hr}}</ref> Zastupniku miruje zastupnički mandat za vrijeme dok vrši dužnost za koju je zakonom određeno da je nespojiva sa zastupničkom dužnošću (''inkopatibilnost'', najčešći primjer je ako zastupnik bude izabran za ministra), odnosno za vrijeme za koje je stavio zastupnički mandat u mirovanje. Zastupniku prestaje zastupnički mandat: * ako podnese ostavku, * ako mu je pravomoćnom sudskom odlukom oduzeta poslovna sposobnost, * ako je pravomoćnom sudskom presudom osuđen na bezuvjetnu kaznu zatvora u trajanju dužem od 6 mjeseci, * smrću. Danom konstituiranja Sabora prestaje mandat zastupnicima prethodnog saziva Sabora. {{Glavni|Izbori zastupnika u Hrvatski sabor}} == Konstituiranje == Nakon održanih izbora za zastupnike u Hrvatskom saboru (''parlamentarni izbori'') i proglašenja konačnih rezultata izbora, Sabor na prvu, konstituirajuću sjednicu saziva [[Predsjednik Republike Hrvatske]]. Prema Ustavu RH, prvo zasjedanje mora se održati najkasnije 20 dana nakon provedenih izbora. Sabor se konstituira izborom predsjednika na prvoj sjednici na kojoj je prisutna većina zastupnika (bez tog uvjeta Sabor ne bi bio valjano konstituiran). Do izbora predsjednika Sabora sjednici privremeno predsjeda predsjednik Sabora iz prethodnog saziva. Nakon izbora predsjednika Sabora, izabrani predsjednik Sabora preuzima predsjedanje sjednicom. Na konstituirajućoj sjednici Sabor bira također i ''Mandatno-imunitetna komisija''. Mandatno-imunitetna komisija na konstituirajućoj sjednici podnosi izvještaj Saboru o provedenim izborima i imenima izabranih zastupnika, o podnesenim ostavkama na zastupničku dužnost, o imenima zastupnika koji obavljaju dužnost nespojivu sa zastupničkom dužnošću pa im zastupnički mandat miruje, o imenima zastupnika kojima mandat miruje na njihov zahtjev, te o zamjenicima zastupnika koji umjesto njih počinju obavljati zastupničku dužnost. Izabrani zastupnici, koji daju ostavku ili stavljaju mandat u mirovanje, moraju o tome obavijestiti predsjednika Sabora (dakle, onog iz prijašnjeg saziva) 24 sata prije početka konstituirajuće sjednice. Na konstituirajućoj sjednici umjesto zastupnika koji su dali ostavku ili stavili mandat u mirovanje, prisutni su zamjenici zastupnika. Sabor zaključkom prihvata izvještaj Mandatno-imunitetne komisije. Nakon što Sabor prihvati izvještaj Mandatno-imunitetne komisije o provedenim izborima zastupnici daju zakletvu. == Struktura == Unutrašnja struktura i način rada Hrvatskog sabora uređuje se poslovnikom. === Predsjednik, potpredsjednik i Predsjedništvo === Hrvatski sabor ima predsjednika i dva do pet potpredsjednika. Predsjednik Sabora obično je iz redova parlamentarne većine. Predsjednik Sabora: * predstavlja Hrvatski sabor, * saziva i predsjeda sjednicama Sabora, * upućuje prijedloge ovlaštenih predlagatelja u propisani postupak, * predlaže dnevni red sjednice Sabora, * brine se o postupku donošenja zakona i drugih akata, * usklađuje rad radnih tijela, * potpisuje zakone i druge akte koje donosi Sabor, * upućuje donesene zakone Predsjedniku Republike radi proglašenja, * brine o odnosima Sabora i Vlade, * supotpisuje rješenje o imenovanju predsjednika Vlade i imenovanju članova Vlade, * prihvata se pokroviteljstva u svojstvu predsjednika Sabora, * odobrava, vodeći računa o raspoloživim sredstvima, putovanja zastupnika izvan države kad mu je u svojstvu zastupnika poziv upućen od neke državne ili inostrane organizacije, * usklađuje rad stalnih izaslanstava Sabora u međunarodnim parlamentarnim i drugim institucijama, * na prijedlog klubova zastupnika određuje sastav privremenih izaslanstava Sabora u posjeti stranim predstavničkim tijelima i organizacijama, * određuje sastav privremenog izaslanstva u slučaju kad je u inostranstvo pozvan kao predsjednik Sabora, * određuje predstavnike Sabora u svečanim i drugim prilikama, * na prijedlog sekretara Sabora podnosi zahtjev za osiguranje sredstava za rad Sabora i Stručne službe Sabora, * brine se o zaštiti prava i o ispunjavanju dužnosti zastupnika, * prima zakletve izabranih i imenovanih dužnosnika, kada je to određeno zakonom ili ovim Poslovnikom, Potpredsjednici Sabora pomažu u radu predsjedniku Sabora te obavljaju poslove iz njegova djelokruga na koje ih on ovlasti. Predsjednik i potpredsjednici Sabora čine Predsjedništvo Sabora. Na sjednice predsjedništva mogu se pozvati sekretar Sabora i predsjednici radnih tijela i predsjednici klubova zastupnika. === Klubovi zastupnika === [[Klub zastupnika]] u Saboru mogu osnovati: * politička stranka koja ima najmanje tri zastupnika, * dvije ili više političkih stranaka koje imaju zajedno najmanje tri zastupnika, * najmanje tri nezavisna zastupnika, * zastupnici iz reda nacionalnih manjina. Zastupnik može biti član samo jednog kluba, a zastupnik iz reda nacionalnih manjina može biti i član kluba stranke kojoj pripada, uz njen pristanak. === Radna tijela === Radna tijela Sabora su ''odbori'' i ''komisije''. U radnom tijelu raspravlja se o prijedlozima i poticajima za donošenje zakona i drugih akata te o drugim pitanjima iz djelokruga Sabora. Radno tijelo prati, u okviru svoje nadležnosti, rad Vlade i drugih tijela čiji rad nadzire Sabor u skladu sa Ustavom i zakonom. Radno tijelo raspravlja o izvještajima tijela i ustanova, koja ona na temelju zakona podnose Saboru. Radno tijelo Sabora, nakon provedene rasprave zauzima stajalište, odnosno utvrđuje prijedloge akata i o tome izvještava Sabor. Radno tijelo Sabora ima predsjednika, potpredsjednika i određeni broj članova iz reda zastupnika. Stalna radna tijela su: Odbor za Ustav, Poslovnik i politički sistem, Odbor za zakonodavstvo, Odbor za vanjsku politiku, Odbor za unutrašnju politiku i nacionalnu sigurnost, Odbor za finansije i državni budžet, Odbor za privredu, razvoj i obnovu, Odbor za turizam, Odbor za ljudska prava i prava nacionalnih manjina, Odbor za pravosuđe, Odbor za rad, socijalnu politiku i zdravstvo, Odbor za porodicu, mlade i sport, Odbor za useljeništvo, Odbor za ratne veterane, Odbor za prostorno uređenje i zaštitu okoliša, Odbor za obrazovanje, nauku i kulturu, Odbor za poljoprivredu i šumarstvo, Odbor za pomorstvo, promet i veze, Odbor za izbor, imenovanja i upravne poslove, Odbor za predstavke i pritužbe, Odbor za međuparlamentarnu saradnju, Odbor za evropske integracije, Odbor za informiranje, informatizaciju i medije, Odbor za ravnopravnost spolova, Odbor za lokalnu i područnu (regionalnu) samoupravu, Mandatno-imunitetska komisija. Hrvatski sabor može osnivati istražne komisije za svako pitanje od javnog interesa. Predsjednika istražne komisije bira većina zastupnika iz reda opozicijskih zastupnika. === Sekretarijat i Stručna služba === Na čelu Sekretarijata (hrv. ''tajništvo'') i Stručne službe Sabora nalazi se sekretar (hrv. ''tajnik'') Sabora. Sekretara te njegovog zamjenika imenuje na vrijeme od četiri godine, odnosno razrješuje dužnosti, Sabor na prijedlog Predsjedništva Sabora. Sekretar Sabora obavlja poslove koje mu povjeri predsjednik ili Predsjedništvo Sabora. Vodi Stručnu službu Sabora i upravlja njenim radom. Stručnu službu čine: * Služba za pripremu i obradu sjednica Sabora, * Služba za pripremu akata Sabora za objavu, * Služba za radno-pravne poslove, * Služba za odnose s javnošću, * Informacijsko-dokumentacijske služba, istraživanja i informacijske mreže, * Biblioteka, * Internet redakcija i * Straža. Također su organizovani i Ured predsjednika Sabora, Ured potpredsjednika Sabora te Ured za [[protokol]] Sabora == Osnovne ovlasti == Hrvatski sabor: * odlučuje o donošenju i promjeni Ustava, * donosi zakone, * donosi državni budžet, * odlučuje o ratu i miru, * donosi akte kojima izražava politiku Hrvatskog sabora, * donosi Strategiju nacionalne sigurnosti i Strategiju odbrane Republike Hrvatske, * odlučuje o promjeni granica Republike Hrvatske, * raspisuje referendum, * obavlja izbore, imenovanja i razrješenja, u skladu s Ustavom i zakonom, * nadzire rad Vlade Republike Hrvatske i drugih nosioca jav­nih dužnosti odgovornih Hrvatskom saboru, u skladu s Ustavom i zakonom, * daje amnestiju za krivična djela, * obavlja druge poslove utvrđene Ustavom. == Sjednice == Sjednicu Sabora saziva predsjednik Sabora. Kada Sabor redovino zasjeda, sjednice Sabora održavaju se jednom mjesečno, a ako je to potrebno i češće. Dnevni red sjednice Sabora predlaže predsjednik Sabora. Dnevni red sjednice Sabora utvrđuje se, u pravilu, na početku sjednice. Sjednici Sabora predsjeda predsjednik Sabora, a kad je on odsutan ili spriječen, sjednici predsjeda jedan od potpredsjednika Sabora. == Akti Sabora == Hrvatski sabor donosi: * Ustav, * zakone, * državni budžet, * odluke, * deklaracije, * rezolucije, * povelje, * preporuke * zaključke, * poslovnik o svom radu, * daje vjerodostojna tumačenja zakona. Ustav, zakoni i drugi propisi te akti Sabora, vjerodostojno tumačenje zakona, odluke o izboru, odnosno imenovanju, razrješenju i opozivu dužnosnika koje bira ili imenuje Sabor, odluka o obrascu zastupničke iskaznice, deklaracije i rezolucije objavljuju se u ''[[Narodne novine|Narodnim novinama]]''. == Zakonodavni postupak == Pravo predlagati zakone ima svaki zastupnik, klubovi zastupnika i radna tijela Hrvatskog sabora te Vlada Republike Hrvatske. Postupak donošenja zakona pokreće se dostavom prijedloga zakona predsjedniku Sabora. Prije rasprave o prijedlogu zakona na sjednici Sabora, prijedlog najprije razmatra radno tijelo. === Prvo čitanje === Prvo čitanje zakona je prvi dio u postupku donošenja zakona koji se provodi na sjednici Sabora. Prvo čitanje zakona obuhvata uvodno izlaganje predlagatelja, opću raspravu o prijedlogu zakona, raspravu o pojedinostima koja uključuje i raspravu o tekstu prijedloga zakona, raspravu o stajalištima radnih tijela koja su razmatrala prijedlog te donošenje zaključka o potrebi donošenja zakona. Na osnovi zaključka Sabora o prihvaćanju prijedloga zakona, predlagatelj će sačiniti konačni prijedlog zakona, odnosno konačni prijedlog zakona sačinit će drugo tijelo ako je to odredio Sabor i s tim se suglasio predlagatelj. Konačni prijedlog zakona predlagač je dužan podnijeti u roku od šest mjeseci od dana prihvaćanja prijedloga zakona, u protivnom se smatra da je zakonodavni postupak obustavljen. === Drugo čitanje === Drugo čitanje zakona je drugi dio u postupku donošenja zakona koji se provodi na sjednici Sabora. Drugo čitanje zakona obuhvata raspravu o tekstu konačnog prijedloga zakona, stajalištima radnih tijela, raspravu o podnesenim amandmanima, odlučivanje o amandmanima i donošenje zakona. Nakon provedene rasprave i odlučivanja o amandmanima, zaključuje se rasprava i odlučuje se o donošenju zakona. === Treće čitanje === Treće čitanje zakona je poseban dio u postupku donošenja zakona. Treće čitanje zakona provodi se po odluci Sabora ili na zahtjev predlagatelja i to u slučajevima kada je na tekst konačnog prijedloga zakona podnesen veći broj amandmana ili kada su amandmani takve naravi da bitno mijenjaju sadržaj konačnog prijedloga zakona. === Hitni postupak === Iznimno, zakon se može donijeti po hitnom postupku, samo kada to zahtijevaju interesi odbrane i drugi posebno opravdani državni razlozi, odnosno kada je to nužno radi sprječavanja ili otklanjanja većih poremećaja u privredi. U hitnom se postupku objedinjuje prvo i drugo čitanje zakona. === Amandmani === Prijedlog za izmjenu ili dopunu konačnog prijedloga zakona podnosi se pisano u obliku amandmana s obrazloženjem. Pravo podnošenja amandmana ima svaki zastupnik, klubovi zastupnika i radna tijela Sabora te Vlada. == Donošenje odluka == Ustav RH predviđa tri načina donošenja odluka, s obzirom na pitanja koja se tim odlukama uređuju: * običnom većinom (50%+1) uz zadovoljavanje [[kvorum]]a * dvotrećinskom većinom svih zastupnika * većinom glasova svih zastupnika. Hrvatski sabor donosi odluke većinom glasova ukoliko je na sjednici prisutna većina zastupnika. '''Organski zakoni''' kojima se uređuju prava nacionalnih manjina Hrvatski sabor donosi dvotrećinskom većinom glasova svih zastupnika. '''Organski zakoni''' kojima se razrađuju Ustavom utvr­đena ljudska prava i temeljne slobode, izborni sistem, ustrojstvo, djelokrug i način rada državnih tijela te struktura i djelokrug lokalne i područne (regionalne) samouprave Hrvatski sabor donosi većinom glasova svih zastupnika. Poslovnik Hrvatskog sabora donosi se većinom glasova svih zastupnika. Glasanje na sjednici je javno, osim ako ovim Poslovnikom nije određeno da se glasa tajno. Javno glasanje provodi se dizanjem ruke, poimeničnim ili elektronskim glasanjem. Zastupnici glasaju lično. == Zastupnička pitanja i interpelacija == Zastupnici Hrvatskog sabora imaju pravo postavljati Vladi Republike Hrvatske i pojedinim ministrima zastupnička pitanja. Usmena pitanja Vladi, odnosno pojedinom članu Vlade zastupnici mogu postavljati na sjednicama za vrijeme ''aktuelnog prijepodneva''. ''Aktuelno prijepodne'' održava se na početku svake sjednice Sabora. Najmanje jedna desetina zastupnika Hrvatskog sabora može podnijeti interpelaciju o radu Vlade Republike Hrvatske ili pojedinog njenog člana. Interpelacijom se na sjednici Sabora otvara rasprava o radu Vlade u cjelini ili o pojedinim odlukama Vlade ili ministarstva, ako one odstupaju od općeg stajališta Vlade ili ministarstva u provođenju zakona ili utvrđene politike. == Prenošenje djelokruga na izvršnu vlast == Hrvatski sabor može, najviše na vrijeme od godinu dana, ovlastiti Vladu Republike Hrvatske da uredbama uređuje pojedina pitanja iz njegova djelokruga, osim onih koja se odnose na razradu Ustavom utvrđenih ljudskih prava i temeljnih sloboda, nacionalna prava, izborni sistem, ustrojstvo, djelokrug i način rada državnih tijela i lokalne samouprave. Uredbe na osnovu zakonskih ovlaštenja ne mogu djelovati unatrag. Uredbe donesene na temelju zakonske ovlasti prestaju vrijediti istekom roka od godinu dana od dana dobivene ovlasti, ako Hrvatski sabor ne odluči drukčije. == Raspuštanje Hrvatskog sabora == Hrvatski sabor može se raspustiti radi raspisivanja [[Parlamentarni izbori u Hrvatskoj|prijevremenih izbora]], ako to odluči većina svih zastupnika. [[Predsjednik Republike Hrvatske|Predsjednik Republike]] može raspustiti Hrvatski sabor. == Također pogledajte == * [[Ombudsman u Hrvatskoj]] - ovlaštenik Hrvatskoga sabora * [[Politika Hrvatske]] * [[Drugi saziv Hrvatskog sabora]] * [[Treći saziv Hrvatskog sabora]] * [[Četvrti saziv Hrvatskog sabora]] * [[Peti saziv Hrvatskog sabora]] * [[Šesti saziv Hrvatskog sabora]] * [[Sedmi saziv Hrvatskog sabora]] * [[Osmi saziv Hrvatskog sabora]] * [[Deveti saziv Hrvatskog sabora]] * [[Deseti saziv Hrvatskog sabora]] * [[Kukuriku koalicija]] == Zanimljivosti == * '''Najduža rasprava u historiji Sabora''' na određenu temu započela je prije ponoći 1. marta 2018. i trajala je kontinuirano do 16:30 sati narednog dana, čime je nadmašen dotadašnji rekord kontinuiranog zasjedanja koji je trajao do 3:25 sati ujutro. Predmet višesatne rasprave bio je Prijedlog izmjena Poslovnika Hrvatskoga sabora. Tokom noćnog dijela sjednice, u sabornici su uglavnom učestvovali pojedini zastupnici [[Most nezavisnih lista|Mosta nezavisnih lista]], [[Hrvatska demokratska zajednica|HDZ-a]], [[Živi zid (organizacija)|Živog zida]], [[Socijaldemokratska partija Hrvatske|SDP-a]] i [[Građansko-liberalni savez|GLAS-a]], dok su sjednicom predsjedavali potpredsjednici Sabora [[Milijan Brkić]] i [[Željko Reiner]].<ref name="Dnevnik_Sabor_Poslovnik_2018">{{cite web |title=Završila maratonska sjednica Sabora: Vrhunac apsurda nastupio kada se jedan od zastupnika obraćao praznoj sabornici |url=https://dnevnik.hr/vijesti/hrvatska/sabor-oporba-ostro-kritizirala-izmjene-saborskog-poslovnika-stankama-opstruirala-rad-sabora---508554.html |website=Dnevnik.hr |date=2. mart 2018 |access-date=19. 6. 2026 |language=hr}}</ref> * U Hrvatskome saboru je 26. januara 2023. održan okrugli stol i susret predstavnika svih kršćanskih zajednica u Hrvatskoj, na inicijativu zastupnika Marina Miletića, što je bio prvi takav događaj organizovan u zgradi parlamenta od 1991. Prema podacima iz saborskog arhiva, slični ekumenski susreti periodično su se održavali u razdoblju od 1979. do 1991.<ref name="Miletic_Ekumenski_Susret_2024">{{cite web |last=Miletić |first=Marin |title=Veliki ekumenski susret u Hrvatskom saboru! |url=https://marinmiletic.hr/veliki-ekumenski-susret-u-hrvatskom-saboru/ |website=marinmiletic.hr |date=14. maj 2024 |access-date=19. 6. 2026 |language=hr}}</ref> == Reference == {{Refspisak}} == Vanjski linkovi == * [http://www.sabor.hr/ Službene stranice Hrvatskog sabora] * [https://www.youtube.com/@InternetTVHrvatskogasabora Internet TV Hrvatskoga sabora] {{Parlamenti u Evropi}} {{Commonscat|Croatian parliament}} [[Kategorija:Institucije Hrvatske]] [[Kategorija:Hrvatski sabor|*]] [[Kategorija:Skupštine po državama|Hrvatska]] [[Kategorija:Jednodomna zakonodavna tijela|Hrvatska]] 58p0bd73932vbjx58lag6aexbfhu86q 0 74851 3934588 3916805 2026-10-09T14:11:16Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 0 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934588 wikitext text/x-wiki U [[dinamika fluida|dinamici fluida]], '''dinamički pritisak''' (oznaka '''q''' ili '''Q''', ponekad se i naziva ''pritisak brzine'') je veličina definisana kao:<ref>{{Cite web|url=https://www.jumo.hr/web/services/faq/pressure-measurement/static-and-dynamic-pressure-hr|title=Statički i dinamički tlak - Pressure Measurement|website=jumo.hr|access-date=28. 10. 2025}}</ref> :<math>q \ = \ \frac{1}{2} \rho v^2</math> gdje je (koristeći [[SI sistem|SI]] jednice): :<math>q</math> = dinamički pritisak u [[paskal (jedinica)|paskalima)]] :<math>\rho</math> = gustoća fluida u kg/m³ (npr. [[gustoća zraka]]) :<math>v</math> = brzina fluida u m/s == Fizikalno značenje == Dinamički pritisak je usko vezan sa [[kinetička energija|kinetičkom energijom]] fluidne čestice, jer su obje veličine proporcionalne masi čestice (preko [[Gustoća|gustoće]], u slučaju dinamičkog pritiska) i kvadratu brzine. Dinamički pritisak je, u stvari, jedan dio u [[Bernoullijeva jednačina|Bernoullijevoj jednačini]], koji je, u suštini, jednačina o održanju energije za fluid u kretanju.<ref>{{Cite web|url=https://tf.unibl.org/wp-content/uploads/2017/09/Predavanje_Dinamika_Fluida.pdf|title=Dinamika Fluida|website=tf.unibl.org|access-date=28. 10. 2025}}</ref> Drugi bitan akspekt dinamičkog pritiska je taj da je, kako to [[dimenzionalna analiza]] pokazuje, aerodinamički napon koju trpi letjelica koja leti brzinom <math>v</math> je proporcionalna gustoći zraka i kvadratu <math>v</math>, npr. proporcionalna je <math>q</math>. Zbog toga, posmatrajući varijaciju <math>q</math> tokom leta, moguće je odrediti kako će napon varirati, te kada će dostići maksimalnu vrijednost. Tačka maksimalnog aerodinamičkog opterećenja se često označava kao ''[[max Q]]'' i to je kiritični parametar, na primjer, za letjelicu tokom lansiranja. == Drugi oblici == Ako se promatrani fluid može smatrati [[idealni plin|idealnim plinom]] (što je i slučaj kod zraka), dinamički pritisak se može izraziti kao funkcija pritiska fluida i [[Machob broj|Machovog broja]]. Korsteći [[zakon idealnog plina]]:<ref>{{Cite web|url=https://zir.nsk.hr/islandora/object/kemos%3A246/datastream/PDF/view|title=Plinovi i plinski zakoni|website=zir.nsk.hr|access-date=28. 10. 2025}} {{Mrtav link}}</ref> :<math>p=\rho R T</math> definiciju [[brzina zvuka|brzine zvuka]]:<ref>{{Cite web|url=https://hrcak.srce.hr/file/354315|title=Ovisnost brzine zvuka u zraku o temperaturi|website=hrcak.srce.hr|access-date=28. 10. 2025|archive-date=11. 9. 2024|archive-url=https://web.archive.org/web/20240911004343/https://hrcak.srce.hr/file/354315|url-status=dead}}</ref> :<math>v_s=\sqrt{k R T}</math> i definicije Machovog broja: :<math>Ma=\frac{v}{v_s}</math> dinamički pritisak se može napisati kao: :<math>q \ = \ \frac{k}{2} p Ma^2</math> gdje je (koristeći SI jedinice): :<math>p</math> = pritisak u paskalima :<math>Ma</math> = bezdimenzionalni Machov broj :<math>\rho</math> = gustoća u kg/m³ :<math>R</math> = [[specifična plinska konstanta]] (287,05 J/(kg·K) za [[zrak]]) :<math>T</math> = [[apsolutna temperatura]] u kelvinima :<math>k</math> = bezdimenzionalni [[omjer toplotnog kapaciteta]] (1,4 za zrak, konstantno) :<math>v</math> = speed in m/s :<math>v_s</math> = speed of sound in m/s Drugo, ako bi posmatrali letjelicu pri uzletanju i koritili formulu za [[Gustoća zraka#Efekti visine|gustoću zraka]] kao funkciju visine (važi samo sa slojeve niže od [[tropopauza|tropopauze]]), dinamički pritisak, u vezi sa letjelicom, može se izraziti kao: :<math>q \ = \ \frac{ v^2 \cdot p_0 \cdot M}{ 2 \cdot R \cdot \left( T_0 + L \cdot h \right)} \cdot \left(1 + \frac{L \cdot h}{T_0} \right)^\frac{ g \cdot M}{-R \cdot L}</math> gdje je (koristeći SI jedinice): :<math>q</math> = dinamički pritisak u paskalima :<math>v</math> = spacecraft's velocity inbrzina letjelice u m/s :<math>p_0</math> = atmosferski pritisak na [[površina]] mora u paskalima :<math>M</math> = molekularna [[masa]] suhog zraka (0,0289644 kg/mol) :<math>R</math> = specifična plinska konstanta (287.05 J/(kg·K) ) :<math>T_0</math> = apsolutna temperatura na površini mora u kelvinima :<math>L</math> = pad temprature atomofere (−0,0065 K/m) :<math>h</math> = visina iznad mora u m :<math>g</math> = [[Gravitacijsko ubrzanje|gravitaciono ubrzanje]] (9,80665 m/s²) == Također pogledajte == * [[Pritisak]] == Vanjski linkovi == * Definicija dinamičkog pritiska [http://scienceworld.wolfram.com/physics/DynamicPressure.html ''Eric Weisstein's World of Science''] == Reference == {{refspisak}} [[Kategorija:Dinamika fluida]] bkw878ecxewd2431clhyfp080gtk23j 0 78561 3934669 3933909 2026-10-10T05:58:00Z Артем Загребельный 115699 /* Muškarci */ 3934669 wikitext text/x-wiki [[Datoteka:Caeleb Dressel before winning 100 fly (42769914221).jpg|mini|desno|270px|[[Caeleb Dressel]] drži najviše svjetskih rekorda u muškoj konkurenciji (četiri pojedinačna i pet u štafetama)]] [[Datoteka:Kazan 2015 - Sjöström WR award cropped.JPG|mini|308x308px|[[Sarah Sjöström]] drži najviše svjetskih rekorda u ženskoj konkurenciji – šest (svi pojedinačni)]] '''Svjetske rekorde u [[plivanje|plivanju]]''' ratificira [[FINA|Svjetska plivačka federacija]]. Rekordi se mogu odnositi na 50-metarske bazene (olimpijske ili duge) i 25-metarske (kratke). FINA priznaje svjetske rekorde u sljedećim disciplinama za muškarce i žene<ref name="FINA SW12">{{cite web |url=http://www.fina.org/project/index.php?option=com_content&task=view&id=45&Itemid=119 |title=FINA Technical Rules SW12.1 and 12.2 |publisher=FINA |access-date=11. 5. 2009 |archive-date=26. 7. 2013 |archive-url=https://web.archive.org/web/20130726002347/http://www.fina.org/project/index.php?option=com_content&task=view&id=45&Itemid=119 |url-status=dead }}</ref>: * '''slobodni stil:''' 50 m, 100 m, 200 m, 400 m, 800 m, 1500 m * '''leđni stil:''' 50 m, 100 m, 200 m * '''prsni stil:''' 50 m, 100 m, 200 m * '''delfinov (leptirov) stil:''' 50 m, 100 m, 200 m * '''mješovito (pojedinačno):''' 100 m (samo u kratkim bazenima), 200 m, 400 m * '''štafete:''' 4 × 50 m slobodno (samo u kratkim bazenima), 4 × 100 m slobodno, 4 × 200 m slobodno, 4 × 50 m mješovito (samo u kratkim bazenima), 4 × 100 m mješovito, 4 × 50 m slobodno – mješovita štafeta (samo u kratkim bazenima), 4 × 100 m slobodno – mješovita štafeta, 4 × 50 m mješovito – mješovita štafeta (samo u kratkim bazenima), 4 × 100 m mješovito – mješovita štafeta. Rekordi u dugim bazenima daleko su stariji od rekorda u kratkim i općenito se smatraju prestižnijima. Oni vuku porijeklo s početka [[20. vijek]]a (nešto kasnije u slučaju delfinovog stila, koji se razvio iz prsnog). Rekorde u kratkim bazenima FINA je počela priznavati u martu 1991. ustanovljavanjem standardnog vremena u svakoj disciplini (općenito poznato kao ''najbolji rezultat u svijetu'') koje je moralo biti poboljšano kako bi FINA priznala ''svjetski rekord''. Proces ratifikacije opisan je u FINA-inom pravilu SW12<ref name="FINA SW12"/>, a uključuje predaju dokumenata koji potvrđuju tačnost mjernog sistema i dužinu bazena, zadovoljavanje FINA-inih pravila koja se odnose na plivačke kostime i negativan [[doping]]-test dotičnih plivač(ic)a. Većinu rekorda navedenih ispod postigli su plivači koji su nosili plivačke (polu)kostime od [[poliuretan]]a ili drugih netekstilnih materijala, čija je upotreba bila dozvoljena od februara 2008. do decembra 2009. Uoči [[Svjetsko prvenstvo u vodenim sportovima 2009.|SP u vodenim sportovima 2009.]] u [[Rim]]u međunarodno upravno tijelo za pet [[Olimpijski sportovi|olimpijskih]] vodenih [[sport]]ova izglasalo je zabranu upotrebe ovih plivačkih kostima i svih kostima od netekstilnog materijala, počevši od 1. januara 2010.<ref>{{Cite web|url=http://www.timeslive.co.za/sport/other/2010/01/18/high-tech-records-to-stand|title=High-tech records to stand|date=18. 1. 2010|access-date=27. 7. 2011|publisher=Times Live}}</ref><ref>{{Cite news|url=http://articles.latimes.com/2009/jul/25/sports/sp-world-swimming25|title=FINA bans bodysuits that have led to spate of world records|last=Dillman|first=Lisa|date=25. 7. 2009|publisher=Los Angeles Times|access-date=27. 7. 2011}}</ref> Činilo se da ovi kostimi poboljšavaju performanse kod snažnijih plivača, te da to poboljšavanje nije jednako kod svih takmičara, tj. da zavisi od [[morfologija (biologija)|morfologije]] i [[fiziologija|fiziologije]].<ref>{{Cite news|url=http://abcnews.go.com/Sports/wireStory?id=13900301|title=New Suits Mean No More Records in Swimming|date=22. 6. 2011|last=Dampf|first=Andrew|access-date=27. 7. 2011|publisher=ABC News}}</ref> == Olimpijski bazeni (50 m) == ''Napomena'': Podaci u svim tabelama važe zaključno s 11. 11. 2024. === Muškarci === {|class=wikitable style="width: 95%; font-size: 95%;" ! Disciplina !! Rezultat !! Plivač !! Datum !! Mjesto !! Izvor |- |[[50 m slobodno]] |20.88 |{{ZD|AUS}} [[Cameron McEvoy]] |20. 3. 2026. |{{ZD|CHN}} [[Shenzhen]] | [https://www.youtube.com/watch?v=81i-TH1Tyz4&t=3s &#8203;] |- |[[100 m slobodno]] |46.40 |{{ZD|CHN}} [[Pan Zhanle]] |31. 7. 2024. |{{ZD|FRA}} [[Pariz]] |[https://vk.com/video/playlist/142497057_-4?z=video142497057_456239296%2Fpl_142497057_-4 &#8203;] |- |[[200 m slobodno]] |1:42.00 |{{ZD|NJE}} [[Paul Biedermann]] |28. 7. 2009. |{{ZD|ITA}} [[Rim]] |<ref>{{cite web|title=Men's 200m freestyle final results |url=http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73A1_Res1Heat_110_Finals_1_Men_200_Free.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20090806180605/http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73A1_Res1Heat_110_Finals_1_Men_200_Free.pdf |url-status=dead |archive-date=6. 8. 2009 |publisher=[[Omega SA|Omega Timing]] |date=30. 7. 2009 |access-date=16. 11. 2011}}</ref><ref>{{cite news|author=Craig Lord|title=WR: Biedermann Blasts Phelps Away in 1:42.00|url=http://www.swimnews.com/news/view/7118|work=swimnews.com|date=28. 7. 2009|access-date=16. 11. 2011|archive-date=3. 3. 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160303210223/http://www.swimnews.com/News/view/7118|url-status=dead}}</ref><ref>{{cite AV media |date=2. 3. 2010 |url=https://www.youtube.com/watch?v=MeOw35fsltE |title=Men's 200 Freestyle Final (World Record) - Rome 2009 |publisher=swimbyme |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021}}</ref> |- |[[400 m slobodno]] |3:40.07 |{{ZD|NJE}} [[Paul Biedermann]] |26. 7. 2009. |{{ZD|ITA}} [[Rim]] |<ref>{{cite web|title=Men's 400m freestyle final results|url=http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73A1_Res1Heat_102_Finals_1_Men_400_Free.pdf|publisher=[[Omega SA|Omega Timing]]|date=30. 7. 2009|access-date=16. 11. 2011|url-status=dead|archive-url=https://web.archive.org/web/20090806180532/http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73A1_Res1Heat_102_Finals_1_Men_400_Free.pdf|archive-date=6. 8. 2009}}</ref><ref>{{cite news|author=Craig Lord|title=WR: Biedermann Takes Down Thorpe: 3:40.07|url=http://www.swimnews.com/news/view/7091|work=swimnews.com|date=26. 7. 2009|access-date=16. 11. 2011|archive-date=3. 3. 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160303210201/http://www.swimnews.com/news/view/7091|url-status=dead}}</ref><ref>{{cite AV media |date=17. 11. 2010 |url=https://www.youtube.com/watch?v=D9IJpZgKCd0 |title=2009 Swimming World Championships Men's 400m Freestyle Final |publisher=MeazzaGiuseppe |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210725081955/https://www.youtube.com/watch?v=D9IJpZgKCd0 |archive-date=25. 7. 2021 |url-status=live}}</ref> |- |[[800 m slobodno]] |7:32.12 |{{ZD|KIN}} [[Zhang Lin (plivač)|Zhang Lin]] |29. 7. 2009. |{{ZD|ITA}} [[Rim]] |<ref>{{cite web|title=Men's 800m freestyle final results|url=http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73A1_Res1Heat_117_Finals_1_Men_800_Free.pdf|publisher=[[Omega SA|Omega Timing]]|date=30. 7. 2009|access-date=16. 11. 2011|url-status=dead|archive-url=https://web.archive.org/web/20090806180641/http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73A1_Res1Heat_117_Finals_1_Men_800_Free.pdf|archive-date=6. 8. 2009}}</ref><ref>{{cite news|author=Craig Lord|title=WR: Zhang Zips Up For 7:32.12 800 Free|url=http://www.swimnews.com/news/view/7134|work=swimnews.com|date=29. 7. 2009|access-date=16. 11. 2011|archive-date=31. 7. 2009|archive-url=https://web.archive.org/web/20090731013653/http://www.swimnews.com/News/view/7134|url-status=dead}}</ref> |-1500m slobodno |[[1500 m slobodno]] |14:26.79 |{{ZD|NJE}} [[Johannes Liebmann]] |15. 8. 2026. |{{ZD|FRA}} [[Pariz]] | <ref>{{cite web|title=Men's 1500m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011A00010101F30104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=15. 8. 2026|access-date=23. 8. 2026}}</ref> |- |[[50 m leđno]] |23.80 |{{ZD|RUS}} [[Kliment Kolesnjikov]] |27. 7. 2023. |{{ZD|RUS}} [[Kazanj]] |<ref>{{cite web|title=Men's 50m Backstroke Final Results|url=https://new.russwimming.ru/upload/live/ruscup2023_kazan/ResultList_217S.pdf|publisher=microplustiming.com|date=27. 7. 2023|access-date=27. 7. 2023}}</ref> [https://www.facebook.com/zagrebelny.artem/videos/991529502048168/?notif_id=1690488602285388&notif_t=video_processed&ref=notif &#8203;] |- |[[100 m leđno]] |51.60 |{{ZD|ITA}} [[Thomas Ceccon]] |20. lipnja 2022. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] | <ref>{{cite web|title=Men's 100m Backstroke Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011700000102EC0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=20. 6. 2022|access-date=9. 1. 2025}}</ref><ref>{{cite web|title=VIDEO – Men's 100m Backstroke Final Results|url=https://www.youtube.com/watch?v=dG0oJHqX3UM|publisher=SwimCentral|date=20. 6. 2022|access-date=9. 1. 2025}}</ref> |- |[[200 m leđno]] |1:51.92 |{{ZD|SAD}} [[Aaron Peirsol]] |31. 7. 2009. |{{ZD|ITA}} [[Rim]] |<ref>{{cite web|title=Men's 200m backstroke final results |url=http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73A1_Res1Heat_123_Finals_1_Men_200_Back.pdf |publisher=[[Omega SA|Omega Timing]] |date=31. 7. 2009 |access-date=16. 11. 2009 |url-status=dead |archive-url=https://web.archive.org/web/20090806181621/http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73A1_Res1Heat_123_Finals_1_Men_200_Back.pdf |archive-date=6. 8. 2009}}</ref><ref>{{cite news|author=Craig Lord|title=WR: Peirsol's Reply – 1:51.92 200 Back|url=http://www.swimnews.com/news/view/7161|work=swimnews.com|date=31. 7. 2009|access-date=16. 11. 2011|archive-date=3. 8. 2009|archive-url=https://web.archive.org/web/20090803092044/http://www.swimnews.com/News/view/7161|url-status=dead}}</ref><ref>{{cite AV media |date=28. 1. 2019 |url=https://www.youtube.com/watch?v=DRjmB4LOCWo |title=SWIMMING WORLD RECORDS (50) 200m backstroke 1:51.92 Aaron Peirsol |publisher= Swimming Art |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210729181446/https://www.youtube.com/watch?v=DRjmB4LOCWo |archive-date=29. 7. 2021 |url-status=live}}</ref> |- |[[50 m prsno]] |25.95 |{{ZD|VB}} [[Adam Peaty]] |25. 7. 2017. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Men's 50m Breaststroke Semifinals|url=http://www.omegatiming.com/File/Download?id=000111010A0103EB02FFFFFFFFFFFF01|publisher=Omega Timing|date=25. 7. 2017|access-date=25. 7. 2017}}</ref><ref>{{cite AV media |date=29. 1. 2019 |url=https://www.youtube.com/watch?v=GOAfl4Pnwns |title=SWIMMING WORLD RECORDS (50) 50m breaststroke 25.95 sf Adam Peaty |publisher= Swimming Art |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210212214716/https://www.youtube.com/watch?v=GOAfl4Pnwns |archive-date=12. 2. 2021 |url-status=live}}</ref> |- |[[100 m prsno]] |56.88 |{{ZD|VB}} [[Adam Peaty]] |4. 8. 2018. |{{ZD|VB}} [[Glasgow]] |<ref>{{cite web|title=Men's 100m Breaststroke Semifinal Results|url=http://www.omegatiming.com/File/00011301070103EC02FFFFFFFFFFFF01.pdf|publisher=[[Omega Timing]]|date=21. 7. 2019|access-date=21. 7. 2019}}</ref><ref>{{cite AV media |date=22. 7. 2019 |url=https://www.youtube.com/watch?v=KP7CAxrnSQ4 |title=Adam peaty break one more time his record 56'88 |publisher= Zach Swim |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210523013436/https://www.youtube.com/watch?v=KP7CAxrnSQ4 |archive-date=23. 5. 2021 |url-status=live}}</ref> |- |[[200 m prsno]] |2:04,83 |{{ZD|JPN}} [[Shin Ohashi]] |24. 9. 2026. |{{ZD|JPN}} [[Tokio]] | [https://www.youtube.com/watch?v=A21BOkJhIsQ&t=14s &#8203;] |- |[[50 m delfin]] |22.27 |{{ZD|UKR}} [[Andrij Govorov]] |1. 7. 2018. |{{ZD|ITA}} [[Rim]] |<ref>{{cite web |title=Men's 50m Butterfly Results |url=http://fin2018.microplustiming.com/export/NU_293001_MagGiu_Roma/NU/pdf/CLS-ASM-50FA-FIN-ALL.pdf?x=19:23:58|publisher=Italijanski plivački savez|access-date=1. 7. 2018|date=1. 7. 2018}}</ref><ref>{{cite AV media |date=2. 7. 2018 |url=https://www.youtube.com/watch?v=JHAFNMDYZPo |title=50 meters butterfly world record Andriy Govorov 22.27 |publisher=Best Swimming |via= [[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021}}</ref> |- |[[100 m delfin]] |49.45 |{{ZD|SAD}} [[Caeleb Dressel]] |31. 7. 2021. |{{ZD|JAP}} [[Tokio]] |<ref>{{cite web|title=Men's 100m Butterfly Final Results|url=https://olympics.com/tokyo-2020/olympic-games/resOG2020-/pdf/OG2020-/SWM/OG2020-_SWM_C73A1_SWMM100MBF------------FNL-000100--.pdf|website=olympics.com|date=31. 7. 2021|access-date=31. 7. 2021|archive-date=31. 7. 2021|archive-url=https://web.archive.org/web/20210731034904/https://olympics.com/tokyo-2020/olympic-games/resOG2020-/pdf/OG2020-/SWM/OG2020-_SWM_C73A1_SWMM100MBF------------FNL-000100--.pdf|url-status=dead}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=Mu7ZmJduQPI &#8203;] |- |[[200 m delfin]] |1:50.34 |{{ZD|MAĐ}} [[Kristóf Milák]] |21. 6. 2022. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Men's 200m Butterfly Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011700000104EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=[[Omega Timing]]|date=21. 6. 2022|access-date=22. 6. 2022}}</ref>[https://aquatics.eurovisionsports.tv/player/vod/62b1fb5de4b02f46e1eb748c?lastWatchedIndex=0&isFromTabLayout=false &#8203;] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20220622010724/https://aquatics.eurovisionsports.tv/player/vod/62b1fb5de4b02f46e1eb748c?lastWatchedIndex=0&isFromTabLayout=false |date=22. 6. 2022 }} |- |[[200 m mješovito]] |1:52.69 |{{ZD|FRA}} [[Léon Marchand]] |30. 7. 2025. |{{ZD|SIN}} [[Singapur]] |<ref>{{cite web|title=Men's 200m IM Semifinals Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900010105EE0102FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=30. 7. 2025|access-date=31. 7. 2025}}</ref> |- |[[400 m mješovito]] |4:02.50 |{{ZD|FRA}} [[Léon Marchand]] |23. 7. 2023. |{{ZD|JAP}} [[Fukuoka]] |[https://www.youtube.com/watch?v=7xz7VkulHYU&t &#8203;] |- |[[4 × 100 m slobodno]] |3:08.24 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Michael Phelps]] (47.51)<br/>[[Garrett Weber-Gale]] (47.02)<br/>[[Cullen Jones]] (47.65)<br/>[[Jason Lezak]] (46.06) |11. 8. 2008. |{{ZD|KIN}} [[Peking]] |<ref>{{cite journal|year=2008|title=Men's 4×100m freestyle relay final results|journal=The Official Report of the Beijing 2008 Olympic Games|volume=4|page=1303|publisher=BOCOG|url=http://www.la84foundation.org/6oic/OfficialReports/2008/2008Results_Book2.pdf#page=1303|format=[[PDF]]|access-date=17. 11. 2011|archive-date=21. 8. 2012|archive-url=https://web.archive.org/web/20120821032514/http://www.la84foundation.org/6oic/OfficialReports/2008/2008Results_Book2.pdf#page=1303|url-status=dead}}</ref><ref>{{cite news|author=Karen Crouse|title=Lezak, Not Phelps, puts on a show|url=https://www.nytimes.com/2008/08/11/sports/olympics/11swim.html|newspaper= The New York Times|date=10. 8. 2008|access-date=14. 8. 2008}}</ref><ref>{{cite AV media |date=12. 10. 2017 |url=https://www.youtube.com/watch?v=IIm32eEVW98 |title=Phelps and Team USA break the 4x100m Freestyle World Record at Beijing 2008 {{!}} Throwback Thursday |publisher= Olympics |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210729202346/https://www.youtube.com/watch?v=IIm32eEVW98 |archive-date=29. 7. 2021 |url-status=live}}</ref> |- |[[4 × 200 m slobodno]] |6:58.55 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Michael Phelps]] (1:44.49)<br/>[[Ricky Berens]] (1:44.13)<br/>[[David Walters (plivač)|David Walters]] (1:45.47)<br/>[[Ryan Lochte]] (1:44.46) |31. 7. 2009. |{{ZD|ITA}} [[Rim]] |<ref>{{cite web|title=Men's 4×200m freestyle relay final results |url=http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73B1_Res1HeatRelay_131_Finals_1_Men_4x200_Free.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20090806181800/http://www.omegatiming.com/swimming/racearchives/2009/Roma2009/C73B1_Res1HeatRelay_131_Finals_1_Men_4x200_Free.pdf |url-status=dead |archive-date=6. 8. 2009 |publisher=[[Omega SA|Omega Timing]] |date=31. 7. 2009 |access-date=17. 11. 2009}}</ref><ref>{{cite news|author=Craig Lord |title=WR: USA Takes 4x200m In 6:58.55 |url=http://www.swimnews.com/news/view/7164 |work=swimnews.com |date=31. 7. 2009 |access-date=17. 11. 2011 |url-status=dead |archive-url=https://web.archive.org/web/20090803092140/http://www.swimnews.com/News/view/7164 |archive-date=3. 8. 2009}}</ref> |- |[[4 × 100 m mješovito]] |3:26.78 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Ryan Murphy (plivač)|Ryan Murphy]] (52.31)<br/>[[Michael Andrew (plivač)|Michael Andrew]] (58.49)<br/>[[Caeleb Dressel]] (49.03)<br/>[[Zach Apple]] (46.95) |1. 8. 2021. |{{ZD|JAP}} [[Tokio]] |<ref>{{cite web|title=Men's 4x100m Medley Relay Final Results|url=https://olympics.com/tokyo-2020/olympic-games/resOG2020-/pdf/OG2020-/SWM/OG2020-_SWM_C73B1_SWMM4X100MMD----------FNL-000100--.pdf|publisher=olympics.com|date=1. 8. 2021|access-date=1. 8. 2021|archive-date=1. 8. 2021|archive-url=https://web.archive.org/web/20210801042748/https://olympics.com/tokyo-2020/olympic-games/resOG2020-/pdf/OG2020-/SWM/OG2020-_SWM_C73B1_SWMM4X100MMD----------FNL-000100--.pdf|url-status=dead}}</ref> |} === Žene === {|class=wikitable style="width: 95%; font-size: 95%;" ! Disciplina !! Rezultat !! Plivačica !! Datum !! Mjesto !! Izvor |- |[[50 m slobodno]] |23.19 |{{ZD|USA}} [[Kate Douglass]] |15. 8. 2026. |{{ZD|USA}} [[USA]] | <ref>{{cite web|title=Women's 50m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011A00030201EB0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=15. 8. 2026|access-date=17. 8. 2026}}</ref>[https://vk.ru/artemzagrebelny?z=clip142497057_456239398 &#8203;] |- |[[100 m slobodno]] |51.68 |{{ZD|NED}} [[Marrit Steenbergen]] |27. 6. 2026. |{{ZD|ITA}} [[Rim]] |<ref>{{cite web|title=Marrit Steenbergen obara svjetski rekord na 100m slobodno.|url=https://www.nbcsports.com/olympics/news/marrit-steenbergen-world-record-100-meter-freestyle|publisher= nbcsports.com|date=227. 6. 2026|access-date=28. 6. 2026}}</ref> |- |[[200 m slobodno]] |1:52.23 |{{ZD|AUS}} [[Ariarne Titmus]] |29. 7. 2009. |{{ZD|AUS}} [[Brisbane]] |<ref>{{cite web|title=Women's 200m Freestyle Final Results|url=https://liveresults.swimming.org.au/sal/2024Trials/240610F010.htm|publisher=swimming.org.au|date=10. 6. 2024|access-date=13. 1. 2025}}</ref>[https://vkvideo.ru/video-27087137_456244189?ref_domain=yastatic.net ​] |- |[[400 m slobodno]] |3:54.18 |{{ZD|CAN}} [[Summer McIntosh]] |7. 6. 2025. |{{ZD|CAN}} [[Victoria]] |[https://www.youtube.com/watch?v=dptNMofhiNs &#8203;] |- |[[800 m slobodno]] |8:04.12 |{{ZD|SAD}} [[Katie Ledecky]] |3. 5. 2025. |{{ZD|USA}} [[Fort Lauderdale]] |<ref>{{cite web|title=Rezultati 800m slobodno za žene|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900030201F10104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=omegatiming.com|date=3. 5. 2025|access-date=10. 5. 2025}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=UHRbHxeEexM&t=515s &#8203;] |- |[[1500 m slobodno]] |15:20.48 |{{ZD|SAD}} [[Katie Ledecky]] |16. 5. 2018. |{{ZD|SAD}} [[Indianapolis]] |<ref>{{cite web|title=Women's 1500m Freestyle Results|url=http://www.omegatiming.com/File/Download?id=000112010101001902FFFFFFFFFFFF02 |publisher= Omega Timing|date=16. 5. 2018|access-date=17. 5. 2018}}</ref><ref>{{cite AV media |date=30. 5. 2018 |url=https://www.youtube.com/watch?v=v0_uvorHBA4 |title=Katie Ledecky - Arena Performance of the Month for May 2018 |publisher=swimoutletdotcom |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210212214803/https://www.youtube.com/watch?v=v0_uvorHBA4 |archive-date=12. 2. 2021 |url-status=live}}</ref> |- |[[50 m leđno]] |26.56 |{{ZD|ITA}} [[Sara Curtis]] |13. 8. 2026. |{{ZD|FRA}} [[Pariz]] |[https://www.youtube.com/watch?v=gNzJPSyCfCQ &#8203;] |- |[[100 m leđno]] |57.13 |{{ZD|USA}} [[Regan Smith (plivačica)|Regan Smith]] |18. 06. 2024. |{{ZD|USA}} [[Indianapolis]] |[https://www.youtube.com/watch?v=38Lk9nM3B_g &#8203;] |- |[[200 m leđno]] |2:03.14 |{{ZD|AUS}} [[Kaylee McKeown]] |10. 03. 2023. |{{ZD|AUS}} [[Sidnej]] |<ref>{{cite magazine|title=KAYLEE MCKEOWN CRUSHES 2:03.14 200 BACKSTROKE WORLD RECORD|url=https://swimswam.com/kaylee-mckeown-crushes-203-14-200backstroke-world-record/|magazine=SwimSwam|author=Retta Race|date=10. 3. 2023|access-date=15. 1. 2025}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=LPcVzdZ-_Fg &#8203;] |- |[[50 m prsno]] |29.16 |{{ZD|LIT}} [[Rūta Meilutytė]] |30.07.2023. |{{ZD|JPN}} [[Fukuoka]] |<ref>{{cite web|title=Women's 50m Breaststroke Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011600010203EB0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=|date=30. 7. 2023|access-date=16. 1. 2023}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=Yl0eN1UsW7Q &#8203;] |- |[[100 m prsno]] |1:04.13 |{{ZD|SAD}} [[Lily King]] |25. 7. 2017. |{{ZD|MAĐ}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=100m Breaststroke Women's Final Results|url=http://www.omegatiming.com/File/Download?id=000111010A0203EC04FFFFFFFFFFFF01 |publisher=[[Omega SA|Omega Timing]]|date=25. 7. 2017|access-date=25. 7. 2017}}</ref><ref>{{cite AV media |date=7. 10. 2019 |url= https://www.youtube.com/watch?v=bWDfTYfgUBc |title=Lilly King Women's 100m Breaststroke Final 2017 Fina Swimming World Championship Budapest |publisher=Mahender Singh |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021}}</ref> |- |[[200 m prsno]] |2:17.55 |{{ZD|RUS}} [[Jevgenija Čikunova]] |23. 4. 2023. |{{ZD|RUS}} [[Kazanj]] |<ref>{{cite web|title=Women's 200m Breaststroke Final Results|url=https://new.russwimming.ru/upload/live/4R_LC_2023/ResultList_137F.pdf|publisher=russwimming.ru|date=21. 4. 2023|access-date=21. 4. 2023}}</ref><ref>[https://olympics.nbcsports.com/2023/04/21/evgenia-chikunova-world-record-swimming-breaststroke/ "Russian swimmer Yevgeniya Chikunova crushes world record in 200m breaststroke"] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20230428154622/https://olympics.nbcsports.com/2023/04/21/evgenia-chikunova-world-record-swimming-breaststroke/ |date=28. 4. 2023 }}. ''[[NBC Sports]]''. 21. 4. 2023. Pristupljeno 22. 4. 2023.</ref><ref>{{cite web|title=Video Women's 200m Breaststroke Final |url=https://www.youtube.com/watch?v=hw5VVmptlDg|publisher=swimswam|date=21. 4. 2023|access-date=30. 4. 2023}}</ref> |- |[[50 m delfin]] |24.43 |{{ZD|ŠVE}} [[Sarah Sjöström]] |5. 7. 2014. |{{ZD|ŠVE}} [[Borås]] |<ref>{{cite magazine|title=Sarah Sjostrom Smashes 25-Second Barrier With World Record in 50 Fly in Sweden |url= http://www.swimmingworldmagazine.com/lane9/news/World/39767.asp?q=Sarah-Sjostrom-Smashes-25-Second-Barrier-With-World-Record-in-50-Fly-in-Sweden|magazine=[[Swimming World Magazine]]|date=5. 7. 2014|access-date=7. 7. 2014|url-status=dead|archive-url=https://web.archive.org/web/20140714235247/http://www.swimmingworldmagazine.com/lane9/news/World/39767.asp?q=Sarah-Sjostrom-Smashes-25-Second-Barrier-With-World-Record-in-50-Fly-in-Sweden|archive-date=14. 7. 2014}}</ref><ref>{{cite AV media |date=4. 2. 2019 |url=https://www.youtube.com/watch?v=AXbWtW5al2o |title=SWIMMING WORLD RECORDS (50) 50m butterfly 24.43 Sarah Sjöström |publisher= Swimming Art |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20191128074835/https://www.youtube.com/watch?v=AXbWtW5al2o |archive-date=28. 11. 2019 |url-status=live}}</ref> |- |[[100 m delfin]] |54.33 |{{ZD|SAD}} [[Gretchen Walsh]] |3. 5. 2026. |{{ZD|USA}} [[Fort Lauderdale]] |<ref>{{cite web|title=Women's 100m Butterfly Final Results|url=https://www.theguardian.com/sport/2026/may/03/gretchen-walsh-sets-100m-butterfly-world-record-for-third-time-in-12-months|publisher=theguardian.com|date=3. 5. 2026|accessdate=4. 5. 2026}}</ref><ref>{{cite web|title=Video -Gretchen Walsh BROKE the world record in the 100-meter butterfly! |url=https://www.youtube.com/watch?v=koUeGqq7mro&t=1s|publisher=Social Kick • Swim Culture & Stories|date=3. 5. 2026|accessdate=4. 5. 2026}}</ref> |- |[[200 m delfin]] |2:01.65 |{{ZD|CAN}} [[Summer McIntosh]] |5. 7. 2026. |{{ZD|CAN}} [[Montreal]] |<ref>{{cite web|title=Women's 200m Butterfly Final Results|url=https://results.swimming.ca/2026_Canadian_Swimming_Trials/ResultList_5F.pdf|publisher=swimming.ca|date=5. 7. 2026|accessdate=9. 7. 2026}}</ref><ref>{{cite web|title=Video - Women's 200m Butterfly Final Results|url=https://www.youtube.com/watch?v=5uE7Psy6lO0|publisher=World Aquatics |date=5. 7. 2026|accessdate=9. 7. 2026}}</ref> |- |[[200 m mješovito]] |2:05.70 |{{ZD|CAN}} [[Summer McIntosh]] |9. 6. 2025. |{{ZD|CAN}} [[Victoria]] |<ref>{{cite web|title=Women's 200m IM Final Results|url=https://results.swimming.ca/2025_Canadian_Swimming_Trials/ResultList_17F.pdf|publisher=swimming.ca|date=9. 6. 2025|access-date=18. 6. 2025|archive-date=10. 6. 2025|archive-url=https://web.archive.org/web/20250610134218/https://results.swimming.ca/2025_Canadian_Swimming_Trials/ResultList_17F.pdf|url-status=dead}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=zOWS_GBJue0 &#8203;] |- |[[400 m mješovito]] |4:23.65 |{{ZD|CAN}} [[Summer McIntosh]] |11. 6. 2025. |{{ZD|CAN}} [[Victoria]] | <ref>{{cite web|title=Women's 400m IM Final Results|url=https://results.swimming.ca/2025_Canadian_Swimming_Trials/ResultList_25F.pdf|publisher=swimming.ca|date=11. 6. 2025|access-date=12. 6. 2025|archive-date=17. 6. 2025|archive-url=https://web.archive.org/web/20250617221404/https://results.swimming.ca/2025_Canadian_Swimming_Trials/ResultList_25F.pdf|url-status=dead}}</ref><ref>{{cite web|title=Video - Summer McIntosh breaks own world record in 400m IM at Canadian swimming trials|url=https://www.youtube.com/watch?v=IMpq_B4d24M|publisher=BBC sport|date=11. 6. 2025|access-date=17. 6. 2025}}</ref> |- |[[4 × 100 m slobodno]] |3:29.69 |{{ZID|Australija}}<br/>(52.04)[[Mollie O'Callaghan]] <br/> (51.69)[[Shayna Jack]]<br/>(52.29)[[Meg Harris]]<br/>(51.90)[[Emma McKeon]] |23. 7. 2023. |{{ZD|JAP}} [[Fukuoka]] |<ref>{{cite web|title=Women's 4x100m Freestyle Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011600010201F70104FFFFFFFFFF01.pdf|website=omegatiming.com|date=23. 7. 2023|access-date=26. 7. 2023}}</ref><ref>{{cite web|title=Video - Women's 4x100m Freestyle Relay Final |url=https://www.facebook.com/zagrebelny.artem/videos/1147680679734909 |website=World Aquatic|date=23. 7. 2023|access-date=26. 7. 2023}}</ref> |- |[[4 × 200 m slobodno]] |7:37.50 |{{ZID|Australija}}<br/>(1:53.66) [[Mollie O'Callaghan]]<br />(1:55.63)[[Shayna Jack]]<br />(1:55.80)[[Brianna Throssell]]<br />(1:52.41)[[Ariarne Titmus]] |27. 7. 2023. |{{ZD|JAP}} [[Fukuoka]] |<ref>{{cite web|title=Women's 4x200m Freestyle Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011600010201F80104FFFFFFFFFF01.pdf|website=omegatiming.com|date=27. 7. 2023|access-date=29. 7. 2023}}</ref><ref>{{cite web|title=Video - Women's 4x200m Freestyle Relay Final |url=https://www.youtube.com/watch?v=QI8_90Rv5Ac |website=World Aquatic|date=27. 7. 2023|access-date=29. 7. 2023}}</ref> |- |[[4 × 100 m mješovito]] |3:49.34 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Regan Smith (plivačica)|Regan Smith]] (57.57)<br/>[[Kate Douglass]] (1:04.27)<br/>[[Gretchen Walsh]] (54.98)<br/>[[Torri Huske]] (52.52) |3. 8. 2025. |{{ZD|SIN}} [[Singapur]] |<ref>{{cite web |title=Women's 4x100m Medley Relay |url=https://www.omegatiming.com/File/00011900010205F70104FFFFFFFFFF01.pdf |website=Omega Timing |access-date=7. 8. 2025 }}</ref>[https://vkvideo.ru/video142497057_456239364 &#8203;] |} === Mješovite štafete === {|class=wikitable style="width: 95%; font-size: 95%;" ! Disciplina !! Rezultat !! Plivači !! Datum !! Mjesto !! Izvor |- |[[4 × 100 m slobodno (mješovita štafeta)]] |3:18.48 |{{ZID|SAD}}<br/>[[Jack Alexy]] (46,91)<br />[[Patrick Sammon]] (46,70)<br />[[Kate Douglass]] (52,43)<br />[[Torri Huske]] (52,44) |2. 8. 2025. |{{ZD|SIN}} [[Singapur]] |<ref>{{cite web|title=Mixed 4x100m Freestyle Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900010301F70104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=2. 8. 2025|access-date=6. 8. 2025}}</ref>[https://vk.com/artemzagrebelny?z=video142497057_456239363%2F67478b06282824ff4b &#8203;] |- |[[4 × 100 m mješovito (mješovita štafeta)]] |3:36.70 |{{ZID|SAD}}<br/>[[Will Modglin]] (53.40),<br> [[Van Mathias]] (57.30)<br> [[Gretchen Walsh]] (54.99)<br> [[Kate Douglass]] (51.01) |12. 8. 2026. |{{ZD|USA}} [[USA]] |<ref>{{cite web|title=Mixed 4x100m Medley Relay Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011A00030305F70104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=12. 8. 2026|access-date=30. 8. 2026}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=R4gs3a73eU8 &#8203;] |} == Kratki bazeni (25 m) == === Muškarci === {|class=wikitable style="width: 95%; font-size: 95%;" ! Disciplina !! Rezultat !! Plivač !! Datum !! Mjesto !! Izvor |- |[[50 m slobodno]] |19.90 |{{ZD|Kajmanska ostrva}} [[Jordan Crooks]] |14. 12. 2024. |{{ZD|MAĐ}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Men's 50m Freestyle Semifinals Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080101EB0102FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=14. 12. 2024|access-date=20. 12. 2024}}</ref>[https://vk.com/artemzagrebelny?z=video142497057_456239337%2F835e28de64f6558bb1 &#8203;] |- |[[100 m slobodno]] |44.84 |{{ZD|AUS}} [[Kyle Chalmers]] |29. 10. 2021. |{{ZD|RUS}} [[Kazanj]] |<ref>{{cite web|title=Men's 100m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011500120101EC04FFFFFFFFFFFF01.pdf|last=FINA|author-link=FINA|publisher=[[Omega Timing]]|date=29. 10. 2021|access-date=21. 1. 2025}}</ref> |- |[[100 m slobodno]] |44.84= |{{ZD|RUS}} [[Egor Kornev]] |2. 10. 2026. |{{ZD|AZE}} [[Baku]] |[https://vkvideo.ru/video142497057_456239402?t=2s &#x200B;] |- |[[200 m slobodno]] |1:38.61 |{{ZD|SAD}} [[Luke Hobson]] |15. 12. 2024. |{{ZD|MAĐ}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Men's 200m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080101EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=15. 12. 2024|access-date=23. 12. 2024}}</ref>[https://vk.com/im/convo/839726003?entrypoint=list_all&tab=all&z=video142497057_456239341%2F42ba318c8c52791d9b &#8203;] |- |[[400 m slobodno]] |3:32.25 |{{ZD|FRA}} [[Yannick Agnel]] |15. 11. 2012. |{{ZD|FRA}} [[Angers]] |<ref>{{cite magazine|title=Flash! Yannick Agnel Downs World Record in 400 Free at French Nationals|url=http://www.swimmingworldmagazine.com/lane9/news/World/32653.asp|magazine=[[Swimming World Magazine]]|date=15. 11. 2012|access-date=15. 11. 2012|url-status=dead|archive-url= https://archive.today/20130216202903/http://www.swimmingworldmagazine.com/lane9/news/World/32653.asp|archive-date=16. 2. 2013}}</ref><ref>{{cite AV media |date=16. 11. 2012 |url=https://www.youtube.com/watch?v=q_WOH0X9JKU |title=New World Record Yannick Agnel 400 Freestyle 3:32.25 !! |publisher= Georgian Swimmers Club |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20191128130315/https://www.youtube.com/watch?v=q_WOH0X9JKU |archive-date=28. 11. 2019 |url-status=live}}</ref> |- |[[800 m slobodno]] |7:20.46 |{{ZD|IRS}} [[Daniel Wiffen]] |10. 12. 2023. |{{ZD|RUM}} [[Otopeni]] |<ref>{{cite news|title=Men's 800m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011600090101F10104FFFFFFFFFF01.pdf |publisher=omegatiming.com|date=10. 12. 2023|access-date=12. 12. 2023}}</ref> [https://www.youtube.com/watch?v=582caZZSaHs &#8203;] |- |[[1500 m slobodno]] |14:06.88 |{{ZD|GER}} [[Florian Wellbrock]] |21. 12. 2021. |{{ZD|UAE}} [[Abu Dhabi]] |<ref>{{cite web|title=Men's 1500m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011500190101F30104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=21. 12. 2021|access-date=22. 1. 2025}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=0hgLT3IulaA &#8203;] |- |[[50 m leđno]] |22.09 |{{ZD|RSA}} [[Pieter Coetze]] |9. 10. 2026. |{{ZD|UZB}} [[Taškent]] |[https://vk.ru/artemzagrebelny?w=wall142497057_1668&z=video142497057_456239404%2Fa2d65688bc068938f9 &#8203;] |- |[[100 m leđno]] |48.16 |{{ZD|HUN}} [[Hubert Kós]] |25. 10. 2025. |{{ZD|CAN}} [[Toronto]] |<ref>{{cite web|title=Men's 100m Backstroke Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900080102EC0104FFFFFFFFFF01.pdf|work=Omega Timing|date=25. 10. 2025|access-date=28. 10. 2025}}</ref> |- |[[200 m leđno]] |1:45.12 |{{ZD|HUN}} [[Hubert Kós]] |23. 10. 2025. |{{ZD|CAN}} [[Toronto]] |<ref>{{cite web|title=Men's 200m Backstroke Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900080102EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|work=Omega Timing|date=23. 10. 2025|access-date=31. 10. 2025}}</ref> |- | [[50 m prsno]] | 24.95 | {{ZD|TUR}} [[Emre Sakçı]] | 27. 12. 2021. | {{ZD|TUR}} [[Gaziantep]] | <ref>{{cite web|title=Men's 50m Breaststroke Final Results|url=http://canli.tyf.gov.tr/cs-187/ResultList_34F_us.pdf|publisher=canli.tyf.gov.tr|date=27. 12. 2021|access-date=27. 12. 2021|archive-date=27. 12. 2021|archive-url=https://web.archive.org/web/20211227150701/http://canli.tyf.gov.tr/cs-187/ResultList_34F_us.pdf|url-status=dead}}</ref><ref>{{cite web|title=Video – Men's 50m Breaststroke Final| website=[[YouTube]] |url= https://www.youtube.com/watch?v=eQ535qkvYXg |date=27. 12. 2021|access-date=24. 1. 2025}}</ref> |- |[[100 m prsno]] |55.28 |{{ZD|BJE}} [[Ilja Šimanovič]] |26. 11. 2021. |{{ZD|NED}}[[Eindhoven]] |<ref>[[International Swimming League|ISL]] (26 November 2021). [https://www.omegatiming.com/File/00011500170103EC04FFFFFFFFFFFF01.pdf "ISL Match 16 Eindhoven (NED): Men's 100m Breaststroke Results"]. ''[[Omega Timing]]''. Retrieved 24-01-2025.</ref> |- |[[200 m prsno]] |1:59.52 |{{ZD|NED}} [[Caspar Corbeau]] |25. 10. 2025. |{{ZD|CAN}} [[Toronto]] |<ref>{{cite web|title=Men's 200m Breaststroke Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900080103EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|work=Omega Timing|date= 25. 10. 2025 |access-date= 29. 10. 2025}}</ref> |- |[[50 m delfin]] |21.32 |{{ZD|ŠVI}} [[Noè Ponti]] |11. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title= Men's 50m Butterfly Final. Results |url=https://www.worldaquatics.com/competitions/3433/world-aquatics-swimming-championships-25m-2024/results?event=3d9d1963-af7e-4e9e-9c96-eb6c15e6f643 |publisher=worldaquatics.com |date=11. 12. 2024|access-date=16. 12. 2024}}</ref>[https://vk.com/artemzagrebelny?z=video142497057_456239335%2Ff4223416b279b8f632%2Fpl_wall_142497057 &#8203;] |- |[[100 m delfin]] |47.68 |{{ZD|CAN}} [[Joshua Liendo]] |23. 10. 2025. |{{ZD|CAN}} [[Toronto]] |<ref>{{cite web|title=Men's 100m Butterfly Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900080104EC0104FFFFFFFFFF01.pdf|work=Omega Timing|date=23. 10. 2025 |access-date= 31. 10. 2025}}</ref> |- |[[200 m delfin]] |1:46.85 |{{ZD|JPN}} [[Tomoru Honda]] |22. 10. 2022. |{{ZD|JPN}} [[Tokio]] |[https://www.facebook.com/100007561117363/videos/1151467825795134 &#8203;​] |- |[[100 m mješovito]] |49.28 |{{ZD|SAD}} [[Caeleb Dressel]] |22. 11. 2020. |{{ZD|MAĐ}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Men's 100m IM Results|url=https://www.omegatiming.com/File/000114020F0105EC04FFFFFFFFFFFF01.pdf |website= omegatiming.com |date= 22. 11. 2020|access-date=22. 11. 2020}}</ref><ref>{{cite AV media |date=22. 11. 2020 |url=https://www.youtube.com/watch?v=bfZAZO30oTk |title=Caeleb Dressel isl swimmin wr 100 IM 49.28 |publisher=swim4lifeTV |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210630005624/https://www.youtube.com/watch?v=bfZAZO30oTk |archive-date=30. 6. 2021 |url-status=live}}</ref> |- |[[200 m mješovito]] |1:48.88 |{{ZD|FRA}} [[Léon Marchand]] |1. 11. 2024. |{{ZD|SIN}} [[Singapur]] |<ref>{{cite web|title=Men's 200m IM Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800070105EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=omegatiming.com|date=1. 11. 2024|access-date=1. 11. 2024}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=Fc-i1YbvAHU &#8203;] |- |[[400 m mješovito]] |3:54.51 |{{ZD|JAP}} [[Daiya Seto]] |20. 12. 2019. |{{ZD|SAD}} [[Las Vegas]] |<ref>{{cite web|title=Men's 400m Individual Medley Results|page=6|url=https://cdn.swimswam.com/wp-content/uploads/2019/12/ISL-Vegas-Day-1-Complete-Result.pdf|date=20. 12. 2019|access-date=20. 12. 2019}}</ref><ref>{{cite AV media |date=20. 12. 2019 |url=https://www.youtube.com/watch?v=m1x5rHvuLLY |title=WORLD RECORD {{!}} Daiya Seto Men's 400m Individual Medley {{!}} ISL {{!}} FULL RACE {{!}} Las Vegas |publisher=[[International Swimming League]] |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20200813070649/https://www.youtube.com/watch?v=m1x5rHvuLLY |archive-date=13. 8. 2020 |url-status=live}}</ref> |- |[[4 × 50 m slobodno]] |1:21.80 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Caeleb Dressel]] (20.43)<br/>[[Ryan Held]] (20.25)<br/>[[Jack Conger]] (20.59)<br/>[[Michael Chadwick (plivač)|Michael Chadwick]] (20.53) |14. 12. 2018. |{{ZD|KIN}} [[Hangzhou]] |<ref>{{cite web|title=Men's 4x50m Freestyle Final Results|url=http://www.omegatiming.com/File/Download?id=000112010C0101F604FFFFFFFFFFFF01 |publisher= Omega Timing|date=14. 12. 2018|access-date=15. 12. 2020}}</ref> |- |[[4 × 100 m slobodno]] |3:01.66 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Jack Alexy]] (45.05)<br/> [[Luke Hobson]] (45.18)<br/> [[Kieran Smith]] (46.01)<br/> [[Chris Guiliano]] (45.42) |10. 12. 2024. |{{ZD|MAĐ}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Men's 4x100m Freestyle Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080101F70104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=10. 12. 2024|access-date=10. 12. 2024}}</ref>[https://vkvideo.ru/video-228643357_456239037 &#8203;] |- |[[4 × 200 m slobodno]] |6:40.51 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Luke Hobson]] (1:38.91)<br/>[[Carson Foster]] (1:40.77)<br/>[[Shaine Casas]] (1:40.34)<br/>[[Kieran Smith]] (1:40.49) |13. 12. 2024. |{{ZD|MAĐ}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Men's 4x200m Freestyle Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080101F80104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=13. 12. 2024|access-date=2. 1. 2025}}</ref>[https://vk.com/artemzagrebelny?z=video142497057_456239345%2F53a5485a3b1e5a4c21%2Fpl_post_142497057_1511 &#8203;] |- | [[4 × 50 m mješovito]] | 1:29.72 | {{ZID|Italija}}<br/>[[Lorenzo Mora]] (22.65)<br/>[[Nicolò Martinenghi]] (24.95)<br/>[[Matteo Rivolta]] (21.60)<br/>[[Leonardo Deplano]] (20.52) | 17. 12. 2022. | {{ZD|AUS}} [[Melbourne]] | <ref>{{cite web|title=Men's 4 × 50 m Medley Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011700030105F60104FFFFFFFFFF01.pdf|date=17. 12. 2022|access-date=24. 1. 2025}}</ref> |- |[[4 × 100 m mješovito]] |3:18.68 |{{ZID|Rusija}}<br/>[[Miron Lifincev]] (49.31)<br/>[[Kiril Prigoda]] (55.15)<br/>[[Andrej Minakov]] (48.80)<br/>[[Jegor Kornjev]] (45.42) |15. 12. 2024. |{{ZD|MAĐ}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Men's 4x100m Medley Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080105F70104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=15. 12. 2024|access-date=19. 12. 2024}}</ref>[https://vk.com/artemzagrebelny?z=video142497057_456239344%2F8f5d17d54d3cf9e655 &#8203;] |} === Žene === {|class=wikitable style="width: 95%; font-size: 95%;" ! Disciplina !! Rezultat !! Plivačica !! Datum !! Mjesto !! Izvor |- |[[50 m slobodno]] |22.83 |{{ZD|USA}} [[Gretchen Walsh]] |15. 12. 2024. |{{ZD|HUN}}[[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 50m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080201EB0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=15. 12. 2024|access-date=25. 12. 2024}}</ref>[https://vkvideo.ru/video-228643357_456239033 &#8203;] |- |[[100 m slobodno]] |50.19 |{{ZD|USA}} [[Kate Douglass]] |19. 10. 2025. |{{ZD|USA}} Westmont |<ref>{{cite web|title=Women's 100m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900070201EC0104FFFFFFFFFF01.pdf|work=Omega Timing|date=19. 10. 2025|access-date=23. 10. 2025}}</ref>[https://vk.com/artemzagrebelny?z=video142497057_456239370%2F8ffc89115b43c31be0%2Fpl_post_142497057_1587 &#8203;] |- |[[200 m slobodno]] |1:49.36 |{{ZD|AUS}} [[Mollie O'Callaghan]] |24. 10. 2025. |{{ZD|KAN}} [[Toronto]] |<ref>{{cite web|title=Women's 200m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900080201EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|work=Omega Timing|date=24. 10. 2025|access-date=26. 10. 2025}}</ref> |- |[[400 m slobodno]] |3:50.25 |{{ZD|CAN}} [[Summer McIntosh]] |10. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 400m Freestyle Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080201EF0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=10. 12. 2024|access-date=10. 12. 2024}}</ref>[https://vkvideo.ru/video-228643357_456239021 &#8203;] |- |[[800 m slobodno]] |7:54.00 |{{ZD|AUS}} [[Lani Pallister]] |25. 10. 2025. |{{ZD|KAN}} [[Toronto]] |<ref>{{cite web|title=Women's 800m Freestyle Results|url= https://www.omegatiming.com/File/00011900080201F10104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=25. 10. 2025 |access-date=31. 10. 2025}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=5BDTgaQiMv4&t=4s &#8203;] |- |[[1500 m slobodno]] |15:08.24 |{{ZD|SAD}} [[Katie Ledecky]] |29. 10. 2022. |{{ZD|KAN}} [[Toronto]] |<ref>{{cite web|title=Women's 1500m Freestyle Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011700080201F30104FFFFFFFFFF01.pdf|website=omegatiming.com|date=29. 10. 2022|access-date=30. 10. 2022}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=p20kZqUAd0k &#8203;] |- |[[50 m leđno]] |25.23 |{{ZD|USA}} [[Regan Smith (plivačica)|Regan Smith]] |13. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 50m Backstroke Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080202EB0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=13. 12. 2024|access-date=18. 12. 2024}}</ref>[https://vkvideo.ru/video-228643357_456239026 &#8203;] |- |[[100 m leđno]] |54.02 r |{{ZD|USA}} [[Regan Smith (plivačica)|Regan Smith]] |15. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] | <ref>{{cite web|title=Women's 4x100m Medley Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080205F70104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=15. 12. 2024|access-date=26. 12. 2024}}</ref>[https://vkvideo.ru/video-228643357_456239034 &#8203;] |- |[[100 m leđno]] |54.02 = |{{ZD|USA}} [[Regan Smith (plivačica)|Regan Smith]] |18. 10. 2025. |{{ZD|USA}} Westmont |<ref>{{cite web|title=Women's 200m Backstroke Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900070202EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|work=Omega Timing|date=19. 10. 2025|access-date=24. 10. 2025}}</ref>[https://vk.com/artemzagrebelny?z=video142497057_456239372%2F95216bcdf9baad493b%2Fpl_post_142497057_1589 &#8203;] |- |[[200 m leđno]] |1:57.33 |{{ZD|AUS}} [[Kaylee McKeown]] |25. 10. 2025. |{{ZD|KAN}} [[Toronto]] |<ref>{{cite web|title=Women's 200m Backstroke Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900080202EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|work=Omega Timing|date=25. 10. 2025|access-date= 7. 11. 2025}}</ref>[https://www.youtube.com/watch?v=irLveoaAuNA&t=3s &#8203;] |- |[[50 m prsno]] |28.37 sf |{{ZD|LIT}} [[Rūta Meilutytė]] |17. 12. 2022. |{{ZD|AUS}} [[Melbourne]] |<ref>{{cite web|title= Women's 50m Breaststroke Semifinals Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011700030203EB0102FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=17. 12. 2022|access-date=17. 12. 2022}}</ref>[https://www.facebook.com/zagrebelny.artem/videos/529222178935246/?notif_id=1671320917357622&notif_t=video_processed&ref=notif &#8203;] |- |[[100 m prsno]] |1:02.36 = |{{ZD|LIT}} [[Rūta Meilutytė]] |12. 10. 2013. |{{ZD|RUS}} [[Moskva]] |<ref>{{cite web|title=Women's 100m Breaststroke Result|url=http://www.omegatiming.com/File/Download?id=00010D020701021E02FFFFFFFFFFFF02 |publisher= Omega Timing|date=12. 10. 2013|access-date=12. 10. 2013}}</ref> |- |[[100 m prsno]] |1:02.36 = |{{ZD|JAM}} [[Alia Atkinson]] |6. 12. 2014. |{{ZD|KAT}} [[Doha]] |<ref>{{cite web|title=Women's 100m Breaststroke Results|url=http://www.omegatiming.com/File/Download?id=00010E010D01021E02FFFFFFFFFFFF02 |publisher= Omega Timing|date=6. 12. 2014|access-date=6. 12. 2014}}</ref><ref>{{cite AV media |date=22. 6. 2016 |url=https://www.youtube.com/watch?v=0-ADSzjH8jY |title=Alia Atkinson {{!}} World Record 100m Breaststroke {{!}} 2014 FINA World Swimming Championships Doha |publisher=[[FINA]] |via=[[YouTube]] |access-date=10. 8. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210212214739/https://www.youtube.com/watch?v=0-ADSzjH8jY |archive-date=12. 2. 2021 |url-status=live}}</ref> |- |[[100 m prsno]] |1:02.36 = |{{ZD|JAM}} [[Alia Atkinson]] |26. 8. 2016. |{{ZD|FRA}} [[Chartres]] |<ref>{{cite web|title=Alia Atkinson Ties World Record in 100 Breaststroke in Chartres|url=https://swimswam.com/alia-atkinson-ties-world-record-100-breaststroke-chartres/|author=Braden Keith|publisher=Swimswam|date=26. 8. 2016|access-date=26. 8. 2016}}</ref> |- |[[200 m prsno]] |2:12.50 |{{ZD|SAD}} [[Kate Douglass]] |13. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 200m Breaststroke Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080203EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=13. 12. 2024|access-date=13. 12. 2024}}</ref> [https://vkvideo.ru/video-228643357_456239027 &#8203;] |- |[[50 m delfin]] |23.72 |{{ZD|USA}} [[Gretchen Walsh]] |11. 10. 2025. |{{ZD|USA}} Carmel | <ref>{{cite web|title=Women's 50m Butterfly Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011900060204EB0104FFFFFFFFFF01.pdf|work=Omega Timing|date=11. 10. 2025|access-date=15. 10. 2025}}</ref> |- |[[100 m delfin]] |52.71 |{{ZD|USA}} [[Gretchen Walsh]] |14. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 100m Butterfly Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080204EC0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=14. 12. 2024|access-date=22. 12. 2024}}</ref>[https://vk.com/club228643357?z=video-228643357_456239030%2Fvideos-228643357%2Fpl_-228643357_-2 &#8203;] |- |[[200 m delfin]] |1:59.32 |{{ZD|KAN}} [[Summer Macintosh]] |12. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 200m Butterfly Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080204EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=12. 12. 2024|access-date=12. 12. 2024}}</ref>[https://vkvideo.ru/video-228643357_456239025 &#8203;] |- |[[100 m mješovito]] |55.98 |{{ZD|SAD}} [[Gretchen Walsh]] |18. 10. 2024. |{{ZD|SAD}} [[Charlottesville (Virginia)|Charlottesville]] |<ref>{{cite web|title=Women's 100m IM TT WR|url= https://storage.googleapis.com/virginiasports-com/2024/10/UVA-vs-Florida-Full-Results.pdf|publisher= virginiasports-com|date=18. 10. 2024|access-date=12. 11. 2024}}</ref>[https://vk.com/artemzagrebelny?z=video142497057_456239326%2F4946df7d75239061b2%2Fpl_wall_142497057 &#8203;] |- |[[200 m mješovito]] |2:01.63 |{{ZD|USA}} [[Kate Douglass]] |10. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 200m IM Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080205EE0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=10. 12. 2024|access-date=10. 12. 2024}}</ref><ref>{{cite web|title=Video - Women's 200m IM Final |url= https://vkvideo.ru/video-228643357_456239023|publisher= |date=10. 12. 2024|access-date=14. 12. 2024}}</ref> |- |[[400 m mješovito]] |4:15.48 |{{ZD|CAN}} [[Summer McIntosh]] |14. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 400m IM Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080205EF0104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=14. 12. 2024|access-date=23. 12. 2024}}</ref>[https://vkvideo.ru/video-228643357_456239031 &#8203;] |- |[[4 × 50 m slobodno]] |1:32.50 |{{ZID|Nizozemska}}<br/>[[Ranomi Kromowidjojo]] (23.05)<br/>[[Maaike de Waard]] (23.16)<br/>[[Kim Busch]] (23.47)<br/>[[Femke Heemskerk]] (22.82) |12. 12. 2020. |{{ZD|NIZ}} [[Eindhoven]] |<ref>{{cite news|title=Dutch Women Destroy SCM 200 Free Relay World Record In 1:32.50 (Video)|url=https://swimswam.com/dutch-women-destroy-scm-200-free-relay-world-record-in-132-50-video/|website=swimswam.com|author=James Sutherland|date=12. 12. 2020|access-date=15. 12. 2020}}</ref> |- |[[4 × 100 m slobodno]] |3:25.01 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Kate Douglass]] (50.95)<br/>[[Katharine Berkoff]] (51.38)<br/>[[Alex Shackell]] (52.01)<br/>[[Gretchen Walsh]] (50.67) |10. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 4x100m Freestyle Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080201F70104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=10. 12. 2024|access-date=30. 1. 2025}}</ref><ref>{{cite web|title= Video – Women's 4x100m Freestyle Relay Final Results|url=https://vkvideo.ru/video-228643357_456239039|publisher= |date=10. 12. 2024|access-date=30. 1. 2025}}</ref> |- |[[4 × 200 m slobodno]] |7:30.13 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Alex Walsh]] (1:53.25)<br/>[[Paige Madden]] (1:53.18)<br/>[[Katie Grimes]] (1:53.39)<br/>[[Claire Weinstein]] (1:50.31) |12. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 4x200m Freestyle Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080201F80104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=12. 12. 2024|access-date=30. 1. 2025}}</ref><ref>{{cite web|title= Video – Women's 4x200m Freestyle Relay Final|url=https://vkvideo.ru/video-228643357_456239038|publisher=Omega Timing|date=12. 12. 2024|access-date=30. 1. 2025}}</ref> |- |[[4 × 50 m mješovito]] |1:42.35 |{{ZID|Australija}}<br/>[[Mollie O'Callaghan]] (25.49)<br/>[[Chelsea Hodges]] (29.11)<br/>[[Emma McKeon]] (24.43)<br/>[[Madison Wilson]] (23.32) |17. 12. 2022. |{{ZD|AUS}} [[Melbourne]] |<ref>{{cite web|title=Women's 4 × 50 m Medley Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011700030205F60104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=17. 12. 2022|access-date=30. 1. 2025}}</ref> |- |[[4 × 100 m mješovito]] |3:40.41 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Regan Smith (plivačica)|Regan Smith]] (54.02)<br/>[[Lilly King]] (1:03.02)<br/>[[Gretchen Walsh]] (52.84)<br/>[[Kate Douglass]] (50.53) |15. 12. 2024. |{{ZD|HUN}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Women's 4x100m Medley Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080205F70104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=15. 12. 2024|access-date=4. 1. 2025}}</ref> [https://vkvideo.ru/video-228643357_456239040 &#8203;] |} === Mješovite štafete === {|class=wikitable style="width: 95%; font-size: 95%;" ! Disciplina !! Rezultat !! Plivači !! Datum !! Mjesto !! Izvor |- |[[4 × 50 m slobodno (mješovita štafeta)]] |1:27.26 |{{ZID|Italija}}<br />[[Leonardo Deplano]] (20.97) <br />[[Lorenzo Zazzeri]] (20.51)<br />[[Silvia Di Pietro]] (23.07) <br />[[Sara Curtis ]](22.71) |4. 12. 2025. |{{ZD|POLJ}} [[Lublin]] |<ref>{{cite web|title=Mixed 4×50m Freestyle Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/000119000A0301F60104FFFFFFFFFF01.pdf|publisher=Omega Timing|date=4. 12. 2025|access-date=6. 12. 2025}}</ref> |- |[[4 × 50 m mješovito (mješovita štafeta)]] |1:35.15 |{{ZID|Sjedinjene Američke Države}}<br/>[[Ryan Murphy]] (22.37) <br/>[[Nic Fink]] (24.96) <br/> [[Kate Douglass]] (24.09) <br/> [[Torri Huske]] (23.73) |14. 12. 2022. |{{ZD|AUS}} [[Melbourne]] | <ref>{{cite web|title=Mixed 4x50m Medley Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011700030305F60104FFFFFFFFFF01.pdf|date=14. 12. 2022|access-date=14. 12. 2022}}</ref><ref>{{cite web|title=Video – Mixed 4x50m Medley Relay Final Results|url=https://www.youtube.com/watch?v=ul7oas7Zcy4|publisher=FINA.tv|date=14. 12. 2022|access-date=20. 12. 2022}}</ref> |- |[[4 × 100 m mješovito (mješovita štafeta)]] |3:30.47 |{{ZID|Rusija}}<br/>[[Miron Lifincev]] (48.90)<br/>[[Kiril Prigoda]] (54.86)<br/>[[Arina Surkova]] (55.63)<br/>[[Darja Klepikova]] (51.08) |14. 12. 2024. |{{ZD|MAĐ}} [[Budimpešta]] |<ref>{{cite web|title=Mixed 4 × 100 m Medley Relay Final Results|url=https://www.omegatiming.com/File/00011800080305F70104FFFFFFFFFF01.pdf|date=14. 12. 2024|access-date=28. 12. 2024}}</ref>[https://vkvideo.ru/video-228643357_456239036 &#8203;] |} == Galerija == Neki od trenutnih svjetskih rekordera: <gallery widths="170" heights="200"> Datoteka:YANNICK AGNEL a.jpg|<center>[[Yannick Agnel]]</center> Datoteka:Therese Alshammar 2013-01-08 001.jpg|<center>[[Therese Alshammar]]</center> Datoteka:Mireia Belmonte Garcia.jpg|<center>[[Mireia Belmonte]]</center> Datoteka:Filhopodium50cropped.jpg|<center>[[César Cielo Filho]]</center> Datoteka:Matt Grevers.jpg|<center>[[Matt Grevers]]</center> Datoteka:Olympian Grant Hackett takes the Pledge (34690236782) (cropped).jpg|<center>[[Grant Hackett]]</center> Datoteka:Femke Heemskerk.jpg|<center>[[Femke Heemskerk]]</center> Datoteka:Kazan 2015 - Hosszú Katinka 200m backstroke.JPG|<center>[[Katinka Hosszú]]</center> Datoteka:Ranomi Kromowidjojo (2008-08-25).jpg|<center>[[Ranomi Kromowidjojo]]</center> Datoteka:Katie Ledecky-2012-14-09.jpg|<center>[[Katie Ledecky]]</center> Datoteka:Leveauxpodium50.jpg|<center>[[Amaury Leveaux]]</center> Datoteka:Jason Lezak 2.jpg|<center>[[Jason Lezak]]</center> Datoteka:Ryan Lochte cropped.jpg|<center>[[Ryan Lochte]]</center> Datoteka:Rūta Meilutytė02.jpg|<center>[[Rūta Meilutytė]]</center> Datoteka:Aaron peirsol-2.jpg|<center>[[Aaron Peirsol]]</center> Datoteka:Federica Pellegrini e Luca Marin (cropped).jpg|<center>[[Federica Pellegrini]]</center> Datoteka:Phelpsbeijing.jpg|<center>[[Michael Phelps]]</center> Datoteka:Rebecca soni cropped.jpg|<center>[[Rebecca Soni]]</center> Datoteka:Cameron_van_der_Burgh.jpg|<center>[[Cameron van der Burgh]]</center> Datoteka:Incheon AsianGames Swimming 34.jpg|<center>[[Sun Yang]]</center> </gallery> == Također pogledajte == * [[Olimpijski rekordi u plivanju]] == Reference == {{refspisak}} [[Kategorija:Plivanje]] [[Kategorija:Svjetski rekordi]] 6qqniru9te9uleda54vzvyx4wg9lbpo 0 96426 3934668 3643429 2026-10-10T02:13:38Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934668 wikitext text/x-wiki Huliganizam<ref>{{Cite journal|date=|title=A Case Study of Student Hooligan Behaviour during Protest Action at the University of KwaZulu-Natal|url=https://files.eric.ed.gov/fulltext/EJ1360345.pdf|journal=Journal of Student Affairs in Africa {{!}} Volume 10(1) 2022, 125-143 {{!}} 2307-6267 {{!}} DOI: 10.24085/jsaa.v10i1.2195 125}}</ref> je ometajuće ili nezakonito ponašanje poput nereda, maltretiranja i vandalizma, često u vezi s gužvom na sportskim događajima. Huligan je osoba koja se bavi nedozvoljenim bezobzirnim ponašanjem i smetnja javnosti. [[Datoteka:Hooligans_of_Spartak_Moscow.jpg|mini|Huligani na fudbalskoj utakmici moskovskog Spartaka u novembru 2010]] == Historija == '''Porijeklo pojma i historijat''' je termin koji opisuje ponašanje koje krši pravila društvenih normi, bontona, zakona i druge vrste destruktivnog ponašanja. Sam termin huliganstva dolazi po irskom prezimenu Hooligan (ili Houlihan). Izraz se pojavio u [[Velika Britanija|Velikoj Britaniji]] krajem 19. vijeka i opisuje devijantno ponašanje i način življenja uličnih bandi i pojedinaca koji su ih sačinjavali. Također, danas je taj termin općeprihvaćen i opisuje ponašanje kod pojedinaca ili skupine ljudi koji se svojim destruktivnim ponašanjem ne uklapaju u društvene norme i zakone, te uništavaju i maltretiraju svoju okolinu. Takva vrsta ponašanja pripisuje se obično navijačkim skupinama iz različitih sportova najčešće ekipnih kao što su: [[fudbal]], [[ragbi]], [[košarka]], [[rukomet]],... == Zakonska regulativa == Zakoni koje krše huligani su opći zakoni te je njihovo kršenje vezano za: 1. vrijeđanje po raznim diskriminacijskim osnovama pojedinaca ili skupina ljudi, 2. fizički napadi sa nanošenjem lakših, težih ili čak smrtnih posljedica, 3. uništavanje javne i privatne imovine, 4. uznemiravanje javnog reda i mira, 5. ugrožavanje opće sigurnosti (pirotehnika), 6. zloupotreba zabranjenih sredstava (alkoholna pića, narkotici, pirotehnika), 7. ometanje odvijanja sportskih i drugih društvenih događanja. Različite države su različito okarakterizirale i [[zakon]]ski regulirale huligansko ponašanje pa tako postoje različite kazne za takvo ponašanje u obliku: 1. društveno korisnog rada, 2. novčanih kazni, 3. zatvorskih kazni u trajanju od nekoliko dana do čak nekoliko godina, 4. ograničenja kretanja za vrijeme odvijanja određenih društvenih događanja, 5. izgon i progon za strane državljane == Primjeri huliganstva u sportu == Heyselska tragedija se dogodila 29. maja 1985. godine na stadionu Heysel u [[Bruxelles]]u, prije finala Kupa europskih prvaka u fudbalu između italijanskog [[Juventus]]a i engleskog Liverpoola, kada se, zbog huliganizma, srušio jedan nosivi zid stadiona. Poginulo je 39 ljudi, većinom navijača Juventusa. Događaj je za posljedicu imao izbacivanje svih engleskih nogometnih klubova iz evropskih takmičenja do 1990. godine. == Reference == {{Refspisak}} == Vanjski linkovi == * https://www.reuters.com/world/kremlin-anti-war-protest-state-tv-was-hooliganism-2022-03-15/ * http://www.slate.com/blogs/browbeat/2012/08/01/pussy_riot_on_trial_for_hooliganism_what_does_hooliganism_mean_in_russia_.html * https://web.archive.org/web/20201204171213/https://vault.si.com/vault/1985/06/10/a-day-of-horror-and-shame {{Normativna kontrola}} [[Kategorija:Društvo]] tp3vqsdp9fmcos1e22vyr7hhb5uqbmz 0 100697 3934624 3849417 2026-10-09T19:29:05Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934624 wikitext text/x-wiki {{Infokutija muzički žanr | ime = Flamenko | izvorno_ime = | izvorno_ime_jez = | etimologija = | ostala_imena = | boja_teksta = | boja_pozadine = | slika = Belen maya.jpg | veličina_slike = | alt_slike = | tekst = | stilsko_porijeklo = [[Andaluski nubah]] | kulturološko_porijeklo = [[Romska muzika]] | instrumenti = [[Vokalna muzika|Vokal]], [[pljeskanje]], [[gitara]], [[kastanjete]], [[cajón flamenco]] | izvedeni_oblici = | podžanrovi = {{Plainlist| * [[Alegrías]] * [[Bulerías]] * [[Fandango]] * [[Malagueña]] * [[Rumba flamenca]] * [[Sevillanas]] * [[Seguiriyas]] * [[Soleá]] * [[Tango]] * [[Tientos]] * [[Verdiales]] }} | spisak_podžanrova = | fuzijski_žanrovi = {{Plainlist| * [[Flamenco rok]] * [[Novi flamenco]] }} | regionalne_scene = | mjesni_pokreti = | ostale_teme = | bilješke = }} '''Flamenko''' je španska [[Umjetnost|umjetnička]] forma zasnovana na različitim folklornim muzičkim tradicijama južne [[Španija|Španije]], razvijena unutar gitano subkulture regije [[Andaluzija]], a historijski je prisutna i u [[Ekstremadura|Extremaduri]] i [[Murcia|Murciji]].<ref name="Leblon">{{harv|Leblon|2003|loc=72-73}}</ref><ref>{{harv|Aoyama|2007|loc=105}}</ref><ref>{{harv|Manuel|1989|loc=51-52}}</ref> U širem smislu, termin se koristi za označavanje raznih savremenih i tradicionalnih [[Muzika|muzičkih]] stilova tipičnih za južnu Španiju. Flamenko je usko povezan s gitanima [[Romi|romske]] etničke pripadnosti koji su značajno doprinijeli njegovom nastanku i profesionalizaciji. Međutim, njegov stil je jedinstveno andaluzijski, a flamenko umjetnici su historijski uključivali Špance i gitano i ne-gitano naslijeđa.<ref>{{harv|Hayes|2009|loc=31-37}}</ref> Najstariji zapis o flamenko muzici datira iz 1774. u knjizi ''Las Cartas Marruecas'' (Marokanska pisma) autora [[José Cadalsa|Joséa Cadalsa]].<ref>{{harv|Akombo|2016|loc=240–241}}</ref> Razvoj flamenka tokom protekla dva vijeka je dobro dokumentovan: "pozorišni pokret saineta (jednočinki) i tonadila, popularne pjesmarice i notni zapisi, običaji, studije plesova i toquesa, usavršavanje, novine, grafički dokumenti u slikama i gravurama... u kontinuiranoj evoluciji zajedno s ritmom, poetskim strofama i ambijentom."<ref>{{harv|Ríos Ruiz|1997|loc=16-17}}</ref> [[Datoteka:FlamencoSevilla.jpg|350px|mini|Plesačice, pjevač i gitarist]] Dana 16. novembra 2010, [[UNESCO]] je proglasio flamenko jednim od [[remek-djela usmene i nematerijalne baštine čovječanstva]].<ref>{{cite web|url=https://ich.unesco.org/en/RL/flamenco-00363|title=Flamenco|year=2010|website=ich.unesco.org|publisher=[[UNESCO Intangible Cultural Heritage Lists|UNESCO Intangible Cultural Heritage List]]|access-date=30. 9. 2021}}</ref> == Romska umjetnost == Flamenco je jedan od muzičkih fenomena koji je, uprkos svojim narodnim korijenima, nadživio modu tj. muzičke tendencije usmjeravane od onih koji kreiraju muzički "ukus" većine. Svojom snagom pronalazi ljubitelje van [[Španija|Španije]]. To je živa [[umjetnost]] koja upija tendencije svake vrste bez gubitka svoje osobnosti. Glavna karekteristika flamenca je povezanost sa publikom koja reagira na emotivan način. Flamenco je proizvod mješanja različitih [[kultura]] kao što su romska, [[Arapi|arapska]], [[Kršćanstvo|hrišćanska]] i [[Jevreji|jevrejska]].Također se često naziva ciganskom umjetnošću zbog uticaja koji je pridonijela [[Romi|ta etnička skupina]] u "rođenju" i razvoju istog. == Etimologija riječi flamenco == Flamenco je do prije nekih sto pedeset godina bio marginalna kultura u tadašnjem španskom društvu i kao takav nezanimljiv za ostavljanje bilo kakvog traga u pisanoj riječi. Prvi pisci koji pokazuju bilo kakav interes o temi pojavljuju se u 19. stoljeću, sa premalo kontakata unutar kulture i upravo zbog toga nisu išli u korak sa trenutnim strujanjima unutar žanra. Tadašnji izvođači i znalci bili su u pravilu nepismeni ljudi čije je znanje dolazilo usmenim putem. Zbog svega toga, dan danas postoji mnogo različitih teorija o postanku riječi flamenco. U rječniku Španske Kraljevske Akademije postoje različita značenja riječi flamenko, među kojima se nalazi opis pojma o kojem je ovdje riječ. Doslovan prijevod bi bio: "Kaže se za izvjesna sociokulturološka manifestiranja općen povezana sa španskim [[Romi]]ma, a posebno sa [[Andaluzija|andaluškim]]." Također su zanimljiva objašnjenja: "porijeklom iz Flandrije" i "neko ili nešto što je povezano sa tom historijskom evropskom regijom". {{Infokutija nematerijalna kulturna baština | vrsta_baštine = Flamenko | slika = File:Tablao Cordobés 06.jpg | širina slike = 80px | opis_slike = Flamenko u Cordobi | regija = [[Evropa]] | institucija = | država = {{ZID|Španija}} | mjesto = | zajednica = | predlagač = | kriterij = | datum_upisa_u_nkb = | lista_upisa_elementa = Reprezentativna lista nematerijalne kulturne baštine čovječanstva | unesco_oznaka = 00363 | unesco_datum_upisa = 2010. | lokacija_upisa = [https://ich.unesco.org/en/RL/flamenco-00363 UNESCO] | veb-sajt = }} == Nematerijalna kulturna baština == Flamenko je umjetnički izraz koji spaja pjesmu, ples i muziciranje. [[Andaluzija]] u južnoj Španiji je srce flamenka, iako ima korijene i u oblastima kao što su [[Murcia]], [[Ekstremadura]] i [[Granada]]. U sjeveroistočnom dijelu Granade, na Svetom brdu, nalazi se kolonija Roma. U njihovim bijelim kućama - pećinama udubljenim u brdu, danas se nalaze najautentičniji flamenco barovi Španije, individualne škole flamenca, a noćni život traje sve do ranih jutarnjih časova.<ref>{{Cite web |url=https://furaj.ba/flamenko/ |title=Flamenko |access-date=29. 1. 2023 |archive-date=29. 1. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20230129193809/https://furaj.ba/flamenko/ |url-status=dead }}</ref> Restorani-barovi u kojima se igra i pjeva uz flamenco, zovu se ''tablaosi''. Mnogi od njih su visoko komercijalizovani i dobro naplaćuju jednočasovni ili dvočasovni program. Grad [[Sevilja]], četvrti po veličini u Španiji, smatra se kolijevkom flamenka u Andaluziji i po njemu je postao poznato turističko mjesto koje svakodnevno privlači turiste, da bi prisustvovali jednom ovakvom spektaklu uživo.<ref>[https://www.centarzaafirmacijuirazvoj.org/2020/02/25/zanimljive-cinjenice-o-tradicionalnom-spanskom-plesu-el-flamenco/ Zanimljivosti o tradicionalnom španskom plesu El Flamenco]</ref> Flamenko je na [[UNESCO]]-voj Reprezentativnoj [[Lista nematerijalne kulturne baštine u Evropi|listi]] [[Nematerijalna kulturna baština|nematerijalnog kulturnog naslijeđa]] čovječanstva kao element kulturne baštine u [[Španija|Španiji]].<ref name="flamenko">[https://ich.unesco.org/en/state/spain-ES UNESCO: Nematerijalna svjetska baština u Španiji - ich.unesco.org - Pristupljeno 19.11.2021.]{{en}}</ref> Odluku o upisu donio je Međuvladin komitet za očuvanje nematerijalnog kulturnog naslijeđa na zasjedanju koje je održano od 15. do 19. novembra 2010. u [[Nairobi]]ju u [[Kenija|Keniji]]u.<ref>[https://ich.unesco.org/en/RL/flamenco-00363 UNESCO: Flamenko - ich.unesco.org, Pristupljeno, 7.01.2023]{{en}}</ref> == Palos == Muzički pravci flamenca u Španiji zovu se ''palos''. Poredak abecednim redom: [[Alboreá]] | [[Alegrías]] | [[Bambera]] | [[Bulerías]] | [[Cabales]] | [[Campanilleros]] | [[Cantiña]] | [[Caña]] | [[Caracoles]] | [[Carcelera]] | [[Cartagenera]] | [[Colombiana]] | [[Corrido gitano]] | [[Debla]] | [[Fandango]] | [[Fandanguillo]] | [[Farruca]] | [[Galeras]] | [[Garrotín]] | [[Granaína]] | [[Guajira]] | [[Jabera]] | [[Jota Flamenca]] | [[Liviana]] | [[Malagueña]] | [[Mariana-Flamenco]] | [[Martinete]] | [[Media]] | [[Media Granaína]] | [[Milonga]] | [[Minera]] | [[Mirabrás]] | [[Nana - Flamenco]]| [[Petenera]] | [[Polo-Flamenco]] | [[Romance]] | [[Romera]] | [[Rondeña]] | [[Rumba]] | [[Saeta]] | [[Seguiriya]] ili Siguiriya | [[Serrana]] | [[Sevillana]] | [[Soleá]] | [[Tango]] | [[Tanguillo]] | [[Taranta]] | [[Taranta]] ili Taranto | [[Tiento]] | [[Toná]] | [[Trillera]] | [[Verdiales]] | [[Vidalita]] | [[Zambra]] | [[Zorongo]] == Najpoznatiji umjetnici == * '''[[Paco de Lucía]]''' '''- komponist i virtuoz na [[gitara|gitari]].''' == Reference == {{Refspisak}} == Izvori == *{{cite book|title=The Unity of Music and Dance in World Cultures|last=Akombo|first=David|place=North Carolina|publisher=McFarland Books|year=2016|isbn=978-0786497157}} * {{cite journal|last= Aoyama|first= Yuko|title= The role of consumption and globalization in a cultural industry: The case of flamenco|journal= [[Geoforum]]|volume= 38|issue= 1|year= 2007|publisher= Elsevier|pages= 103–113|doi= 10.1016/j.geoforum.2006.07.004}} * Álvarez Caballero, Ángel: ''El cante flamenco'', Alianza Editorial, Madrid, Second edition, 1998. {{ISBN|84-206-9682-X}} (First edition: 1994) * Álvarez Caballero, Ángel: ''La Discografía ideal del cante flamenco'', Planeta, Barcelona, 1995. {{ISBN|84-08-01602-4}} * {{wikicite|ref={{harvid|Anon.|2010}}|reference=Anon. 2010. "[http://es.noticias.yahoo.com/5/20101116/tlc-el-flamenco-es-declarado-patrimonio-d712def.html El flamenco es declarado Patrimonio Cultural Inmaterial de la Humanidad por la Unesco]"{{Dead link|date=juli 2018|bot=InternetArchiveBot|fix-attempted=yes}}, Yahoo Noticias, 16 November 2010 (accessed 16 November 2010).}} * {{wikicite|ref={{harvid|Anon.|2012}}|reference=Anon. "[http://www.flamenco-events.com/palosetcompas.html Palos & compas] ". Flamenco-Events.com (2012; accessed 19 March 2020).}} * {{wikicite|ref={{harvid|Anon.|2019}}|reference=Anon. "[https://www.flamencoexport.com/flamenco-wiki/palos-del-flamenco.html Palos del Flamenco: Categorías]". flamencoexport.com (2019, accessed 19 March 2020).}} * Arredondo Pérez, Herminia, and Francisco J. García Gallardo: "Música flamenca. Nuevos artistas, antiguas tradiciones" In ''Andalucía en la música. Expresión de comunidad, construcción de identidad'', edited by Francisco J. García y Herminia Arredondo. Sevilla: Centro de Estudios Andaluces, 2014, pp.&nbsp;225–242. {{ISBN|978-84-942332-0-3}} * Banzi, Julia Lynn (PhD): "Flamenco Guitar Innovation and the Circumscription of Tradition" 2007, 382 pages; AAT 328581, DAI-A 68/10, University of California, Santa Barbara. * Caba Landa, Pedro, and Carlos Caba Landa. ''Andalucía, su comunismo y su cante jondo''. First edition, Editorial Atlántico 1933. Third edition, Editorial Renacimiento 2008. {{ISBN|978-84-8472-348-6}} * {{cite encyclopedia|author-last= Cruces-Roldán|first= Cristina|title= Flamenco|encyclopedia= Bloomsbury Encyclopedia of Popular Music of the World, Genres: Europe|volume= 11|year= 2017|pages= 249–306|editor-last1= Prato|editor-first1= Paolo|editor-last2= Horn|editor-first2= David|location= United Kingdom|publisher= [[Bloomsbury Academic]]|url= https://books.google.com/books?id=WKc0DwAAQBAJ|isbn= 978-1-5013-2612-7}} * Coelho, Víctor Anand (Editor): "Flamenco Guitar: History, Style, and Context", in ''[[Cambridge Companions to Music|The Cambridge Companion to the Guitar]]'', Cambridge University Press, 2003, pp.&nbsp;13–32. * {{cite encyclopedia|last= Devorah Bennahum|first= Ninotchka|title= Flamenco: Music and Dance|encyclopedia= [[Encyclopædia Britannica]]|location= United States|isbn= 978-1-59339-292-5|publisher= Encyclopædia Britannica, Inc.|url= https://www.britannica.com/art/flamenco|url-access= subscription|year= 2023}} * {{cite book|author-last= Llano|author-first= Samuel|chapter= Flamenco as Palimpsest: Reading through Hybridity|title= Transnational Spanish Studies|year= 2020|pages= 161–180|location= United Kingdom|publisher= [[Liverpool University Press]]|editor-last1= Davies|editor-first1= Catherine|editor-last2= O'Bryen|editor-first2= Rory| isbn= 9781789627282|chapter-url= https://books.google.com/books?id=sa9_EAAAQBAJ&pg=PA161}} * {{cite book | last=Lorca | first=F.G. | title=El Cante jondo: primitivo canto andaluz | publisher=Alianza | series=Sección literatura | year=1970 | url=https://books.google.com/books?id=ACAVMQAACAAJ | language=es | access-date=16. 5. 2023}} *{{cite book | last=Lorca | first=F.G. | title=Poema del cante jondo - Romancero gitano (conferencias y poemas) | publisher=Stockcero, Incorporated | year=2010 | isbn=978-1-934768-37-2 | url=http://www.stockcero.com/pdfs/978-1-934768-37-2_SAMP.pdf | language=es | access-date=16. 5. 2023}} *{{wikicite|ref={{harvid|Harper|n.d.}}|reference={{OEtymD|flamenco}}.}} *{{cite book|title=Flamenco: Conflicting Histories of the Dance|url=https://archive.org/details/flamencoconflict0000haye|last=Hayes|first=Michelle Heffner|location=North Carolina|publisher=McFarland Books|year=2009|isbn=978-0786439232}} *{{cite journal |last=Herrera |first=Muhammad Ali |title=Breve biografía de Blas Infante |journal=Alif Nûn |date=mart 2006 |number=36 |url=http://www.libreria-mundoarabe.com/Boletines/n%ba36%20Mar.06/BiografiaBlasInfante.html|archive-url=https://archive.today/20130411064932/http://www.libreria-mundoarabe.com/Boletines/n%BA36%20Mar.06/BiografiaBlasInfante.html|url-status=dead |archive-date=11. 4. 2013 }} *{{wikicite|ref={{harvid|Hoces|1982}}|reference=Hoces Bonavilla, Sabas de. n.d. {{cite web|url=https://funjdiaz.net/folklore/07ficha.cfm?id=201|title=Acotaciones sobre algunos conceptos errados con el flamenco (1)|publisher=funjdiaz.net|archive-url=https://web.archive.org/web/20150924020123/https://funjdiaz.net/folklore/07ficha.cfm?id=201|access-date=22. 10. 2019|archive-date=24. 9. 2015}} ''Revista de Folklore'', no. 23:147–157 (archive from 24 September 2015).}} * {{cite book|last= Holguín|first= Sandie|title= Flamenco Nation: The Construction of Spanish National Identity|location= Madison|publisher= [[University of Wisconsin Press]]|year= 2019|isbn= 9780299321802|pages= 25–57|doi= 10.2307/j.ctvgc62dd|jstor=j.ctvgc62dd |s2cid= 197774320}} *{{cite book|last=Infante|first=Blas|title=Orígenes de lo Flamenco y Secreto del Cante Jondo (1929–1933)|year=2010|page=166|publisher=Consejería de Cultura de la Junta de Andalucía |url=http://www.juntadeandalucia.es/culturaydeporte/web/html/sites/consejeria/general/Galerias/Adjuntos/destacados/origenes_de_lo_flamenco.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20131102024520/http://www.juntadeandalucia.es/culturaydeporte/web/html/sites/consejeria/general/Galerias/Adjuntos/destacados/origenes_de_lo_flamenco.pdf |archive-date=2. 11. 2013 |url-status=live}} *{{cite book|last=Koster|first=Dennis|title=Guitar Atlas, Flamenco|url=https://books.google.com/books?id=l8SMixi1mbQC&pg=PA5|access-date=4. 3. 2013|date=1. 6. 2002|publisher=Alfred Music Publishing|isbn=978-0-7390-2478-2}} *{{cite book|last= Leblon|first= Bernard|translator-last= Ni Shuinear|translator-first= Sinead|title= Gypsies and Flamenco: The Emergence of the Art of Flamenco in Andalusia|url= https://books.google.com/books?id=farZoyKozikC|location= Hatfield|publisher= [[University of Hertfordshire Press]]|year= 2003|isbn= 9781902806051}} *{{Cite journal|last=Machin-Autenrieth|first=Matthew|date=2015|title=Flamenco ¿Algo Nuestro? (Something of Ours?): Music, Regionalism and Political Geography in Andalusia, Spain|journal=Ethnomusicology Forum|volume=24|issue=1 (April)|pages=4–27|doi=10.1080/17411912.2014.966852|hdl=2164/17695 |s2cid=217531496|hdl-access=free}} * Mairena, Antonio, and Ricardo Molina. ''Mundo y formas del cante flamenco'', Librería Al-Ándalus, third edition, 1979 (First Edition: Revista de Occidente, 1963) *{{cite journal|last= Manuel|first= Peter|title= Evolution and Structure in Flamenco Harmony|url= https://academiccommons.columbia.edu/doi/10.7916/D8902FFS/download|journal= Current Musicology|publisher= [[Columbia University Press]]|year= 1986|volume= 42|pages= 46–57|doi= 10.7916/D88051HJ|s2cid= 193937795}} *{{cite journal|last= Manuel|first= Peter|title= Andalusian, Gypsy, and Class Identity in the Contemporary Flamenco Complex|publisher= [[University of Illinois Press]]|journal= Ethnomusicology|year= 1989|volume= 33|number= 1|pages= 51–52|doi= 10.2307/852169|jstor= 852169|url= https://academicworks.cuny.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1535&context=jj_pubs|url-access= subscription}} *{{cite book|last=Martin|first=Juan|title=Solo Flamenco Guitar|url=https://archive.org/details/melbayplaysolofl0000unse|publisher=Mel Bay Publications|isbn=978-0-7866-6458-0|page=[https://archive.org/details/melbayplaysolofl0000unse/page/48 48]|date=2002}} *{{cite book|title=Flamenco: All You Wanted to Know|url=https://books.google.com/books?id=Bzd1CTtnjS8C&pg=PA6|last=Martinez|first=Emma|publisher=Mel Bay|year=2011|isbn=9781609744700}}. * Martín Salazar, Jorge: ''Los cantes flamencos'', Diputación Provincial de Granada, Granada, 1991 {{ISBN|84-7807-041-9}} * {{wikicite|ref={{harvid|Manuel|2006}}|reference=Manuel, Peter. "Flamenco in Focus: An Analysis of a Performance of Soleares." In ''Analytical Studies in World Music'', edited by Michael Tenzer. New York: Oxford University Press, 2006, pp.&nbsp;92–119.}} *{{wikicite|ref={{harvid|Mendoza|2011}}|reference=Mendoza, Gabriela. "[http://www.elsalvador.com/mwedh/nota/nota_completa.asp?idCat=8615&idArt=5620732 Ser flamenco no es una música, es un estilo de vida]". ''El Diario de Hoy'' (2011): {{Page needed|date=mart 2020|reason=Inclusive page numbers of article needed}}.}} * Ortiz Nuevo, José Luis: ''Alegato contra la pureza'', Libros PM, Barcelona, 1996. {{ISBN|84-88944-07-1}} * {{cite book |last=Pohren |first=Donn E. |title=The Art of Flamenco |location=Westport, Connecticut |publisher=Bold Strummer |year=2005|isbn=978-0933224025}} * {{wikicite|ref={{harvid|Real Academia Española|2019}}|reference=Real Academia Española. "[https://dle.rae.es/flamenco?m=form flamenco, ca]". ''Diccionario de la lengua Española'', tricentenary edition. Madrid: Real Academia Español, 2019. (accessed 19 March 2020).}} * {{wikicite|ref={{harvid|Ríos Ruiz|1997}}|reference=Ríos Ruiz, Manuel. ''Ayer y hoy del cante flamenco'', Ediciones Istmo, Tres Cantos (Madrid), 1997. {{ISBN|84-7090-311-X}}.}} *{{wikicite|ref={{harvid|Rossy|1998}}|reference=Rossy, Hipólito: ''Teoría del Cante Jondo'', Cresda, Barcelona, 1998. {{ISBN|84-7056-354-8}} (First edition: 1966)}} *{{cite book |title=Vibrant Andalusia: The Spice of Life in Southern Spain |url=https://archive.org/details/vibrantandalusia0000anar |last=Ruiz |first=Ana |publisher=Algora |year=2007 |isbn=978-0-87586-540-9}} * {{wikicite|ref={{harvid|Torres Cortés|2001}}|reference=Torres Cortés, Norberto. "[https://web.archive.org/web/20070308101516/http://www.tristeyazul.com/cronicas/ntc14.htm El compromiso y la generosidad de manolo Sanlúcar] ". ''El Olivo'', no. 88 (February 2001, especial "Manolo Sanlúcar").}} * [http://www.rtve.es/alacarta/videos/rito-y-geografia-del-cante/ ''Rito y geografía del cante''. Serie documental de los años 70 del siglo XX sobre los orígenes, estilos y pervivencia del cante flamenco], con [[José María Velázquez]]-Gaztelu. * ''[https://www.rtve.es/alacarta/audios/nuestro-flamenco/ Nuestro flamenco]'': programa de [[Radio Clásica]], con José María Velázquez-Gaztelu. * [http://www.juntadeandalucia.es/cultura/web/publico/areas/minisitio.jsp?idA=8&men=1&pagc=8_1_1presentacion.jsp Agencia Andaluza para el Desarrollo del Flamenco] * [https://www.flamencoviejo.com Flamenco Viejo] * [https://web.archive.org/web/20120930032149/http://www.flamencoolimpico.com/ Flamenco Olímpico] Reportaje Documental * [https://web.archive.org/web/20120924003408/http://www.radiole.com/especiales/enciclopedia_flamenco/ ''Flamenco de la A a la Z'']: breve enciclopedia del flamenco que incluye diccionario en el [http://www.radiole.com/ sitio] de [[Radiolé]]. * [[Félix Grande|GRANDE]], Félix: ''Memoria del flamenco'', con prólogo de [[José Manuel Caballero Bonald]]. Galaxia Gutenberg/[[Círculo de Lectores]], Barcelona, 1991. ** [http://www.librosaguilar.com/uploads/ficheros/libro/primeras-paginas/200701/primeras-paginas-memoria-flamenco.pdf Texto] en ''[[PDF]]''. * [https://www.sevillaflamenco.es Flamenco en Sevilla] * [[Emilio Lafuente Alcántara|Lafuente Alcántara]], Emilio (1825–1868): ''Cancionero popular. Colección escogida de seguidillas y coplas'', 1865. ** Vol. II: [https://books.google.com/books?id=bNv24CF7m-gC&dq=inauthor%3Aemilio%20inauthor%3Alafuente%20inauthor%3Aalcantara&pg=PA5 ''Coplas'']; texto en [[Google Books]]. ** [https://sites.google.com/site/earabistasyafricanistas/indice-de-autores/emilio-lafuente-y-alcantara-1825-1868 Sobre Emilio Lafuente Alcántara] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20151005171914/https://sites.google.com/site/earabistasyafricanistas/indice-de-autores/emilio-lafuente-y-alcantara-1825-1868 |date=5. 10. 2015 }}, hermano de [[Miguel Lafuente Alcántara]], en el [https://sites.google.com/site/earabistasyafricanistas/ sitio] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20151005170007/https://sites.google.com/site/earabistasyafricanistas/ |date=5. 10. 2015 }} Biblioteca Virtual de Arabistas y Africanistas Españoles. * [http://es.slideshare.net/lu1312/el-flamenco-y-sus-palos?qid=584a2f83-aef4-4599-8362-490cfab397a3&v=qf1&b=&from_search=1] * Universo Lorca | [https://web.archive.org/web/20231209175942/https://www.universolorca.com/lugar/plaza-de-los-aljibes/ El Concurso del Cante Jondo de 1922. Web dedicada a la vida y obra de Federico García Lorca y su vinculación con Granada.] (Diputación de Granada) * Los Palos del Flamenco | [https://blog.flamencosonline.com/tag/historia/ Los Palos del Flamenco. Artículos sobre el origen y evolución del arte flamenco.] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20210523174909/https://blog.flamencosonline.com/tag/historia/ |date=23. 5. 2021 }} (Flamencos Online) == Vanjski linkovi == {{Commonscat|Flamenco|Flamenko}} * [https://web.archive.org/web/20071023020335/http://www.flamenco-world.com/ Svijet flamenca] * [http://buscon.rae.es/draeI/SrvltConsulta? Flamenco Rječnik Španske Kraljevske Akademije] {{Normativna kontrola}} [[Kategorija:Umjetnost]] [[Kategorija:Nematerijalna kulturna baština u Španiji]] hh1lkk8kul4okhljthkulv2m8wampq4 0 145286 3934661 3895533 2026-10-09T23:44:50Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934661 wikitext text/x-wiki [[Datoteka:Hagmich.jpg|mini|Hagen Kleinert, slika iz 2006. godine]] '''Hagen Kleinert''' (rođen 15. juna 1941. u [[Festenberg]]u, [[Njemačka]], sada [[Twardogóra]], [[Poljska]]) je profesor [[Teorijska fizika|teorijske fizike]] na [[Slobodni univerzitet u Berlinu|Slobodnom univerzitetu u Berlinu]]<ref>[http://www.fu-berlin.de/ Freie Universität Berlin]</ref> (od 1968. godine). Također, počasni je doktor nauka na [[Zapadni univerzitet u Temišvaru|Zapadnom univerzitetu u Temišvaru]]<ref>[http://www.uvt.ro/ West University of Timişoara]</ref>, počasni doktor nauka na ''Kirgijsko-Ruskom Slavenskom univerzitetu''<ref>[http://www.4icu.org/reviews/3122.htm Kirgijsko-Ruski Slavenski univerzitet]</ref> u [[Biškek]]u, kao i počasni član Ruske istraživačke akademije.<ref>{{Cite web |url=http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/news/academycreative.html |title=Ruska istraživačka akademija |access-date=22. 6. 2011 |archive-date=5. 8. 2012 |archive-url=https://archive.today/20120805092041/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/news/academycreative.html |url-status=dead }}</ref> Za svoje doprinose fizici elementarnih čestica i čvrstog stanja, nagrađen<ref>{{Cite web |url=http://www.iop.org/about/awards/bilateral/born/medallists/page_38474.html |title=Maks Born nagrada za 2008. godinu |access-date=23. 6. 2011 |archive-date=9. 3. 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20110309175001/http://www.iop.org/about/awards/bilateral/born/medallists/page_38474.html |url-status=dead }}</ref> je 2008. ''Maks Born nagradom i medaljom''.<ref>{{cite journal| title = From Landau's Order Parameter to Modern Disorder Fields | first3 = Gregory | last3 = Vereshchagin | first2 = Remo | last2 = Ruffini | author = Kleinert H. | journal = In "Lev Davidovich Landau and his Impact on Contemporary Theoretical Physics", publ. in "Horizons in World Physics") | volume = 264 | pages = 103 | year = 2009 | doi = 10.1063/1.3382313| url = http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/373/373.pdf | bibcode = 2010AIPC.1205..103K}}</ref> objavljen u memorijalnom zborniku radova<ref>{{Cite web |url=https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=9382 |title=Lev Davidovich Landau and his Impact on Contemporary Theoretical Physics (Horizons in World Physics, 2009, Volume 264) |access-date=22. 6. 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20110717205824/https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=9382 |archive-date=17. 7. 2011 |url-status=dead }}</ref> Za svoj doprinos posvećen proslavi stote godišnice rođenja [[Lev Davidovič Landau|Leva Davidoviča Landaua]], nagrađen je Majorana nagradom sa medaljom za 2008. godinu. Oženjen je sa dr. Annemarie Kleinert od 1974. sa kojom ima sina Michaela Kleinerta. == Obrazovanje == Nakon osnovnih studija fizike na [[Univerzitet u Hannoveru|Univerzitetu u Hannoveru]] od 1960 - 63, te nekoliko američkih univerziteta među kojima i [[Tehnološki institut Georgija]]. Nastavio je doktorske studije na [[Univerzitet Colorado u Boulderu|Univerzitetu Colorado u Boulderu]] iz [[opća teorija relativnosti|opće teorije relativnosti]] kod [[Georg Gamow|Georga Gamowa]], jednog od osnivača teorije [[veliki prasak|velikog praska]]. Doktorirao je 1967, a od 1968. radi na Slobodnom univerzitetu u Berlinu. Kao mladi profesor, Klajnert je 1972. bio u posjeti [[Kalifornijski tehnološki institut|Kalifornijskom tehnološkom institutu]] (Caltech), gdje je na njega ostavio snažan utisak poznati američki fizičar [[Richard Feynman]], sa kojim je odmah započeo plodnu saradnju. == Naučna karijera == Klajnert je pronašao rješenje za problem vodikovog atoma (računanje energetskih nivoa i stanja) u Feynmanovom formalizmu integrala po trajektorijama.<ref>{{cite journal | title = Solution of the path integral for the H-atom | author = Duru I.H., Kleinert H. | journal = Physics Letters B | volume = 84 | issue = 2 | pages = 185–188 | year = 1979 | doi = 10.1016/0370-2693(79)90280-6 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re65/65.pdf | bibcode = 1979PhLB...84..185D | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 9. 3. 2008 | archive-url = https://web.archive.org/web/20080309160840/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re65/65.pdf | url-status = dead }}</ref><ref>{{cite journal | title = Quantum Mechanics of H-Atom from Path Integrals | author = Duru I.H., Kleinert H. | journal = Fortschr. Phys | volume = 30 | issue = 2 | pages = 401–435 | year = 1982 | doi = 10.1002/prop.19820300802 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re83/83.pdf | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 27. 6. 2007 | archive-url = https://web.archive.org/web/20070627191646/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re83/83.pdf | url-status = dead }}</ref> Ovaj uspjeh je značajno proširio oblast primjenljivosti Feynmanovog formalizma. Kasnije, Klajnert je nastavio saradnju sa Feynmanom<ref>{{cite journal | title = Travailler avec Feynman | author = Kleinert H. | journal = Science (French edition) | volume = 19 | pages = 89–95 | year = 2004 | doi = | url = http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/feynman/feynmanw-Dateien/FEYNMAN_CH11_30avr.pdf | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 26. 11. 2022 | archive-url = https://web.archive.org/web/20221126192251/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/feynman/feynmanw-Dateien/FEYNMAN_CH11_30avr.pdf | url-status = dead }}</ref> i Feynmanov posljednji naučni rad je objavljen zajedno sa Klajnertom.<ref>{{cite journal | title = Effective classical partition functions | author = Feynman R.P., Kleinert H. | journal = Physical Review A | volume = 34 | issue = 6 | pages = 5080–5084 | year = 1986 | doi = 10.1103/PhysRevA.34.5080 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/159/159.pdf | pmid = 9897894 | bibcode = 1986PhRvA..34.5080F | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 12. 3. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200312135004/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/159/159.pdf | url-status = dead }}</ref> Naučna saradnja sa Richardom Feynmanom dovela je do matematičke metode za pretvaranje [[Divergentni redovi|divergentnih]] [[Potencijalni red|potencijalnih redova]] slabih spojeva u konvergentne redove jakih spojeva u fizičkim sistemima. Ova takozvana "''varijabilna teorija perturbacije''" daje trenutno najtačniju teoriju kritičnih eksponenata<ref>Kleinert, H., [http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/279/279.pdf "Critical exponents from seven-loop strong-coupling φ4 theory in three dimensions". [[Physical Review]] D 60, 085001 (1999)] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20200312135157/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/279/279.pdf |date=12. 3. 2020 }}</ref> koja se može uočiti blizu [[Fazni prijelazi|faznih prijelaza]] drugog reda, što je potvrđeno za [[superfluid]]ni helijum tokom eksperimenata na vještačkim Zemljinim satelitima.<ref>{{cite journal |title = Specific heat of liquid helium in zero gravity very near the lambda point |author = Lipa J.A. |journal = Physical Review B |volume = 68 |issue = 17 |page = 174518 |year = 2003 |doi = 10.1103/PhysRevB.68.174518 |url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/papers/lipa.pdf |last2 = Nissen |first2 = J. |last3 = Stricker |first3 = D. |last4 = Swanson |first4 = D. |last5 = Chui |first5 = T. |arxiv = cond-mat/0310163 |bibcode = 2003PhRvB..68q4518L |access-date = 22. 6. 2011 |archive-date = 12. 3. 2020 |archive-url = https://web.archive.org/web/20200312135109/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/papers/lipa.pdf |url-status = dead }}</ref> Otkrio je i alternativu Feynmanovoj vremenski presječenoj integralnoj konstrukciji, koja se može koristiti za rješavanje integralnih formulacija puta atoma vodika i centrifugalne barijere, tj. za izračunavanje njihovih energetskih razina i svojstvenih stanja, kao posebne slučajeve opće strategije za tretiranje sistema sa [[Matematička singularnost|singularnim]] potencijalima koji koriste integrale puta.<ref>{{cite journal | title = Solution of the path integral for the H-atom | author1 = Duru I.H. | author2 = Kleinert H. | journal = Physics Letters B | volume = 84 | issue = 2 | pages = 185–188 | year = 1979 | doi = 10.1016/0370-2693(79)90280-6 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re65/65.pdf | bibcode = 1979PhLB...84..185D | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 9. 3. 2008 | archive-url = https://web.archive.org/web/20080309160840/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re65/65.pdf | url-status = dead }}</ref><ref>{{cite journal | title = Quantum Mechanics of H-Atom from Path Integrals | author1 = Duru I.H. | author2 = Kleinert H. | journal = Fortschr. Phys | volume = 30 | issue = 2 | pages = 401–435 | year = 1982 | doi = 10.1002/prop.19820300802 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re83/83.pdf | bibcode = 1982ForPh..30..401D | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 27. 6. 2007 | archive-url = https://web.archive.org/web/20070627191646/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re83/83.pdf | url-status = dead }}</ref> U okviru kvantne teorije polja i teorije kvarkova, objasnio je porijeklo<ref>{{cite journal | title = Bilocal Form Factors and Regge Couplings | author = Kleinert H. | journal = Nucl. Physics | volume = B65 | pages = 77–111 | year = 1973 | doi = 10.1016/0550-3213(73)90276-9 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/45/45.pdf | bibcode = 1973NuPhB..65...77K | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 11. 3. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200311041449/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/45/45.pdf | url-status = dead }}</ref> algebre Regge ostataka,<ref>{{cite journal | title = The Algebra of Scalar and Vector Vertex Strengths in Regge Residues | author = Cabibbo N., Horwitz L., Ne'eman Y. | journal = Physics Letters | volume = 22 | pages = 336-340 | year = 1966 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/papers/chn.pdf | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 1. 7. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200701092146/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/papers/chn.pdf | url-status = dead }}</ref>, koju su pretpostavili N. Kabibo, L. Horvic i Y. Neman (za više detalja, pogledati str. 232 u referenci<ref>{{cite journal | title = Universality in the Algebra of Vertex Strengths as Generated by Bilocal Currents | author = Ne'eman Y, Reddy V.T.N. | journal = Nucl. Phys. B | volume = 84 | pages = 221–233 | year = 1981 | doi = 10.1016/0550-3213(75)90547-7 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/papers/neemredd.pdf | bibcode = 1975NuPhB..84..221N | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 12. 3. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200312135143/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/papers/neemredd.pdf | url-status = dead }}</ref>). Zajedno sa K. Makijem objasnio je strukturu ikosoedralne faze kvazikristala.<ref>{{cite journal | title = Lattice Textures in Cholesteric Liquid Crystals | author = Kleinert H., Maki K. | journal = Fortschritte der Physik | volume = 29 | issue = 5 | pages = 219–259 | year = 1981 | doi = 10.1002/prop.19810290503 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/75/75.pdf | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 26. 4. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200426005943/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/75/75.pdf | url-status = dead }}</ref> Za [[Superprovodljivost|superprovodnike]] je 1982. predvidio tri-kritičnu tačku na [[Fazni dijagram|faznom dijagramu]] između superprovodnika tipa I i tipa II, kada se red prijelaza mijenja iz faznog prijelaza drugog reda u fazni prijelaz prvog reda.<ref>{{cite journal | title = Disorder Version of the Abelian Higgs Model and the Order of the Superconductive Phase Transition | author = Kleinert H. | journal = Lett. Nuovo Cimento | volume = 35 | issue = 13 | pages = 405–412 | year = 1982 | doi = 10.1007/BF02754760 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/97/97.pdf | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 11. 3. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200311041517/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/97/97.pdf | url-status = dead }}</ref> Ovo predviđanje je potvrđeno 2002. numeričkim, [[Monte Carlo simulacija]]ma na [[Računarska simulacija|računarima]].<ref>{{cite journal | title = Vortex interactions and thermally induced crossover from type-I to type-II superconductivity | author = Hove J., Mo S., Sudbo A. | journal = Phys. Rev. B | volume = 66 | issue = 6 | pages = 064524 | year = 2002 | doi = 10.1103/PhysRevB.66.064524 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/papers/sudbotre064524.pdf | arxiv = cond-mat/0202215 | bibcode = 2002PhRvB..66f4524H | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 14. 3. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200314093626/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/papers/sudbotre064524.pdf | url-status = dead }}</ref> Ovu teoriju, zasnovanu na [[Teorija polja u prisustvu neuređenosti|teoriji polja u prisustvu neuređenosti]], Klajnert je razvio u svojim knjigama pod nazivom "''Gejdž teorije kondenzovanog stanja materije''" (eng. ''Gauge Fields in Condensed Matter '', vidjeti ispod u spisku knjiga). U ovom pristupu, statističke osobine fluktuirajućih [[vrtlog]]a ili linija [[Kristalografski defekt|defekata u kristalu]] se opisuju kao elementarna pobuđenja uz pomoć teorije polja, koristeći tehniku [[Feynmanov dijagram|Feynmanovih dijagrama]]. Teorija polja u prisustvu neuređenosti je [[Dualnost (matematika)|dualna]] verzija teorije polja sa parametrom uređenja (poretka), koju je razvio [[Lav Davidovič Landau]] za fazne prijelaze. Na ljetnoj školi u italijanskom gradiću [[Eriče]] 1978. predložio je postojanje slomljene [[Supersimetrija|supersimetrije]] u atomskoj jezgri,<ref>{{cite journal | title = The New Aspects of Subnuclear Physics | author = Ferrara S., Discussion Section of 1978 Erice Lecture publ. in | journal = Plenum Press, N.Y., Zichichi A. Ed. | volume = | pages = 40 | year = 1980 | doi = | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/55/1978/supersnuc.pdf | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 14. 4. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200414053534/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/55/1978/supersnuc.pdf | url-status = dead }}</ref> a što je kasnije eksperimentalno i potvrđeno.<ref> {{cite journal | title = Evidence for the Existence of Supersymmetry in Atomic Nuclei | author = Metz A., Jolie J., Graw G., Hertenberger R., Gröger J., Günther C., Warr N., Eisermann Y. | year = 1999 | journal = Physical Review Letters | volume = 83 | issue = 8 | page = 1542 | doi = 10.1103/PhysRevLett.83.1542 | bibcode=1999PhRvL..83.1542M}} </ref> Njegove teorije kolektivnih kvantnih polja<ref>{{cite journal | title = Collective Quantum Fields | author = Kleinert H. | journal = Fortschritte der Physik | volume = 36 | issue = 11-12 | pages = 565–671 | year = 1978 | doi = 10.1002/prop.19780261102 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/55/55.pdf | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 26. 4. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200426005918/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/55/55.pdf | url-status = dead }}</ref> i hadronizacije kvark teorija<ref>{{cite journal |title = On the Hadronization of Quark Theories |author = Kleinert H., Lectures presented at the Erice Summer Institute 1976 |journal = Understanding the Fundamental Constituents of Matter, Plenum Press, New York, 1978 (A. Zichichi ed.) |volume = 62 |issue = 4 |pages = 289–390 |year = 1978 |doi = 10.1016/0370-2693(76)90676-6 |url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/53/53.pdf |bibcode = 1976PhLB...62..429K |access-date = 22. 6. 2011 |archive-date = 26. 4. 2020 |archive-url = https://web.archive.org/web/20200426005955/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/53/53.pdf |url-status = dead }}</ref> predstavljaju prototipove za različita numerička istraživanja u teoriji [[Fizika kondenzovane materije|fizike kondenzovanog stanja materije]], [[nuklearna fizika|nuklearnoj fizici]] i [[Fizika elementarnih čestica|fizici elementarnih čestica]]. Zajedno s K. Makijem predložio je i razjasnio 1981. moguću ikosaedarsku fazu [[kvazikristal]]a.<ref>{{cite journal | title = Lattice Textures in Cholesteric Liquid Crystals | author1 = Kleinert H. | author2 = Maki K. | journal = Fortschritte der Physik | volume = 29 | issue = 5 | pages = 219–259 | year = 1981 | doi = 10.1002/prop.19810290503 | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/75/75.pdf | bibcode = 1981ForPh..29..219K | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 26. 4. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200426005943/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/75/75.pdf | url-status = dead }}</ref> Ove strukture u legurama aluminijskih prijelaznih metala je 3 godine kasnije otkrio [[Dan Shechtman]], za čije otkriće je dobio Nobelovu nagradu 2011. godine. 2006. razmotrio je postojanje nove [[Bernhard Riemann|Riemannove]] čestice. Eksperimentalna provjera još uvijek nedostaje. === Doprinos teoriji struna === Klajnert je 1986. uveo<ref>{{cite journal |title = The Membrane Properties of Condensing Strings |author = Kleinert H. |journal = Phys. Lett. B |volume = 174 |issue = 3 |pages = 335 |year = 1989 |doi = 10.1016/0370-2693(86)91111-1 |url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/149/149.pdf |bibcode = 1986PhLB..174..335K |access-date = 22. 6. 2011 |archive-date = 12. 3. 2020 |archive-url = https://web.archive.org/web/20200312135121/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/149/149.pdf |url-status = dead }}</ref> pojam krutosti u [[Teorija struna|teoriju struna]], gdje se uobičajeno razmatra samo pojam zategnutosti strune. Na ovaj način, on je značajno unaprijedio razumijevanje i opis fizičkih osobina struna. Pošto je ruski fizičar [[Aleksandar Markovič Poljakov]] u isto vrijeme predložio sličan naučni pojam, zbog toga se ovaj model danas naziva [[Poljakov-Kleinert struna]].<ref> {{cite journal | title = Smooth-rough transition in Polyakov-Kleinert string | author = Zhou Xiaoan | journal = Phys. Rev. D | volume = 41 | issue = 8 | pages = 2634–2637 | year = 1990 | doi = 10.1103/PhysRevD.41.2634 | url = http://prd.aps.org/abstract/PRD/v41/i8/p2634_1 }}</ref>. === Doprinos teoriji raspodjela === Zajedno s A. Červjakovim razvio je proširenje [[Teorija raspodjela (matematika)|teorije raspodjela]] iz linearnih prostora ka [[polugrupa]]ma, koje uvodi na jedinstven način proizvod raspodjela, odnosno strukturu semigrupa (dok su u standardnom matematičkom pristupu definirane samo linearne kombinacije). Ovo uopštenje je nadahnuto fizičkim zahtjevima iz teorije [[Formulacija kvantne teorije integrala po trajektorijama|integrala po trajektorijama]], koji moraju da budu invarijantni u odnosu na koordinatne transformacije.<ref>{{cite journal |title = Rules for integrals over products of distributions from coordinate independence of path integrals |author = Kleinert H., Chervyakov A. |journal = Europ. Phys. J. C |volume = 19 |issue = 4 |pages = 743–747 |year = 2001 |doi = 10.1007/s100520100600 |url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re303/wardepl.pdf |arxiv = quant-ph/0002067 |bibcode = 2001EPJC...19..743K |access-date = 22. 6. 2011 |archive-date = 8. 4. 2008 |archive-url = https://web.archive.org/web/20080408123949/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_re303/wardepl.pdf |url-status = dead }}</ref> Ova osobina je neophodna za ekvivalnciju Fajnmanovog formalizma integrala po trajektorijama i [[Schrödingerova jednačina|Šredingerove jednačine]]. === Alternativa teoriji struna === Kao alternativu teoriji struna, Klajnert je iskoristio kompletnu analogiju između [[Neeuklidska geometrija|neeuklidske geometrije]] i geometrije kristala sa nečistoćama da konstruira model univerzuma pod nazivom ''[[Svjetski kristal]]'' (World Crystal) ili [[Plank-Kleinert kristal]]<ref>[http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/papers/planckklcZN.pdf Planck-Kleinert kristal]{{Mrtav link}}</ref> koji, na rastojanjima bliskim [[Planckova dužina|Plankovoj skali]], daje drugačiju fiziku nego teorija struna. U ovom modelu, materija stvara pobuđenja (nečistoće, defekte) u prostor-vremenu koji generira zakrivljenost i sve druge posljedice [[Opća teorija relativnosti|opće teorije relativnosti]]. Ova teorija je nadahnula italijansku umjetnicu Lauru Pesče<ref>[http://www.laurapesce.it/ Laura Pesce]</ref> da napravi staklenu skulpturu pod nazivom "''Svjetski kristal''"<ref>[http://www.laurapesce.it/main/exhibitions/DICE2006/DICE2006.html Laura Pesce: ''Svijetski kristal'']</ref> (vidjeti također dole lijevo na ovoj referenci<ref>[http://www.laurapesce.it/main/exhibitions/ArteScienza/ArteScienza.html Laura Pesce: ''Arte Scienza'']</ref>). == Baština == Klajnert je napisao više od 400 radova iz [[Matematička fizika|matematičke fizike]] i različitih oblasti [[fizika|fizike]], uključujući fiziku [[Elementarna čestica|elementarnih čestica]], [[Atomsko jezgro|atomske jezgre]], [[čvrsto stanje tvari|čvrstog stanja]], tekućih kristala, biomembrana, mikroemulzija, [[polimer]]a, kao i iz teorije [[Financijska tržišta|finansijskih tržišta]]. Napisao je nekoliko knjiga iz teorijske fizike. Njegova najznačajnija knjiga ''Integrali po trajektorijama u kvantnoj mehanici, statističkoj fizici, fizici polimera i finansijskim tržištima'' (''Path Integrals in Quantum Mechanics, Statistics, Polymer Physics, and Financial Markets'') ima pet izdanja od 1990, od kojih posljednja tri izdanja sadrže poglavlja o primjenama [[integral]]a po trajektorijama u finansijskim tržištima. Ova knjiga je dobila nekoliko veoma pozitivnih prikaza i pregleda u literaturi.<ref>{{cite journal | title = Book Reviews | author = Henry B.I. | journal = Australian Physics | volume = 44 | issue = 3 | pages = 110 | year = 2007 | doi = | url = http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/b5/reviews/picrithenry.doc | access-date = 22. 6. 2011 | archive-date = 14. 4. 2020 | archive-url = https://web.archive.org/web/20200414060953/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/b5/reviews/picrithenry.doc | url-status = dead }}</ref> Klajnert je ugledni član međunarodnog doktorskog programa iz relativističke astrofizike IRAP<ref>{{Cite web |url=http://www.icra.it/IRAPPhD/2007/Welcome.htm |title=IRAP međunarodni doktorski program iz relativističke astrofizike |access-date=22. 6. 2011 |archive-date=6. 7. 2007 |archive-url=https://web.archive.org/web/20070706095341/http://www.icra.it/IRAPPhD/2007/Welcome.htm |url-status=dead }}</ref>, koji predstavlja deo međunardone mreže astrofizičkih institucija [[ICRANet]].<ref>[http://www.icranet.org/ CRANet, International Center for Relativistic Astrophysics Network]</ref> Također je bio uključen u projekat [[Evropska naučna fondacija|Evropske naučne fondacije]] pod nazivom ''Kosmologija u laboratoriji''.<ref>{{Cite web |url=http://www.esf.org/activities/research-networking-programmes/physical-and-engineering-sciences-pesc/current-research-networking-programmes/cosmology-in-the-laboratory-coslab.html |title=COSLAB: Cosmology in Laboratory, ESF project |access-date=22. 6. 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20071201093049/http://www.esf.org/activities/research-networking-programmes/physical-and-engineering-sciences-pesc/current-research-networking-programmes/cosmology-in-the-laboratory-coslab.html |archive-date=1. 12. 2007 |url-status=dead }}</ref> Klajnertov 60. rođendan proslavljen je uručivanjem počasne knjige ([[Festschrift]]) i naučnim skupom sa 65 predavanja brojnih međunarodnih saradnika kao što su: [[Yuval Ne'eman]], [[R. Jackiw]], [[Harald Fritzsch]], [[Remo Rufini]], [[Cécile DeWitt-Morette]], [[Louis Kaufman]], [[Jozef T. Devreese]], K. Maki,...itd. == Knjige == * ''Gauge Fields in Condensed Matter'', Vol. I, " SUPERFLOW AND VORTEX LINES", pp.&nbsp;1–742, Vol. II, "STRESSES AND DEFECTS", pp.&nbsp;743–1456, [https://web.archive.org/web/20100113041810/http://worldscibooks.com/physics/0356.html World Scientific (Singapore, 1989)]; Paperback {{ISBN|9971-5-0210-0}} '' (also available online: [http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_reb1/contents1.html Vol. I] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20080527174206/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_reb1/contents1.html |date=27. 5. 2008 }} and [http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_reb1/contents2.html Vol. II] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20080527174211/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleiner_reb1/contents2.html |date=27. 5. 2008 }})'' * ''Critical Properties of φ⁴-Theories'', [https://web.archive.org/web/20080226151023/http://www.worldscibooks.com/physics/4733.html World Scientific (Singapore, 2001)]; Paperback {{ISBN|981-02-4658-7}}'' (also available [http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleinert/?p=booklist&details=6 online] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20110716075110/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleinert/?p=booklist&details=6 |date=16. 7. 2011 }}) (together with V. Schulte-Frohlinde)'' * ''Path Integrals in Quantum Mechanics, Statistics, Polymer Physics, and Financial Markets'', 4th edition, [https://web.archive.org/web/20090424041920/http://www.worldscibooks.com/physics/7305.html World Scientific (Singapore, 2009)] (also available [http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleinert/?p=booklist&details=11 online] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20090101070536/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleinert/?p=booklist&details=11 |date=1. 1. 2009 }}) * ''Multivalued Fields in in Condensed Matter, Electrodynamics, and Gravitation'', [https://web.archive.org/web/20080315225354/http://www.worldscibooks.com/physics/6742.html World Scientific (Singapore, 2008)] (also available [http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleinert/?p=booklist&details=9 online] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20090318161544/http://users.physik.fu-berlin.de/~kleinert/kleinert/?p=booklist&details=9 |date=18. 3. 2009 }}) * ''Proceedings of the [https://web.archive.org/web/20080414182436/http://www.icra.it/MG/mg11 Eleventh Marcel Grossmann Meeting] on General Relativity'', [https://web.archive.org/web/20110629121210/http://www.worldscibooks.com/physics/6997.html World Scientific (Singapore, 2008)] (together with R.T. Jantzen)'' == Vanjski linkovi == * [http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/ Web prezentacija Hagena Kleinerta] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20080615204258/http://www.physik.fu-berlin.de/~kleinert/ |date=15. 6. 2008 }} == Reference == {{Refspisak|2}} {{DEFAULTSORT:Kleinert, Hagen}} [[Kategorija:Njemački fizičari]] [[Kategorija:Rođeni 1941.]] [[Kategorija:Živi ljudi]] suhldmktwkyfth8ozgzkx8xeat6vpp1 0 368175 3934633 3896819 2026-10-09T20:57:52Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934633 wikitext text/x-wiki '''Genetički modificirana hrana''' ('''GM hrana''' ili '''biotehnološka hrana''') jeste [[hrana]] proizvedena od [[Organizam (biologija)|organizama]] koji su bili podvrgnuti posebnim izmjenama unutar njihove [[Dezoksiribonukleinska kiselina|DNK]], korištenjem metoda [[Genetičko inženjerstvo|genetičkog inženjerstva]]. Ove tehnike su dopustile ispoljavanje novih osobina kod organizama koji ih prethodno nisu posjedovali. Također se omogućuje i mnogo bolja kontrola genetičke strukture hrane nego što je to bilo u "klasičnim" procedurama poput [[Prirodni odabir|selektivnog uzgoja]] i uzgoja na bazi induciranih [[mutacija]].<ref>[http://www.bis.gov.uk/files/file15655.pdf GM Science Review First Report] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20131016100707/http://www.bis.gov.uk/files/file15655.pdf |date=16. 10. 2013 }}, Prepared by the UK GM Science Review panel (July 2003). Chairman Professor Sir David King, Chief Scientific Advisor to the UK Government, str. 9</ref> Komercijalna prodaja genetički modificiranih [[Biljke|biljaka]] počela je 1994, kada je [[Calgene]] prvi reklamirao svoje tzv. "[[Flavr Savr]]" sjeme paradajza sa odgođenim sazrijevanjem.<ref name="James 1996">{{cite web|last=James|first=Clive|title=Global Review of the Field Testing and Commercialization of Transgenic Plants: 1986 to 1995|url=http://www.isaaa.org/kc/Publications/pdfs/isaaabriefs/Briefs%201.pdf.}}{{Mrtav link}}</ref> Do danas, većina genetički modificirane hrane je primarno usredotočena na "usjeve koji donosi dobit" od velike potražnje poljoprivrednika, kao što su [[soja]], [[kukuruz]], [[uljana repica]] i [[ulje]] sjemenki [[pamuk]]a. Ove biljke su obično podešene za otpornost na [[patogen]]e i [[herbicid]]e i bolje profile hranjivih tvari. ''GM'' stočarstvo je također u eksperimentalnom razvoju, iako još uvijek (u novembru 2013) na tržištu nema takvih proizvoda.<ref>{{cite web |url=http://www.fda.gov/animalveterinary/developmentapprovalprocess/geneticengineering/geneticallyengineeredanimals/ucm113672.htm |title=Consumer Q&A |publisher=Fda.gov |date=6. 3. 2009 |access-date=29. 12. 2012 |archive-date=8. 9. 2018 |archive-url=https://web.archive.org/web/20180908125722/https://www.fda.gov/AnimalVeterinary/DevelopmentApprovalProcess/GeneticEngineering/GeneticallyEngineeredAnimals/ucm113672.htm |url-status=dead }}</ref> Postoji široki [[naučni konsenzus]] da hrana na tržištu izvedena iz GM biljaka nema veći rizik za ljudsko zdravlje u odnosu na konvencionalne proizvode.<ref name="AAAS">American Association for the Advancement of Science (AAAS), Board of Directors (2012). [http://www.aaas.org/news/releases/2012/1025gm_statement.shtml Legally Mandating GM Food Labels Could Mislead and Falsely Alarm Consumers] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20131104063411/http://www.aaas.org/news/releases/2012/1025gm_statement.shtml |date=4. 11. 2013 }}</ref><ref name="AMA">American Medical Association (2012). [http://www.ama-assn.org/resources/doc/csaph/a12-csaph2-bioengineeredfoods.pdf Report 2 of the Council on Science and Public Health: Labeling of Bioengineered Foods] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20120907023039/http://www.ama-assn.org/resources/doc/csaph/a12-csaph2-bioengineeredfoods.pdf |date=7. 9. 2012 }}</ref><ref name="WHO">World Health Organization. [http://www.who.int/foodsafety/publications/biotech/20questions/en/ Food safety: 20 questions on genetically modified foods.] Pristup: 22. decembar 2012.</ref><ref name="NRC2004">United States [[Institute of Medicine]] and [[United States National Research Council|National Research Council]] (2004). Safety of Genetically Engineered Foods: Approaches to Assessing Unintended Health Effects. National Academies Press. [http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=10977#toc Free full-text]. National Academies Press. See pp11ff on need for better standards and tools to evaluate GM food.</ref><ref name="decade_of_EU-funded_GMO_research">{{cite book |title= A decade of EU-funded GMO research (2001-2010)|url= http://ec.europa.eu/research/biosociety/pdf/a_decade_of_eu-funded_gmo_research.pdf|format= PDF|year= 2010|publisher= Directorate-General for Research and Innovation. Biotechnologies, Agriculture, Food. European Union|doi= 10.2777/97784|isbn= 978-92-79-16344-9|page= 16}}</ref><ref name="Other">Other sources: *Tamar Haspel for the Washington Post. October 15, 2013. [http://www.washingtonpost.com/lifestyle/food/genetically-modified-foods-what-is-and-isnt-true/2013/10/15/40e4fd58-3132-11e3-8627-c5d7de0a046b_story.html Genetically modified foods: What is and isn’t true] *Winter CK and Gallegos LK (2006). [http://anrcatalog.ucdavis.edu/pdf/8180.pdf Safety of Genetically Engineered Food.] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20150412075133/http://anrcatalog.ucdavis.edu/pdf/8180.pdf |date=12. 4. 2015 }} University of California Agriculture and Natural Resources Communications, Publication 8180. *{{cite journal | author = Ronald, Pamela | title = Plant Genetics, Sustainable Agriculture and Global Food Security | journal = Genetics | volume = 188 | issue = 1 | pages = 11–20 | year = 2011 | url = http://www.genetics.org/content/188/1/11.long | doi = 10.1534/genetics.111.128553 }} *{{cite journal | author = Miller, Henry | title = A golden opportunity, squandered | journal = Trends in Biotechnology | volume = 27 | issue = 3 | pages = 129–130 | year = 2009 | url = http://goldenrice.org/PDFs/Opportunity_squandered_Miller_TIBTEC_2009.pdf | doi = 10.1016/j.tibtech.2008.11.004 }} *Dr. Christopher Preston, AgBioWorld 2011. [http://www.agbioworld.org/biotech-info/articles/biotech-art/peer-reviewed-pubs.html Peer Reviewed Publications on the Safety of GM Foods.]</ref> Ipak, [[GMO kontroverze|neki se protive GM hrani]] iz nekoliko razloga, uključujući probleme biosigurnosti, [[ekologija|ekološka]] i [[ekonomija|ekonomska]] pitanja podržana činjenicom da su GMO sjeme i potencijalno životinje koje ga uzimaju, kao izvori hrane, obično [[patent]]irano [[intelektualno vlasništvo]] koje posjeduju najmoćnije korporacije. == Historija == Biotehnologija hrane je grana nauke o hrani u kojoj se moderne biotehnološke tehnike primjenjuju radi poboljšanja procesa proizvodnje hrane ili nje same.<ref name="Lee">Lee, B. H. (1996). Fundamentals of food biotechnology. Montreal, QC: Wiley-VCH.</ref> Različiti biotehnološki procesi korišteni za kreiranje i poboljšavanje novih proizvoda hrane i pića uključujuju [[industrijska fermentacija|industrijsku fermentaciju]], kulture biljaka i [[genetičko inženjerstvo]].<ref name="Insight">Food Insight (2009). Background on Food Biotechnology. Retrieved from http://www.foodinsight.org/Resources/Detail.aspx?topic=Background_on_Food_Biotechnology {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20120430164850/http://www.foodinsight.org/Resources/Detail.aspx?topic=Background_on_Food_Biotechnology |date=30. 4. 2012 }}</ref> Korištenje biotehnologije datira hiljadama godina unazad, još od vremena [[Sumer]]ijanaca i [[Babilon]]aca. Oni su upotrebljavali kvasac u proizvodnji fermentiranih pića, kao što je [[pivo]], npr.<ref name="timeline" >Biotechnology Online (2009). A food biotechnology timeline. Retrieved from http://www.biotechnologyonline.gov.au/foodag/timeline.html {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20150301035443/http://biotechnologyonline.gov.au/foodag/timeline.html |date=1. 3. 2015 }}</ref> Upotreba biljnih enzima poput sladila također je korišteno milenijima ranije, prije nego je postojalo čak i shvatanje enzima.<ref name="history">Campbell-Platt,G. (2009). Food Science and technology. Ames, IA: Blackwell</ref> Dalje napredovanje u biotehnologiji hrane snažno je podstaklo otkriće [[mikroskop]]a ([[Antoni van Leeuwenhoek]]), koji je omogućio otkriće [[mikroorganizmam]]a koji bi bili korišteni u proizvodnji hrane.<ref name="history" /> Biotehnologija hrane bitno je uznapredovala [[1871]], kada je [[Louis Pasteur]] otkrio da zagrijavanje sokova na određenoj temperaturi može ubiti loše bakterije koje utječu na kvarenje [[vino|vina]] i fermentaciju. Ovaj proces je tada primijenjen [[mljekarstvo|mljekarstvu]], grijući mlijeko do određene temperature u cilju poboljšanje higijene hrane i trajnosti.<ref name="history" /> == Metode proizvodnje == {{Glavni|Genetičko inženjerstvo|Genetički modificirana biljka}} Genetički kreirane biljke se prave u laboratoriju izmjenom ("kozmetikom") njihove genetičke strukture i testiraju za željeni kvalitet ili neko drugo ciljano svojstvo. Ovo je obično rađeno dodavanjem jednog ili više [[gen]]a biljnom [[genom]]u korištenjem tehnika genetičkog inženjerstva. Najviše genetički modificiranih biljaka je usmjereno na dodavanje [[gen]]a (kloniranje) ili smjenu gena (geni su uklonjeni ili inaktivirani). Biljke se danas kreiraju za otpornost na [[Insekti|insekte]], [[Pečurka|gljivice]], [[Virus (biologija)|viruse]], [[herbicid]]e, promjenu hranjivog sadržaja, poboljšanje okusa i otpornosti na uvjete skladištenja. Kada se proizvedu zadovoljavajuće biljke i prikupi dovoljno sjemena, kompanije koje ga proizvode moraju (nadležnom regulatornom organu) podnijeti zahtjev za odobrenje za field-test sjemenki. Ako su ovi "testovi na polju" zadovoljavajući, kompanija mora tražiti i odobrenje za puštanje usjeve na tržište. Kada se odobrenje dobije, sjemenke se masovno proizvode i prodaju farmerima. Farmeri proizvode [[Genetički modificirani usjevi|genetski modificirane usjeve]], koji također sadržavaju umetnute gene i njihov proteinski proizvod. Farmeri tada mogu prodavati svoje usjeve prehrambene artikle, na tržištu zemalja gdje je takva prodaja dozvoljena. Država [[Bosna i Hercegovina]] je donijela sopstveni ''Zakon o genetički modificiranim organizmima'', kojim regulira sve oblike produkcije i prometa [[Genetički modificirani organizam|GMO]] i proizvoda koji sadrže GMO u cjelini ili njihove dijelove i/ili produkte. == Kontroverze == {{Glavni|Kontroverze genetički modificirane hrane}} Kontroverze u vezi sa genetički modificiranom hranom su rasprava o korištenju hrane i ostalih dobara izvedenih iz [[genetički modificirana biljka|genetički modificiranih biljaka]] umjesto iz [[Plant breeding|konvencionalnih biljaka]] i ostalih korištenja [[Genetičko inženjerstvo|genetičkog inženjerstva]] u proizvodnji hrane. Rasprava uključuje konzumente, farmere, biotehnološke kompanije, regulatore iz vlade, nevladine organizacije i naučnike. Ključna područja kontroverzi vezana za GM hranu su da li GM hrana treba biti označena, uloga vladinih regulatora, objektivnost naučnog istraživanja i objavljivanja, efekt GM biljaka na zdravlje i okolinu, efekt otpornosti na pesticide, utjecaj GM biljaka na farmere te uloga GM biljaka u ishrani svjetske populacije. Postoji široki [[naučni konsenzus]] da hrana na tržištu izvedena iz GM biljaka ne posjeduje veći rizik nego konvencionalna hrana.<ref name="AAAS"/><ref name="Ronald">{{cite journal | author = Ronald, Pamela | title = Plant Genetics, Sustainable Agriculture and Global Food Security | journal = Genetics | volume = 188 | issue = 1 | pages = 11–20 | year = 2011 | url=http://www.genetics.org/content/188/1/11.long | doi=10.1534/genetics.111.128553}}</ref><ref name="Bett">{{cite journal|last=Bett|first=Charles|author2=Ouma, James Okuro |author3=Groote, Hugo De |title=Perspectives of gatekeepers in the Kenyan food industry towards genetically modified food|journal=Food Policy|date=august 2010|volume=35|issue=4|pages=332–340|doi=10.1016/j.foodpol.2010.01.003}}</ref> Nema dokumentovanih izvještaja od o efektima bolesti kod ljudske populacije od GM hrane.<ref name="AMA"/><ref name=NRC2004/><ref name="Key">{{cite journal | author = Key S, Ma JK, Drake PM | title = Genetically modified plants and human health | journal = J R Soc Med | volume = 101 | issue = 6 | pages = 290–8 |date=juni 2008 | pmid = 18515776 | pmc = 2408621 | doi = 10.1258/jrsm.2008.070372 }}</ref> Početna tačka za procjenu sigurnosti sve GM hrane je da procijeni svoj [[zamjenski ekvivalent]] prema nemodificiranoj verziji. Dalje testiranje je urađeno na slučaj-po-slučaj bazi za osiguravanja koja se tiču potencijalne otrovnosti i alergija vezanih za GM hranu na tržištu. Iako je označavanje proizvoda [[genetički modificirani organizam|genetički modificiranih organizama]] (GMO) na tržištu obavezno u 64 zemlje,<ref name="Burlington-2014">{{cite news |last=Hallenbeck |first=Terri |url=http://www.burlingtonfreepress.com/story/news/politics/2014/04/27/gmo-labeling-came-pass-vermont/8166519/ |title=How GMO labeling came to pass in Vermont |work=Burlington Free Press |date=27. 4. 2014 |access-date=28. 5. 2014 }}</ref> u Sjedinjenim Državama ne postoji opća obaveza da GM hrana mora biti označena kao takva. Politika FDA je da zahtjeva posebnu oznaku ako postoje značajne razlike u sastavu ili razlike koje su materijal za zdravlje, ali nije pronađeno bilo kakvih razlika u bilo kojoj GM hrani trenutno odobrenoj za prodaju.<ref name="CAST-2014-04">{{cite journal |title=The Potential Impacts of Mandatory Labeling for Genetically Engineered Food in the United States |journal=Council for Agricultural Science and Technology (CAST) |year=2014 |last=Van Eenennaam |first=Alison |last2=Chassy |first2=Bruce |last3=Kalaitzandonakes |first3=Nicholas |last4=Redick |first4=Thomas |volume=54 |issue=April 2014 |issn=1070-0021 |url=https://www.cast-science.org/file.cfm/media/products/digitalproducts/CAST_Issue_Paper_54_web_optimized_29B2AB16AD687.pdf |format=PDF |access-date=28. 5. 2014 |quote=To date, no material differences in composition or safety of commercialized GE crops have been identified that would justify a label based on the GE nature of the product. |date= |archive-url=https://web.archive.org/web/20140529142024/http://www.cast-science.org/file.cfm/media/products/digitalproducts/CAST_Issue_Paper_54_web_optimized_29B2AB16AD687.pdf |archive-date=29. 5. 2014 |url-status=dead }}</ref> Protivnici genetički modificirane hrane poput zagovaračkih grupa [[Organic Consumers Association]], [[Union of Concerned Scientists]] i [[Greenpeace]] tvrde da rizici nisu bili adekvatno identificirani i upravljani, te smatraju upitnim objektivnost regulatornih autoriteta. Neke ljekarske grupe govore kako postoje neodgovorena pitanja vezana za potencijalni duži utjecaj na ljudsko zdravlje od hrane izvedene iz GMO, i predlažu obavezno označavanje<ref name="BMA">[[British Medical Association]] Board of Science and Education (2004). [http://www.argenbio.org/adc/uploads/pdf/bma.pdf Genetically modified food and health: A second interim statement.] March.</ref><ref name=PHAA>Public Health Association of Australia (2007) [http://www.phaa.net.au/documents/policy/GMFood.pdf GENETICALLY MODIFIED FOODS] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20140120113716/http://www.phaa.net.au/documents/policy/GMFood.pdf |date=20. 1. 2014 }} PHAA AGM 2007</ref> ili moratorij na takve proizvode.<ref name="CAPE">[[Canadian Association of Physicians for the Environment]] (2013) [http://cape.ca/capes-position-statement-on-gmos/ Statement on Genetically Modified Organisms in the Environment and the Marketplace.] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20140326015525/http://cape.ca/capes-position-statement-on-gmos/|date=26. 3. 2014}} October, 2013</ref><ref name=IDEA>Irish Doctors’ Environmental Association [http://ideaireland.org/library/idea-position-on-genetically-modified-foods/ IDEA Position on Genetically Modified Foods.] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20140326015714/http://ideaireland.org/library/idea-position-on-genetically-modified-foods/ |date=26. 3. 2014 }} Pristup: 26. mart 2014</ref><ref name=VDC>PR Newswire [http://www.prnewswire.co.uk/news-releases/genetically-modified-maize-doctors-chamber-warns-of-unpredictable-results-to-humans-231410601.html Genetically Modified Maize: Doctors' Chamber Warns of "Unpredictable Results" to Humans.] 11. nov. 2013</ref> Zabrinutost uključuje kontaminaciju snabdijevanja negenetički obrađene hrane,<ref name="CIEH">[[Chartered Institute of Environmental Health]] (2006) [http://www.cieh.org/uploadedFiles/Core/Policy/CIEH_consultation_responses/Response_GM_final.pdf Proposals for managing the coexistence of GM, conventional and organic crops Response to the Department for Environment, Food and Rural Affairs consultation paper.] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20170525043126/http://www.cieh.org/uploadedFiles/Core/Policy/CIEH_consultation_responses/Response_GM_final.pdf|date=25. 5. 2017}} October 2006</ref> efekte GMO-a na okolinu i prirodu,<ref name=CAPE/><ref name=VDC/> strogost regulatornog procesa,<ref name=IDEA/><ref>[[American Medical Association]] (2012). [http://www.ama-assn.org/resources/doc/csaph/a12-csaph2-bioengineeredfoods.pdf Report 2 of the Council on Science and Public Health: Labeling of Bioengineered Foods.] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20120907023039/http://www.ama-assn.org/resources/doc/csaph/a12-csaph2-bioengineeredfoods.pdf|date=7. 9. 2012}} "To better detect potential harms of bioengineered foods, the Council believes that pre-market safety assessment should shift from a voluntary notification process to a mandatory requirement." page 7</ref> i konsolidacije kontrole zaliha hrane u tvrtkama koje prave i prodaju GMO.<ref name=CAPE/> Amerika je 1960-ih počela na brz priraštaj u svijetu odgovarati mjerama "zaštite", uvodeći genetski modificiranu hranu kroz vrbovanje braće Rockfeller. Također, kao dio realizacije ''Programa smanjenja stanovništva'', sterilizirano je oko 44% žena između 14 i 55 godina starosti u Brazilu, dok je u afričkim zemljama taj procenat iznosio 90%.<ref name = "Aladin">prof. Aladin Veledar, ''Planirani genocid nad Bošnjacima u Bosni i Hercegovini'', Mostar 2011. (poglavlje "Hrana kao sredstvo uništenja čovječanstva")</ref> E. William u svojoj knjizi "Sjeme uništenja" navodi: <blockquote>"Ta elitna privatna organizacija iza zatvorenih vrata organizirana je radi postavljanja temelja novoj globalnoj strategiji međunarodne elite, čija finansijska, ekonomska i politička težina nije imala premca. Ambicija te organizacije bila je stvoriti, kako je to njezin član George H.W. Bush kasnije nazvao, "novi svjetski poredak" sazdan na projektima Rockfellera i njemu sličnih bogatih interesnih skupina. Ona je postavila temelje za projekt koji će devedesetih godina 20. stoljeća postati poznat kao "globalizacija"."<ref>Engdahl William: ''Sjeme uništenja geopolitike genetski modificirane hrane i globalno carstvo'', Detecta, Zagreb, 2005, str. 104.</ref></blockquote> "Većina njih neće biti ni svjesna šta se događa", istakao je William Engdahl u knjizi ''Sjeme uništenja'', kao i da je platforma zagovarala ubijanje ili steriliziranje ljudi koji su zbog svog naslijeđa "teret za državu". Da li je GM hrana štetna, te kako je prepoznati, dao je odgovor britanski doktor Arpad Pusztai koji je s timom istraživača ispitivao genetski modificirani [[krompir]]. Otkriveni su zabrinjujući rezultati nakon što su jednu grupu štakora hranili istim 110 dana. Naime, oni koji su hranjeni prirodnim krompirom bili su napredniji i življi za razliku od ovih drugih. Obzirom da je doktor Arpad smatrao da će njegova javna izjava imati posljedica, za medije je rekao samo: "Ali kad to pogledam kao naučnik koji aktivno radi na tom području, smatram da je vrlo nepošteno koristiti svoje sugrađane kao pokusne kuniće..." U Bosni i Hercegovini se jede mnogo genetski modificirana hrana (bez obzira što je zakon zabranjuje), kao npr. soja, luk, paradajz, paprika, kukuruz, krompir, riža, grah, jabuke itd. Skoro da ne postoji biljka koja nije podstaknuta stimulansima.<ref name = "Aladin" /> William smatra da se svijet mogao suprotstaviti na vrijeme da je znao šta je sve moguće postići GM sjemenom."<ref>Engdahl William: ''Sjeme uništenja geopolitike genetski modificirane hrane i globalno carstvo'', Detecta, Zagreb, 2005, str. 271.</ref> == Regulacija == Vlade su preduzele različite pristupe da procijene i upravljaju rizicima vezanim za korištenje [[Genetičko inženjerstvo|genetičkog inženjerstva]] i razvoja i puštanja [[genetički modificirani organizam|genetički modificiranih organizama]] (GMO), uključujući [[genetički modificirana biljka|genetički modificirane biljke]] i [[genetički modificirane ribe]]. Ne postoje razlike u regulaciju GMO-ova između država, sa nekim od najmarkantnijih razlika koje se pojavljuju između SAD i Evrope. Regulacija varira po državama zavisno od planirane upotrebe proizvoda genetičkog inženjerstva. Naprimjer, biljka nenamijenjena za ishranu se uglavnom ne provjerava od autoriteta odgovornih za sigurnost hrane.<ref name=PotatoPro>{{Cite web |url=http://www.potatopro.com/newsletters/20100310.htm |title=PotatoPro |access-date=28. 10. 2014 |archive-date=12. 10. 2013 |archive-url=https://web.archive.org/web/20131012033805/http://www.potatopro.com/newsletters/20100310.htm |url-status=dead }}</ref> Jedan od ključnih problema vezanih za regulatore je da li GM proizvodi trebaju biti označeni. Označavanje može biti mandatorno prema pragu nivoa GM sadržaja (što varira među državama) ili po želji. Studija koja istražuje dobrovoljna istraživanja u Južnoj Africi našla je da 31% proizvoda označenih kao bez GMO imaju sadržaj GM iznad 1%.<ref name=Botha>{{cite journal |doi=10.1016/j.foodchem.2008.06.050 |title=South Africa: A case study for voluntary GM labelling |year=2009 |last1=Botha |first1=Gerda M. |last2=Viljoen |first2=Christopher D. |journal=Food Chemistry |volume=112 |issue=4 |pages=1060–4}}</ref> U Kanadi i SAD-u označavanje GM hrane je dobrovoljno,<ref name=RegGMFood>{{Cite web |url=http://www.hc-sc.gc.ca/sr-sr/pubs/biotech/reg_gen_mod-eng.php |title=The Regulation of Genetically Modified Foods |access-date=28. 10. 2014 |archive-url=https://web.archive.org/web/20170610170104/http://www.hc-sc.gc.ca/sr-sr/pubs/biotech/reg_gen_mod-eng.php |archive-date=10. 6. 2017 |url-status=dead }}</ref> dok u Evropi sva hrana (uključujući [[prerađena hrana|prerađenu]]) ili [[Složena hrana|hrana]] koja sadrži više od 0,9% dopuštenog GMO mora biti označena.<ref name="Davison2010">{{cite journal |doi=10.1016/j.plantsci.2009.12.005 |title=GM plants: Science, politics and EC regulations |year=2010 |last1=Davison |first1=John |journal=Plant Science |volume=178 |issue=2 |pages=94–8}}</ref> Od 2013, 64 zemlje zahtjevaju GMO označavanje; više od trećine ovih pod jedinstvenom EU upravom.<ref>Center for Food Safety [http://www.centerforfoodsafety.org/issues/976/ge-food-labeling/international-labeling-laws International Labeling Laws] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20190224232635/http://www.centerforfoodsafety.org/issues/976/ge-food-labeling/international-labeling-laws |date=24. 2. 2019 }}</ref> == Otkrivanje == {{Glavni|Otkrivanje genetički modificiranih organizama}} Testiranja na GMO u hrani se rutinski rade koristeći molekularne tehnolofije kao što su [[DNA mikroniz]]ovi ili [[kvantitativni PCR]]. Ovi testovi mogu biti bazirani na prikazivanju genetskih elemenata (poput p35S, tNos, pat ili bar) ili markeri događaja specifičnih za službene GMO (poput Mon810, Bt11, ili GT73). Metoda bazirana na nizu kombnira multiplex PCR i nizne tehnologije da prikaže uzorke za različite potencijalne GMO-ove,<ref>{{Cite web |url=http://bgmo.jrc.ec.europa.eu/home/docs.htm |title=BGMO.jrc.ec.europa.eu |access-date=28. 10. 2014 |archive-url=https://web.archive.org/web/20090228210111/http://bgmo.jrc.ec.europa.eu/home/docs.htm |archive-date=28. 2. 2009 |url-status=dead }}</ref> kombinirajući različite pristupe (prikazivajući elementi, posebni markeri za biljke i markeri za događaje). qPCR se koristi da otkrije posebne GMO događaje korištenjem specifičnog [[Premaz (molekularna biologija)|premaza]] za prikazne elemente ili markere za događaje. Kontrole su potrebne da se zaobiđe lažno pozitivni ili lažno negativni rezultati. Naprimjer, test za [[CaMV]] se koristi da se izbjegnu lažni pozitivi u događaju virusnog kontaminiranog uzorka. U izvještaju januara 2010,<ref>{{cite journal|last1=Costa|first1=Joana|last2=Mafra|first2=Isabel|last3=Amaral|first3=Joana S.|last4=Oliveira|first4=M.B.P.P.|title=Monitoring genetically modified soybean along the industrial soybean oil extraction and refining processes by polymerase chain reaction techniques|journal=Food Research International|volume=43|page=301|year=2010|doi=10.1016/j.foodres.2009.10.003}}</ref> ekstrakcija i otkrivanje DNK duž potpunog lanca prerade ulja industrijske soje je opisano da prati prisustvo Roundup Ready (RR) soje: "Pojačanje sojinog lektin gena krajem tačke lančane reakcije polimeraze (PCR) uspješno je postignut u svim koracima za vađenje i rafinacije procese, do potpuno rafiniranog sojinog ulja. Pojačanje RR soje PCR testa korištenjem događajno specifičnih premaza je također postignut za sve ekstrakcijske i rafinacijske korake, osim srednjeg koraka prerade (neutralizacija, pranje i bijeljenje) eventualno zbog nestabilnosti uzorka. Realni PCR testovi koji koriste specijalne sonde potvrđuju sve rezultate i dokazuju da je moguće otkriti i kvantificirati genetički modificirane organizme u potpuno rafiniranom sojinom ulju. Za naše znanje, ovo nije nikad prije bilo objavljeno i predstavlja važan uspjeh vezano za sljedivost genetički modifikovanih organizama u rafiniranim uljima." ==Također pogledajte== *[[Genetičko inženjerstvo]] *[[Biotehnologija]] == Reference == {{refspisak|2}} ==Vanjski linkovi== {{Commonscat|Genetically modified food}} {{Genetičko inženjerstvo}} {{Tehnologije u nastajanju}} {{Normativna kontrola}} [[Kategorija:Biotehnologija]] [[Kategorija:Industrija hrane]] hpoxy9310bdaffbxnpphllanvg249th 3 396108 3934683 2637048 2026-10-10T10:43:03Z M7 5870 M7 premjestio je stranicu [[Razgovor s korisnikom:Andrei Stroe]] na [[Razgovor s korisnikom:SlartibartfastT]]: Automatsko premještanje stranice zbog preimenovanja korisnika "[[Special:CentralAuth/Andrei Stroe|Andrei Stroe]]" u "[[Special:CentralAuth/SlartibartfastT|SlartibartfastT]]" 2637048 wikitext text/x-wiki {{Dobrodošlica}} gyjoyp37v3u06w731wtwzjdah9c91ny 0 403335 3934591 3862521 2026-10-09T14:29:48Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934591 wikitext text/x-wiki {{Infokutija naselje u BiH | ime = Dobro Selo | vrsta = Naseljeno mjesto | službeni_naziv = | slogan = | nadimak = | slika = | opis_slike = | veličina_slike = | zastava = | grb = | entitet = [[Federacija Bosne i Hercegovine]] | kanton = [[Zeničko-dobojski kanton|Zeničko-dobojski]] | grad = [[Visoko]] | nadmorska_visina = | širina_stepeni = 44.0079 | dužina_stepeni = 18.0831 | najveća tačka = | najveća tačka metara = | površina_grada = | površina_općine = | stanovništvo grad = 319 | stanovništvo procjena = | stanovništvo godina = 2013 | stanovništvo procjena godina = | gustoća = | poštanski broj = | pozivni broj = (+387) 32 | matični broj = 157538<ref>{{Cite web |url=http://www.fzs.ba/Dem/Popis/nas_mjestaBiH.pdf |title=Sistematski spisak općina i naseljenih mjesta u Bosni i Hercegovini |work=fzs.ba |access-date=19. 12. 2015 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160305101405/http://www.fzs.ba/Dem/Popis/nas_mjestaBiH.pdf |archive-date=5. 3. 2016 |url-status=dead }}</ref> | matični_broj_grada = 11126 | karta_lokacija = Bosna i Hercegovina | opis_karte = Dobro Selo u Bosni i Hercegovini | web stranice = | bilješka = }}'''Dobro Selo''' je [[naseljeno mjesto]] u [[Grad Visoko|gradu Visokom]], u [[Zeničko-dobojski kanton|Zeničko-dobojskom kantonu]], [[Federacija Bosne i Hercegovine|Federaciji Bosne i Hercegovine]], [[Bosna i Hercegovina|Bosni i Hercegovini]]. U administrativnom pogledu pripada [[Mjesna zajednica|Mjesnoj zajednici]] [[Liješeva]].<ref name="MZLijeseva2025">{{cite web|url=https://www.visoko.gov.ba/wp-content/uploads/2025/04/Kandidati-za-clanove-savjeta-MZ-2025-2029.pdf|title=Kandidati za članove savjeta mjesnih zajednica Grada Visoko, koji će učestvovati na izborima u nedjelju, 13.04.2025. godine|website=Grad Visoko|access-date=17. 3. 2026|archive-url=https://web.archive.org/web/20260119060442/https://www.visoko.gov.ba/wp-content/uploads/2025/04/Kandidati-za-clanove-savjeta-MZ-2025-2029.pdf|archive-date=19. 1. 2026|url-status=dead}}</ref><ref name="Put2022">{{cite web|url=https://www.visoko.gov.ba/pocela-sanacija-puta-u-naselju-dobro-selo-u-lijesevi/|title=Počela sanacija puta u naselju Dobro selo u Liješevi|date=21. 6. 2022|website=Grad Visoko|access-date=17. 3. 2026}}</ref> == Historija == U dostupnoj literaturi posebna historija Dobrog Sela rijetko se obrađuje zasebno, nego uglavnom u okviru historije [[Liješeva|Liješeve]] i šireg visočkog kraja. Liješeva se u etnografskim i historijskim radovima opisuje kao jedan od manjih predjela visočkog područja, formiran oko potoka Lješevice, što predstavlja i najširi prostorni okvir za historijski razvoj Dobrog Sela.<ref name="LijesevaPredio">{{cite web|url=https://www.academia.edu/9846577/Diplomski_rad_2008_Izrada_svirala_jednojki_i_dvojnica_na_primjeru_majstora_Vehaba_Halilovi%C4%87a_iz_Godu%C5%A1e_kod_Visokog|title=Diplomski rad (2008): Izrada svirala jednojki i dvojnica na primjeru majstora Vehaba Halilovića iz Goduše kod Visokog|website=Academia.edu|access-date=17. 3. 2026}}</ref> U savremenom periodu Dobro Selo se u službenim aktima Grada Visoko vodi kao posebno naseljeno mjesto u sastavu MZ Liješeva. Po [[Popis stanovništva u Bosni i Hercegovini 2013.|popisu stanovništva iz 2013. godine]] naselje je imalo 319 stanovnika.<ref name="MZLijeseva2025" /><ref name="Popis2013">{{cite web|url=https://www.statistika.ba/?id=11126&show=12|title=Popis 2013 u BiH|website=Agencija za statistiku Bosne i Hercegovine|access-date=17. 3. 2026}}{{Mrtav link}}</ref> == Stanovništvo == {{Stanovništvo BiH | naslov_tabele = Sastav stanovništva | ime_naseljenog_mjesta = Dobro Selo | vrsta_naseljenog_mjesta = naselje | maticni_broj = 157538 | admin_godina = 2013 | g2013_izvor = <ref name="popis2013">{{cite web |title=Popis stanovništva, domaćinstava i stanova u Bosni i Hercegovini 2013 – Etnička/nacionalna pripadnost, vjeroispovijest, maternji jezik |url=https://www.popis.gov.ba/popis2013/knjige.php?id=2 |website=popis.gov.ba |publisher=Agencija za statistiku Bosne i Hercegovine |access-date=7. 4. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210407103505/https://www.popis.gov.ba/popis2013/knjige.php?id=2 |archive-date=7. 4. 2021 |url-status=live }}</ref> | g1991_izvor = <ref>{{Cite web |url=http://fzs.ba/wp-content/uploads/2016/06/nacionalni-sastav-stanovnistva-po-naseljenim-mjestima-bilten-234.pdf |title=Nacionalni sastav stanovništva Republike Bosne i Hercegovine 1991. (str. 116/7/8) |work=fzs.ba |access-date= 19. 12. 2015}}</ref> | g1981_izvor = <ref>{{Cite web| url=http://pod2.stat.gov.rs/ObjavljenePublikacije/G1981/pdf/G19814001.pdf |title=Nacionalni sastav stanovništva SFR Jugoslavije 1981. |work=stat.gov.rs |access-date= 19. 12. 2015}}</ref> | g1971_izvor = <ref>{{Cite web| url=http://pod2.stat.gov.rs/ObjavljenePublikacije/G1971/pdf/G19714001.pdf |title=Nacionalni sastav stanovništva SFR Jugoslavije 1971. |work=stat.gov.rs |access-date= 19. 12. 2015}}</ref> | g2013_ukupno = 319 | g2013_bosnjaci = 313 | g2013_hrvati = 6 | g1991_ukupno = 409 | g1991_muslimani = 351 | g1991_hrvati = 57 | g1981_ukupno = 359 | g1981_muslimani = 299 | g1981_hrvati = 59 | g1971_ukupno = 321 | g1971_muslimani = 261 | g1971_hrvati = 58 }} == Reference == {{refspisak}} == Vanjski linkovi == {{Portal Bosna i Hercegovina}} * [http://www.visoko.gov.ba/ Zvanični sajt grada Visokog] {{Grad Visoko}} skgcvex1ijshmrw8txq12v45sx027v8 0 403337 3934592 3862523 2026-10-09T14:31:45Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934592 wikitext text/x-wiki {{Infokutija naselje u BiH | ime = Dolipolje | vrsta = Naseljeno mjesto | službeni_naziv = | slogan = | nadimak = | slika = | opis_slike = | veličina_slike = | zastava = | grb = | entitet = [[Federacija Bosne i Hercegovine]] | kanton = [[Zeničko-dobojski kanton|Zeničko-dobojski]] | grad = [[Visoko]] | nadmorska_visina = | širina_stepeni = 43.9863 | dužina_stepeni = 18.2081 | najveća tačka = | najveća tačka metara = | površina_grada = | površina_općine = | stanovništvo grad = 229 | stanovništvo procjena = | stanovništvo godina = 2013 | stanovništvo procjena godina = | gustoća = | poštanski broj = | pozivni broj = (+387) 32 | matični broj = 157554<ref>{{Cite web |url=http://www.fzs.ba/Dem/Popis/nas_mjestaBiH.pdf |title=Sistematski spisak općina i naseljenih mjesta u Bosni i Hercegovini |work=fzs.ba |access-date=19. 12. 2015 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160305101405/http://www.fzs.ba/Dem/Popis/nas_mjestaBiH.pdf |archive-date=5. 3. 2016 |url-status=dead }}</ref> | matični_broj_grada = 11126 | karta_lokacija = Bosna i Hercegovina | opis_karte = Dolipolje u Bosni i Hercegovini | web stranice = | bilješka = }}'''Dolipolje''' je [[naseljeno mjesto]] u [[Grad Visoko|gradu Visoko]], u [[Zeničko-dobojski kanton|Zeničko-dobojskom kantonu]], [[Federacija Bosne i Hercegovine|Federaciji Bosne i Hercegovine]], [[Bosna i Hercegovina|Bosni i Hercegovini]].<ref name="ZMVisoko2">{{cite web|url=https://zavicajnimuzej.com/izdavackadjelatnost/Visoko-i-okolina-2.pdf|title=Visoko i okolina kroz historiju II|website=Zavičajni muzej Visoko|access-date=17. 3. 2026}}</ref><ref name="MZ2025">{{cite web|url=https://www.visoko.gov.ba/wp-content/uploads/2025/04/Kandidati-za-clanove-savjeta-MZ-2025-2029.pdf|title=Kandidati za članove savjeta mjesnih zajednica Grada Visoko, koji će učestvovati na izborima u nedjelju, 13.04.2025. godine|website=Grad Visoko|access-date=17. 3. 2026|archive-url=https://web.archive.org/web/20260119060442/https://www.visoko.gov.ba/wp-content/uploads/2025/04/Kandidati-za-clanove-savjeta-MZ-2025-2029.pdf|archive-date=19. 1. 2026|url-status=dead}}</ref> == Historija == Prema građi koju je objavio [[Zavičajni muzej Visoko]], Dolipolje se navodi među naseljima koja su već na samom početku osmanske upravne organizacije ušla u okvir [[Nahija|nahije]] [[Visoko]].<ref name="ZMVisoko2" /> U novijem periodu Dolipolje je zadržalo status zasebnog naseljenog mjesta u sastavu visočkog područja. Službeni akti [[Grad Visoko|Grada Visoko]] iz 2022, 2024. i 2025. godine navode Dolipolje kao naselje vezano za [[Mjesna zajednica|mjesnu zajednicu]] [[Čekrekčije]] i za biračko mjesto [[Grajani]], što potvrđuje njegov savremeni administrativni kontinuitet.<ref name="MZ2025" /><ref name="Biracka2022">{{cite web|url=https://www.visoko.gov.ba/obavijest-o-birackim-mjestima-za-opce-izbore-2022-godine/|title=Obavijest o biračkim mjestima za Opće izbore 2022. godine|website=Grad Visoko|access-date=17. 3. 2026}}</ref><ref name="Biracka2024">{{cite web|url=https://www.visoko.gov.ba/wp-content/uploads/2024/09/Obavijest-za-objavu_compressed.pdf|title=Obavijest|website=Grad Visoko|access-date=17. 3. 2026}}</ref> == Stanovništvo == {{Stanovništvo BiH | naslov_tabele = Sastav stanovništva | ime_naseljenog_mjesta = Dolipolje | vrsta_naseljenog_mjesta = naselje | maticni_broj = 157554 | admin_godina = 2013 | g2013_izvor = <ref name="popis2013">{{cite web |title=Popis stanovništva, domaćinstava i stanova u Bosni i Hercegovini 2013 – Etnička/nacionalna pripadnost, vjeroispovijest, maternji jezik |url=https://www.popis.gov.ba/popis2013/knjige.php?id=2 |website=popis.gov.ba |publisher=Agencija za statistiku Bosne i Hercegovine |access-date=7. 4. 2021 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210407103505/https://www.popis.gov.ba/popis2013/knjige.php?id=2 |archive-date=7. 4. 2021 |url-status=live }}</ref> | g1991_izvor = <ref>{{Cite web |url=http://fzs.ba/wp-content/uploads/2016/06/nacionalni-sastav-stanovnistva-po-naseljenim-mjestima-bilten-234.pdf |title=Nacionalni sastav stanovništva Republike Bosne i Hercegovine 1991. (str. 116/7/8) |work=fzs.ba |access-date= 19. 12. 2015}}</ref> | g1981_izvor = <ref>{{Cite web| url=http://pod2.stat.gov.rs/ObjavljenePublikacije/G1981/pdf/G19814001.pdf |title=Nacionalni sastav stanovništva SFR Jugoslavije 1981. |work=stat.gov.rs |access-date= 19. 12. 2015}}</ref> | g1971_izvor = <ref>{{Cite web| url=http://pod2.stat.gov.rs/ObjavljenePublikacije/G1971/pdf/G19714001.pdf |title=Nacionalni sastav stanovništva SFR Jugoslavije 1971. |work=stat.gov.rs |access-date= 19. 12. 2015}}</ref> | g2013_ukupno = 229 | g2013_bosnjaci = 226 | g2013_hrvati = 1 | g2013_bosanciihercegovci = 2 | g1991_ukupno = 259 | g1991_muslimani = 37 | g1991_srbi = 216 | g1991_jugosloveni = 6 | g1981_ukupno = 178 | g1981_muslimani = 15 | g1981_srbi = 163 | g1971_ukupno = 258 | g1971_muslimani = 1 | g1971_srbi = 251 | g1971_hrvati = 5 | g1971_jugosloveni = 1 }} == Reference == {{refspisak}} == Vanjski linkovi == {{Portal Bosna i Hercegovina}} * [http://www.visoko.gov.ba/ Zvanični sajt grada Visokog] {{Grad Visoko}} qoj4w5yyg8kto6ok5okn29y548hoaym 0 423964 3934580 3897137 2026-10-09T13:40:50Z Panasko 146730 3934580 wikitext text/x-wiki {{Nogometaš | imenogometaša = Jean Manga-Onguéné | slika = | punoime = Jean Manga-Onguéné | nadimak = | datumrođenja = {{Datum rođenja|1946|6|12}} | rodnigrad = [[Ngoulemekong]] | rodnadržava = [[Kamerun]] | trenutniklub = | datumsmrti = {{Datum smrti i godine|2026|10|6|1946|6|12}} | gradsmrti = | državasmrti = | visina = | pozicija = Napadač | omladinskegodine = | omladinskipogoni = | godine = 1966-1982 | klubovi = [[Canon Yaoundé]] | nastupi(golovi) = | reprezentacija = da | nacionalnegodine = 1967-1981 | nacionalneekipe = [[Nogometna reprezentacija Kameruna|Kamerun]] | nacionalninastupi(golovi) = | zadnjiuređaj = 7. januar 2017. }} '''Jean Manga-Onguéné''' ([[Ngoulemekong]], 12. juni 1946 – 6. oktobar 2026) bio je kamerunski profesionalni nogometaš koji je nastupao za [[Canon Yaoundé]] i [[Nogometna reprezentacija Kameruna|nogometnu reprezentaciju Kameruna]]. Čitavu karijeru je proveo u ekipi Canon Yaoundé. Za kamerunski tim je igrao od 1966. do 1982. Prvenstvo Kameruna kao i nacionalni kup je osvajao po šest puta. Godine 2006. je od strane [[CAF]]-a izabran među 200 najboljih nogometaša Afrike u posljednjih 50 godina. Za [[Nogometna reprezentacija Kameruna|seniorsku reprezentaciju Kameruna]] je igrao od 1967. do 1981. Nastupao je na dva prvenstva Afrike 1970. i 1972. 1980. je izabran za najboljeg igrača [[Afrika|Afrike]].<ref>{{Cite news|url=http://www.rsssf.com/miscellaneous/afr-poy.html|title=Najbolji igrači Afrike|access-date=7. 1. 2017}}</ref> == Reference == {{refspisak}} == Vanjski linkovi == * {{FIFA igrač|53561}} {{Afrički nogometaš godine}} {{Sastav Kameruna na Afričkom kupu nacija 1998}} {{DEFAULTSORT:Manga-Onguene, Jean}} [[Kategorija:Rođeni 1946.]] [[Kategorija:Umrli 2026.]] [[Kategorija:Kamerunski nogometaši]] [[Kategorija:Biografije, Ngoulemekong]] [[Kategorija:Nogometaši Canon Yaoundé]] [[Kategorija:Igrači na Afričkom kupu nacija 1970.]] [[Kategorija:Igrači na Afričkom kupu nacija 1972.]] 7yebu7jihit1a8qeasnwv527i0vtua3 11 451585 3934626 3768956 2026-10-09T19:35:53Z ~2026-54684-22 186672 /* Roman Krvnik / Admir Dzibric */ novi odlomak 3934626 wikitext text/x-wiki {{Stranica za razgovor}} == Wikipedija-dobrodoslica[[Korisnik:Senci67|Senci67]] ([[Razgovor s korisnikom:Senci67|razgovor]]) 01:50, 12 mart 2019 (CET) == Hvala od srca za accepting me.Ova stranica je super,a posebno sto ima opciju za Bosanski jezik.Inace zivim U SAD i znanje mog engleskog je ipak manje nego bosansko,zato ako ne razumijem nesto prebacim na english. == Otključati == Može li se ovo otključati, da doradimo neke stvari? [[Korisnik:Mhare|Haris]] ([[Razgovor s korisnikom:Mhare|razgovor]]) 14:31, 22 januar 2020 (CET) == Hvala na pozdravima ! == Pozdrav svima ! Još jednom pozdrav svima.--[[Korisnik:Grginović Šime|Grginović Šime]] ([[Razgovor s korisnikom:Grginović Šime|razgovor]]) 14:26, 18 april 2022 (CEST) Molim Vas da me uputite kako mogu jednostavno dostaviti uredniku na uvid svoje članke o osobama iz Posavine za koje smatram da bi trebale biti i ovdje uvrštene, konkretno dr Darko Tomašević Teologija Sarajevo, te ispravite "ukidanje" člančića o meni. Ispričavam se na nespretnim pokušajima da dopunim listu poznatih ličnosti i molim za uputu kako mogu prijedloge dostaviti Vama na uvid i odobrenje za objavljivanje. Želim Vam uspješan rad i puno korisnika i suradnika! [[Posebno:Doprinosi/93.141.130.203|93.141.130.203]] 19:46, 9 mart 2024 (CET) :Ne uspijeva mi postaviti slike, ja sam uradio nekolicinu ilustracija koje sam namjeravao podijeliti besplatno ali uvijek mi odbije. [[Korisnik:Fifson fif|Fifson fif]] ([[Razgovor s korisnikom:Fifson fif|razgovor]]) 12:21, 15 april 2024 (CEST) ::Ukoliko ste autor, slike možete postaviti na Wiki Commons, projektu koji je dizajniran kao skladište slika i drugih multimedijalnih datoteka. [[Korisnik:Panassko|Panassko]] ([[Razgovor s korisnikom:Panassko|razgovor]]) 12:23, 15 april 2024 (CEST) :::Hvala, moram isčitati uputstva.Jesam autor i uradih ilustracije u 3d softweru te također uslikah mnoštvo slika u muzeju uz dozvolu tako da imam i fotografija neizloženih eksponata koji kupe prašinu u muzejskim podrumima. [[Korisnik:Fifson fif|Fifson fif]] ([[Razgovor s korisnikom:Fifson fif|razgovor]]) 12:35, 15 april 2024 (CEST) == Šta nije po pravilima Zajednice? == Nisu mi jasna relativno česta [[SOS|upozorenja]] uz moje priloge. Molim savjet za poboljšanje suradnje sa Adminima. [[Korisnik:Konjevod|Konjevod]] ([[Razgovor s korisnikom:Konjevod|razgovor]]) 15:20, 26 august 2025 (CEST) . :Nisam administrator, ali čitam prepiske i mogu da kažem da sve dosadašnje poruke koje su vam korisnici ostavljali su bile dobronamjerne, a ako se ne varam mogu se podijeliti na nekoliko cjelina: :* prevedite članak do kraja :* koristite ispravne šablone :* kada pravite šablon isti prevedite a nemojte samo zalijepiti kod s projekta na engleskom jeziku :* tražite pomoć ako nešto ne znate, neko će vam sigurno priskočiti upomoć :* kada korisnici isprave što ste vi radili pogledajte izmjene i gdje su greške, tako se najbolje uči :* dodati ispravke kategorije ako postoje na našem projektu, ne dodavati nove crvene kategorije sa nešto drugačijim vašim prevodom, ako mislite da nekoj kategoriji treba izmijeniti naziv, konsultujte se :* spojiti stranice sa Wikidata Wikipodacima) :sve navedeno je u cilju da vaše izmjene generišu kvalitetne doprinose, te da se drugi korisnici mogu posvetiti svojim doprinosima a ne ispravljati često iste greške iza vas. Sve ovo je u cilju da budemo produktivniji te da Wikipedia na bosanskom jeziku bude bolja i da ima više sadržaja. :Srdačan pozdrav, [[Korisnik:Panasko|Panasko]] ([[Razgovor s korisnikom:Panasko|razgovor]]) 15:32, 26 august 2025 (CEST) ::Šablonr uopće ne kreiram nego prevosim ako su ponuđeni! Povezivanje sa drugim Wiki nij mi otvoreno! Reovno se potpisujem sa [[Korisnik:Konjevod|Konjevod]] ([[Razgovor s korisnikom:Konjevod|razgovor]]) 15:56, 26 august 2025 (CEST) :::Ne mogu se prenositi na stranom jeziku, moraju se prevesti, inače zašto će nam uopće projekat na bosanskom jeziku. Povezivanje je svima omogućeno, samo treba to uraditi, jednostavno je, par klikova, pogledajte [[Korisnik:Panasko/Dodavanje linka na Wikipodatke|ovo]]. [[Korisnik:Panasko|Panasko]] ([[Razgovor s korisnikom:Panasko|razgovor]]) 15:59, 26 august 2025 (CEST) :::Naravno da su poruke dobronamjerne. Zar stvarno mislite da želimo otjerati bilo koga stručnog (i to još iz područja za koja nemamo ljudstva) s i ovako malog projekta? No, treba i savladati rad na Wikipediji, a prošle su godine otkad doprinosite, pa ste to dosad jednostavno morali apsolvirati, barem ovo osnovno (digresija: ja sam od 2011. ovdje, pa još nemam pojma o nekim težim tehničkim stvarima, pa i o nekima srednje teškim, a pogledajte koliko je urađeno samo s tim osnovnim). Malo bolja komunikacija može promijeniti mnogo toga nabolje. I molim da se odlučite za jedno trajno ime pod kojim ćete doprinositi, pa da ona ostala blokiramo, jer Wikipedia ne trpi više korisničkih naloga za istu osobu. (Pišem pod pretpostavkom da ste Vi Yahadzija; ako niste, i dalje važe opće upute). [[Korisnik:KWiki|KWiki]] ([[Razgovor s korisnikom:KWiki|razgovor]]) 09:00, 27 august 2025 (CEST) == Slika: Siprage-panprama == Tu sliku sam postavio prije 10-ak godina a preuzelo je stotinjak Wiki. Ko je toliki Wiki-destruktivac da je svaki puta briše. Inače, razvio sam je u Njemačkoj i proglašena je najuspješnijom iz tog kraja, u Kotorvaroškim medijima! *PS: Provjerite zapisnik njene prve pojave i distribucije, molim. [[Posebno:Doprinosi/&#126;2025-28268-46|&#126;2025-28268-46]] ([[Razgovor s korisnikom:&#126;2025-28268-46|talk]]) 20:20, 11 oktobar 2025 (CEST) :Pitajte na Commonsu. [[Korisnik:KWiki|KWiki]] ([[Razgovor s korisnikom:KWiki|razgovor]]) 22:17, 11 oktobar 2025 (CEST) == Roman Krvnik / Admir Dzibric == O DJELU: Genocid u Srebrenici je velika mrlja na savjesti cijelog čovječanstva. Nažalost već više od dvije i po decenije negiranje genocida u Srebrenici je postalo omiljeno sredstvo onih koji istom pribjegavaju kako bi se osiguralo da se ljudi ove zemlje i dalje dijele: na nas i njih.. Djelo Admira Džibrića pod nazivom „ Krvnik“ kroz sjećanje glavnog lika Merseda, pokušava upravo da ukaže na svu besmislenost rata, ubijanja, patnje i straha kroz koje prolaze nedužni ljudi. U vrijeme najvećeg straha i momenata potpune nesigurnosti i bezizlaznosti protagonista ovog djela se pita zašto neko želi da uništi nevine ljude, samo zato što se tako zovu i na drugi način mole Bogu. Opisati sve patnje kroz koje su prošle žrtve i svjedoci genocida u Srebrenici je nemoguće. Svaka osoba koja je živjela opsadu Srebrenice od 1992 – 1995. godine ima svoju priču i događaje pakla enklave, doživjela je na svoj način. Autor Džibrić se odlučio da ispriča priču svojih prijatelja koji su iskusili patnje Srebrenice kroz kolonu Marša smrti i na taj način zabilježi i ostavi pisani trag o jednom zločinu, zločinu genocida i vremenu teškog zla koje nam autor opisuje kroz cijelu knjigu. Pad Srebrenice pod kontrolu VRS – a, bolan rastanak sa porodicom i polazak u koloni preko šume je opisan u prvom dijelu knjige. Sve srebreničke su iste ili liče jedna na drugu. Svima je teško palo odvajanje od porodica, mnogima su to bili posljednji pozdravi i viđenja sa njihovim članovima porodice koji su otišli ka bazi UN – a u Potočare. Razmišljanja o Tuzli, kao mjestu slobode i krajnjem cilju kojem hrle, prikazana su onako kako je to većina preživjelih svjedoka doživljavala i autor time još jednom šalje istinitu poruku onima koji pokušavaju iskriviti historijske činjenice, izjednačiti zločinca i žrtvu, i prikazati kolonu kao vojnu hordu koja je išla u napade na krvnike koji su ih čekali na svakom koraku kako bi ih likvidirali. Autor kroz svoje likove na nekoliko mjesta opisuje da se radi o civilima , nenaoružanim ljudima, ali i ponekom naoružanom čovjeku koji čuva svaki metak za slučaj bezizlazne situacije i da ih upotrijebi samo kada se bude odlučivalo o njemu ili krvniku. I kao što autor zapisa, ti ljudi „ sad u ratu su samo broj, igračke, sporedna stvar čija uloga je naizgled značajna, a ustvari je beznačajna“. Iako su psihički padali, ovi ljudi su uzdizali i pokazivali veliku ljudskost i prema onim koji su ih „ lovili“ po šumama. Prisjećali se  lijepih momenata oz prijeratnog perioda kako bi zaboravili na patnje koje su im visile za vratom. Drugi dio knjige govori o patnjama onih koji su dobrovoljno se predali ili bili zarobljeni na razne lukave načine koje je koristila VRS – a, kao i o bezdušnim krvnicima koji su uživali u onome što rade i bez pokazivanja  bilo kakve senzibilnosti, odnosno osjećaja ljudskosti prema nenaoružanim i napaćenim ljudima. Mersed o tome razmišlja u momentu dok njega, Mehmeda i ostale na strijeljanje sa automatskom puškom prati njihov školski drug Dragan. Zapravo, pred kraj knjige i shvatamo ko je krvnik i kome je posvećen ovaj naziv knjige. Krvnici su žeđ za krvlju nedužnih ljudi iskazivali na razne načine. Čin pljačke u momentu pred samo strijeljanje je još samo jedan argument za neljudsko postupanje pripadnika te vojske i tih jedinica. Nisu razmišljali ni o svojoj, ni tuđoj smrti već samo o ličnoj koristi. Od onog od koga glavni junak nije očekivao i od koga se nije nadao, postao je glavni krvnik. Krvnik, kao i svi ostali, koji su bezdušno i bez najmanje dileme uz smijeh i provokacije ubijali ljude. S druge strane, Mersed kao svjedok genocida, u najtežim momentima kada preživljava strijeljanje, bježi iz ralja masovne grobnice ispod mrtvih ljudi nailazi na mrtve i ranjene, sve gleda sa ljudske strane i u jednom trenutku konstatuje „ da nije čovjek samo biti rođen, nositi neko ime i stvoren samo da pluta do svog kraja, smrti. Njegov zadatak je i da ostavi neki neizbrisivi trag da je bio putnik kroz vrijeme. Istina, taj trag mogu da budu i dobra i loša djela“.   Knjiga je jednostavna za čitanje i na nama je da ljudski prosudimo ko je ostavio kakav trag, dobar ili loš. Moja najiskrenija preporuka je da se ova knjiga nađe u vašim i našim bibliotekama, da se čita i bude od koristi mlađim generacijama kako bi učile iz prošlosti i kako se ono što se dešavalo Bošnjacima Podrinja u Srebrenici za vrijeme genocida  više nikada, nikome i nigdje ne bi ponovilo.       Magistar istorije Azir Osmanović [[Posebno:Doprinosi/~2026-54684-22|~2026-54684-22]] ([[Razgovor s korisnikom:~2026-54684-22|talk]]) 21:35, 9 oktobar 2026 (CEST) 469kj1nitmhwf986qrlpm9qqzr6tn6u 0 469998 3934670 3871794 2026-10-10T06:17:03Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934670 wikitext text/x-wiki '''Japansku žensku ekspedicije''' (JWEE) iz 1975. godine poznata je kao prva ženska ekspedicija uopšte i po prvom ženskom usponu na [[Mount Everest]]. Osnovao ju je 1969. godine Ženski penjački klub (Joshi Tohan Kurabu) sa [[Eiko Hisano]] kao vođom. Razlog osnivanja ženske ekspedicije bio je u činjenici da žene, i ako su neke od njih bile članice ekspedicija, nisu dobijale priliku da se ispenju na vrh. Poslije uspješnog uspona [[Junko Tabei]] i Hiroko Hirakawe na [[Annapurna|Annapurnu]] 1970. god, Ženski penjački klub je odlučio osvojiti [[Mount Everest]]. == Priprema == Ekipa [[Japan]]ske se sastojala od 15, uglavnom zaposlenih žena raznih zanimanja (učiteljica, programerka, vaspitačica i dr.) Dvije od njih bile su majke.<ref name="Japan">{{Cite web |url=http://www.jwee1975.com/about_jwee/ |title=Ženska prava na Everestu |work= |access-date=13. 9. 2020 |archive-date=28. 10. 2016 |archive-url=https://web.archive.org/web/20161028185033/http://www.jwee1975.com/about_jwee/ |url-status=dead }}{{en simbol}}</ref> Za ekspediciju su se pripremale 5 godina i obezbjeđenje sredstava bilo je mukotrpnije nego što se očekivalo. Pripreme su se odvijale u okvirima ostvarenja polne ravnopravnosti u tadašnjem japanskom tradicionalnom društvu. Dobiti dozvolu i obezbijediti novac za uspon na Everest bilo je izuzetno teško. Bilo je to i vrijeme ekonomske ([[Nafta|naftne]]) krize. Imale su sreću jer su jedan vlasnik novina, Yomiuru i TV stanica NTV, pristali biti sponzori. Svaka članica ekspedicije morala je sama obezbijediti 5,000$. I same su mnoge stvari pripremile. Od [[Guska|guščijeg]] perja iz [[Kina|Kine]] pravile su vreće za spavamje, a od recikliranih autokaroserija rukavice i nepropusne vrećice. Mnogi u [[Japan]]u nisu vjerovali da će uspjeti. Kad su počele pričati o ekspediciji na Everest, većina muških članova u udruženju alpinaca bila je protiv plana, govoreći da je nemoguće ići na Everest sa ekspedicijom u kojoj su sve žene. Novinski članci su ih ismijavali. Za većinu je to bila šala. [[Junko Tabei]], vodeća alpinistkinja Japana, na put je ispraćena riječima: ''bolje bi ti bilo da si ostala kod kuće i čuvala dijete''. == Uspon == Za uspon je izabrana klasična ruta iz Nepala, preko Južnog sedla i završni uspon Jugoistočnim grebenom. Pola sata iza ponoći 4. og maja alpinistkinje su spavale u Kampu II. smještenom na jednom zamrznutom i vjetrovitom vrhu između [[Lhotse]]a i Nuptsea, na visini 6.3000 m. Probudio ih je zvuk koji nikad nisu čule prije toga, ali su znale da je to [[lavina]].<ref name="Japa">{{Cite web |url=https://vault.si.com/vault/1996/04/29/no-mountain-too-high-for-her-junko-tabei-defied-japanese-views-of-women-to-become-an-expert-climber |title=Robert Horn: Japanski pogledi na alpinistkinje |work=vault.si.com - 29.12.1996 |access-date=13. 9. 2020 |archive-url=https://web.archive.org/web/20200402212428/https://vault.si.com/vault/1996/04/29/no-mountain-too-high-for-her-junko-tabei-defied-japanese-views-of-women-to-become-an-expert-climber |archive-date=2. 4. 2020 |url-status=dead}}{{en simbol}}</ref> Pet članica bilo je zatrpano gomilom snijega i leda. [[Šerpe (narod)|Šerpe]] su ih uspjeli osloboditi. Tabei je bila onesviješćena i nakon toga nije mogla par dana hodati. Sve se završilo bez posljedica. Vođa ekspedicije Eiko Hisano i ljekarka, koje su bile u Baznom kampu zahtjevale su da se penjačice vrate. Tabei se suprostavila toj naredbi i grupa je nekoliko dana kasnije nastavila uspon. U Kampu 4 se ispostavilo da je polovina Šerpa nosača bolesna od visinske bolesti i da ne mogu dalje nositi rezervnu opremu. Ranije je bilo odlučeno da ekipu za završni uspon čine: Junko Tabei, [[Yuriko Watanabe]], i Šerpa [[Ang-Chering]], što sada više nije bilo moguće i samo je jedna penjačica mogla dalje. Iz Baznog logora se radio porukom javila Eiko Hisano i rekla da na vrh treba da ide Tabei i Ang-Chering.<ref name="Jap">{{Cite web |url=https://www.outsideonline.com/2252936/junko-tabei-anniversary |title=A Final Interview With Junko Tabei |work=vault.si.com - 29.12.1996 |access-date= 13. 9. 2020}}{{en simbol}}</ref> Dvanaest dana iza dana kada je bila zatrpana lavinom, onesviješćena i tri dana nepokretna, u 12:30 16. maja 1975. Tabei je bila na vrhu, zajedno s Ang-Cheringom. Istovremeno, a da Tabei to nije znala, sa druge strane Everesta prema vrhu napredovala je [[Kineska ekspedicija na Mount Everest 1975.|kineska ekspedicija]] u kojoj se nalazila jedna žena. Bila je to [[Tibet]]anka [[Phanthog]] koja će 11 dana kasnije postati druga žena na svijetu sa usponom na Mount Everest.<ref name="Japppp">{{Cite web |url=https://www.outsideonline.com/2131091/obituary-junko-tabei-first-woman-summit-everest |title=Junko Tabei, the First Woman to Summit Everest |work=outsideonline.com - 02.11.2016 |access-date= 13. 9. 2020}}{{en simbol}}</ref> == Reference == {{refspisak}} {{Mt. Everest}} [[Kategorija:Ekspedicije na Mount Everest]] [[Kategorija:1975. u Japanu]] 67u62r9lvvlunubohdu08l9s8zztm30 0 478705 3934603 3920577 2026-10-09T16:02:48Z Okto-bos 186659 /* Porijeklo i evolucija RNA editiranja */ 3934603 wikitext text/x-wiki {{genetika bočni stubac}} '''Editiranje RNK''' ili '''modifikacija RNK''' je molekulsk proces putem kojeg neke ćelije mogu izvršiti diskretne promjene u određenim [[nukleotid|nukleotidnim sekvencama]] unutar molekule [[RNK]], nakon što ih generira [[RNK-polimeraza]]. Javlja se u svim živim organizmima i jedno je od evolucijski najkonzerviranijih svojstava [[RNK]].<ref name="li2013">{{cite journal | vauthors = Li S, Mason CE | title = The pivotal regulatory landscape of RNA modifications | journal = Annual Review of Genomics and Human Genetics | volume = 15 | pages = 127–50 | date = 2013 | pmid = 24898039 | doi = 10.1146/annurev-genom-090413-025405 }}</ref><ref name="song2012">{{cite journal | vauthors = Song CX, Yi C, He C | title = Mapping recently identified nucleotide variants in the genome and transcriptome | journal = Nature Biotechnology | volume = 30 | issue = 11 | pages = 1107–16 | date = novembar 2012 | pmid = 23138310 | pmc = 3537840 | doi = 10.1038/nbt.2398 }}</ref><ref name="Meyer2014">{{cite journal | vauthors = Meyer KD, Jaffrey SR | title = The dynamic epitranscriptome: N6-methyladenosine and gene expression control | journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 15 | issue = 5 | pages = 313–26 | date = maj 2014 | pmid = 24713629 | pmc = 4393108 | doi = 10.1038/nrm3785 }}</ref> Može uključivati [[insercija (genetika)|insercija]], [[delecija (genetika)|delecija]] i supstitucija [[nukleotid]]nih baza unutar molekule RNK. Editiranje RNK je relativno rijetko, s uobičajenim oblicima obrade RNK (npr. [[prerada RNK|prerada]], 5 '- [[enzim ograničavanja|ograničavanje]] i 3' - [[poliadenilacija]]), koji se obično ne smatraju editiranjem . Može uticati na aktivnost, lokalizaciju kao i na stabilnost RNK, a povezano je s ljudskim bolestima.<ref name="li2013"/><ref name="song2012"/><ref name="Meyer2014"/><ref name="sun2015">{{cite journal | vauthors = Sun WJ, Li JH, Liu S, Wu J, Zhou H, Qu LH, Yang JH | title = RMBase: a resource for decoding the landscape of RNA modifications from high-throughput sequencing data | journal = Nucleic Acids Research | volume = 44 | issue = D1 | pages = D259-65 | date = januar 2016 | pmid = 26464443 | pmc = 4702777 | doi = 10.1093/nar/gkv1036 }}</ref> Editiranje RNK uočeno je u nekim molekulama [[tRNK]], [[rRNK]], [[iRNK]] ili [[mikroRNK|miRNK]] [[eukariot]]a i njihovih [[virus]]a, [[archaea]] i [[prokarioti|prokariota]].<ref>{{cite journal |vauthors= Su AA, Randau L |title= A-to-I and C-to-U editing within transfer RNAs |journal= Biochemistry. Biokhimiia |volume= 76 |issue=8 |pages= 932–7 |date= august 2011 |pmid= 22022967 |doi= 10.1134/S0006297911080098 |s2cid= 11283810 }}</ref> Događa se u [[ćelijsko jedro|jedru]] i [[citosol]]u, kao i unutar [[mitohondrija]] i [[plastid]]a. U [[kičmenjak]]a je rijetko i obično se sastoji od malog broja promjena u sekvenci pogođenih molekula. U drugim organizmima, poput [[lignja|lignji]] ,<ref>{{cite news |title=New genetic editing powers discovered in squid |url=https://phys.org/news/2020-03-genetic-powers-squid.html |access-date=5. 4. 2020 |work=phys.org |language=en-us}}</ref> može doći do opsežnog editiranja (''pan-editiiranje''); u nekim slučajevima većina [[nukleotid]]a u sekvenci [[iRNK]] može nastati ovim putem. Do sada je opisano više od 160 tipova modifikacija RNK.<ref>{{cite journal | vauthors = Boccaletto P, Machnicka MA, Purta E, Piatkowski P, Baginski B, Wirecki TK, de Crécy-Lagard V, Ross R, Limbach PA, Kotter A, Helm M, Bujnicki JM | title = MODOMICS: a database of RNA modification pathways. 2017 update | journal = Nucleic Acids Research | volume = 46 | issue = D1 | pages = D303–D307 | date = januar 2018 | pmid = 29106616 | pmc = 5753262 | doi = 10.1093/nar/gkx1030 }}</ref> Procesi editiranja RNK pokazuju veliku molekulsku raznolikost, a čini se da su neke nedavne evolucijske akvizicije nastale nezavisno. Raznolikost fenomena editiranja RNK uključuje [[nukleobaza|nukleobaze]] modifikacije, kao što su [[citidin]] (C) do [[uridin]]a (U) i [[adenozin]] (A) do [[inozin]]a (I) [[deaminacija]], kao i dodaci i insercije nukleotida bez predloška. Editiranje RNK u iRNK efektivno mijenja [[aminokiselina|aminokiselinsku sekvencu]] kodiranog proteina tako da se razlikuje od one predviđene [[genom]]skom sekvencom [[DNK]].<ref>{{cite journal |vauthors= Brennicke A, Marchfelder A, Binder S |title= RNA editing | journal= FEMS Microbiology Reviews |volume= 23 |issue=3 |pages= 297–316 |date= juni 1999 |pmid= 10371035 |doi= 10.1111/j.1574-6976.1999.tb00401.x |doi-access= free }}</ref> [[slika:Editosome.PNG|350px|thumb|Editosomski kompleks]] == Porijeklo i evolucija RNK editiranja == Sistem za editiranje RNK koji se vidi kod životinja možda je evoluirao od mononukleotidnih [[deaminaza]], što je dovelo do većih porodica gena koji uključuju gene apobec-1 i adar. Ovi geni dijele bliski identitet s bakterijskim deaminazama uključenim u [[metabolizam]] nukleotida. Adenozin deaminaza iz ''[[E. coli]]'' ne može deaminirati [[nukleozid]] u RNK; džep reakcije enzima je premali da bi se na njega mogao vezati lanac RNK. Međutim, ovo [[aktivno mjesto]] prošireno je promjenama [[aminokiselina]] u odgovarajućim ljudskim [[analog]]nim genima, ''[[APOBEC1]]'' i ''[[ADAR]]'', omogućavajući deaminaciju.<ref name=Carter_29>{{cite book |vauthors= Carter CW |year=1998 |chapter= Nucleoside deaminases for cytidine and adenosine: comparisons with deaminases acting on RNA |title= Modification and Editing of RNA |veditors= Grosjean H, Benne R |pages= 363–376 |publisher= ASM Press |location= Washington, DC}}</ref><ref name=Navaratnam_30>{{cite journal |vauthors= Navaratnam N, Fujino T, Bayliss J, Jarmuz A, How A, Richardson N, Somasekaram A, Bhattacharya S, Carter C, Scott J |title= Escherichia coli cytidine deaminase provides a molecular model for ApoB RNA editing and a mechanism for RNA substrate recognition |url= https://archive.org/details/journal-of-molecular-biology_1998-01-30_275_4/page/695 |journal= Journal of Molecular Biology |volume= 275 |issue= 4 |pages= 695–714 |date= januar 1998 |pmid= 9466941 |doi= 10.1006/jmbi.1997.1506 }}</ref> Pan-editiranje posredovano gRNK u [[mitohondrija]]ma [[Trypanosoma brucei|tripanozoma]], uključujući šablonsku inserciju U ostataka, potpuno je drugačija biohemijska reakcija. U drugim istraživanjima pokazalo se da su uključeni enzimi regrutovani i prilagođeni iz različitih izvora.<ref name=Covello_31>{{cite journal |vauthors= Covello PS, Gray MW |title= On the evolution of RNA editing |url= https://archive.org/details/sim_trends-in-genetics_1993-08_9_8/page/265 |journal= Trends in Genetics |volume= 9 |issue=8 |pages= 265–8 |date= Aug 1993 |pmid= 8379005 |doi= 10.1016/0168-9525(93)90011-6 }}</ref> Ali specifičnost insercija nukleotida interakcijom između gRNK i [[iRNK]] slična je procesima editiranja [[tRNK]] na životinjskim i [[Acanthamoeba|akantamebinim]] [[mitohondrija]]ma.<ref name=Lonergan_32>{{cite journal | vauthors = Lonergan KM, Gray MW |title= Predicted editing of additional transfer RNAs in Acanthamoeba castellanii mitochondria |journal= Nucleic Acids Research |volume= 21 |issue= 18 |pages = 4402 | date= septembar 1993 |pmid= 8415006 |pmc= 310088 |doi= 10.1093/nar/21.18.4402 }}</ref> Metilacija eukariotske riboze [[rRNK]] [[prajmer]]skim molekulama RNK, sličan je oblik modifikacije.<ref name=Bachellerie_33>{{cite book |vauthors= Bachellerie JP, Cavaille J |year=1998 |chapter= Small nucleolar RNAs guide the ribose methylations of eukaryotic rRNAs |title= Modification and Editing of RNA |veditors= Grosjean H, Benne R |pages= 255–272 |publisher=ASM Press |location= Washington, DC}}</ref> Tako je editiranje RNK evoluiralo više puta. Predloženo je nekoliko prilagodljivih obrazloženja.<ref name=Speijer_2011>{{cite journal |vauthors= Speijer D |title= Does constructive neutral evolution play an important role in the origin of cellular complexity? Making sense of the origins and uses of biological complexity |journal= BioEssays |volume= 33 |issue= 5 |pages= 344–9 |date= maj 2011 |pmid= 21381061 |doi= 10.1002/bies.201100010 |s2cid= 205470421 }}</ref> Editiranje se često opisuje kao mehanizam korekcije ili popravka kako bi se nadoknadili nedostaci u sekvencama gena. Međutim, u slučaju editiranja posredovanog putem gRNK, ovo objašnjenje ne čini se mogućim, jer ako se prvo dogodi defekt, ne postoji način da se generira regija koja kodira gRNK bez grešaka, a koja vjerojatno nastaje duplikacijom originalne genske regije. Ovo razmišljanje dovodi do prijedloga u teoriji evolucije, zvanog "konstruktivna neutralna evolucija" u kojem se redoslijed koraka preokreće, s neopravdanim kapacitetom za editiranje koji prethodi "nedostatku".<ref name= Stoltzfus_1999>{{cite journal |vauthors= Stoltzfus A |title= On the possibility of constructive neutral evolution |url= https://archive.org/details/sim_journal-of-molecular-evolution_1999-08_49_2/page/169 |journal= Journal of Molecular Evolution |volume= 49 |issue=2 |pages= 169–81 |date= august 1999 |pmid= 10441669 |doi= 10.1007/PL00006540 |bibcode= 1999JMolE..49..169S |citeseerx= 10.1.1.466.5042 |s2cid= 1743092 }}</ref> ³¹ == Terapijsko editiranje iRNK == Usmjeravanje editiranja radi ispravljanja mutiranih sekvenci, prvi put predloženo je i demonstrirano 19955.<ref name=":0">{{cite journal | vauthors = Woolf TM, Chase JM, Stinchcomb DT | title = Toward the therapeutic editing of mutated RNA sequences | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 92 | issue = 18 | pages = 8298–302 | date = august 1995 | pmid = 7545300 | pmc = 41144 | doi = 10.1073/pnas.92.18.8298 | bibcode = 1995PNAS...92.8298W }}</ref> U ovom početnom radu, korišteni su sintetski RNK antisens [[oligonukleotid]]i komplementarni prezreloj mutaciji [[stop kodon]]a u sekvenci distrofina kako bi se aktiviralo A-do-I editiranje stop kodona u čitav kodon u modelu ćelijskog sistema ksenopusa. Iako je ovo također dovelo do obližnjih nehotičnih prijelaza A-u-I, prijelazi A u I (čitaj kao G) mogu '''ispraviti''' sva tri stop kodona, ali ne mogu '''stvoriti''' stop kodon. Zato su promjene dovele do >25% korekcije ciljanog stop kodona s očitanjem do niza reporter [[luciferaza]]. Nastavak rada postigao je editiraanje mutirane sekvence iRNK u sisarskoj [[kultura ćelija|kulturi ćelija]], usmjeravanjem oligonukleotida vezanog za citidin-deaminazu, kako bi se korigirala mutirana sekvenca cistaste fibroze.<ref>{{cite journal | vauthors = Montiel-Gonzalez MF, Vallecillo-Viejo I, Yudowski GA, Rosenthal JJ | title = Correction of mutations within the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator by site-directed RNA editing | url = https://archive.org/details/sim_proceedings-of-the-national-academy-of-sciences-usa_2013-11-05_110_45/page/18285 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 110 | issue = 45 | pages = 18285–90 | date = novembar 2013 | pmid = 24108353 | pmc = 3831439 | doi = 10.1073/pnas.1306243110 | bibcode = 2013PNAS..11018285M }}</ref> U novije vrijeme korišten je CRISPR-Cas13 spojen sa deaminazama za usmjeravanje editovanja [[iRNK]].<ref>{{cite journal | vauthors = Cox DB, Gootenberg JS, Abudayyeh OO, Franklin B, Kellner MJ, Joung J, Zhang F | title = RNA editing with CRISPR-Cas13 | journal = Science | volume = 358 | issue = 6366 | pages = 1019–1027 | date = novembar 2017 | pmid = 29070703 | pmc = 5793859 | doi = 10.1126/science.aaq0180 | bibcode = 2017Sci...358.1019C }}</ref> === Poređenje sa editiranjem DNK === Za razliku od editiranja DNK, koje je trajno, efekti kod RNK, uključujući potencijalne [[editiranje neciljanog genoma|neciljane mutacije]] u RNK – su prolazni i ne nasljeđuju se. Stoga se smatra da je editiranje RNK manje rizično. Nadalje, možda će joj trebati samo [[prajmer]] RNK, upotrebom proteina ADAR koji se već nalazi kod ljudi i mnogih drugih eukariota, umjesto da treba unositi strani protein u tijelo.<ref>{{cite web |title=Watch out, CRISPR. The RNA editing race is on |url=https://cen.acs.org/business/start-ups/WatchCRISPR-RNA-editing-race/97/i12 |website=Chemical & Engineering News |access-date=30. 9. 2020 |language=en}}</ref> == Reference == {{refspisak|32em}} ==Vanjski linkovi== {{Posttranscripcijska modifikacija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Prerada RNK]] [[Kategorija:RNK]] [[Kategorija:Genetičko inženjerstvo| *]] a57xqnqsulswpwp1o4kzrvpoibvcxu7 3934641 3934603 2026-10-09T21:48:55Z Palapa 383 Poništena izmjena [[Special:Diff/3934603|3934603]] korisnika/-ce [[Special:Contributions/Okto-bos|Okto-bos]] ([[User talk:Okto-bos|razgovor]]) 3934641 wikitext text/x-wiki {{genetika bočni stubac}} '''Editiranje RNK''' ili '''modifikacija RNK''' je molekulsk proces putem kojeg neke ćelije mogu izvršiti diskretne promjene u određenim [[nukleotid|nukleotidnim sekvencama]] unutar molekule [[RNK]], nakon što ih generira [[RNK-polimeraza]]. Javlja se u svim živim organizmima i jedno je od evolucijski najkonzerviranijih svojstava [[RNK]].<ref name="li2013">{{cite journal | vauthors = Li S, Mason CE | title = The pivotal regulatory landscape of RNA modifications | journal = Annual Review of Genomics and Human Genetics | volume = 15 | pages = 127–50 | date = 2013 | pmid = 24898039 | doi = 10.1146/annurev-genom-090413-025405 }}</ref><ref name="song2012">{{cite journal | vauthors = Song CX, Yi C, He C | title = Mapping recently identified nucleotide variants in the genome and transcriptome | journal = Nature Biotechnology | volume = 30 | issue = 11 | pages = 1107–16 | date = novembar 2012 | pmid = 23138310 | pmc = 3537840 | doi = 10.1038/nbt.2398 }}</ref><ref name="Meyer2014">{{cite journal | vauthors = Meyer KD, Jaffrey SR | title = The dynamic epitranscriptome: N6-methyladenosine and gene expression control | journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 15 | issue = 5 | pages = 313–26 | date = maj 2014 | pmid = 24713629 | pmc = 4393108 | doi = 10.1038/nrm3785 }}</ref> Može uključivati [[insercija (genetika)|insercija]], [[delecija (genetika)|delecija]] i supstitucija [[nukleotid]]nih baza unutar molekule RNK. Editiranje RNK je relativno rijetko, s uobičajenim oblicima obrade RNK (npr. [[prerada RNK|prerada]], 5 '- [[enzim ograničavanja|ograničavanje]] i 3' - [[poliadenilacija]]), koji se obično ne smatraju editiranjem . Može uticati na aktivnost, lokalizaciju kao i na stabilnost RNK, a povezano je s ljudskim bolestima.<ref name="li2013"/><ref name="song2012"/><ref name="Meyer2014"/><ref name="sun2015">{{cite journal | vauthors = Sun WJ, Li JH, Liu S, Wu J, Zhou H, Qu LH, Yang JH | title = RMBase: a resource for decoding the landscape of RNA modifications from high-throughput sequencing data | journal = Nucleic Acids Research | volume = 44 | issue = D1 | pages = D259-65 | date = januar 2016 | pmid = 26464443 | pmc = 4702777 | doi = 10.1093/nar/gkv1036 }}</ref> Editiranje RNK uočeno je u nekim molekulama [[tRNK]], [[rRNK]], [[iRNK]] ili [[mikroRNK|miRNK]] [[eukariot]]a i njihovih [[virus]]a, [[archaea]] i [[prokarioti|prokariota]].<ref>{{cite journal |vauthors= Su AA, Randau L |title= A-to-I and C-to-U editing within transfer RNAs |journal= Biochemistry. Biokhimiia |volume= 76 |issue=8 |pages= 932–7 |date= august 2011 |pmid= 22022967 |doi= 10.1134/S0006297911080098 |s2cid= 11283810 }}</ref> Događa se u [[ćelijsko jedro|jedru]] i [[citosol]]u, kao i unutar [[mitohondrija]] i [[plastid]]a. U [[kičmenjak]]a je rijetko i obično se sastoji od malog broja promjena u sekvenci pogođenih molekula. U drugim organizmima, poput [[lignja|lignji]] ,<ref>{{cite news |title=New genetic editing powers discovered in squid |url=https://phys.org/news/2020-03-genetic-powers-squid.html |access-date=5. 4. 2020 |work=phys.org |language=en-us}}</ref> može doći do opsežnog editiranja (''pan-editiiranje''); u nekim slučajevima većina [[nukleotid]]a u sekvenci [[iRNK]] može nastati ovim putem. Do sada je opisano više od 160 tipova modifikacija RNK.<ref>{{cite journal | vauthors = Boccaletto P, Machnicka MA, Purta E, Piatkowski P, Baginski B, Wirecki TK, de Crécy-Lagard V, Ross R, Limbach PA, Kotter A, Helm M, Bujnicki JM | title = MODOMICS: a database of RNA modification pathways. 2017 update | journal = Nucleic Acids Research | volume = 46 | issue = D1 | pages = D303–D307 | date = januar 2018 | pmid = 29106616 | pmc = 5753262 | doi = 10.1093/nar/gkx1030 }}</ref> Procesi editiranja RNK pokazuju veliku molekulsku raznolikost, a čini se da su neke nedavne evolucijske akvizicije nastale nezavisno. Raznolikost fenomena editiranja RNK uključuje [[nukleobaza|nukleobaze]] modifikacije, kao što su [[citidin]] (C) do [[uridin]]a (U) i [[adenozin]] (A) do [[inozin]]a (I) [[deaminacija]], kao i dodaci i insercije nukleotida bez predloška. Editiranje RNK u iRNK efektivno mijenja [[aminokiselina|aminokiselinsku sekvencu]] kodiranog proteina tako da se razlikuje od one predviđene [[genom]]skom sekvencom [[DNK]].<ref>{{cite journal |vauthors= Brennicke A, Marchfelder A, Binder S |title= RNA editing | journal= FEMS Microbiology Reviews |volume= 23 |issue=3 |pages= 297–316 |date= juni 1999 |pmid= 10371035 |doi= 10.1111/j.1574-6976.1999.tb00401.x |doi-access= free }}</ref> [[slika:Editosome.PNG|350px|thumb|Editosomski kompleks]] == Porijeklo i evolucija RNA editiranja == Sistem za editiranje RNK koji se vidi kod životinja možda je evoluirao od mononukleotidnih [[deaminaza]], što je dovelo do većih porodica gena koji uključuju gene apobec-1 i adar. Ovi geni dijele bliski identitet s bakterijskim deaminazama uključenim u [[metabolizam]] nukleotida. Adenozin deaminaza iz ''[[E. coli]]'' ne može deaminirati [[nukleozid]] u RNK; džep reakcije enzima je premali da bi se na njega mogao vezati lanac RNK. Međutim, ovo [[aktivno mjesto]] prošireno je promjenama [[aminokiselina]] u odgovarajućim ljudskim [[analog]]nim genima, ''[[APOBEC1]]'' i ''[[ADAR]]'', omogućavajući deaminaciju.<ref name=Carter_29>{{cite book |vauthors= Carter CW |year=1998 |chapter= Nucleoside deaminases for cytidine and adenosine: comparisons with deaminases acting on RNA |title= Modification and Editing of RNA |veditors= Grosjean H, Benne R |pages= 363–376 |publisher= ASM Press |location= Washington, DC}}</ref><ref name=Navaratnam_30>{{cite journal |vauthors= Navaratnam N, Fujino T, Bayliss J, Jarmuz A, How A, Richardson N, Somasekaram A, Bhattacharya S, Carter C, Scott J |title= Escherichia coli cytidine deaminase provides a molecular model for ApoB RNA editing and a mechanism for RNA substrate recognition |url= https://archive.org/details/journal-of-molecular-biology_1998-01-30_275_4/page/695 |journal= Journal of Molecular Biology |volume= 275 |issue= 4 |pages= 695–714 |date= januar 1998 |pmid= 9466941 |doi= 10.1006/jmbi.1997.1506 }}</ref> Pan-editiranje posredovano gRNK u [[mitohondrija]]ma [[Trypanosoma brucei|tripanozoma]], uključujući šablonsku inserciju U ostataka, potpuno je drugačija biohemijska reakcija. U drugim istraživanjima pokazalo se da su uključeni enzimi regrutovani i prilagođeni iz različitih izvora.<ref name=Covello_31>{{cite journal |vauthors= Covello PS, Gray MW |title= On the evolution of RNA editing |url= https://archive.org/details/sim_trends-in-genetics_1993-08_9_8/page/265 |journal= Trends in Genetics |volume= 9 |issue=8 |pages= 265–8 |date= Aug 1993 |pmid= 8379005 |doi= 10.1016/0168-9525(93)90011-6 }}</ref> Ali specifičnost insercija nukleotida interakcijom između gRNK i [[iRNK]] slična je procesima editiranja [[tRNK]] na životinjskim i [[Acanthamoeba|akantamebinim]] [[mitohondrija]]ma.<ref name=Lonergan_32>{{cite journal | vauthors = Lonergan KM, Gray MW |title= Predicted editing of additional transfer RNAs in Acanthamoeba castellanii mitochondria |journal= Nucleic Acids Research |volume= 21 |issue= 18 |pages = 4402 | date= septembar 1993 |pmid= 8415006 |pmc= 310088 |doi= 10.1093/nar/21.18.4402 }}</ref> Metilacija eukariotske riboze [[rRNK]] [[prajmer]]skim molekulama RNK, sličan je oblik modifikacije.<ref name=Bachellerie_33>{{cite book |vauthors= Bachellerie JP, Cavaille J |year=1998 |chapter= Small nucleolar RNAs guide the ribose methylations of eukaryotic rRNAs |title= Modification and Editing of RNA |veditors= Grosjean H, Benne R |pages= 255–272 |publisher=ASM Press |location= Washington, DC}}</ref> Tako je editiranje RNK evoluiralo više puta. Predloženo je nekoliko prilagodljivih obrazloženja.<ref name=Speijer_2011>{{cite journal |vauthors= Speijer D |title= Does constructive neutral evolution play an important role in the origin of cellular complexity? Making sense of the origins and uses of biological complexity |journal= BioEssays |volume= 33 |issue= 5 |pages= 344–9 |date= maj 2011 |pmid= 21381061 |doi= 10.1002/bies.201100010 |s2cid= 205470421 }}</ref> Editiranje se često opisuje kao mehanizam korekcije ili popravka kako bi se nadoknadili nedostaci u sekvencama gena. Međutim, u slučaju editiranja posredovanog putem gRNK, ovo objašnjenje ne čini se mogućim, jer ako se prvo dogodi defekt, ne postoji način da se generira regija koja kodira gRNK bez grešaka, a koja vjerojatno nastaje duplikacijom originalne genske regije. Ovo razmišljanje dovodi do prijedloga u teoriji evolucije, zvanog "konstruktivna neutralna evolucija" u kojem se redoslijed koraka preokreće, s neopravdanim kapacitetom za editiranje koji prethodi "nedostatku".<ref name= Stoltzfus_1999>{{cite journal |vauthors= Stoltzfus A |title= On the possibility of constructive neutral evolution |url= https://archive.org/details/sim_journal-of-molecular-evolution_1999-08_49_2/page/169 |journal= Journal of Molecular Evolution |volume= 49 |issue=2 |pages= 169–81 |date= august 1999 |pmid= 10441669 |doi= 10.1007/PL00006540 |bibcode= 1999JMolE..49..169S |citeseerx= 10.1.1.466.5042 |s2cid= 1743092 }}</ref> ³¹ == Terapijsko editiranje iRNK == Usmjeravanje editiranja radi ispravljanja mutiranih sekvenci, prvi put predloženo je i demonstrirano 19955.<ref name=":0">{{cite journal | vauthors = Woolf TM, Chase JM, Stinchcomb DT | title = Toward the therapeutic editing of mutated RNA sequences | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 92 | issue = 18 | pages = 8298–302 | date = august 1995 | pmid = 7545300 | pmc = 41144 | doi = 10.1073/pnas.92.18.8298 | bibcode = 1995PNAS...92.8298W }}</ref> U ovom početnom radu, korišteni su sintetski RNK antisens [[oligonukleotid]]i komplementarni prezreloj mutaciji [[stop kodon]]a u sekvenci distrofina kako bi se aktiviralo A-do-I editiranje stop kodona u čitav kodon u modelu ćelijskog sistema ksenopusa. Iako je ovo također dovelo do obližnjih nehotičnih prijelaza A-u-I, prijelazi A u I (čitaj kao G) mogu '''ispraviti''' sva tri stop kodona, ali ne mogu '''stvoriti''' stop kodon. Zato su promjene dovele do >25% korekcije ciljanog stop kodona s očitanjem do niza reporter [[luciferaza]]. Nastavak rada postigao je editiraanje mutirane sekvence iRNK u sisarskoj [[kultura ćelija|kulturi ćelija]], usmjeravanjem oligonukleotida vezanog za citidin-deaminazu, kako bi se korigirala mutirana sekvenca cistaste fibroze.<ref>{{cite journal | vauthors = Montiel-Gonzalez MF, Vallecillo-Viejo I, Yudowski GA, Rosenthal JJ | title = Correction of mutations within the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator by site-directed RNA editing | url = https://archive.org/details/sim_proceedings-of-the-national-academy-of-sciences-usa_2013-11-05_110_45/page/18285 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 110 | issue = 45 | pages = 18285–90 | date = novembar 2013 | pmid = 24108353 | pmc = 3831439 | doi = 10.1073/pnas.1306243110 | bibcode = 2013PNAS..11018285M }}</ref> U novije vrijeme korišten je CRISPR-Cas13 spojen sa deaminazama za usmjeravanje editovanja [[iRNK]].<ref>{{cite journal | vauthors = Cox DB, Gootenberg JS, Abudayyeh OO, Franklin B, Kellner MJ, Joung J, Zhang F | title = RNA editing with CRISPR-Cas13 | journal = Science | volume = 358 | issue = 6366 | pages = 1019–1027 | date = novembar 2017 | pmid = 29070703 | pmc = 5793859 | doi = 10.1126/science.aaq0180 | bibcode = 2017Sci...358.1019C }}</ref> === Poređenje sa editiranjem DNK === Za razliku od editiranja DNK, koje je trajno, efekti kod RNK, uključujući potencijalne [[editiranje neciljanog genoma|neciljane mutacije]] u RNK – su prolazni i ne nasljeđuju se. Stoga se smatra da je editiranje RNK manje rizično. Nadalje, možda će joj trebati samo [[prajmer]] RNK, upotrebom proteina ADAR koji se već nalazi kod ljudi i mnogih drugih eukariota, umjesto da treba unositi strani protein u tijelo.<ref>{{cite web |title=Watch out, CRISPR. The RNA editing race is on |url=https://cen.acs.org/business/start-ups/WatchCRISPR-RNA-editing-race/97/i12 |website=Chemical & Engineering News |access-date=30. 9. 2020 |language=en}}</ref> == Reference == {{refspisak|32em}} ==Vanjski linkovi== {{Posttranscripcijska modifikacija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Prerada RNK]] [[Kategorija:RNK]] [[Kategorija:Genetičko inženjerstvo| *]] hal1rbjnahwkghi3krrmrj1fi8l0fl2 3934642 3934641 2026-10-09T21:49:16Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Editiranje RNK]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934641 wikitext text/x-wiki {{genetika bočni stubac}} '''Editiranje RNK''' ili '''modifikacija RNK''' je molekulsk proces putem kojeg neke ćelije mogu izvršiti diskretne promjene u određenim [[nukleotid|nukleotidnim sekvencama]] unutar molekule [[RNK]], nakon što ih generira [[RNK-polimeraza]]. Javlja se u svim živim organizmima i jedno je od evolucijski najkonzerviranijih svojstava [[RNK]].<ref name="li2013">{{cite journal | vauthors = Li S, Mason CE | title = The pivotal regulatory landscape of RNA modifications | journal = Annual Review of Genomics and Human Genetics | volume = 15 | pages = 127–50 | date = 2013 | pmid = 24898039 | doi = 10.1146/annurev-genom-090413-025405 }}</ref><ref name="song2012">{{cite journal | vauthors = Song CX, Yi C, He C | title = Mapping recently identified nucleotide variants in the genome and transcriptome | journal = Nature Biotechnology | volume = 30 | issue = 11 | pages = 1107–16 | date = novembar 2012 | pmid = 23138310 | pmc = 3537840 | doi = 10.1038/nbt.2398 }}</ref><ref name="Meyer2014">{{cite journal | vauthors = Meyer KD, Jaffrey SR | title = The dynamic epitranscriptome: N6-methyladenosine and gene expression control | journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 15 | issue = 5 | pages = 313–26 | date = maj 2014 | pmid = 24713629 | pmc = 4393108 | doi = 10.1038/nrm3785 }}</ref> Može uključivati [[insercija (genetika)|insercija]], [[delecija (genetika)|delecija]] i supstitucija [[nukleotid]]nih baza unutar molekule RNK. Editiranje RNK je relativno rijetko, s uobičajenim oblicima obrade RNK (npr. [[prerada RNK|prerada]], 5 '- [[enzim ograničavanja|ograničavanje]] i 3' - [[poliadenilacija]]), koji se obično ne smatraju editiranjem . Može uticati na aktivnost, lokalizaciju kao i na stabilnost RNK, a povezano je s ljudskim bolestima.<ref name="li2013"/><ref name="song2012"/><ref name="Meyer2014"/><ref name="sun2015">{{cite journal | vauthors = Sun WJ, Li JH, Liu S, Wu J, Zhou H, Qu LH, Yang JH | title = RMBase: a resource for decoding the landscape of RNA modifications from high-throughput sequencing data | journal = Nucleic Acids Research | volume = 44 | issue = D1 | pages = D259-65 | date = januar 2016 | pmid = 26464443 | pmc = 4702777 | doi = 10.1093/nar/gkv1036 }}</ref> Editiranje RNK uočeno je u nekim molekulama [[tRNK]], [[rRNK]], [[iRNK]] ili [[mikroRNK|miRNK]] [[eukariot]]a i njihovih [[virus]]a, [[archaea]] i [[prokarioti|prokariota]].<ref>{{cite journal |vauthors= Su AA, Randau L |title= A-to-I and C-to-U editing within transfer RNAs |journal= Biochemistry. Biokhimiia |volume= 76 |issue=8 |pages= 932–7 |date= august 2011 |pmid= 22022967 |doi= 10.1134/S0006297911080098 |s2cid= 11283810 }}</ref> Događa se u [[ćelijsko jedro|jedru]] i [[citosol]]u, kao i unutar [[mitohondrija]] i [[plastid]]a. U [[kičmenjak]]a je rijetko i obično se sastoji od malog broja promjena u sekvenci pogođenih molekula. U drugim organizmima, poput [[lignja|lignji]] ,<ref>{{cite news |title=New genetic editing powers discovered in squid |url=https://phys.org/news/2020-03-genetic-powers-squid.html |access-date=5. 4. 2020 |work=phys.org |language=en-us}}</ref> može doći do opsežnog editiranja (''pan-editiiranje''); u nekim slučajevima većina [[nukleotid]]a u sekvenci [[iRNK]] može nastati ovim putem. Do sada je opisano više od 160 tipova modifikacija RNK.<ref>{{cite journal | vauthors = Boccaletto P, Machnicka MA, Purta E, Piatkowski P, Baginski B, Wirecki TK, de Crécy-Lagard V, Ross R, Limbach PA, Kotter A, Helm M, Bujnicki JM | title = MODOMICS: a database of RNA modification pathways. 2017 update | journal = Nucleic Acids Research | volume = 46 | issue = D1 | pages = D303–D307 | date = januar 2018 | pmid = 29106616 | pmc = 5753262 | doi = 10.1093/nar/gkx1030 }}</ref> Procesi editiranja RNK pokazuju veliku molekulsku raznolikost, a čini se da su neke nedavne evolucijske akvizicije nastale nezavisno. Raznolikost fenomena editiranja RNK uključuje [[nukleobaza|nukleobaze]] modifikacije, kao što su [[citidin]] (C) do [[uridin]]a (U) i [[adenozin]] (A) do [[inozin]]a (I) [[deaminacija]], kao i dodaci i insercije nukleotida bez predloška. Editiranje RNK u iRNK efektivno mijenja [[aminokiselina|aminokiselinsku sekvencu]] kodiranog proteina tako da se razlikuje od one predviđene [[genom]]skom sekvencom [[DNK]].<ref>{{cite journal |vauthors= Brennicke A, Marchfelder A, Binder S |title= RNA editing | journal= FEMS Microbiology Reviews |volume= 23 |issue=3 |pages= 297–316 |date= juni 1999 |pmid= 10371035 |doi= 10.1111/j.1574-6976.1999.tb00401.x |doi-access= free }}</ref> [[slika:Editosome.PNG|350px|thumb|Editosomski kompleks]] == Porijeklo i evolucija RNA editiranja == Sistem za editiranje RNK koji se vidi kod životinja možda je evoluirao od mononukleotidnih [[deaminaza]], što je dovelo do većih porodica gena koji uključuju gene apobec-1 i adar. Ovi geni dijele bliski identitet s bakterijskim deaminazama uključenim u [[metabolizam]] nukleotida. Adenozin deaminaza iz ''[[E. coli]]'' ne može deaminirati [[nukleozid]] u RNK; džep reakcije enzima je premali da bi se na njega mogao vezati lanac RNK. Međutim, ovo [[aktivno mjesto]] prošireno je promjenama [[aminokiselina]] u odgovarajućim ljudskim [[analog]]nim genima, ''[[APOBEC1]]'' i ''[[ADAR]]'', omogućavajući deaminaciju.<ref name=Carter_29>{{cite book |vauthors= Carter CW |year=1998 |chapter= Nucleoside deaminases for cytidine and adenosine: comparisons with deaminases acting on RNA |title= Modification and Editing of RNA |veditors= Grosjean H, Benne R |pages= 363–376 |publisher= ASM Press |location= Washington, DC}}</ref><ref name=Navaratnam_30>{{cite journal |vauthors= Navaratnam N, Fujino T, Bayliss J, Jarmuz A, How A, Richardson N, Somasekaram A, Bhattacharya S, Carter C, Scott J |title= Escherichia coli cytidine deaminase provides a molecular model for ApoB RNA editing and a mechanism for RNA substrate recognition |url= https://archive.org/details/journal-of-molecular-biology_1998-01-30_275_4/page/695 |journal= Journal of Molecular Biology |volume= 275 |issue= 4 |pages= 695–714 |date= januar 1998 |pmid= 9466941 |doi= 10.1006/jmbi.1997.1506 }}</ref> Pan-editiranje posredovano gRNK u [[mitohondrija]]ma [[Trypanosoma brucei|tripanozoma]], uključujući šablonsku inserciju U ostataka, potpuno je drugačija biohemijska reakcija. U drugim istraživanjima pokazalo se da su uključeni enzimi regrutovani i prilagođeni iz različitih izvora.<ref name=Covello_31>{{cite journal |vauthors= Covello PS, Gray MW |title= On the evolution of RNA editing |url= https://archive.org/details/sim_trends-in-genetics_1993-08_9_8/page/265 |journal= Trends in Genetics |volume= 9 |issue=8 |pages= 265–8 |date= Aug 1993 |pmid= 8379005 |doi= 10.1016/0168-9525(93)90011-6 }}</ref> Ali specifičnost insercija nukleotida interakcijom između gRNK i [[iRNK]] slična je procesima editiranja [[tRNK]] na životinjskim i [[Acanthamoeba|akantamebinim]] [[mitohondrija]]ma.<ref name=Lonergan_32>{{cite journal | vauthors = Lonergan KM, Gray MW |title= Predicted editing of additional transfer RNAs in Acanthamoeba castellanii mitochondria |journal= Nucleic Acids Research |volume= 21 |issue= 18 |pages = 4402 | date= septembar 1993 |pmid= 8415006 |pmc= 310088 |doi= 10.1093/nar/21.18.4402 }}</ref> Metilacija eukariotske riboze [[rRNK]] [[prajmer]]skim molekulama RNK, sličan je oblik modifikacije.<ref name=Bachellerie_33>{{cite book |vauthors= Bachellerie JP, Cavaille J |year=1998 |chapter= Small nucleolar RNAs guide the ribose methylations of eukaryotic rRNAs |title= Modification and Editing of RNA |veditors= Grosjean H, Benne R |pages= 255–272 |publisher=ASM Press |location= Washington, DC}}</ref> Tako je editiranje RNK evoluiralo više puta. Predloženo je nekoliko prilagodljivih obrazloženja.<ref name=Speijer_2011>{{cite journal |vauthors= Speijer D |title= Does constructive neutral evolution play an important role in the origin of cellular complexity? Making sense of the origins and uses of biological complexity |journal= BioEssays |volume= 33 |issue= 5 |pages= 344–9 |date= maj 2011 |pmid= 21381061 |doi= 10.1002/bies.201100010 |s2cid= 205470421 }}</ref> Editiranje se često opisuje kao mehanizam korekcije ili popravka kako bi se nadoknadili nedostaci u sekvencama gena. Međutim, u slučaju editiranja posredovanog putem gRNK, ovo objašnjenje ne čini se mogućim, jer ako se prvo dogodi defekt, ne postoji način da se generira regija koja kodira gRNK bez grešaka, a koja vjerojatno nastaje duplikacijom originalne genske regije. Ovo razmišljanje dovodi do prijedloga u teoriji evolucije, zvanog "konstruktivna neutralna evolucija" u kojem se redoslijed koraka preokreće, s neopravdanim kapacitetom za editiranje koji prethodi "nedostatku".<ref name= Stoltzfus_1999>{{cite journal |vauthors= Stoltzfus A |title= On the possibility of constructive neutral evolution |url= https://archive.org/details/sim_journal-of-molecular-evolution_1999-08_49_2/page/169 |journal= Journal of Molecular Evolution |volume= 49 |issue=2 |pages= 169–81 |date= august 1999 |pmid= 10441669 |doi= 10.1007/PL00006540 |bibcode= 1999JMolE..49..169S |citeseerx= 10.1.1.466.5042 |s2cid= 1743092 }}</ref> ³¹ == Terapijsko editiranje iRNK == Usmjeravanje editiranja radi ispravljanja mutiranih sekvenci, prvi put predloženo je i demonstrirano 19955.<ref name=":0">{{cite journal | vauthors = Woolf TM, Chase JM, Stinchcomb DT | title = Toward the therapeutic editing of mutated RNA sequences | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 92 | issue = 18 | pages = 8298–302 | date = august 1995 | pmid = 7545300 | pmc = 41144 | doi = 10.1073/pnas.92.18.8298 | bibcode = 1995PNAS...92.8298W }}</ref> U ovom početnom radu, korišteni su sintetski RNK antisens [[oligonukleotid]]i komplementarni prezreloj mutaciji [[stop kodon]]a u sekvenci distrofina kako bi se aktiviralo A-do-I editiranje stop kodona u čitav kodon u modelu ćelijskog sistema ksenopusa. Iako je ovo također dovelo do obližnjih nehotičnih prijelaza A-u-I, prijelazi A u I (čitaj kao G) mogu '''ispraviti''' sva tri stop kodona, ali ne mogu '''stvoriti''' stop kodon. Zato su promjene dovele do >25% korekcije ciljanog stop kodona s očitanjem do niza reporter [[luciferaza]]. Nastavak rada postigao je editiraanje mutirane sekvence iRNK u sisarskoj [[kultura ćelija|kulturi ćelija]], usmjeravanjem oligonukleotida vezanog za citidin-deaminazu, kako bi se korigirala mutirana sekvenca cistaste fibroze.<ref>{{cite journal | vauthors = Montiel-Gonzalez MF, Vallecillo-Viejo I, Yudowski GA, Rosenthal JJ | title = Correction of mutations within the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator by site-directed RNA editing | url = https://archive.org/details/sim_proceedings-of-the-national-academy-of-sciences-usa_2013-11-05_110_45/page/18285 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 110 | issue = 45 | pages = 18285–90 | date = novembar 2013 | pmid = 24108353 | pmc = 3831439 | doi = 10.1073/pnas.1306243110 | bibcode = 2013PNAS..11018285M }}</ref> U novije vrijeme korišten je CRISPR-Cas13 spojen sa deaminazama za usmjeravanje editovanja [[iRNK]].<ref>{{cite journal | vauthors = Cox DB, Gootenberg JS, Abudayyeh OO, Franklin B, Kellner MJ, Joung J, Zhang F | title = RNA editing with CRISPR-Cas13 | journal = Science | volume = 358 | issue = 6366 | pages = 1019–1027 | date = novembar 2017 | pmid = 29070703 | pmc = 5793859 | doi = 10.1126/science.aaq0180 | bibcode = 2017Sci...358.1019C }}</ref> === Poređenje sa editiranjem DNK === Za razliku od editiranja DNK, koje je trajno, efekti kod RNK, uključujući potencijalne [[editiranje neciljanog genoma|neciljane mutacije]] u RNK – su prolazni i ne nasljeđuju se. Stoga se smatra da je editiranje RNK manje rizično. Nadalje, možda će joj trebati samo [[prajmer]] RNK, upotrebom proteina ADAR koji se već nalazi kod ljudi i mnogih drugih eukariota, umjesto da treba unositi strani protein u tijelo.<ref>{{cite web |title=Watch out, CRISPR. The RNA editing race is on |url=https://cen.acs.org/business/start-ups/WatchCRISPR-RNA-editing-race/97/i12 |website=Chemical & Engineering News |access-date=30. 9. 2020 |language=en}}</ref> == Reference == {{refspisak|32em}} ==Vanjski linkovi== {{Posttranscripcijska modifikacija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Prerada RNK]] [[Kategorija:RNK]] [[Kategorija:Genetičko inženjerstvo| *]] hal1rbjnahwkghi3krrmrj1fi8l0fl2 0 482686 3934589 3901176 2026-10-09T14:27:20Z Tijanica123 186665 /* Uloge */ 3934589 wikitext text/x-wiki '''Nodi''' ({{jez-en|Make Way For Noddy}}) jest [[Velika Britanija|britansko]]-[[Sjedinjene Američke Države|američka]]-[[Kanada|kanadska]] [[računar]]ski generisana crtana serija. Napravljena je po knjigama engleskog pisca za djecu [[Enid Blyton]] o liku [[Noddy (lik)|Noddyju]]. Sadrži muziku i pjesme koje su komponovali Steven Bernstein i Julie Bernstein, uz muzičku režiju Sharon Sampson i Terry Sampson.<ref>{{Cite web|title=Make Way For Noddy|url=https://www.channel5.com/show/make-way-for-noddy|access-date=5. 3. 2021|website=Channel 5|language=en-UK}}</ref> Premijerno se u [[Bosna i Hercegovina|Bosni i Hercegovini]] prikazivala na [[Federalna televizija|Federalnoj televiziji]] od 2008. Sinhronizaciju svih epizoda serije na [[bosanski jezik]] radila je Federalna televizija. Uvodna špica je sinhronizovana. U završnoj špici navedene su sve uloge. Ova sinhronizacija objavljena je i na [[DVD]]-u. == Glavni likovi == * '''Nodi''' je drveni dječak koji živi u Gradu Igračaka. Iako je opisan kao dijete, sa dječijim osobinama i strahovima, također je glavni taksista Grada Igračaka. Često se uvaljuje u nevolje zbog svog djetinjastog ponašanja, ali mu njegovi prijatelji uvijek pomognu u savladavanju svih problema. * '''Uško''' je mudri, bradati patuljak, koji nosi plavi kaput, pantalone sa zelenim prugama, gnomske cipele i dugu crvenu kapu, živi u Mračnoj Šumi. On je očevska figura za Nodija i ostale igračke, uvijek im pomaže oko problema svojom mudrošću. Njegova uzrečica je "Ti smiješni mali Nodi". * '''Meda Tesi''' je Nodijeva najbolja drugarica, uvijek spremna da pomogne svakom koga vidi. Nosi roze-belu suknju i roze šešir sa plavim cvjetićima. Živi u roze kući u Gradu Igračaka sa psom Čupkom, njenim vjernim ljubimcem. * '''Čupko''' je Meca Tesin ljubimac, koji stalno skače i izaziva nevolje, mada ponekad i spasi dan. * '''Lukavi i Gobo''' su zli goblini, koji uvijek prave nevolje stanovnicima Grada Igračaka. Žive u Mračnoj Šumi. * '''Gospodin Gegavi''' je policajac Grada Igračaka. Uvijek sa sobom nosi zviždaljku i govori "Stoj u ime zakona!". Zavodi red u gradu i sprečava da Lukavi i Gobo prave nevolje. == Sporedni likovi == * '''Maca Roza''' je vlasnica poslastičarnice. Prava je dama, priča sa francuskim naglaskom i ne trpi gluposti, pa ni svoje. * '''Lutkica Dina''' je tamnoputa lutka, vlasnica tezge. Njena tezga, iako mala, ima sve što bi stanovnicima Grada Igračaka zatrebalo. Predstavljena je kao figura starije sestre i pomaže igračkama da urade pravu stvar. * '''Meda Trba''' je nestašni plišani medo. Nosi leptir mašnu, kačket i farmerke. Druži se sa Nodijem i majmunicom Martom. * '''Majmunica Marta''' je plišana majmunica. Njena narav je čini autsajderom u Zemlji Igračaka. Želi da bude svačiji prijatelj, ali je njeno ponašanje često sprečava u tome. Druži se sa Nodijem i Meca Trbom. * '''Gospodin Iskra''' je majstor Zemlje Igračaka. Uzrečica mu je "Izazov?... Sviđa mi se!". Dobar je prijatelj i uvijek je spreman da pomogne. * '''Gospodin Džambo''' je prijateljski plišani slon. Koristi svoju veličinu da pomogne drugima, posebno Mišu Miši, njegovom najboljem prijatelju. * '''Miš Miša''' je miš na navijanje i najbolji prijatelj gospodina Džamba. Ima komplekse u vezi sa svojom veličinom, ali mu Nodi i gospodin Džambo pomažu da ih prebrodi. * '''Gospodin Klimavi''' je igračka sa kuglom kao podlogom. Veoma je postiđen svojom trapavošću, koju izaziva klimanje, posebno kada mu se rugaju. * '''Klovn na navijanje''' je igračka klovn, koji prvai šašave trikove. Stoji na svoje dvije ruke, jer su mu noge spojene, kao u morskog lava. * '''Kegle''' su porodica igračaka kegli, koje više od svega vole da budu oborene, obično od strane psa Čupka ili loptica skočica. Gospođa Kegla je obično viđena u Gradu Igračaka, pokušavajući da drži keglice na oku. * '''Harvi i Sesilija''' su bube, diskriminisane zbog svoje veličine. Obično su viđene kako prelaze ulicu. * '''Loptica Malena''' je dio velike porodice loptica skočica, koja obično privlači pažnju svojim skakanjem kada posjeti Grad Igračaka. Malena, iako je najmanja u porodici loptica, je poznata kao najbolji skakač Zemlje Igračaka. * '''Nodijev autić''' je taksi Zemlje Igračaka. Sluša Nodija i odgovara za "Bip! Bip!". Iako mu inače treba vozač, ponekad se i sam kreće, posebno kada je Nodiju potrebna pomoć. == Uloge == {| class="wikitable" |- !Ime lika !Bosanski glas |- |Zvonko |[[Anita Memović]] |- |Uško |[[Semir Krivić]] |- |Meda Tesi |[[Anita Memović]] |- |Lukavi |[[Semir Krivić]] |- |Gobo |[[Damir Kustura]] |- |Gospodin Gegavi |[[Semir Krivić]] |- |Gospodin Iskra |[[Damir Kustura]] |- |Maca Roza |[[Alma Merunka]] |- |Lutkica Dina |[[Anita Memović]] |- |Meda Trba |[[Damir Kustura]] |- |Majmunica Marta |[[Alma Merunka]] |- |Gospodin Džambo |[[Semir Krivić]] |- |Miš Miša |[[Semir Krivić]] |- |Gospodin Klimavi |[[Damir Kustura]] |- |Klovn na navijanje |[[Damir Kustura]] |- |Gospođa Kegla |[[Anita Memović]] |} == Reference == {{Refspisak}} == Vanjski linkovi == * ''[http://www.tv.com/shows/make-way-for-noddy/ Zvonko] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20200902102146/http://www.tv.com/shows/make-way-for-noddy/ |date=2. 9. 2020 }}'' na sajtu ''[[TV.com]]'' [[Kategorija:Američke TV-serije sa početkom prikazivanja 2002.]] [[Kategorija:Britanske TV-serije sa početkom prikazivanja 2002.]] [[Kategorija:Američke animirane TV-serije iz 2000-tih]] [[Kategorija:Britanske animirane TV-serije iz 2000-tih]] [[Kategorija:Američke serije za djecu iz 2000-tih]] [[Kategorija:Britanske serije za djecu iz 2000-tih]] [[Kategorija:TV-emisije na engleskom jeziku]] 6ychiw5iae8zhvsksv7avgzzonhle2n 4 483507 3934623 3929188 2026-10-09T19:28:45Z Okto-bos 186659 /* Metodi detekcije */ 3934623 wikitext text/x-wiki '''[[DNK]]-vezujući proteini''' ili '''proteini vezanja DNK''', su proteini koji imaju [[proteinski domen|domene]] koji vežu DNK i stoga imaju specifičan ili opći afinitet za jednolančanu ili dvolančanu DNK.<ref>{{cite book |author=Travers, A. A. |title=DNA-protein interactions |url=https://archive.org/details/dnaproteinintera0000trav |publisher=Springer |location=London |year=1993 |isbn=978-0-412-25990-6 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Pabo CO, Sauer RT |title=Protein-DNA recognition |journal=Annu. Rev. Biochem. |volume=53 |issue= 1|pages=293–321 |year=1984 |pmid=6236744 |doi=10.1146/annurev.bi.53.070184.001453 }}</ref><ref>{{cite journal |doi= 10.1038/scientificamerican1283-94 |author= Dickerson R.E. |title=The DNA helix and how it is read |url= https://archive.org/details/sim_scientific-american_1983-12_249_6/page/94 |journal=Sci Am |year= 1983 |volume=249 |issue= 6 |pages=94–111|bibcode=1983SciAm.249f..94D }}</ref> Proteini koji vezuju DNK vezani za sekvencu općenito stupaju u interakciju s [[glavni utor|glavnim žlijebom]] B-[[DNK]], jer eksprimiraju više [[funkcionalna grupa|funkcionalnih grupa]] koje identificiraju [[bazni par]]. Međutim, postoje neki poznati [[manji utor]]ski [[ligand]]i koji vežu DNK, poput [[netropsin]]a,<ref>{{cite journal |vauthors=Zimmer C, Wähnert U |title=Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material |url=https://archive.org/details/sim_progress-in-biophysics-and-molecular-biology_1986_47_1/page/31 |journal=Prog. Biophys. Mol. Biol. |volume=47 |issue=1 |pages=31–112 |year=1986 |pmid=2422697 |doi= 10.1016/0079-6107(86)90005-2 |doi-access=free }}</ref> [[distamicin]]a, [[Hoechst 33258]], [[pentamidin]]a, [[DAPI]]-ja i ostalih.<ref>{{cite journal |author=Dervan PB |title=Design of sequence-specific DNA-binding molecules |url=https://archive.org/details/sim_science_1986-04-25_232_4749/page/464 |journal=Science |volume=232 |issue=4749 |pages=464–71 |date=april 1986 |pmid=2421408 |doi= 10.1126/science.2421408|bibcode=1986Sci...232..464D }}</ref> [[slika:Cro protein complex with DNA.png|thumb|[[Proteinski kompleks]] [[porodica Cro represora|Cro]] sa DNK]] [[slika:Nucleosome1.png|thumb|Interakvija DNK (narandžasta) sa [[histon]]ima (plava). <br>Ove proteinske [[esencijalne aminokiseline]] vežu na [[DNK]] kisele [[fosfat]]ne grupe.]] [[slika:Lambda repressor 1LMB.png|thumb|right|200px|[[Lambda fag]]ni [[represor]] [[heliks-okret-heliks]]nog [[transkripcijski faktor|transcripcijskog faktora]] vezan za njegovu ciljnu DNK <ref>Created from [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1LMB PDB 1LMB]</ref>]] [[slika:EcoRV 1RVA.png|thumb|[[Restrikcijski enzim]] [[EcoRV]] (zelen) u kompleksu sa [[podloga (biohemija)|supstratnom]] [[DNK]] (plava)<ref>Created from [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1RVA PDB 1RVA]</ref>]] ==Primjeri == Proteini koji vezuju DNK uključuju [[transkripcijski faktor|transkripcijske faktore]] koji moduliraju proces [[transkripcija (genetika)|transkripcije]], razne [[polimeraze]], [[nukleaze]] koje [[ligaza|režu]] i degradiraju molekule DNK i [[histon]]e koji su uključeni u [[hromosom]]sko pakovanje i proces transkripcije u ćelijskom jedru. Proteini koji vezuju DNK mogu unijeti domene kao što su [[cinkov prst|cinkovi prsti]], heliks-žiro-heliks (HTH) i [[leucinski zatvarač]] (između mnogih drugih) koji olakšava vezivanje [[nukleinske kiseline|nukleinskih kiselina]]. Postoje i manje česti primjeri aktivatora transkripcije, kao što su efektori. ==Nespecifične interakcije protein-DNK== [[Protein|Strukturni proteini]] koji se vežu za DNK dobro su poznati primjeri nespecifičnih interakcija protein-DNK. Unutar hromosoma, DNK se konzervira u kompleksima sa strukturnim proteinima. Ovi proteini organizuju DNK u kompaktnu strukturu zvanu [[hromatin]]. U [[eukarioti]]ma, ova struktura uključuje vezanje DNK za kompleks malih osnovnih proteina koji se zovu histoni.<ref>{{cite journal |vauthors=Sandman K, Pereira S, Reeve J |title=Diversity of prokaryotic chromosomal proteins and the origin of the nucleosome |url=https://archive.org/details/sim_cellular-and-molecular-life-sciences_1998-12_54_12/page/1350 |journal=Cell Mol Life Sci |volume=54 |issue=12 |pages=1350–64 |year=1998 |pmid=9893710 |doi=10.1007/s000180050259|s2cid=21101836 }}</ref><ref>{{cite journal |author=Dame RT |title=The role of nucleoid-associated proteins in the organization and compaction of bacterial chromatin |journal=Mol. Microbiol. |volume=56 |issue=4 |pages=858–70 |year=2005 |pmid=15853876 |doi=10.1111/j.1365-2958.2005.04598.x|doi-access=free }}</ref> U [[prokarioti]]ma je uključeno više gtipova proteina. Histoni formiraju kompleks u obliku diska koji se zove [[nukleosom]], koji sadrži dva potpuna okreta [[upredena zavojnica|upredene zavojnice]] DNK omotane oko njegove površine. Ove nespecifične interakcije formiraju se preko osnovnih tastatura u histonima koji formiraju ionske veze sa kiselom strukturom šećerno-fosfatneveze DNK i zbog toga su uglavnom neovisne o osnovnoj sekvenci. Hemijske modifikacije koje ove [[esencijalne aminokiseline]] mogu da prođu uključuju [[metilacija|metilaciju]], [[fosforilacija|fosforilaciju]] i [[acetilacija|acetilaciju]]. Ove hemijske promjene mijenjaju snagu interakcije između DNK i histona, što čini DNK manje-više dostupnom [[transkripcijski faktor|faktorima transkripcije]], mijenjajući tako brzinu transkripcije. Drugi nespecifični proteini vezani za DNK u [[hromatin]]u uključuju proteine grupe visoke [[pokretljivost]]i (HMG) koji se vežu za presavijenu DNK. [[biofizika|Biofizičke studije]] koje su sprovedene pokazuju da se ovi HMG arhitektonski proteini vežu i [[savijanje proteina|savijaju]] zajedno formirajući DNK petlju, kako bi izvršili svoje biološke funkcije. Ovi proteini su važni za sklopive grupe [[nukleosom]]a i organizovanje u veće strukture koje na kraju gradeu [[hromosom]]e.<ref>{{cite journal |vauthors=Luger K, Mäder A, Richmond R, Sargent D, Richmond T |title=Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution |url=https://archive.org/details/sim_nature-uk_1997-09-18_389_6648/page/n77 |journal=Nature |volume=389 |issue=6648 |pages=251–60 |year=1997 |pmid=9305837 |doi= 10.1038/38444|bibcode=1997Natur.389..251L |s2cid=4328827 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis C |title=Translating the histone code |url=https://archive.org/details/sim_science_2001-08-10_293_5532/page/n73 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |year=2001 |pmid=11498575 |doi=10.1126/science.1063127|citeseerx=10.1.1.453.900 |s2cid=1883924 }}</ref><ref>{{cite book |author=Ito T |title=Nucleosome assembly and remodelling |chapter=Nucleosome Assembly and Remodeling |journal=Curr Top Microbiol Immunol |volume=274 |pages=1–22 |pmid=12596902 |year=2003 |doi=10.1007/978-3-642-55747-7_1|series=Current Topics in Microbiology and Immunology |isbn=978-3-642-62909-9 }}</ref><ref>{{Cite journal |doi = 10.1093/nar/gku635|pmid = 25063301|pmc = 4132745|title = DNA bridging and looping by HMO1 provides a mechanism for stabilizing nucleosome-free chromatin|journal = Nucleic Acids Research|volume = 42|issue = 14|pages = 8996–9004|year = 2014|last1 = Murugesapillai|first1 = Divakaran|last2 = McCauley|first2 = Micah J.|last3 = Huo|first3 = Ran|last4 = Nelson Holte|first4 = Molly H.|last5 = Stepanyants|first5 = Armen|last6 = Maher|first6 = L. James|last7 = Israeloff|first7 = Nathan E.|last8 = Williams|first8 = Mark C.}}</ref><ref>{{Cite journal | doi=10.1007/s12551-016-0236-4| pmid=28303166|title = Single-molecule studies of high-mobility group B architectural DNA bending proteins| journal=Biophysical Reviews| volume=9| issue=1| pages=17–40|year = 2017|last1 = Murugesapillai|first1 = Divakaran| last2=McCauley| first2=Micah J.| last3=Maher| first3=L. James| last4=Williams| first4=Mark C.| pmc=5331113}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Grosschedl R, Giese K, Pagel J |title=HMG domain proteins: architectural elements in the assembly of nucleoprotein structures |url=https://archive.org/details/sim_trends-in-genetics_1994-03_10_3/page/94 |journal=Trends Genet |volume=10 |issue=3 |pages=94–100 |year=1994 |pmid=8178371 |doi=10.1016/0168-9525(94)90232-1}}</ref> ==Proteini koji se posebno vežu jednostruku DNK== Različita grupa proteina koji vežu DNK su proteini koji se posebno vežu za jednostruku DNK. Kod ljudi, replikacijski protein A je najistudiraniji i najistaknutiji od ove porodice i koristi se u procesima u kojima dolazi do dvostrukog otvaranja heliksa, kao što su [[replikacija DNK]], [[homologna rekombinacija]] i [[popravak DNK]].Ovi vezani proteini stabilizuju jednostruku DNK i štite je od formiranja struktura petlje ili od degradacije [[nukleaza]]ma.<ref>{{cite journal |vauthors=Iftode C, Daniely Y, Borowiec J |title=Replication protein A (RPA): the eukaryotic SSB |journal=Crit Rev Biochem Mol Biol |volume=34 |issue=3 |pages=141–80 |year=1999 |pmid=10473346 |doi=10.1080/10409239991209255}}</ref> ==Vezanje za specifične sekvence DNK== Suprotno tome, drugi proteini su evoluirali da se vežu za specifične sekvence DNK. Najistudiraniji su [[transkripcijski faktor]]i, a to su proteini koji reguliraju transkripciju određenih gena na specifičan način. Svaki transkripcjskii faktor pridružuje se specifičnom skupu sekvenci DNK i aktivira ili inhibira transkripciju onih gena koji prezentiraju ove sekvence u njihovim [[promotor (genetika)|promotorima]]. Transkripcijski faktori to čine na dva načina. *Prvo, mogu se vezati za [[RNK-polimeraza I|RNK-polimeraze]] odgovorne za transkripciju, bilo direktno ili preko drugih posredujućih proteina; ovo locira [[polimeraza]] u promotoru i omogućuje mu da započne transkripciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Myers L, Kornberg R |title=Mediator of transcriptional regulation |journal=Annu Rev Biochem |volume=69 |issue=1 |pages=729–49 |year=2000 |pmid=10966474 |doi= 10.1146/annurev.biochem.69.1.729}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Spiegelman B, Heinrich R |title=Biological control throughs regulated transcriptional coactivators |url=https://archive.org/details/cell_2004-10-15_119_2/page/157 |journal=Cell |volume=119 |issue=2 |pages=157–67 |year=2004 |pmid=15479634 |doi=10.1016/j.cell.2004.09.037|s2cid=14668705 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Li Z, Van Calcar S, Qu C, Cavenee W, Zhang M, Ren B |title=A global transcriptional regulatory role for c-Myc in Burkitt's lymphoma cells |journal=Proc Natl Acad Sci USA |volume=100 |issue=14 |pages=8164–9 |year=2003 |pmid=12808131 |doi= 10.1073/pnas.1332764100 |pmc=166200|bibcode=2003PNAS..100.8164L |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Pabo C, Sauer R |title=Protein-DNA recognition |journal=Annu Rev Biochem |volume=53 |issue=1 |pages=293–321 |year=1984 |pmid=6236744 |doi= 10.1146/annurev.bi.53.070184.001453}}</ref> *Alternativno, [[transkripcijski faktori]] mogu se vezati za [[enzim]]e koji modificiraju histone u promotoru. Ovo mijenja pristupačnost polimeraza u DNK kalupu. Ove ciljne sekvence mogu se distribuirati na različitim tačkama u cijelom [[genom]]u organizma. Stoga, promjene u aktivnosti određenog faktora transkripcije mogu utiti na hiljade gena (koji se zovu [[plejotropija|plejotropni efekt]]). Tako su ti proteini često ciljevi procesa [[transdukcija signala]] koji kontroliraju odgovore na promjene u okolišu ili razvoj i [[ćelijska diferencijacija|diferenciaciju ćelija]]. Specifičnost interakcija ovih transkripcijskih faktora sa DNK dolazi od specifičnih interakcija koje se dešavaju sa [[nukleotid]]ima,što im omogućava da prepoznaju sekvencu DNK. Većina ovih interakcija s bazama dešavala se tamo gdje su baze pristupačnije. Matematički opisi vezanja DNK-proteina koji uzimaju u obzir specifičnost sekvence i konkurentno i kooperativno vezivanje proteina različitih tipova obično se izrađuju uz pomoć modela mreže. Predloženi su kompjuterski metodi identifikacije specifičnosti sekvence koja veže DNK, kako bi se dobro koristili podaci o obilju sekvenci u post[[genom]]skoj epohi.<ref>{{cite journal | vauthors = Wong KC, Chan TM, Peng C, Li Y, Zhang Z | year = 2013 | title = DNA Motif Elucidation using belief propagation | url= | journal = Nucleic Acids Research | volume = 41| issue = 16| page = e153| doi = 10.1093/nar/gkt574 | pmid = 23814189 | pmc = 3763557 }}</ref> ==Interakcije proteina i DNK== Interakcije proteina i DNK javljaju se kada je protein vezan za molekulu DNK, često radi reguliranja ekspresije date DNK, obično [[ekspresije gena]]. Među proteinima koji se vežu za DNK su [[transkripcijski faktori]] koji aktiviraju ili potiskuju ekspresiju gena, vežući se za motive DNK i histone koji su dio strukture DNK i vezuju se za nju na manje specifičan način. Također proteini koji popravljaju DNK, bkao što je [[uracil]]-DNK glikozilaza, usko su u interakciji s njom.<ref name="pmid9646864">{{cite journal|vauthors=Bewley CA, Gronenborn AM, Clore GM|year=1998|title=Minor groove-binding architectural proteins: structure, function, and DNA recognition|journal=Annu Rev Biophys Biomol Struct|volume=27|pages=105–31|doi=10.1146/annurev.biophys.27.1.105|pmid=9646864|pmc=4781445}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Ganji|first1=Mahipal|last2=Docter|first2=Margreet|last3=Le Grice|first3=Stuart F. J.|last4=Abbondanzieri|first4=Elio A.|date=30. 9. 2016|title=DNA binding proteins explore multiple local configurations during docking via rapid rebinding|journal=Nucleic Acids Research|volume=44|issue=17|pages=8376–8384|doi=10.1093/nar/gkw666|issn=0305-1048|pmc=5041478|pmid=27471033}}</ref> Općenito, proteini se vežu za DNK u većem utoru, ali postoje izuzeci. Interakcije proteina i DNK su uglavnom dva tipa: specifične ili nespecifične. Nedavni jednomolekulski eksperimenti pokazali su da se proteini koji vežu DNK brzo opet vežu tako da se vezanje DNK dogodi u ispravnoj orijentaciji i tako prepoznaju ciljnu sekvencu. ==Dizajn == Dizajn DNK-vezanih proteina koji imaju specifično [[mjesto vezanja]] bio je i glavni je izazov u okviru oblasti [[biotehnologija]]. Proteini su dizajnirani sa [[cinkov prst|cinkovim prstima]] da se vežu za specifične sekvence DNK, što je osnova [[nukleaza]] sa cinkovim prstima koje se koriste kao biotehnološki alat. Nedavno su stvorene i nukleaze tipa efectoza (TALEN) koje se zasnivaju na prirodnim proteinima koje izluči [[bakterija]] Xanthomonas preko sistema lučenja tipa III kada zaraze razne biljne vrste.<ref name="pmid21929364">{{cite journal|vauthors=Clark KJ, Voytas DF, Ekker SC|date=septembar 2011|title=A TALE of two nucleases: gene targeting for the masses?|journal=Zebrafish|volume=8|issue=3|pages=147–9|doi=10.1089/zeb.2011.9993|pmc=3174730|pmid=21929364}}</ref> ==Metodi detekcije== Postoji nekoliko tehnika ''[[in vivo]]'' i ''[[in vitro]]'', koje su korisne za otkrivanje interakcija proteina i DNK. U nastavku su nabrojane neki metodi koje su još u upotrebi:<ref name="pmid22842750">{{cite journal|vauthors=Cai YH, Huang H|date=juli 2012|title=Advances in the study of protein–DNA interaction|journal=Amino Acids|volume=43|issue=3|pages=1141–6|doi=10.1007/s00726-012-1377-9|pmid=22842750|s2cid=310256}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Fried M, Crothers DM|title=Equilibria and kinetics of lac repressor-operator interactions by polyacrylamide gel electrophoresis |journal=Nucleic Acids Res |date=1981 |volume=9 |issue=23 |pages=6505–6525 |doi=10.1093/nar/9.23.6505 |pmid=6275366|pmc=327619 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Garner MM, Revzin A |title=A gel electrophoresis method for quantifying the binding of proteins to specific DNA regions: application to components of the Escherichia coli lactose operon regulatory system |journal=Nucleic Acids Res. |date=1981 |volume=9 |issue=13 |pages=3047–3060 |doi=10.1093/nar/9.13.3047 |pmid=6269071|pmc=327330 }}</ref> *Gelni esej EMSA: je generalizirana kvalitetna tehnika za proučavanje interakcija protein-DNK poznatih transkripcijskih faktora. * Interakcija protein-DNA- [[enzim]]-vezani imunosorbentni esej (DPI-[[ELISA]]): Ova tehnika omogućava kvalitativno i kvantitativno analiziranje preferencija vezanja DNK i poznatih proteina in vitro. Osim toga, omogućava analizu [[proteinski kompleks|proteinskih kompleksa]] koji se vežu za DNK (DPI-pojačana-[[ELISA]]). Također omogućava automatsko otkrivanje raznih [[nukleotid]]nih sondi zbog standardnog ELISA formata ploče. *[[DNKaza]] ili test otisaka prstiju: može se koristiti za identifikaciju određenih [[mjesta vezanja]] proteina na DNK s rezolucijom baznog para. *[[Hromatin]]ska imunoprecipitacija: koristi se za identifikaciju ''[[in vivo]]'' ciljnih regija DNK poznatog transkripcijskog faktora. Ova tehnika, kada je u kombinaciji sa visoko-ulaznim sekvencingom, poznata je kao ChIP-Seq,a kada je u kombinaciji s [[mikročip]]ovima, poznata je kao ChIP-chip. *Hvast monohibridni sistem (Y1H): Koristi se za identifikaciju koji protein se dodaje određenom DNK fragmentu. Bakterijski monohibridni (B1H) sistem koristi se za identifikaciju koji protein se dodaje određenom fragmentu DNK. *Određivanje strukture [[rendgenska kristalografija|rendgenskom kristalografijom]]: korištena je za osiguravanje vrlo detaljne atomske rezolucije interakcija proteina i DNK.<ref>{{cite book |vauthors=Fischer SM, Böser A, Hirsch JP, Wanke D |title=Quantitative Analysis of Protein-DNA Interaction by qDPI-ELISA |series=Methods Mol. Biol. |date=2016 |volume=1482 |issue=1482 |pages=49–66 |doi=10.1}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Hecker A, Brand LH, Peter S, Simoncello N, Kilian J, Harter K, Gaudin V, Wanke D |title=The Arabidopsis GAGA-Binding Factor BASIC PENTACYSTEINE6 Recruits the POLYCOMB-REPRESSIVE COMPLEX1 Component LIKE HETEROCHROMATIN PROTEIN1 to GAGA DNA Motifs. |journal=Plant Physiol. |date=2015 |volume=163 |issue=3 |pages=1013–1024 |doi=10.1104/pp.15.00409 |pmid=26025051|pmc=4741334 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Brand LH, Henneges C, Schüssler A, Kolukisaoglu HÜ, Koch G, Wallmeroth N, Hecker A, Thurow K, Zell A, Harter K, Wanke D |title=Screening for protein-DNA interactions by automatable DNA-protein interaction ELISA |journal=PLOS ONE |date=2013 |volume=8 |issue=10 |pages=e75177 |doi=10.1371/journal.pone.0075177 |pmid=24146751|pmc=3795721 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Galas DJ, Schmitz A |title=DNAse footprinting: a simple method for the detection of protein-DNA binding specificity |journal=Nucleic Acids Res. |date=1978 |volume=5 |issue=9 |pages=3157–3170 |doi=10.1093/nar/5.9.3157 |pmid=212715|pmc=342238 }}</ref> Pored ovih metoda, u laboratoriji se koriste i druge tehnike kao što su SELEX, PBM ([[mikročip]]ovi vezanja proteina),DNK mikročipovii, DamID, FAIRE ili u novije vrijeme DAP-seq za istraživanje interakcija proteina i DNK kako ''[[in vivo]]'' tako i ''[[in vitro]]''. ==Manipulacija interakcijama== Interakcije proteina i DNK mogu se modulirati koristeći određene stimulanse, kao što su ionska jačina [[pufer]]a, [[makromolekula|makromolekulksko]] gomilanje, [[temperatura]], [[pH]] i [[električno polje]]. To može dovesti do reverziblnog procesa disocijacije/asocijacije proteinsko-DNK kompleksa.<ref>{{Cite journal|last1=Ganji|first1=Mahipal|last2=Docter|first2=Margreet|last3=Grice|first3=Stuart F.J. Le|last4=Abbondanzieri|first4=Elio A.|date=30. 9. 2016|title=DNA binding proteins explore multiple local configurations during docking via rapid rebinding|journal=Nucleic Acids Research|language=en|volume=44|issue=17|pages=8376–8384|doi=10.1093/nar/gkw666|issn=0305-1048|pmc=5041478|pmid=27471033}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hianik T, Wang J | year = 2009 | title = Electrochemical Aptasensors – Recent Achievements and Perspectives | journal = Electroanalysis | volume = 21 | issue = 11| pages = 1223–1235 | doi = 10.1002/elan.200904566 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gosai A | display-authors = etal | year = 2016 | title = Electrical Stimulus Controlled Binding/Unbinding of Human Thrombin-Aptamer Complex | pmc = 5118750 | journal = Sci. Rep. | volume = 6 | page = 37449 | doi = 10.1038/srep37449 | pmid = 27874042 | bibcode = 2016NatSR...637449G }}</ref> ==Također pogledajte== *[[Proteinski domen]] *[[Domen vezanja DNK]] *[[Propeler-petlja-propeler]] *[[Nukleoprotein]] *[[Cinkov prst]] ==Reference== {{refspisak}} [[Kategorija:DNK]] [[Kategorija:Proteini]] [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Biomolekule]] [[Kategorija:Vezujući proteini DNK]] fj57yerbq8tsjpwocqgdhzo6wifz95d 3934637 3934623 2026-10-09T21:44:41Z Palapa 383 Poništena izmjena [[Special:Diff/3934623|3934623]] korisnika/-ce [[Special:Contributions/Okto-bos|Okto-bos]] ([[User talk:Okto-bos|razgovor]]) blokada 3934637 wikitext text/x-wiki '''[[DNK]]-vezujući proteini''' ili '''proteini vezanja DNK''', su proteini koji imaju [[proteinski domen|domene]] koji vežu DNK i stoga imaju specifičan ili opći afinitet za jednolančanu ili dvolančanu DNK.<ref>{{cite book |author=Travers, A. A. |title=DNA-protein interactions |url=https://archive.org/details/dnaproteinintera0000trav |publisher=Springer |location=London |year=1993 |isbn=978-0-412-25990-6 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Pabo CO, Sauer RT |title=Protein-DNA recognition |journal=Annu. Rev. Biochem. |volume=53 |issue= 1|pages=293–321 |year=1984 |pmid=6236744 |doi=10.1146/annurev.bi.53.070184.001453 }}</ref><ref>{{cite journal |doi= 10.1038/scientificamerican1283-94 |author= Dickerson R.E. |title=The DNA helix and how it is read |url= https://archive.org/details/sim_scientific-american_1983-12_249_6/page/94 |journal=Sci Am |year= 1983 |volume=249 |issue= 6 |pages=94–111|bibcode=1983SciAm.249f..94D }}</ref> Proteini koji vezuju DNK vezani za sekvencu općenito stupaju u interakciju s [[glavni utor|glavnim žlijebom]] B-[[DNK]], jer eksprimiraju više [[funkcionalna grupa|funkcionalnih grupa]] koje identificiraju [[bazni par]]. Međutim, postoje neki poznati [[manji utor]]ski [[ligand]]i koji vežu DNK, poput [[netropsin]]a,<ref>{{cite journal |vauthors=Zimmer C, Wähnert U |title=Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material |url=https://archive.org/details/sim_progress-in-biophysics-and-molecular-biology_1986_47_1/page/31 |journal=Prog. Biophys. Mol. Biol. |volume=47 |issue=1 |pages=31–112 |year=1986 |pmid=2422697 |doi= 10.1016/0079-6107(86)90005-2 |doi-access=free }}</ref> [[distamicin]]a, [[Hoechst 33258]], [[pentamidin]]a, [[DAPI]]-ja i ostalih.<ref>{{cite journal |author=Dervan PB |title=Design of sequence-specific DNA-binding molecules |url=https://archive.org/details/sim_science_1986-04-25_232_4749/page/464 |journal=Science |volume=232 |issue=4749 |pages=464–71 |date=april 1986 |pmid=2421408 |doi= 10.1126/science.2421408|bibcode=1986Sci...232..464D }}</ref> [[slika:Cro protein complex with DNA.png|thumb|[[Proteinski kompleks]] [[porodica Cro represora|Cro]] sa DNK]] [[slika:Nucleosome1.png|thumb|Interakvija DNK (narandžasta) sa [[histon]]ima (plava). <br>Ove proteinske [[esencijalne aminokiseline]] vežu na [[DNK]] kisele [[fosfat]]ne grupe.]] [[slika:Lambda repressor 1LMB.png|thumb|right|200px|[[Lambda fag]]ni [[represor]] [[heliks-okret-heliks]]nog [[transkripcijski faktor|transcripcijskog faktora]] vezan za njegovu ciljnu DNK <ref>Created from [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1LMB PDB 1LMB]</ref>]] [[slika:EcoRV 1RVA.png|thumb|[[Restrikcijski enzim]] [[EcoRV]] (zelen) u kompleksu sa [[podloga (biohemija)|supstratnom]] [[DNK]] (plava)<ref>Created from [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1RVA PDB 1RVA]</ref>]] ==Primjeri == Proteini koji vezuju DNK uključuju [[transkripcijski faktor|transkripcijske faktore]] koji moduliraju proces [[transkripcija (genetika)|transkripcije]], razne [[polimeraze]], [[nukleaze]] koje [[ligaza|režu]] i degradiraju molekule DNK i [[histon]]e koji su uključeni u [[hromosom]]sko pakovanje i proces transkripcije u ćelijskom jedru. Proteini koji vezuju DNK mogu unijeti domene kao što su [[cinkov prst|cinkovi prsti]], heliks-žiro-heliks (HTH) i [[leucinski zatvarač]] (između mnogih drugih) koji olakšava vezivanje [[nukleinske kiseline|nukleinskih kiselina]]. Postoje i manje česti primjeri aktivatora transkripcije, kao što su efektori. ==Nespecifične interakcije protein-DNK== [[Protein|Strukturni proteini]] koji se vežu za DNK dobro su poznati primjeri nespecifičnih interakcija protein-DNK. Unutar hromosoma, DNK se konzervira u kompleksima sa strukturnim proteinima. Ovi proteini organizuju DNK u kompaktnu strukturu zvanu [[hromatin]]. U [[eukarioti]]ma, ova struktura uključuje vezanje DNK za kompleks malih osnovnih proteina koji se zovu histoni.<ref>{{cite journal |vauthors=Sandman K, Pereira S, Reeve J |title=Diversity of prokaryotic chromosomal proteins and the origin of the nucleosome |url=https://archive.org/details/sim_cellular-and-molecular-life-sciences_1998-12_54_12/page/1350 |journal=Cell Mol Life Sci |volume=54 |issue=12 |pages=1350–64 |year=1998 |pmid=9893710 |doi=10.1007/s000180050259|s2cid=21101836 }}</ref><ref>{{cite journal |author=Dame RT |title=The role of nucleoid-associated proteins in the organization and compaction of bacterial chromatin |journal=Mol. Microbiol. |volume=56 |issue=4 |pages=858–70 |year=2005 |pmid=15853876 |doi=10.1111/j.1365-2958.2005.04598.x|doi-access=free }}</ref> U [[prokarioti]]ma je uključeno više gtipova proteina. Histoni formiraju kompleks u obliku diska koji se zove [[nukleosom]], koji sadrži dva potpuna okreta [[upredena zavojnica|upredene zavojnice]] DNK omotane oko njegove površine. Ove nespecifične interakcije formiraju se preko osnovnih tastatura u histonima koji formiraju ionske veze sa kiselom strukturom šećerno-fosfatneveze DNK i zbog toga su uglavnom neovisne o osnovnoj sekvenci. Hemijske modifikacije koje ove [[esencijalne aminokiseline]] mogu da prođu uključuju [[metilacija|metilaciju]], [[fosforilacija|fosforilaciju]] i [[acetilacija|acetilaciju]]. Ove hemijske promjene mijenjaju snagu interakcije između DNK i histona, što čini DNK manje-više dostupnom [[transkripcijski faktor|faktorima transkripcije]], mijenjajući tako brzinu transkripcije. Drugi nespecifični proteini vezani za DNK u [[hromatin]]u uključuju proteine grupe visoke [[pokretljivost]]i (HMG) koji se vežu za presavijenu DNK. [[biofizika|Biofizičke studije]] koje su sprovedene pokazuju da se ovi HMG arhitektonski proteini vežu i [[savijanje proteina|savijaju]] zajedno formirajući DNK petlju, kako bi izvršili svoje biološke funkcije. Ovi proteini su važni za sklopive grupe [[nukleosom]]a i organizovanje u veće strukture koje na kraju gradeu [[hromosom]]e.<ref>{{cite journal |vauthors=Luger K, Mäder A, Richmond R, Sargent D, Richmond T |title=Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution |url=https://archive.org/details/sim_nature-uk_1997-09-18_389_6648/page/n77 |journal=Nature |volume=389 |issue=6648 |pages=251–60 |year=1997 |pmid=9305837 |doi= 10.1038/38444|bibcode=1997Natur.389..251L |s2cid=4328827 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis C |title=Translating the histone code |url=https://archive.org/details/sim_science_2001-08-10_293_5532/page/n73 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |year=2001 |pmid=11498575 |doi=10.1126/science.1063127|citeseerx=10.1.1.453.900 |s2cid=1883924 }}</ref><ref>{{cite book |author=Ito T |title=Nucleosome assembly and remodelling |chapter=Nucleosome Assembly and Remodeling |journal=Curr Top Microbiol Immunol |volume=274 |pages=1–22 |pmid=12596902 |year=2003 |doi=10.1007/978-3-642-55747-7_1|series=Current Topics in Microbiology and Immunology |isbn=978-3-642-62909-9 }}</ref><ref>{{Cite journal |doi = 10.1093/nar/gku635|pmid = 25063301|pmc = 4132745|title = DNA bridging and looping by HMO1 provides a mechanism for stabilizing nucleosome-free chromatin|journal = Nucleic Acids Research|volume = 42|issue = 14|pages = 8996–9004|year = 2014|last1 = Murugesapillai|first1 = Divakaran|last2 = McCauley|first2 = Micah J.|last3 = Huo|first3 = Ran|last4 = Nelson Holte|first4 = Molly H.|last5 = Stepanyants|first5 = Armen|last6 = Maher|first6 = L. James|last7 = Israeloff|first7 = Nathan E.|last8 = Williams|first8 = Mark C.}}</ref><ref>{{Cite journal | doi=10.1007/s12551-016-0236-4| pmid=28303166|title = Single-molecule studies of high-mobility group B architectural DNA bending proteins| journal=Biophysical Reviews| volume=9| issue=1| pages=17–40|year = 2017|last1 = Murugesapillai|first1 = Divakaran| last2=McCauley| first2=Micah J.| last3=Maher| first3=L. James| last4=Williams| first4=Mark C.| pmc=5331113}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Grosschedl R, Giese K, Pagel J |title=HMG domain proteins: architectural elements in the assembly of nucleoprotein structures |url=https://archive.org/details/sim_trends-in-genetics_1994-03_10_3/page/94 |journal=Trends Genet |volume=10 |issue=3 |pages=94–100 |year=1994 |pmid=8178371 |doi=10.1016/0168-9525(94)90232-1}}</ref> ==Proteini koji se posebno vežu jednostruku DNK== Različita grupa proteina koji vežu DNK su proteini koji se posebno vežu za jednostruku DNK. Kod ljudi, replikacijski protein A je najistudiraniji i najistaknutiji od ove porodice i koristi se u procesima u kojima dolazi do dvostrukog otvaranja heliksa, kao što su [[replikacija DNK]], [[homologna rekombinacija]] i [[popravak DNK]].Ovi vezani proteini stabilizuju jednostruku DNK i štite je od formiranja struktura petlje ili od degradacije [[nukleaza]]ma.<ref>{{cite journal |vauthors=Iftode C, Daniely Y, Borowiec J |title=Replication protein A (RPA): the eukaryotic SSB |journal=Crit Rev Biochem Mol Biol |volume=34 |issue=3 |pages=141–80 |year=1999 |pmid=10473346 |doi=10.1080/10409239991209255}}</ref> ==Vezanje za specifične sekvence DNK== Suprotno tome, drugi proteini su evoluirali da se vežu za specifične sekvence DNK. Najistudiraniji su [[transkripcijski faktor]]i, a to su proteini koji reguliraju transkripciju određenih gena na specifičan način. Svaki transkripcjskii faktor pridružuje se specifičnom skupu sekvenci DNK i aktivira ili inhibira transkripciju onih gena koji prezentiraju ove sekvence u njihovim [[promotor (genetika)|promotorima]]. Transkripcijski faktori to čine na dva načina. *Prvo, mogu se vezati za [[RNK-polimeraza I|RNK-polimeraze]] odgovorne za transkripciju, bilo direktno ili preko drugih posredujućih proteina; ovo locira [[polimeraza]] u promotoru i omogućuje mu da započne transkripciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Myers L, Kornberg R |title=Mediator of transcriptional regulation |journal=Annu Rev Biochem |volume=69 |issue=1 |pages=729–49 |year=2000 |pmid=10966474 |doi= 10.1146/annurev.biochem.69.1.729}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Spiegelman B, Heinrich R |title=Biological control throughs regulated transcriptional coactivators |url=https://archive.org/details/cell_2004-10-15_119_2/page/157 |journal=Cell |volume=119 |issue=2 |pages=157–67 |year=2004 |pmid=15479634 |doi=10.1016/j.cell.2004.09.037|s2cid=14668705 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Li Z, Van Calcar S, Qu C, Cavenee W, Zhang M, Ren B |title=A global transcriptional regulatory role for c-Myc in Burkitt's lymphoma cells |journal=Proc Natl Acad Sci USA |volume=100 |issue=14 |pages=8164–9 |year=2003 |pmid=12808131 |doi= 10.1073/pnas.1332764100 |pmc=166200|bibcode=2003PNAS..100.8164L |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Pabo C, Sauer R |title=Protein-DNA recognition |journal=Annu Rev Biochem |volume=53 |issue=1 |pages=293–321 |year=1984 |pmid=6236744 |doi= 10.1146/annurev.bi.53.070184.001453}}</ref> *Alternativno, [[transkripcijski faktori]] mogu se vezati za [[enzim]]e koji modificiraju histone u promotoru. Ovo mijenja pristupačnost polimeraza u DNK kalupu. Ove ciljne sekvence mogu se distribuirati na različitim tačkama u cijelom [[genom]]u organizma. Stoga, promjene u aktivnosti određenog faktora transkripcije mogu utiti na hiljade gena (koji se zovu [[plejotropija|plejotropni efekt]]). Tako su ti proteini često ciljevi procesa [[transdukcija signala]] koji kontroliraju odgovore na promjene u okolišu ili razvoj i [[ćelijska diferencijacija|diferenciaciju ćelija]]. Specifičnost interakcija ovih transkripcijskih faktora sa DNK dolazi od specifičnih interakcija koje se dešavaju sa [[nukleotid]]ima,što im omogućava da prepoznaju sekvencu DNK. Većina ovih interakcija s bazama dešavala se tamo gdje su baze pristupačnije. Matematički opisi vezanja DNK-proteina koji uzimaju u obzir specifičnost sekvence i konkurentno i kooperativno vezivanje proteina različitih tipova obično se izrađuju uz pomoć modela mreže. Predloženi su kompjuterski metodi identifikacije specifičnosti sekvence koja veže DNK, kako bi se dobro koristili podaci o obilju sekvenci u post[[genom]]skoj epohi.<ref>{{cite journal | vauthors = Wong KC, Chan TM, Peng C, Li Y, Zhang Z | year = 2013 | title = DNA Motif Elucidation using belief propagation | url= | journal = Nucleic Acids Research | volume = 41| issue = 16| page = e153| doi = 10.1093/nar/gkt574 | pmid = 23814189 | pmc = 3763557 }}</ref> ==Interakcije proteina i DNK== Interakcije proteina i DNK javljaju se kada je protein vezan za molekulu DNK, često radi reguliranja ekspresije date DNK, obično [[ekspresije gena]]. Među proteinima koji se vežu za DNK su [[transkripcijski faktori]] koji aktiviraju ili potiskuju ekspresiju gena, vežući se za motive DNK i histone koji su dio strukture DNK i vezuju se za nju na manje specifičan način. Također proteini koji popravljaju DNK, bkao što je [[uracil]]-DNK glikozilaza, usko su u interakciji s njom.<ref name="pmid9646864">{{cite journal|vauthors=Bewley CA, Gronenborn AM, Clore GM|year=1998|title=Minor groove-binding architectural proteins: structure, function, and DNA recognition|journal=Annu Rev Biophys Biomol Struct|volume=27|pages=105–31|doi=10.1146/annurev.biophys.27.1.105|pmid=9646864|pmc=4781445}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Ganji|first1=Mahipal|last2=Docter|first2=Margreet|last3=Le Grice|first3=Stuart F. J.|last4=Abbondanzieri|first4=Elio A.|date=30. 9. 2016|title=DNA binding proteins explore multiple local configurations during docking via rapid rebinding|journal=Nucleic Acids Research|volume=44|issue=17|pages=8376–8384|doi=10.1093/nar/gkw666|issn=0305-1048|pmc=5041478|pmid=27471033}}</ref> Općenito, proteini se vežu za DNK u većem utoru, ali postoje izuzeci. Interakcije proteina i DNK su uglavnom dva tipa: specifične ili nespecifične. Nedavni jednomolekulski eksperimenti pokazali su da se proteini koji vežu DNK brzo opet vežu tako da se vezanje DNK dogodi u ispravnoj orijentaciji i tako prepoznaju ciljnu sekvencu. ==Dizajn == Dizajn DNK-vezanih proteina koji imaju specifično [[mjesto vezanja]] bio je i glavni je izazov u okviru oblasti [[biotehnologija]]. Proteini su dizajnirani sa [[cinkov prst|cinkovim prstima]] da se vežu za specifične sekvence DNK, što je osnova [[nukleaza]] sa cinkovim prstima koje se koriste kao biotehnološki alat. Nedavno su stvorene i nukleaze tipa efectoza (TALEN) koje se zasnivaju na prirodnim proteinima koje izluči [[bakterija]] Xanthomonas preko sistema lučenja tipa III kada zaraze razne biljne vrste.<ref name="pmid21929364">{{cite journal|vauthors=Clark KJ, Voytas DF, Ekker SC|date=septembar 2011|title=A TALE of two nucleases: gene targeting for the masses?|journal=Zebrafish|volume=8|issue=3|pages=147–9|doi=10.1089/zeb.2011.9993|pmc=3174730|pmid=21929364}}</ref> ==Metodi detekcije== Postoji nekoliko tehnika ''[[in vivo]]'' i ''[[in vitro]]'', koje su korisne za otkrivanje interakcija proteina i DNK. U nastavku su nabrojane neki metodi koje su još u upotrebi:<ref name="pmid22842750">{{cite journal|vauthors=Cai YH, Huang H|date=juli 2012|title=Advances in the study of protein–DNA interaction|journal=Amino Acids|volume=43|issue=3|pages=1141–6|doi=10.1007/s00726-012-1377-9|pmid=22842750|s2cid=310256}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Fried M, Crothers DM|title=Equilibria and kinetics of lac repressor-operator interactions by polyacrylamide gel electrophoresis |journal=Nucleic Acids Res |date=1981 |volume=9 |issue=23 |pages=6505–6525 |doi=10.1093/nar/9.23.6505 |pmid=6275366|pmc=327619 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Garner MM, Revzin A |title=A gel electrophoresis method for quantifying the binding of proteins to specific DNA regions: application to components of the Escherichia coli lactose operon regulatory system |journal=Nucleic Acids Res. |date=1981 |volume=9 |issue=13 |pages=3047–3060 |doi=10.1093/nar/9.13.3047 |pmid=6269071|pmc=327330 }}</ref> *Gelni esej EMSA: je generalizirana kvalitetna tehnika za proučavanje interakcija protein-DNK poznatih transkripcijskih faktora. * Interakcija protein-DNA- [[enzim]]-vezani imunosorbentni esej (DPI-[[ELISA]]): Ova tehnika omogućava kvalitativno i kvantitativno analiziranje preferencija vezanja DNK i poznatih proteina in vitro. Osim toga, omogućava analizu [[proteinski kompleks|proteinskih kompleksa]] koji se vežu za DNK (DPI-pojačana-[[ELISA]]). Također omogućava automatsko otkrivanje raznih [[nukleotid]]nih sondi zbog standardnog ELISA formata ploče. *[[DNk-aza]] ili test otisaka prstiju: može se koristiti za identifikaciju određenih [[mjesta vezanja]] proteina na DNK s rezolucijom baznog para. *[[Hromatin]]ska imunoprecipitacija: koristi se za identifikaciju ''[[in vivo]]'' ciljnih regija DNK poznatog transkripcijskog faktora. Ova tehnika, kada je u kombinaciji sa visoko-ulaznim sekvencingom, poznata je kao ChIP-Seq,a kada je u kombinaciji s [[mikročip]]ovima, poznata je kao ChIP-chip. *Hvast monohibridni sistem (Y1H): Koristi se za identifikaciju koji protein se dodaje određenom DNK fragmentu. Bakterijski monohibridni (B1H) sistem koristi se za identifikaciju koji protein se dodaje određenom fragmentu DNK. *Određivanje strukture [[rendgenska kristalografija|rendgenskom kristalografijom]]: korištena je za osiguravanje vrlo detaljne atomske rezolucije interakcija proteina i DNK.<ref>{{cite book |vauthors=Fischer SM, Böser A, Hirsch JP, Wanke D |title=Quantitative Analysis of Protein-DNA Interaction by qDPI-ELISA |series=Methods Mol. Biol. |date=2016 |volume=1482 |issue=1482 |pages=49–66 |doi=10.1}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Hecker A, Brand LH, Peter S, Simoncello N, Kilian J, Harter K, Gaudin V, Wanke D |title=The Arabidopsis GAGA-Binding Factor BASIC PENTACYSTEINE6 Recruits the POLYCOMB-REPRESSIVE COMPLEX1 Component LIKE HETEROCHROMATIN PROTEIN1 to GAGA DNA Motifs. |journal=Plant Physiol. |date=2015 |volume=163 |issue=3 |pages=1013–1024 |doi=10.1104/pp.15.00409 |pmid=26025051|pmc=4741334 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Brand LH, Henneges C, Schüssler A, Kolukisaoglu HÜ, Koch G, Wallmeroth N, Hecker A, Thurow K, Zell A, Harter K, Wanke D |title=Screening for protein-DNA interactions by automatable DNA-protein interaction ELISA |journal=PLOS ONE |date=2013 |volume=8 |issue=10 |pages=e75177 |doi=10.1371/journal.pone.0075177 |pmid=24146751|pmc=3795721 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Galas DJ, Schmitz A |title=DNAse footprinting: a simple method for the detection of protein-DNA binding specificity |journal=Nucleic Acids Res. |date=1978 |volume=5 |issue=9 |pages=3157–3170 |doi=10.1093/nar/5.9.3157 |pmid=212715|pmc=342238 }}</ref> Pored ovih metoda, u laboratoriji se koriste i druge tehnike kao što su SELEX, PBM ([[mikročip]]ovi vezanja proteina),DNK mikročipovii, DamID, FAIRE ili u novije vrijeme DAP-seq za istraživanje interakcija proteina i DNK kako ''[[in vivo]]'' tako i ''[[in vitro]]''. ==Manipulacija interakcijama== Interakcije proteina i DNK mogu se modulirati koristeći određene stimulanse, kao što su ionska jačina [[pufer]]a, [[makromolekula|makromolekulksko]] gomilanje, [[temperatura]], [[pH]] i [[električno polje]]. To može dovesti do reverziblnog procesa disocijacije/asocijacije proteinsko-DNK kompleksa.<ref>{{Cite journal|last1=Ganji|first1=Mahipal|last2=Docter|first2=Margreet|last3=Grice|first3=Stuart F.J. Le|last4=Abbondanzieri|first4=Elio A.|date=30. 9. 2016|title=DNA binding proteins explore multiple local configurations during docking via rapid rebinding|journal=Nucleic Acids Research|language=en|volume=44|issue=17|pages=8376–8384|doi=10.1093/nar/gkw666|issn=0305-1048|pmc=5041478|pmid=27471033}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hianik T, Wang J | year = 2009 | title = Electrochemical Aptasensors – Recent Achievements and Perspectives | journal = Electroanalysis | volume = 21 | issue = 11| pages = 1223–1235 | doi = 10.1002/elan.200904566 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gosai A | display-authors = etal | year = 2016 | title = Electrical Stimulus Controlled Binding/Unbinding of Human Thrombin-Aptamer Complex | pmc = 5118750 | journal = Sci. Rep. | volume = 6 | page = 37449 | doi = 10.1038/srep37449 | pmid = 27874042 | bibcode = 2016NatSR...637449G }}</ref> ==Također pogledajte== *[[Proteinski domen]] *[[Domen vezanja DNK]] *[[Propeler-petlja-propeler]] *[[Nukleoprotein]] *[[Cinkov prst]] ==Reference== {{refspisak}} [[Kategorija:DNK]] [[Kategorija:Proteini]] [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Biomolekule]] [[Kategorija:Vezujući proteini DNK]] 9p2vgpcuuyjothayh2pwjilaxcdmij2 3934638 3934637 2026-10-09T21:45:00Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[DNK-vezujući protein]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934637 wikitext text/x-wiki '''[[DNK]]-vezujući proteini''' ili '''proteini vezanja DNK''', su proteini koji imaju [[proteinski domen|domene]] koji vežu DNK i stoga imaju specifičan ili opći afinitet za jednolančanu ili dvolančanu DNK.<ref>{{cite book |author=Travers, A. A. |title=DNA-protein interactions |url=https://archive.org/details/dnaproteinintera0000trav |publisher=Springer |location=London |year=1993 |isbn=978-0-412-25990-6 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Pabo CO, Sauer RT |title=Protein-DNA recognition |journal=Annu. Rev. Biochem. |volume=53 |issue= 1|pages=293–321 |year=1984 |pmid=6236744 |doi=10.1146/annurev.bi.53.070184.001453 }}</ref><ref>{{cite journal |doi= 10.1038/scientificamerican1283-94 |author= Dickerson R.E. |title=The DNA helix and how it is read |url= https://archive.org/details/sim_scientific-american_1983-12_249_6/page/94 |journal=Sci Am |year= 1983 |volume=249 |issue= 6 |pages=94–111|bibcode=1983SciAm.249f..94D }}</ref> Proteini koji vezuju DNK vezani za sekvencu općenito stupaju u interakciju s [[glavni utor|glavnim žlijebom]] B-[[DNK]], jer eksprimiraju više [[funkcionalna grupa|funkcionalnih grupa]] koje identificiraju [[bazni par]]. Međutim, postoje neki poznati [[manji utor]]ski [[ligand]]i koji vežu DNK, poput [[netropsin]]a,<ref>{{cite journal |vauthors=Zimmer C, Wähnert U |title=Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material |url=https://archive.org/details/sim_progress-in-biophysics-and-molecular-biology_1986_47_1/page/31 |journal=Prog. Biophys. Mol. Biol. |volume=47 |issue=1 |pages=31–112 |year=1986 |pmid=2422697 |doi= 10.1016/0079-6107(86)90005-2 |doi-access=free }}</ref> [[distamicin]]a, [[Hoechst 33258]], [[pentamidin]]a, [[DAPI]]-ja i ostalih.<ref>{{cite journal |author=Dervan PB |title=Design of sequence-specific DNA-binding molecules |url=https://archive.org/details/sim_science_1986-04-25_232_4749/page/464 |journal=Science |volume=232 |issue=4749 |pages=464–71 |date=april 1986 |pmid=2421408 |doi= 10.1126/science.2421408|bibcode=1986Sci...232..464D }}</ref> [[slika:Cro protein complex with DNA.png|thumb|[[Proteinski kompleks]] [[porodica Cro represora|Cro]] sa DNK]] [[slika:Nucleosome1.png|thumb|Interakvija DNK (narandžasta) sa [[histon]]ima (plava). <br>Ove proteinske [[esencijalne aminokiseline]] vežu na [[DNK]] kisele [[fosfat]]ne grupe.]] [[slika:Lambda repressor 1LMB.png|thumb|right|200px|[[Lambda fag]]ni [[represor]] [[heliks-okret-heliks]]nog [[transkripcijski faktor|transcripcijskog faktora]] vezan za njegovu ciljnu DNK <ref>Created from [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1LMB PDB 1LMB]</ref>]] [[slika:EcoRV 1RVA.png|thumb|[[Restrikcijski enzim]] [[EcoRV]] (zelen) u kompleksu sa [[podloga (biohemija)|supstratnom]] [[DNK]] (plava)<ref>Created from [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1RVA PDB 1RVA]</ref>]] ==Primjeri == Proteini koji vezuju DNK uključuju [[transkripcijski faktor|transkripcijske faktore]] koji moduliraju proces [[transkripcija (genetika)|transkripcije]], razne [[polimeraze]], [[nukleaze]] koje [[ligaza|režu]] i degradiraju molekule DNK i [[histon]]e koji su uključeni u [[hromosom]]sko pakovanje i proces transkripcije u ćelijskom jedru. Proteini koji vezuju DNK mogu unijeti domene kao što su [[cinkov prst|cinkovi prsti]], heliks-žiro-heliks (HTH) i [[leucinski zatvarač]] (između mnogih drugih) koji olakšava vezivanje [[nukleinske kiseline|nukleinskih kiselina]]. Postoje i manje česti primjeri aktivatora transkripcije, kao što su efektori. ==Nespecifične interakcije protein-DNK== [[Protein|Strukturni proteini]] koji se vežu za DNK dobro su poznati primjeri nespecifičnih interakcija protein-DNK. Unutar hromosoma, DNK se konzervira u kompleksima sa strukturnim proteinima. Ovi proteini organizuju DNK u kompaktnu strukturu zvanu [[hromatin]]. U [[eukarioti]]ma, ova struktura uključuje vezanje DNK za kompleks malih osnovnih proteina koji se zovu histoni.<ref>{{cite journal |vauthors=Sandman K, Pereira S, Reeve J |title=Diversity of prokaryotic chromosomal proteins and the origin of the nucleosome |url=https://archive.org/details/sim_cellular-and-molecular-life-sciences_1998-12_54_12/page/1350 |journal=Cell Mol Life Sci |volume=54 |issue=12 |pages=1350–64 |year=1998 |pmid=9893710 |doi=10.1007/s000180050259|s2cid=21101836 }}</ref><ref>{{cite journal |author=Dame RT |title=The role of nucleoid-associated proteins in the organization and compaction of bacterial chromatin |journal=Mol. Microbiol. |volume=56 |issue=4 |pages=858–70 |year=2005 |pmid=15853876 |doi=10.1111/j.1365-2958.2005.04598.x|doi-access=free }}</ref> U [[prokarioti]]ma je uključeno više gtipova proteina. Histoni formiraju kompleks u obliku diska koji se zove [[nukleosom]], koji sadrži dva potpuna okreta [[upredena zavojnica|upredene zavojnice]] DNK omotane oko njegove površine. Ove nespecifične interakcije formiraju se preko osnovnih tastatura u histonima koji formiraju ionske veze sa kiselom strukturom šećerno-fosfatneveze DNK i zbog toga su uglavnom neovisne o osnovnoj sekvenci. Hemijske modifikacije koje ove [[esencijalne aminokiseline]] mogu da prođu uključuju [[metilacija|metilaciju]], [[fosforilacija|fosforilaciju]] i [[acetilacija|acetilaciju]]. Ove hemijske promjene mijenjaju snagu interakcije između DNK i histona, što čini DNK manje-više dostupnom [[transkripcijski faktor|faktorima transkripcije]], mijenjajući tako brzinu transkripcije. Drugi nespecifični proteini vezani za DNK u [[hromatin]]u uključuju proteine grupe visoke [[pokretljivost]]i (HMG) koji se vežu za presavijenu DNK. [[biofizika|Biofizičke studije]] koje su sprovedene pokazuju da se ovi HMG arhitektonski proteini vežu i [[savijanje proteina|savijaju]] zajedno formirajući DNK petlju, kako bi izvršili svoje biološke funkcije. Ovi proteini su važni za sklopive grupe [[nukleosom]]a i organizovanje u veće strukture koje na kraju gradeu [[hromosom]]e.<ref>{{cite journal |vauthors=Luger K, Mäder A, Richmond R, Sargent D, Richmond T |title=Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution |url=https://archive.org/details/sim_nature-uk_1997-09-18_389_6648/page/n77 |journal=Nature |volume=389 |issue=6648 |pages=251–60 |year=1997 |pmid=9305837 |doi= 10.1038/38444|bibcode=1997Natur.389..251L |s2cid=4328827 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis C |title=Translating the histone code |url=https://archive.org/details/sim_science_2001-08-10_293_5532/page/n73 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |year=2001 |pmid=11498575 |doi=10.1126/science.1063127|citeseerx=10.1.1.453.900 |s2cid=1883924 }}</ref><ref>{{cite book |author=Ito T |title=Nucleosome assembly and remodelling |chapter=Nucleosome Assembly and Remodeling |journal=Curr Top Microbiol Immunol |volume=274 |pages=1–22 |pmid=12596902 |year=2003 |doi=10.1007/978-3-642-55747-7_1|series=Current Topics in Microbiology and Immunology |isbn=978-3-642-62909-9 }}</ref><ref>{{Cite journal |doi = 10.1093/nar/gku635|pmid = 25063301|pmc = 4132745|title = DNA bridging and looping by HMO1 provides a mechanism for stabilizing nucleosome-free chromatin|journal = Nucleic Acids Research|volume = 42|issue = 14|pages = 8996–9004|year = 2014|last1 = Murugesapillai|first1 = Divakaran|last2 = McCauley|first2 = Micah J.|last3 = Huo|first3 = Ran|last4 = Nelson Holte|first4 = Molly H.|last5 = Stepanyants|first5 = Armen|last6 = Maher|first6 = L. James|last7 = Israeloff|first7 = Nathan E.|last8 = Williams|first8 = Mark C.}}</ref><ref>{{Cite journal | doi=10.1007/s12551-016-0236-4| pmid=28303166|title = Single-molecule studies of high-mobility group B architectural DNA bending proteins| journal=Biophysical Reviews| volume=9| issue=1| pages=17–40|year = 2017|last1 = Murugesapillai|first1 = Divakaran| last2=McCauley| first2=Micah J.| last3=Maher| first3=L. James| last4=Williams| first4=Mark C.| pmc=5331113}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Grosschedl R, Giese K, Pagel J |title=HMG domain proteins: architectural elements in the assembly of nucleoprotein structures |url=https://archive.org/details/sim_trends-in-genetics_1994-03_10_3/page/94 |journal=Trends Genet |volume=10 |issue=3 |pages=94–100 |year=1994 |pmid=8178371 |doi=10.1016/0168-9525(94)90232-1}}</ref> ==Proteini koji se posebno vežu jednostruku DNK== Različita grupa proteina koji vežu DNK su proteini koji se posebno vežu za jednostruku DNK. Kod ljudi, replikacijski protein A je najistudiraniji i najistaknutiji od ove porodice i koristi se u procesima u kojima dolazi do dvostrukog otvaranja heliksa, kao što su [[replikacija DNK]], [[homologna rekombinacija]] i [[popravak DNK]].Ovi vezani proteini stabilizuju jednostruku DNK i štite je od formiranja struktura petlje ili od degradacije [[nukleaza]]ma.<ref>{{cite journal |vauthors=Iftode C, Daniely Y, Borowiec J |title=Replication protein A (RPA): the eukaryotic SSB |journal=Crit Rev Biochem Mol Biol |volume=34 |issue=3 |pages=141–80 |year=1999 |pmid=10473346 |doi=10.1080/10409239991209255}}</ref> ==Vezanje za specifične sekvence DNK== Suprotno tome, drugi proteini su evoluirali da se vežu za specifične sekvence DNK. Najistudiraniji su [[transkripcijski faktor]]i, a to su proteini koji reguliraju transkripciju određenih gena na specifičan način. Svaki transkripcjskii faktor pridružuje se specifičnom skupu sekvenci DNK i aktivira ili inhibira transkripciju onih gena koji prezentiraju ove sekvence u njihovim [[promotor (genetika)|promotorima]]. Transkripcijski faktori to čine na dva načina. *Prvo, mogu se vezati za [[RNK-polimeraza I|RNK-polimeraze]] odgovorne za transkripciju, bilo direktno ili preko drugih posredujućih proteina; ovo locira [[polimeraza]] u promotoru i omogućuje mu da započne transkripciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Myers L, Kornberg R |title=Mediator of transcriptional regulation |journal=Annu Rev Biochem |volume=69 |issue=1 |pages=729–49 |year=2000 |pmid=10966474 |doi= 10.1146/annurev.biochem.69.1.729}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Spiegelman B, Heinrich R |title=Biological control throughs regulated transcriptional coactivators |url=https://archive.org/details/cell_2004-10-15_119_2/page/157 |journal=Cell |volume=119 |issue=2 |pages=157–67 |year=2004 |pmid=15479634 |doi=10.1016/j.cell.2004.09.037|s2cid=14668705 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Li Z, Van Calcar S, Qu C, Cavenee W, Zhang M, Ren B |title=A global transcriptional regulatory role for c-Myc in Burkitt's lymphoma cells |journal=Proc Natl Acad Sci USA |volume=100 |issue=14 |pages=8164–9 |year=2003 |pmid=12808131 |doi= 10.1073/pnas.1332764100 |pmc=166200|bibcode=2003PNAS..100.8164L |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Pabo C, Sauer R |title=Protein-DNA recognition |journal=Annu Rev Biochem |volume=53 |issue=1 |pages=293–321 |year=1984 |pmid=6236744 |doi= 10.1146/annurev.bi.53.070184.001453}}</ref> *Alternativno, [[transkripcijski faktori]] mogu se vezati za [[enzim]]e koji modificiraju histone u promotoru. Ovo mijenja pristupačnost polimeraza u DNK kalupu. Ove ciljne sekvence mogu se distribuirati na različitim tačkama u cijelom [[genom]]u organizma. Stoga, promjene u aktivnosti određenog faktora transkripcije mogu utiti na hiljade gena (koji se zovu [[plejotropija|plejotropni efekt]]). Tako su ti proteini često ciljevi procesa [[transdukcija signala]] koji kontroliraju odgovore na promjene u okolišu ili razvoj i [[ćelijska diferencijacija|diferenciaciju ćelija]]. Specifičnost interakcija ovih transkripcijskih faktora sa DNK dolazi od specifičnih interakcija koje se dešavaju sa [[nukleotid]]ima,što im omogućava da prepoznaju sekvencu DNK. Većina ovih interakcija s bazama dešavala se tamo gdje su baze pristupačnije. Matematički opisi vezanja DNK-proteina koji uzimaju u obzir specifičnost sekvence i konkurentno i kooperativno vezivanje proteina različitih tipova obično se izrađuju uz pomoć modela mreže. Predloženi su kompjuterski metodi identifikacije specifičnosti sekvence koja veže DNK, kako bi se dobro koristili podaci o obilju sekvenci u post[[genom]]skoj epohi.<ref>{{cite journal | vauthors = Wong KC, Chan TM, Peng C, Li Y, Zhang Z | year = 2013 | title = DNA Motif Elucidation using belief propagation | url= | journal = Nucleic Acids Research | volume = 41| issue = 16| page = e153| doi = 10.1093/nar/gkt574 | pmid = 23814189 | pmc = 3763557 }}</ref> ==Interakcije proteina i DNK== Interakcije proteina i DNK javljaju se kada je protein vezan za molekulu DNK, često radi reguliranja ekspresije date DNK, obično [[ekspresije gena]]. Među proteinima koji se vežu za DNK su [[transkripcijski faktori]] koji aktiviraju ili potiskuju ekspresiju gena, vežući se za motive DNK i histone koji su dio strukture DNK i vezuju se za nju na manje specifičan način. Također proteini koji popravljaju DNK, bkao što je [[uracil]]-DNK glikozilaza, usko su u interakciji s njom.<ref name="pmid9646864">{{cite journal|vauthors=Bewley CA, Gronenborn AM, Clore GM|year=1998|title=Minor groove-binding architectural proteins: structure, function, and DNA recognition|journal=Annu Rev Biophys Biomol Struct|volume=27|pages=105–31|doi=10.1146/annurev.biophys.27.1.105|pmid=9646864|pmc=4781445}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Ganji|first1=Mahipal|last2=Docter|first2=Margreet|last3=Le Grice|first3=Stuart F. J.|last4=Abbondanzieri|first4=Elio A.|date=30. 9. 2016|title=DNA binding proteins explore multiple local configurations during docking via rapid rebinding|journal=Nucleic Acids Research|volume=44|issue=17|pages=8376–8384|doi=10.1093/nar/gkw666|issn=0305-1048|pmc=5041478|pmid=27471033}}</ref> Općenito, proteini se vežu za DNK u većem utoru, ali postoje izuzeci. Interakcije proteina i DNK su uglavnom dva tipa: specifične ili nespecifične. Nedavni jednomolekulski eksperimenti pokazali su da se proteini koji vežu DNK brzo opet vežu tako da se vezanje DNK dogodi u ispravnoj orijentaciji i tako prepoznaju ciljnu sekvencu. ==Dizajn == Dizajn DNK-vezanih proteina koji imaju specifično [[mjesto vezanja]] bio je i glavni je izazov u okviru oblasti [[biotehnologija]]. Proteini su dizajnirani sa [[cinkov prst|cinkovim prstima]] da se vežu za specifične sekvence DNK, što je osnova [[nukleaza]] sa cinkovim prstima koje se koriste kao biotehnološki alat. Nedavno su stvorene i nukleaze tipa efectoza (TALEN) koje se zasnivaju na prirodnim proteinima koje izluči [[bakterija]] Xanthomonas preko sistema lučenja tipa III kada zaraze razne biljne vrste.<ref name="pmid21929364">{{cite journal|vauthors=Clark KJ, Voytas DF, Ekker SC|date=septembar 2011|title=A TALE of two nucleases: gene targeting for the masses?|journal=Zebrafish|volume=8|issue=3|pages=147–9|doi=10.1089/zeb.2011.9993|pmc=3174730|pmid=21929364}}</ref> ==Metodi detekcije== Postoji nekoliko tehnika ''[[in vivo]]'' i ''[[in vitro]]'', koje su korisne za otkrivanje interakcija proteina i DNK. U nastavku su nabrojane neki metodi koje su još u upotrebi:<ref name="pmid22842750">{{cite journal|vauthors=Cai YH, Huang H|date=juli 2012|title=Advances in the study of protein–DNA interaction|journal=Amino Acids|volume=43|issue=3|pages=1141–6|doi=10.1007/s00726-012-1377-9|pmid=22842750|s2cid=310256}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Fried M, Crothers DM|title=Equilibria and kinetics of lac repressor-operator interactions by polyacrylamide gel electrophoresis |journal=Nucleic Acids Res |date=1981 |volume=9 |issue=23 |pages=6505–6525 |doi=10.1093/nar/9.23.6505 |pmid=6275366|pmc=327619 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Garner MM, Revzin A |title=A gel electrophoresis method for quantifying the binding of proteins to specific DNA regions: application to components of the Escherichia coli lactose operon regulatory system |journal=Nucleic Acids Res. |date=1981 |volume=9 |issue=13 |pages=3047–3060 |doi=10.1093/nar/9.13.3047 |pmid=6269071|pmc=327330 }}</ref> *Gelni esej EMSA: je generalizirana kvalitetna tehnika za proučavanje interakcija protein-DNK poznatih transkripcijskih faktora. * Interakcija protein-DNA- [[enzim]]-vezani imunosorbentni esej (DPI-[[ELISA]]): Ova tehnika omogućava kvalitativno i kvantitativno analiziranje preferencija vezanja DNK i poznatih proteina in vitro. Osim toga, omogućava analizu [[proteinski kompleks|proteinskih kompleksa]] koji se vežu za DNK (DPI-pojačana-[[ELISA]]). Također omogućava automatsko otkrivanje raznih [[nukleotid]]nih sondi zbog standardnog ELISA formata ploče. *[[DNk-aza]] ili test otisaka prstiju: može se koristiti za identifikaciju određenih [[mjesta vezanja]] proteina na DNK s rezolucijom baznog para. *[[Hromatin]]ska imunoprecipitacija: koristi se za identifikaciju ''[[in vivo]]'' ciljnih regija DNK poznatog transkripcijskog faktora. Ova tehnika, kada je u kombinaciji sa visoko-ulaznim sekvencingom, poznata je kao ChIP-Seq,a kada je u kombinaciji s [[mikročip]]ovima, poznata je kao ChIP-chip. *Hvast monohibridni sistem (Y1H): Koristi se za identifikaciju koji protein se dodaje određenom DNK fragmentu. Bakterijski monohibridni (B1H) sistem koristi se za identifikaciju koji protein se dodaje određenom fragmentu DNK. *Određivanje strukture [[rendgenska kristalografija|rendgenskom kristalografijom]]: korištena je za osiguravanje vrlo detaljne atomske rezolucije interakcija proteina i DNK.<ref>{{cite book |vauthors=Fischer SM, Böser A, Hirsch JP, Wanke D |title=Quantitative Analysis of Protein-DNA Interaction by qDPI-ELISA |series=Methods Mol. Biol. |date=2016 |volume=1482 |issue=1482 |pages=49–66 |doi=10.1}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Hecker A, Brand LH, Peter S, Simoncello N, Kilian J, Harter K, Gaudin V, Wanke D |title=The Arabidopsis GAGA-Binding Factor BASIC PENTACYSTEINE6 Recruits the POLYCOMB-REPRESSIVE COMPLEX1 Component LIKE HETEROCHROMATIN PROTEIN1 to GAGA DNA Motifs. |journal=Plant Physiol. |date=2015 |volume=163 |issue=3 |pages=1013–1024 |doi=10.1104/pp.15.00409 |pmid=26025051|pmc=4741334 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Brand LH, Henneges C, Schüssler A, Kolukisaoglu HÜ, Koch G, Wallmeroth N, Hecker A, Thurow K, Zell A, Harter K, Wanke D |title=Screening for protein-DNA interactions by automatable DNA-protein interaction ELISA |journal=PLOS ONE |date=2013 |volume=8 |issue=10 |pages=e75177 |doi=10.1371/journal.pone.0075177 |pmid=24146751|pmc=3795721 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Galas DJ, Schmitz A |title=DNAse footprinting: a simple method for the detection of protein-DNA binding specificity |journal=Nucleic Acids Res. |date=1978 |volume=5 |issue=9 |pages=3157–3170 |doi=10.1093/nar/5.9.3157 |pmid=212715|pmc=342238 }}</ref> Pored ovih metoda, u laboratoriji se koriste i druge tehnike kao što su SELEX, PBM ([[mikročip]]ovi vezanja proteina),DNK mikročipovii, DamID, FAIRE ili u novije vrijeme DAP-seq za istraživanje interakcija proteina i DNK kako ''[[in vivo]]'' tako i ''[[in vitro]]''. ==Manipulacija interakcijama== Interakcije proteina i DNK mogu se modulirati koristeći određene stimulanse, kao što su ionska jačina [[pufer]]a, [[makromolekula|makromolekulksko]] gomilanje, [[temperatura]], [[pH]] i [[električno polje]]. To može dovesti do reverziblnog procesa disocijacije/asocijacije proteinsko-DNK kompleksa.<ref>{{Cite journal|last1=Ganji|first1=Mahipal|last2=Docter|first2=Margreet|last3=Grice|first3=Stuart F.J. Le|last4=Abbondanzieri|first4=Elio A.|date=30. 9. 2016|title=DNA binding proteins explore multiple local configurations during docking via rapid rebinding|journal=Nucleic Acids Research|language=en|volume=44|issue=17|pages=8376–8384|doi=10.1093/nar/gkw666|issn=0305-1048|pmc=5041478|pmid=27471033}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hianik T, Wang J | year = 2009 | title = Electrochemical Aptasensors – Recent Achievements and Perspectives | journal = Electroanalysis | volume = 21 | issue = 11| pages = 1223–1235 | doi = 10.1002/elan.200904566 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gosai A | display-authors = etal | year = 2016 | title = Electrical Stimulus Controlled Binding/Unbinding of Human Thrombin-Aptamer Complex | pmc = 5118750 | journal = Sci. Rep. | volume = 6 | page = 37449 | doi = 10.1038/srep37449 | pmid = 27874042 | bibcode = 2016NatSR...637449G }}</ref> ==Također pogledajte== *[[Proteinski domen]] *[[Domen vezanja DNK]] *[[Propeler-petlja-propeler]] *[[Nukleoprotein]] *[[Cinkov prst]] ==Reference== {{refspisak}} [[Kategorija:DNK]] [[Kategorija:Proteini]] [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Biomolekule]] [[Kategorija:Vezujući proteini DNK]] 9p2vgpcuuyjothayh2pwjilaxcdmij2 3934680 3934638 2026-10-10T10:33:39Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[DNK-vezujući protein]] na [[Wikipedia:Igralište/DNK-vezujući protein]] bez ostavljanja preusmjerenja 3934637 wikitext text/x-wiki '''[[DNK]]-vezujući proteini''' ili '''proteini vezanja DNK''', su proteini koji imaju [[proteinski domen|domene]] koji vežu DNK i stoga imaju specifičan ili opći afinitet za jednolančanu ili dvolančanu DNK.<ref>{{cite book |author=Travers, A. A. |title=DNA-protein interactions |url=https://archive.org/details/dnaproteinintera0000trav |publisher=Springer |location=London |year=1993 |isbn=978-0-412-25990-6 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Pabo CO, Sauer RT |title=Protein-DNA recognition |journal=Annu. Rev. Biochem. |volume=53 |issue= 1|pages=293–321 |year=1984 |pmid=6236744 |doi=10.1146/annurev.bi.53.070184.001453 }}</ref><ref>{{cite journal |doi= 10.1038/scientificamerican1283-94 |author= Dickerson R.E. |title=The DNA helix and how it is read |url= https://archive.org/details/sim_scientific-american_1983-12_249_6/page/94 |journal=Sci Am |year= 1983 |volume=249 |issue= 6 |pages=94–111|bibcode=1983SciAm.249f..94D }}</ref> Proteini koji vezuju DNK vezani za sekvencu općenito stupaju u interakciju s [[glavni utor|glavnim žlijebom]] B-[[DNK]], jer eksprimiraju više [[funkcionalna grupa|funkcionalnih grupa]] koje identificiraju [[bazni par]]. Međutim, postoje neki poznati [[manji utor]]ski [[ligand]]i koji vežu DNK, poput [[netropsin]]a,<ref>{{cite journal |vauthors=Zimmer C, Wähnert U |title=Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material |url=https://archive.org/details/sim_progress-in-biophysics-and-molecular-biology_1986_47_1/page/31 |journal=Prog. Biophys. Mol. Biol. |volume=47 |issue=1 |pages=31–112 |year=1986 |pmid=2422697 |doi= 10.1016/0079-6107(86)90005-2 |doi-access=free }}</ref> [[distamicin]]a, [[Hoechst 33258]], [[pentamidin]]a, [[DAPI]]-ja i ostalih.<ref>{{cite journal |author=Dervan PB |title=Design of sequence-specific DNA-binding molecules |url=https://archive.org/details/sim_science_1986-04-25_232_4749/page/464 |journal=Science |volume=232 |issue=4749 |pages=464–71 |date=april 1986 |pmid=2421408 |doi= 10.1126/science.2421408|bibcode=1986Sci...232..464D }}</ref> [[slika:Cro protein complex with DNA.png|thumb|[[Proteinski kompleks]] [[porodica Cro represora|Cro]] sa DNK]] [[slika:Nucleosome1.png|thumb|Interakvija DNK (narandžasta) sa [[histon]]ima (plava). <br>Ove proteinske [[esencijalne aminokiseline]] vežu na [[DNK]] kisele [[fosfat]]ne grupe.]] [[slika:Lambda repressor 1LMB.png|thumb|right|200px|[[Lambda fag]]ni [[represor]] [[heliks-okret-heliks]]nog [[transkripcijski faktor|transcripcijskog faktora]] vezan za njegovu ciljnu DNK <ref>Created from [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1LMB PDB 1LMB]</ref>]] [[slika:EcoRV 1RVA.png|thumb|[[Restrikcijski enzim]] [[EcoRV]] (zelen) u kompleksu sa [[podloga (biohemija)|supstratnom]] [[DNK]] (plava)<ref>Created from [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1RVA PDB 1RVA]</ref>]] ==Primjeri == Proteini koji vezuju DNK uključuju [[transkripcijski faktor|transkripcijske faktore]] koji moduliraju proces [[transkripcija (genetika)|transkripcije]], razne [[polimeraze]], [[nukleaze]] koje [[ligaza|režu]] i degradiraju molekule DNK i [[histon]]e koji su uključeni u [[hromosom]]sko pakovanje i proces transkripcije u ćelijskom jedru. Proteini koji vezuju DNK mogu unijeti domene kao što su [[cinkov prst|cinkovi prsti]], heliks-žiro-heliks (HTH) i [[leucinski zatvarač]] (između mnogih drugih) koji olakšava vezivanje [[nukleinske kiseline|nukleinskih kiselina]]. Postoje i manje česti primjeri aktivatora transkripcije, kao što su efektori. ==Nespecifične interakcije protein-DNK== [[Protein|Strukturni proteini]] koji se vežu za DNK dobro su poznati primjeri nespecifičnih interakcija protein-DNK. Unutar hromosoma, DNK se konzervira u kompleksima sa strukturnim proteinima. Ovi proteini organizuju DNK u kompaktnu strukturu zvanu [[hromatin]]. U [[eukarioti]]ma, ova struktura uključuje vezanje DNK za kompleks malih osnovnih proteina koji se zovu histoni.<ref>{{cite journal |vauthors=Sandman K, Pereira S, Reeve J |title=Diversity of prokaryotic chromosomal proteins and the origin of the nucleosome |url=https://archive.org/details/sim_cellular-and-molecular-life-sciences_1998-12_54_12/page/1350 |journal=Cell Mol Life Sci |volume=54 |issue=12 |pages=1350–64 |year=1998 |pmid=9893710 |doi=10.1007/s000180050259|s2cid=21101836 }}</ref><ref>{{cite journal |author=Dame RT |title=The role of nucleoid-associated proteins in the organization and compaction of bacterial chromatin |journal=Mol. Microbiol. |volume=56 |issue=4 |pages=858–70 |year=2005 |pmid=15853876 |doi=10.1111/j.1365-2958.2005.04598.x|doi-access=free }}</ref> U [[prokarioti]]ma je uključeno više gtipova proteina. Histoni formiraju kompleks u obliku diska koji se zove [[nukleosom]], koji sadrži dva potpuna okreta [[upredena zavojnica|upredene zavojnice]] DNK omotane oko njegove površine. Ove nespecifične interakcije formiraju se preko osnovnih tastatura u histonima koji formiraju ionske veze sa kiselom strukturom šećerno-fosfatneveze DNK i zbog toga su uglavnom neovisne o osnovnoj sekvenci. Hemijske modifikacije koje ove [[esencijalne aminokiseline]] mogu da prođu uključuju [[metilacija|metilaciju]], [[fosforilacija|fosforilaciju]] i [[acetilacija|acetilaciju]]. Ove hemijske promjene mijenjaju snagu interakcije između DNK i histona, što čini DNK manje-više dostupnom [[transkripcijski faktor|faktorima transkripcije]], mijenjajući tako brzinu transkripcije. Drugi nespecifični proteini vezani za DNK u [[hromatin]]u uključuju proteine grupe visoke [[pokretljivost]]i (HMG) koji se vežu za presavijenu DNK. [[biofizika|Biofizičke studije]] koje su sprovedene pokazuju da se ovi HMG arhitektonski proteini vežu i [[savijanje proteina|savijaju]] zajedno formirajući DNK petlju, kako bi izvršili svoje biološke funkcije. Ovi proteini su važni za sklopive grupe [[nukleosom]]a i organizovanje u veće strukture koje na kraju gradeu [[hromosom]]e.<ref>{{cite journal |vauthors=Luger K, Mäder A, Richmond R, Sargent D, Richmond T |title=Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution |url=https://archive.org/details/sim_nature-uk_1997-09-18_389_6648/page/n77 |journal=Nature |volume=389 |issue=6648 |pages=251–60 |year=1997 |pmid=9305837 |doi= 10.1038/38444|bibcode=1997Natur.389..251L |s2cid=4328827 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis C |title=Translating the histone code |url=https://archive.org/details/sim_science_2001-08-10_293_5532/page/n73 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |year=2001 |pmid=11498575 |doi=10.1126/science.1063127|citeseerx=10.1.1.453.900 |s2cid=1883924 }}</ref><ref>{{cite book |author=Ito T |title=Nucleosome assembly and remodelling |chapter=Nucleosome Assembly and Remodeling |journal=Curr Top Microbiol Immunol |volume=274 |pages=1–22 |pmid=12596902 |year=2003 |doi=10.1007/978-3-642-55747-7_1|series=Current Topics in Microbiology and Immunology |isbn=978-3-642-62909-9 }}</ref><ref>{{Cite journal |doi = 10.1093/nar/gku635|pmid = 25063301|pmc = 4132745|title = DNA bridging and looping by HMO1 provides a mechanism for stabilizing nucleosome-free chromatin|journal = Nucleic Acids Research|volume = 42|issue = 14|pages = 8996–9004|year = 2014|last1 = Murugesapillai|first1 = Divakaran|last2 = McCauley|first2 = Micah J.|last3 = Huo|first3 = Ran|last4 = Nelson Holte|first4 = Molly H.|last5 = Stepanyants|first5 = Armen|last6 = Maher|first6 = L. James|last7 = Israeloff|first7 = Nathan E.|last8 = Williams|first8 = Mark C.}}</ref><ref>{{Cite journal | doi=10.1007/s12551-016-0236-4| pmid=28303166|title = Single-molecule studies of high-mobility group B architectural DNA bending proteins| journal=Biophysical Reviews| volume=9| issue=1| pages=17–40|year = 2017|last1 = Murugesapillai|first1 = Divakaran| last2=McCauley| first2=Micah J.| last3=Maher| first3=L. James| last4=Williams| first4=Mark C.| pmc=5331113}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Grosschedl R, Giese K, Pagel J |title=HMG domain proteins: architectural elements in the assembly of nucleoprotein structures |url=https://archive.org/details/sim_trends-in-genetics_1994-03_10_3/page/94 |journal=Trends Genet |volume=10 |issue=3 |pages=94–100 |year=1994 |pmid=8178371 |doi=10.1016/0168-9525(94)90232-1}}</ref> ==Proteini koji se posebno vežu jednostruku DNK== Različita grupa proteina koji vežu DNK su proteini koji se posebno vežu za jednostruku DNK. Kod ljudi, replikacijski protein A je najistudiraniji i najistaknutiji od ove porodice i koristi se u procesima u kojima dolazi do dvostrukog otvaranja heliksa, kao što su [[replikacija DNK]], [[homologna rekombinacija]] i [[popravak DNK]].Ovi vezani proteini stabilizuju jednostruku DNK i štite je od formiranja struktura petlje ili od degradacije [[nukleaza]]ma.<ref>{{cite journal |vauthors=Iftode C, Daniely Y, Borowiec J |title=Replication protein A (RPA): the eukaryotic SSB |journal=Crit Rev Biochem Mol Biol |volume=34 |issue=3 |pages=141–80 |year=1999 |pmid=10473346 |doi=10.1080/10409239991209255}}</ref> ==Vezanje za specifične sekvence DNK== Suprotno tome, drugi proteini su evoluirali da se vežu za specifične sekvence DNK. Najistudiraniji su [[transkripcijski faktor]]i, a to su proteini koji reguliraju transkripciju određenih gena na specifičan način. Svaki transkripcjskii faktor pridružuje se specifičnom skupu sekvenci DNK i aktivira ili inhibira transkripciju onih gena koji prezentiraju ove sekvence u njihovim [[promotor (genetika)|promotorima]]. Transkripcijski faktori to čine na dva načina. *Prvo, mogu se vezati za [[RNK-polimeraza I|RNK-polimeraze]] odgovorne za transkripciju, bilo direktno ili preko drugih posredujućih proteina; ovo locira [[polimeraza]] u promotoru i omogućuje mu da započne transkripciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Myers L, Kornberg R |title=Mediator of transcriptional regulation |journal=Annu Rev Biochem |volume=69 |issue=1 |pages=729–49 |year=2000 |pmid=10966474 |doi= 10.1146/annurev.biochem.69.1.729}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Spiegelman B, Heinrich R |title=Biological control throughs regulated transcriptional coactivators |url=https://archive.org/details/cell_2004-10-15_119_2/page/157 |journal=Cell |volume=119 |issue=2 |pages=157–67 |year=2004 |pmid=15479634 |doi=10.1016/j.cell.2004.09.037|s2cid=14668705 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Li Z, Van Calcar S, Qu C, Cavenee W, Zhang M, Ren B |title=A global transcriptional regulatory role for c-Myc in Burkitt's lymphoma cells |journal=Proc Natl Acad Sci USA |volume=100 |issue=14 |pages=8164–9 |year=2003 |pmid=12808131 |doi= 10.1073/pnas.1332764100 |pmc=166200|bibcode=2003PNAS..100.8164L |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Pabo C, Sauer R |title=Protein-DNA recognition |journal=Annu Rev Biochem |volume=53 |issue=1 |pages=293–321 |year=1984 |pmid=6236744 |doi= 10.1146/annurev.bi.53.070184.001453}}</ref> *Alternativno, [[transkripcijski faktori]] mogu se vezati za [[enzim]]e koji modificiraju histone u promotoru. Ovo mijenja pristupačnost polimeraza u DNK kalupu. Ove ciljne sekvence mogu se distribuirati na različitim tačkama u cijelom [[genom]]u organizma. Stoga, promjene u aktivnosti određenog faktora transkripcije mogu utiti na hiljade gena (koji se zovu [[plejotropija|plejotropni efekt]]). Tako su ti proteini često ciljevi procesa [[transdukcija signala]] koji kontroliraju odgovore na promjene u okolišu ili razvoj i [[ćelijska diferencijacija|diferenciaciju ćelija]]. Specifičnost interakcija ovih transkripcijskih faktora sa DNK dolazi od specifičnih interakcija koje se dešavaju sa [[nukleotid]]ima,što im omogućava da prepoznaju sekvencu DNK. Većina ovih interakcija s bazama dešavala se tamo gdje su baze pristupačnije. Matematički opisi vezanja DNK-proteina koji uzimaju u obzir specifičnost sekvence i konkurentno i kooperativno vezivanje proteina različitih tipova obično se izrađuju uz pomoć modela mreže. Predloženi su kompjuterski metodi identifikacije specifičnosti sekvence koja veže DNK, kako bi se dobro koristili podaci o obilju sekvenci u post[[genom]]skoj epohi.<ref>{{cite journal | vauthors = Wong KC, Chan TM, Peng C, Li Y, Zhang Z | year = 2013 | title = DNA Motif Elucidation using belief propagation | url= | journal = Nucleic Acids Research | volume = 41| issue = 16| page = e153| doi = 10.1093/nar/gkt574 | pmid = 23814189 | pmc = 3763557 }}</ref> ==Interakcije proteina i DNK== Interakcije proteina i DNK javljaju se kada je protein vezan za molekulu DNK, često radi reguliranja ekspresije date DNK, obično [[ekspresije gena]]. Među proteinima koji se vežu za DNK su [[transkripcijski faktori]] koji aktiviraju ili potiskuju ekspresiju gena, vežući se za motive DNK i histone koji su dio strukture DNK i vezuju se za nju na manje specifičan način. Također proteini koji popravljaju DNK, bkao što je [[uracil]]-DNK glikozilaza, usko su u interakciji s njom.<ref name="pmid9646864">{{cite journal|vauthors=Bewley CA, Gronenborn AM, Clore GM|year=1998|title=Minor groove-binding architectural proteins: structure, function, and DNA recognition|journal=Annu Rev Biophys Biomol Struct|volume=27|pages=105–31|doi=10.1146/annurev.biophys.27.1.105|pmid=9646864|pmc=4781445}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Ganji|first1=Mahipal|last2=Docter|first2=Margreet|last3=Le Grice|first3=Stuart F. J.|last4=Abbondanzieri|first4=Elio A.|date=30. 9. 2016|title=DNA binding proteins explore multiple local configurations during docking via rapid rebinding|journal=Nucleic Acids Research|volume=44|issue=17|pages=8376–8384|doi=10.1093/nar/gkw666|issn=0305-1048|pmc=5041478|pmid=27471033}}</ref> Općenito, proteini se vežu za DNK u većem utoru, ali postoje izuzeci. Interakcije proteina i DNK su uglavnom dva tipa: specifične ili nespecifične. Nedavni jednomolekulski eksperimenti pokazali su da se proteini koji vežu DNK brzo opet vežu tako da se vezanje DNK dogodi u ispravnoj orijentaciji i tako prepoznaju ciljnu sekvencu. ==Dizajn == Dizajn DNK-vezanih proteina koji imaju specifično [[mjesto vezanja]] bio je i glavni je izazov u okviru oblasti [[biotehnologija]]. Proteini su dizajnirani sa [[cinkov prst|cinkovim prstima]] da se vežu za specifične sekvence DNK, što je osnova [[nukleaza]] sa cinkovim prstima koje se koriste kao biotehnološki alat. Nedavno su stvorene i nukleaze tipa efectoza (TALEN) koje se zasnivaju na prirodnim proteinima koje izluči [[bakterija]] Xanthomonas preko sistema lučenja tipa III kada zaraze razne biljne vrste.<ref name="pmid21929364">{{cite journal|vauthors=Clark KJ, Voytas DF, Ekker SC|date=septembar 2011|title=A TALE of two nucleases: gene targeting for the masses?|journal=Zebrafish|volume=8|issue=3|pages=147–9|doi=10.1089/zeb.2011.9993|pmc=3174730|pmid=21929364}}</ref> ==Metodi detekcije== Postoji nekoliko tehnika ''[[in vivo]]'' i ''[[in vitro]]'', koje su korisne za otkrivanje interakcija proteina i DNK. U nastavku su nabrojane neki metodi koje su još u upotrebi:<ref name="pmid22842750">{{cite journal|vauthors=Cai YH, Huang H|date=juli 2012|title=Advances in the study of protein–DNA interaction|journal=Amino Acids|volume=43|issue=3|pages=1141–6|doi=10.1007/s00726-012-1377-9|pmid=22842750|s2cid=310256}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Fried M, Crothers DM|title=Equilibria and kinetics of lac repressor-operator interactions by polyacrylamide gel electrophoresis |journal=Nucleic Acids Res |date=1981 |volume=9 |issue=23 |pages=6505–6525 |doi=10.1093/nar/9.23.6505 |pmid=6275366|pmc=327619 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Garner MM, Revzin A |title=A gel electrophoresis method for quantifying the binding of proteins to specific DNA regions: application to components of the Escherichia coli lactose operon regulatory system |journal=Nucleic Acids Res. |date=1981 |volume=9 |issue=13 |pages=3047–3060 |doi=10.1093/nar/9.13.3047 |pmid=6269071|pmc=327330 }}</ref> *Gelni esej EMSA: je generalizirana kvalitetna tehnika za proučavanje interakcija protein-DNK poznatih transkripcijskih faktora. * Interakcija protein-DNA- [[enzim]]-vezani imunosorbentni esej (DPI-[[ELISA]]): Ova tehnika omogućava kvalitativno i kvantitativno analiziranje preferencija vezanja DNK i poznatih proteina in vitro. Osim toga, omogućava analizu [[proteinski kompleks|proteinskih kompleksa]] koji se vežu za DNK (DPI-pojačana-[[ELISA]]). Također omogućava automatsko otkrivanje raznih [[nukleotid]]nih sondi zbog standardnog ELISA formata ploče. *[[DNk-aza]] ili test otisaka prstiju: može se koristiti za identifikaciju određenih [[mjesta vezanja]] proteina na DNK s rezolucijom baznog para. *[[Hromatin]]ska imunoprecipitacija: koristi se za identifikaciju ''[[in vivo]]'' ciljnih regija DNK poznatog transkripcijskog faktora. Ova tehnika, kada je u kombinaciji sa visoko-ulaznim sekvencingom, poznata je kao ChIP-Seq,a kada je u kombinaciji s [[mikročip]]ovima, poznata je kao ChIP-chip. *Hvast monohibridni sistem (Y1H): Koristi se za identifikaciju koji protein se dodaje određenom DNK fragmentu. Bakterijski monohibridni (B1H) sistem koristi se za identifikaciju koji protein se dodaje određenom fragmentu DNK. *Određivanje strukture [[rendgenska kristalografija|rendgenskom kristalografijom]]: korištena je za osiguravanje vrlo detaljne atomske rezolucije interakcija proteina i DNK.<ref>{{cite book |vauthors=Fischer SM, Böser A, Hirsch JP, Wanke D |title=Quantitative Analysis of Protein-DNA Interaction by qDPI-ELISA |series=Methods Mol. Biol. |date=2016 |volume=1482 |issue=1482 |pages=49–66 |doi=10.1}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Hecker A, Brand LH, Peter S, Simoncello N, Kilian J, Harter K, Gaudin V, Wanke D |title=The Arabidopsis GAGA-Binding Factor BASIC PENTACYSTEINE6 Recruits the POLYCOMB-REPRESSIVE COMPLEX1 Component LIKE HETEROCHROMATIN PROTEIN1 to GAGA DNA Motifs. |journal=Plant Physiol. |date=2015 |volume=163 |issue=3 |pages=1013–1024 |doi=10.1104/pp.15.00409 |pmid=26025051|pmc=4741334 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Brand LH, Henneges C, Schüssler A, Kolukisaoglu HÜ, Koch G, Wallmeroth N, Hecker A, Thurow K, Zell A, Harter K, Wanke D |title=Screening for protein-DNA interactions by automatable DNA-protein interaction ELISA |journal=PLOS ONE |date=2013 |volume=8 |issue=10 |pages=e75177 |doi=10.1371/journal.pone.0075177 |pmid=24146751|pmc=3795721 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Galas DJ, Schmitz A |title=DNAse footprinting: a simple method for the detection of protein-DNA binding specificity |journal=Nucleic Acids Res. |date=1978 |volume=5 |issue=9 |pages=3157–3170 |doi=10.1093/nar/5.9.3157 |pmid=212715|pmc=342238 }}</ref> Pored ovih metoda, u laboratoriji se koriste i druge tehnike kao što su SELEX, PBM ([[mikročip]]ovi vezanja proteina),DNK mikročipovii, DamID, FAIRE ili u novije vrijeme DAP-seq za istraživanje interakcija proteina i DNK kako ''[[in vivo]]'' tako i ''[[in vitro]]''. ==Manipulacija interakcijama== Interakcije proteina i DNK mogu se modulirati koristeći određene stimulanse, kao što su ionska jačina [[pufer]]a, [[makromolekula|makromolekulksko]] gomilanje, [[temperatura]], [[pH]] i [[električno polje]]. To može dovesti do reverziblnog procesa disocijacije/asocijacije proteinsko-DNK kompleksa.<ref>{{Cite journal|last1=Ganji|first1=Mahipal|last2=Docter|first2=Margreet|last3=Grice|first3=Stuart F.J. Le|last4=Abbondanzieri|first4=Elio A.|date=30. 9. 2016|title=DNA binding proteins explore multiple local configurations during docking via rapid rebinding|journal=Nucleic Acids Research|language=en|volume=44|issue=17|pages=8376–8384|doi=10.1093/nar/gkw666|issn=0305-1048|pmc=5041478|pmid=27471033}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hianik T, Wang J | year = 2009 | title = Electrochemical Aptasensors – Recent Achievements and Perspectives | journal = Electroanalysis | volume = 21 | issue = 11| pages = 1223–1235 | doi = 10.1002/elan.200904566 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gosai A | display-authors = etal | year = 2016 | title = Electrical Stimulus Controlled Binding/Unbinding of Human Thrombin-Aptamer Complex | pmc = 5118750 | journal = Sci. Rep. | volume = 6 | page = 37449 | doi = 10.1038/srep37449 | pmid = 27874042 | bibcode = 2016NatSR...637449G }}</ref> ==Također pogledajte== *[[Proteinski domen]] *[[Domen vezanja DNK]] *[[Propeler-petlja-propeler]] *[[Nukleoprotein]] *[[Cinkov prst]] ==Reference== {{refspisak}} [[Kategorija:DNK]] [[Kategorija:Proteini]] [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Biomolekule]] [[Kategorija:Vezujući proteini DNK]] 9p2vgpcuuyjothayh2pwjilaxcdmij2 2 494267 3934635 3463496 2026-10-09T21:43:02Z Lavitc 129343 Zamijenjen sadržaj stranice sa "{{Korisnik F.K.Željezničar}}" 3934635 wikitext text/x-wiki {{Korisnik F.K.Željezničar}} lu6v8a570xuvlg9az0fz16uy4cvk0sj 0 498155 3934572 3896749 2026-10-09T13:30:13Z Panasko 146730 3934572 wikitext text/x-wiki {{Infokutija osoba | ime = Flora Brovina | slika = Flora_Brovina.jpg | alt_slike = | opis = | ime_pri_rođenju = | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1949|9|30}} | mjesto_rođenja = [[Srbica]], [[Jugoslavija]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|2026|9|15|1949|9|30}} | mjesto_smrti = | nacionalnost = Kosovska albanka | druga_imena = | zanimanje = Pjesnikinja, pedijatar i aktivistica za ženska prava | godine_aktivnosti = | poznat_po = | značajna_djela = }} '''Flora Brovina''' (30. septembar 1949 – 15. septembar 2026) bila je [[Kosovo|kosovska]] [[Albanci|albanska]] pjesnikinja, pedijatrica i aktivistica za prava žena. Rođena je u općini [[Srbica]] u dolini Drenice na Kosovu, a odrasla je u [[Priština|Prištini]], gdje je išla u školu i počela da studira medicinu. Nakon završetka studija u [[Zagreb]]u, gdje je specijalizirala [[Pedijatrija|pedijatriju]], vratila se na Kosovo i jedno vrijeme radila kao novinarka u dnevnim novinama na [[Albanski jezik|albanskom jeziku]] "Rilindja". Ubrzo nakon toga, vratila se zdravstvenoj profesiji i dugo godina radila na pedijatrijskom odeljenju "Opće bolnice u Prištini". == Ratno vrijeme == Kako se politička situacija na Kosovu pogoršala tokom 1990-ih i izbile borbe, Brovina je vodila zdravstvenu kliniku u Prištini u kojoj je distribuirala zdravstvene informacije o različitim stvarima kao što su ujedi [[zmija]], previjanje [[rana]] i [[porođaj]] beba. Također je koristila centar za sklonište brojne djece bez roditelja, od kojih su mnoga ostala bez roditelja tokom borbi i protjerivanja albanskog stanovništva. Ona i njene kolege su se brinuli o čak 25 djece odjednom. Dana 20. aprila 1999, tokom [[Rat na Kosovu|rata na Kosovu]], otelo je osam maskiranih srpskih paravojnih formacija iz kuće u kojoj je boravila i odvezena je automobilom na prvobitno nepoznato odredište. U zarobljeništvu u Srbiji se nalazila kada su [[NATO]] snage zauzele Prištinu, a srpske trupe se povukle iz pokrajine Kosovo. Prve vijesti o njenoj otmici pojavile su se 24. aprila 1999. kada je njen sin uspio kontaktirati međunarodno udruženje pisaca PEN sa hitnim apelom da se vijest o njenoj otmici objavi što je više moguće. Prebačena je u srpski zatvor u [[Požarevac|Požarevcu]] i u prvom mjesecu pritvora bila je podvrgnuta višesatnom ispitivanju. Dana 9. decembra 1999, na pokaznom suđenju, optužena je za "[[Terorizam|terorističke aktivnosti]]" po članu 136. Krivičnog zakona Jugoslavije. Provela je godinu i po u srpskim zatvorima prije nego što je puštena na slobodu kao rezultat međunarodnog pritiska. == Pisanje == Kao spisateljica, autorka je tri toma lirskih stihova. Prva zbirka, ({{Jez-sq|Verma emrin tim}}, ''Zovi me mojim imenom''), koja sadrži 42 stiha, objavljena je u Prištini 1973. kada je imala samo dvadeset četiri godine. Šest godina kasnije, 1979, uslijedila je zbirka ({{Jez-sq|Bimë e zë</span}}, ''Biljka i glas''). Upravo u ovoj zbirci se kristaliziraju neke od glavnih tema njene poezije. Među njima je upadljiva sudbina žena u društvu, a posebno uloga žene kao majke, kao životvornice i hraniteljice. Tu se počinju pojavljivati [[porođaj]]i, [[pupčana vrpca]], plodna voda i dojenje, što su možda i najprisutniji simboli njenog stvaralaštva. Njena treća i poslednja zbirka originalnih stihova, pod naslovom ({{Jez-sq|Mat e çmat}}, ''Sa trakom kojom mjeri''), objavljena je u Prištini 1995. godine. ({{Jez-sq|Mat e çmat}}) pojavila se u vrijeme kada se situacija na Kosovu zaoštravala. Iako se ova treća zbirka ne može u velikoj mjeri tumačiti kao politički stihovi, u tom djelu ima mnogo pjesama koje odražavaju njenu zaokupljenost ne samo problemima i težnjama pojedinaca, već i sudbinom svog naroda, slobodom, samopouzdanjem i odlučnošću. == Nagrade == Godine 1999. dobila je godišnju [[Nagrada "Tucholsky"|nagradu Tucholsky]] švedskog PEN centra, nagradu koja je dodijeljena drugim istaknutim piscima kao što su [[Salman Rushdie]], [[Adam Zagajewski]], [[Nuruddin Farah]], [[Taslima Nasrin]], [[Shirali Nurmuadov]] i [[Vincent Magombe]]. Dobitnica je i nagrade PEN/Barbara Goldsmith Freedom to Write od strane američkog PEN centra i Nagrade za ljudska prava Fondacije Heinrich Böll u [[Berlin]]u. == Politika == Nakon proglašenja nezavisnosti Kosova, kandidovala se za predsjednicu Kosova 2001. na listi Demokratske partije Kosova (PDK), iznenađujući kandidat umjesto lidera stranke [[Hashim Thaçi|Hashima Thaçija]].<ref>{{cite news|url=http://edition.cnn.com/2001/WORLD/europe/11/16/kosovo.poll/|title=Presidential battle in Kosovo|publisher=CNN|access-date=15. 4. 2015 | date=19. 11. 2001}}</ref> Od tada je bila poslanik u Skupštini Kosova tokom svakog njenog zakonodavnog perioda.<ref>[http://www.kuvendikosoves.org/?cid=2,102,894 Flora Brovina] on the homepage of the Assembly of Republic of Kosovo</ref><ref>[http://www.assembly-kosova.org/?cid=2,158&legid=1 First Legislation Period (17. 11. 2001 - 23. 11. 2004)]</ref><ref>[http://www.assembly-kosova.org/?cid=2,158&legid=2 Second Legislation Period (23. 11. 2004 - 12. 12. 2007)]</ref><ref>[http://www.assembly-kosova.org/?cid=2,158&legid=3 Third Legislation Period (13. 12. 2007 - 3. 11. 2010)]</ref><ref>[http://www.assembly-kosova.org/?cid=2,158&legid=4 Fourth Legislation Period (12. 12. 2010 - 7. 5. 2014)]</ref><ref>[http://www.assembly-kosova.org/?cid=2,102 Fifth Legislation Period (17. 7. 2014-)]</ref> == Reference == {{Refspisak}} {{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Brovina, Flora }} [[Kategorija:Rođeni 1949.]] [[Kategorija:Umrli 2026.]] [[Kategorija:Kosovske političarke]] [[Kategorija:Kosovske pjesnikinje]] [[Kategorija:Jugoslavenski pjesnici]] [[Kategorija:Kosovske pedijatrice]] [[Kategorija:Jugoslavenske pedijatrice]] [[Kategorija:Kosovske aktivistice]] [[Kategorija:Jugoslavenske aktivistice]] [[Kategorija:Biografije, Srbica]] 91urryif4s8d0nh8e5m0w0dyxpzsdov 0 499164 3934671 3520571 2026-10-10T07:32:25Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934671 wikitext text/x-wiki {{Infokutija događaj | naziv = Kakava | slika = Kakava2015 (26).JPG | veličina_slike = | alt_slike = Kakava 2015. | tekst = Kakava 2015. | vrijeme = U noći između 5. i 6. maja | mjesto = [[Sarayiçi]], [[Edirne]] i [[Kırklareli]] | lokacija = Rijeka [[Tundža]] | vrsta = Proslava | razlog = Vjerovanje da će Spasitelj ''Baba Fingo'' doći i spasiti Rome | prazna_oznaka1 = Porijeklo | prazni_podaci1 = [[Istočna Trakija]], [[Turska]] | prazna_oznaka2 = <!-- ili | prazni_podaci2 = --> | prazna_oznaka3 = <!-- ili | prazni_podaci3 = --> }} '''Kakava''' jest proslava [[Romi u Turskoj|Roma u Turskoj]] koji potiče iz [[Istočna Trakija|Istočne Trakije]] u [[Turska|Turskoj]]. == Događaji == Vjerovanje da će Spasitelj ''Baba Fingo'' doći i spasiti ih je besmrtno u [[Romski folklor|romskom folkloru]] [[Romi|Roma]] u Turskoj. Vjeruje se da je bio zapovjednik [[faraon]]<nowiki/>skih trupa iz [[Vojska starog Egipta|vojske starog Egipta]].<ref>{{Cite book|url=https://books.google.com/books?id=SZqcmmn2YsgC&dq=Baba+Fingo+is+very+successful+%2C+handsome+and+courageous+.+However+%2C+he+has+two+weaknesses+%3A+alcohol+and+women+.+The+other+commandants+%2C+who+envy+him&pg=PA90|title=Kolor. Journal on moving communities - 2006 - Vol. 6 - N.1|isbn=9789044120080}}</ref> Turski Romi silaze na ivicu rijeke [[Tundža|Tundže]], u noći između 5. i 6. maja, što su odlučili kao dan kada se desio "Spasilački događaj". Stavljaju svijeće u rijeku i peru ruke, lice i noge u vodi, za uspomenu na čudesan dan. Glavni izvor radosti je besmrtnost Spasitelja ''Baba Finga''. Na [[Turski jezik|turskom]] izreka: ''Baba Fingo Gelecek, Bütün Dertler Bitecek'' (Doći će Baba Fingo, sve nevolje će proći). Iz tog razloga se ludo zabavljaju.<ref>Karaçam, quoted in Alpman, 1997:98-99</ref> == Kakava u Turskoj == [[Datoteka:Kakava2015_(21).JPG|mini| Ples tradicionalnih Romkinja uz muziku tokom Kakava 2015. u [[Edirne]]<nowiki/>u.]] [[Datoteka:Kakava2015_(7).JPG|mini| Ples uz romsku muziku tokom Kakava 2015. u [[Edirne]]<nowiki/>u.]] U zapadnim [[Turska|turskim]] gradovima [[Edirne]] i [[Kırklareli]], Kakava se slavi radosno. Proslava Kakava u Edirneu danas poprima oblik međunarodnog festivala, koji podržavaju i guverner i gradonačelnik. Zvanični dio festivala Kakava održava se u [[Sarayiçi]]<nowiki/>ju, mjestu gdje se svake godine održava tradicionalni [[Kırkpınar]] turnir u hrvanju gdje su učesnici namažu uljem ili masnoćom. Nakon toga zapalite [[Lomas|lomaču]] i preskaču ju. Izvodi se muzika i trbušni ples. Zvanični dio se završava podjelom [[pilav]]a od riže za oko 5.000 prisutnih.<ref>{{Cite web|url=https://www.academia.edu/6987191|title=The vanished kurban: Modern dimensions of the celebration of Kakava/Hidrellez among the Gypsies in Eastern Thrace (Turkey)|last=Marushiakova|first=Elena}}</ref> Slavlje se nastavlja u zoru narednog dana na obali rijeke Tundža.<ref>{{Cite news|url=http://www.hurriyet.com.tr/gundem/17719447.asp|work=[[Hürriyet]]|title=Kakava'da ateş yakıldı|date=6. 5. 2011|language=Turkish|access-date=7. 5. 2011|archive-url=https://web.archive.org/web/20110509115054/http://www.hurriyet.com.tr/gundem/17719447.asp|archive-date=9. 5. 2011|url-status=dead}}</ref><ref>{{Cite news|url=http://www.sabah.com.tr/Yasam/2011/05/06/edirnede-kakava-coskusu|work=[[Sabah (newspaper)|Sabah]]|title=Edirne'de Kakava coşkusu|date=6. 5. 2011|language=Turkish|access-date=7. 5. 2011}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Marushiakova, Elena|last2=Vesselin Popov|date=2007|title=The vanished kurban: Modern dimensions of the celebration of Kakava/Hıdırellez among the Gypsies in Eastern Thrace (Turkey). In: Sikimić, Bilijana and Petko Hristov, eds. Kurban on the Balkans|url=https://www.academia.edu/6987191|journal=Institute of Balkan Studies|location=Belgrade|pages=33–50|access-date=11. 4. 2018}}</ref> == Također pogledajte == * [[Proslava buđenja proljeća]] * [[Jurjevo|Đurđevdan]] == Reference == {{Refspisak}} {{Commonscat|Kakava}} [[Kategorija:Praznici u maju]] [[Kategorija:Provincija Kırklareli]] [[Kategorija:Provincija Edirne]] [[Kategorija:Romi u Turskoj]] [[Kategorija:Istočna Trakija]] [[Kategorija:Romi]] [[Kategorija:Romska kultura]] [[Kategorija:Festivali u Turskoj]] 0gy1etqfx8j7d45190wxmma6jaxtr3x 0 500666 3934631 3683201 2026-10-09T20:16:31Z Bakir123 110053 /* Entitetski nivo */ 3934631 wikitext text/x-wiki {{Infokutija stranka | ime_bosanski = Bosanskohercegovački zeleni | godina osnivanja = 2. mart 2022. | predsjednik_osnivač = [[Sevlid Hurtić]] | sjedište = [[Doboj]], [[Bosna i Hercegovina]] | ideologija = [[Zelena politika]]<br>[[Proevropejstvo]]{{Izvor}} | boje = {{colorbox|#03C04A}} | izvorno_ime = | logo = Logo_BHZ.png | skupština1 = [[Narodna skupština Republike Srpske|NSRS]] | broj_mandata1 = {{Infokutija stranka/mandati|1|83|#03C04A}} | veb-sajt = [https://bhzeleni.ba/ bhzeleni.ba] | skraćenica = BH Zeleni; BHZ | politička_pozicija = [[Politički centar|centar]] - [[lijevi centar]] {{Izvor}} | adresa = Srpskih sokolova 11 }} '''Bosanskohercegovački zeleni''' (skr. '''BH Zeleni'''; '''BHZ''') jeste [[Zelena politika|zelena]] [[Spisak političkih stranaka u Bosni i Hercegovini|bosanskohercegovačka stranka]] nastala 2. marta 2022. Predsjednik i osnivač stranke je [[Sevlid Hurtić]].<ref>{{Cite web|url=https://www.klix.ba/vijesti/bih/nezavisna-lista-doboj-sevlid-hurtic-promijenila-ime-sada-su-bh-zeleni/220302094|title=Nezavisna lista Doboj - Sevlid Hurtić promijenila ime, sada su Bh. Zeleni|website=www.klix.ba|language=hr|access-date=4. 9. 2023}}</ref> Stranka je na [[Opći izbori u Bosni i Hercegovini 2022.|općim izborima u Bosni i Hercegovini 2022.]] učestvovala na svim nivoima osim za člana [[Predsjedništvo Bosne i Hercegovine|Predsjedništva Bosne i Hercegovine]], te su osvojili jedan mandat u [[Narodna skupština Republike Srpske|Narodnoj skupštini Republike Srpske]] od pet, koliko je koalicija [[Pokret za državu]] osvojila.<ref>{{Cite web|url=https://www.izbori.ba/Rezultati_izbora/?resId=32&langId=1#/6/0/0/0/0|title=Rezultati izbora za NSRS - CIK BiH|website=www.izbori.ba|access-date=4. 9. 2023}}</ref> Nakon izbora, državna koalicija predvođena [[Savez nezavisnih socijaldemokrata|Savezom nezavisnih socijaldemokrata]] (SNSD), [[Hrvatska demokratska zajednica Bosne i Hercegovine|Hrvatskom demokratskom zajednicom]] (HDZ BiH) i [[Socijaldemokratska partija Bosne i Hercegovine|Socijaldemokratskom parijom]] (SDP BiH) formirala je novo, [[Saziv Vijeća ministara Bosne i Hercegovine (Borjana Krišto)|četrnaesto]] [[Vijeće ministara Bosne i Hercegovine]] gdje je, na prijedlog SNSD, Sevlid Hurtić postao [[Ministarstvo za ljudska prava i izbjeglice Bosne i Hercegovine|ministar za ljudska prava i izbjeglice]] [[Bosna i Hercegovina|Bosne i Hercegovine]].<ref>{{Cite web|url=https://www.klix.ba/vijesti/bih/bih-dobila-novo-vijece-ministara-drzavnu-vlast-sada-cine-snsd-hdz-sdp-nip-ns-dns/230125037|title=BiH dobila novo Vijeće ministara, državnu vlast sada čine SNSD, HDZ, SDP, NiP, NS, DNS...|website=www.klix.ba|language=bs|access-date=4. 9. 2023}}</ref> == Izbori == === Opći izbori === ==== Državni nivo ==== {| class="wikitable" |+[[Parlamentarna skupština Bosne i Hercegovine]] !Godina !Poz. !Broj glasova !% ![[Predstavnički dom Parlamentarne skupštine Bosne i Hercegovine|Predstavnički dom]] ![[Dom naroda Parlamentarne skupštine Bosne i Hercegovine|Dom naroda]] |- |[[Opći izbori u Bosni i Hercegovini 2022 - Parlament Bosne i Hercegovine|2022.]] |26. |style="text-align:center;|3.394 |0.21 |style="text-align:center;|{{Infokutija stranka/mandati|0|42|#03C04A}} |style="text-align:center;|{{Infokutija stranka/mandati|0|15|#03C04A}} |} ==== Entitetski nivo ==== {| class="wikitable" |+[[Narodna skupština Republike Srpske]] !Godina !Poz. !Broj glasova !% !Mandati !Vlada |- |[[Opći izbori u Bosni i Hercegovini 2022 - Narodna skupština Republike Srpske|2022.]] |5. |style="text-align:center;|36.651 |5.73 |style="text-align:center;|{{Infokutija stranka/mandati|5|98|#03C04A}}{{Efn|[[Pokret za državu]] se sastojao od dva poslanika [[Socijaldemokratska partija Bosne i Hercegovine|SDP BiH]]-a, te po jednog poslanika [[Demokratska fronta|DF]]-a, [[Stranka demokratske akcije|SDA]] i BH Zelenih.|grupa=lower-alpha}} |style="text-align:center;background-color:yellow;|Podrška |} == Također pogledajte == * [[Spisak političkih stranaka u Bosni i Hercegovini]] * [[Pokret za državu]] == Napomene == {{spisaknapomena|grupa="Napomene"}} == Reference == {{refspisak}} == Vanjski linkovi == * [https://bhzeleni.ba/ Službena stranica BHZ-a] [[Kategorija:Političke stranke u Bosni i Hercegovini]] [[Kategorija:Političke stranke osnovane 2022.]] [[Kategorija:Bosanskohercegovački zeleni|*]] [[Kategorija:Zelena politika]] tk8rutbbszdyvxefoy1h9ui7mc4y0tb 0 508540 3934584 3934213 2026-10-09T13:43:24Z Panasko 146730 3934584 wikitext text/x-wiki {{Godina}}   {{Godina u drugim kalendarima}} '''2026.''' (MMXXVI) uobičajena je godina koja je počela u četvrtak po gregorijanskom kalendaru, 2026. godina nove ere i ''Anno Domini'' (AD), 26. godina 3. milenija i 21. stoljeća i sedma godina 2020-ih. == Događaji == * [[16. maj]] – [[Svjetska zdravstvena organizacija]] proglasila je [[epidemija ebole u Srednjoj Africi 2026.|epidemiju ebole u Srednjoj Africi]] [[Javnozdravstvena vanredna situacija od međunarodnog značaja|vanrednim stanjem javnog zdravstva od međunarodnog značaja]] (PHEIC). === Januar === * [[1. januar]] ** [[Bugarska]] [[Bugarska i euro|usvaja]] [[euro]], postajući 21. država članica [[Eurozona|eurozone]].<ref>{{Cite web|url=https://www.consilium.europa.eu/en/press/press-releases/2025/07/08/bulgaria-ready-to-use-the-euro-from-1-january-2026-council-takes-final-steps/|title=Bulgaria ready to use the euro from 1 January 2026: Council takes final steps|website=Consilium|language=en|access-date=16. 1. 2026}}</ref> ** [[Kipar]] preuzima ulogu predsjedavajućeg [[Vijeće Evropske unije|Vijeća Evropske unije]].<ref>{{Cite web|url=https://www.leuropeista.it/en/cyprus-eu-council-presidency-security-competitiveness/|title=Cyprus EU Council Presidency kicks off: between security and competitiveness|last=Rigonat|first=Filippo|date=30. 12. 2025|website=L'Europeista|language=en-GB|access-date=16. 1. 2026}}</ref> ** U [[Požar u baru u Crans-Montani 2026.|požaru u baru]] u [[Crans-Montana|Crans-Montani]] u [[Švicarska|Švicarskoj]] poginulo je 40 osoba, a 116 ih je povrijeđeno.<ref>{{Cite news|title=About 40 killed and 115 injured in fire at bar in Swiss ski resort of Crans-Montana|url=https://www.theguardian.com/world/2026/jan/01/several-dead-and-injured-in-explosion-swiss-ski-resort-town-crans-montana-police-say|newspaper=The Guardian|date=1. 1. 2026|access-date=16. 1. 2026|issn=0261-3077|language=en-GB|first=Chris|last=Michael|first2=Angela|last2=Giuffrida|first3=Luke|last3=Harding}}</ref> * [[3. januar]] ** [[Sjedinjene Američke Države]] pokreću nekoliko [[Napadi Sjedinjenih Američkih Država u Venecueli 2026.|zračnih napada]] na više lokacija širom sjeverne [[Venecuela|Venecuele]], hapseći [[Predsjednik Venecuele|venezuelanskog predsjednika]] [[Nicolás Maduro|Nicolása Madura]] i [[Prvu dama Venecuele|prvu damu]] [[Cilia Flores|Ciliu Flores]].<ref>{{Cite news|title=Maduro Arrives in N.Y.; Trump Says U.S. Will ‘Run’ Venezuela|url=https://www.nytimes.com/live/2026/01/03/world/trump-maduro-venezuela-us-strikes|date=3. 1. 2026|access-date=16. 1. 2026|language=en}}</ref><ref>{{Cite news|title=Trump says U.S. will run Venezuela after U.S. captures Maduro|url=https://www.reuters.com/world/americas/loud-noises-heard-venezuela-capital-southern-area-without-electricity-2026-01-03/|newspaper=Reuters|access-date=16. 1. 2026|language=en-US}}</ref> ** [[Ujedinjeno Kraljevstvo]] i [[Francuska]] izvode zajednički zračni napad na sumnjivu podzemnu skladištnu lokaciju oružja u [[Sirija|Siriji]] koju je prethodno koristila [[Islamska Država|Islamska država]].<ref>{{Cite news|title=British and French aircraft attack underground Islamic State weapons store in Syria|url=https://www.theguardian.com/world/2026/jan/03/british-and-french-aircraft-attack-underground-isis-weapons-store-in-syria|newspaper=The Guardian|date=3. 1. 2026|access-date=16. 1. 2026|issn=0261-3077|language=en-GB|first=P. A.|last=Media}}</ref> ** [[Ekvatorska Gvineja]] premješta svoju prijestolnicu iz [[Malabo|Malaba]] u [[Ciudad de la Paz]].<ref>{{Cite news|title=Equatorial Guinea relocates capital to Ciudad de la Paz|url=https://www.lemonde.fr/en/international/article/2026/01/04/equatorial-guinea-relocates-capital-to-ciudad-de-la-paz_6749064_4.html|date=4. 1. 2026|access-date=16. 1. 2026|language=en}}</ref> * [[5. januar]] ** [[Delcy Rodríguez]] je formalno položila zakletvu kao vršiteljica dužnosti [[Predsjednik Venecuele|predsjednice Venecuele]] nakon zarobljavanja [[Nicolás Maduro|Nicolása Madura]].<ref>{{Cite news |date=5. 1. 2026 |title=Delcy Rodriguez formally sworn in as Venezuela's interim presiden |url=https://www.reuters.com/world/americas/delcy-rodriguez-formally-sworn-venezuelas-interim-president-2026-01-05/ |work=Reuters}}</ref> * [[6. januar]] ** Završava [[Jubilejska godina 2025.|Jubilejska godina]].<ref>{{Cite web|url=https://bostoncatholic.org/jubilee-2025|title=Jubilee 2025|website=Archdiocese of Boston|language=en|access-date=16. 1. 2026|archive-date=5. 1. 2026|archive-url=https://web.archive.org/web/20260105103103/https://bostoncatholic.org/jubilee-2025|url-status=dead}}</ref><ref>{{Cite web|url=https://www.iubilaeum2025.va/en/pellegrinaggio/calendario-giubileo.html|title=Calendar of Major Events|website=www.iubilaeum2025.va|language=en|access-date=16. 1. 2026}}</ref> * [[7. januar]] ** Sjedinjene Američke Države zaplijenjuju dva tankera [[Flota u sjeni|flote u sjeni]], uključujući jedan pod [[Ruska flota u sjeni|ruskom zastavom]], u [[Naftna blokada Sjedinjenih Američkih Država tokom operacije Južno koplje|naftnoj blokadi SAD-a tokom operacije Južno koplje]].<ref>{{Cite web|url=https://www.bbc.com/news/live/cwynjdqgellt|title=US seizes Russian-flagged tanker in Atlantic as UK confirms it gave support to operation|website=BBC News|language=en-GB|access-date=16. 1. 2026}}</ref> * [[9. januar]] ** [[Kampanja u južnom Jemenu 2025–2026]]: [[Južno prijelazno vijeće]] objavljuje svoje raspuštanje nakon teritorijalnih gubitaka, uključujući i svoj glavni grad [[Aden]].<ref>{{Cite web|url=https://www.aljazeera.com/news/2026/1/9/yemens-separatist-southern-transitional-council-announces-its-dissolution|title=Yemeni southern separatists in Riyadh announce disputed disbanding of STC|last=Staff|first=Al Jazeera|website=Al Jazeera|language=en|access-date=16. 1. 2026}}</ref> * [[11. januar]] ** Održani su [[Parlamentarni izbori u Beninu 2026.|parlamentarni izbori u Beninu]].<ref>{{Cite web|url=https://bridge-project.org/event/election-observation/|title=Election Observation – BRIDGE|language=en|access-date=16. 1. 2026}}</ref> * [[13. januar]] ** [[Protesti u Iranu 2025–2026]]: Protesti širom zemlje protiv iranskog režima se nastavljaju, sa hiljadama poginulih i hiljadama pritvorenih usred žestoke represije vlade.<ref>{{Cite news |date=13. 1. 2026 |title=About 2,000 killed in Iran protests, official says |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/about-2000-killed-iran-protests-official-says-2026-01-13/ |access-date=13. 1. 2026 |work=Reuters |language=en-GB}}</ref> * [[15. januar]] ** Održani su [[Opći izbori u Ugandi 2026.|opći izbori u Ugandi]].<ref>{{Cite web|url=https://www.africanews.com/2025/10/21/ugandas-electoral-commission-sets-final-date-for-general-election/|title=Uganda's electoral commission sets final date for general election|last=AfricaNews|date=21. 10. 2025|website=Africanews|language=en|access-date=16. 1. 2026}}</ref> == Predviđeni i zakazani događaji == * [[5. februar]] &ndash; [[Novi START]] ugovor ističe. * [[6. februar|6.]] &ndash; [[22. februar|22.]] februar &ndash; [[Zimske olimpijske igre 2026.]] održane u [[Milano|Milanu]] i [[Cortina d'Ampezzo|Cortini d'Ampezzo]], u [[Italija|Italiji]]. * [[6. mart|6.]] &ndash; [[15. mart|15.]] mart &ndash; [[Zimske paraolimpijske igre 2026]]. treba da se održe u Milanu i Cortina d'Ampezzo, Italija. * [[11. juni|11. jun]] – [[19. juli]] – [[Svjetsko prvenstvo u nogometu 2026.]] treba se održati u [[Kanada|Kanadi]], [[Meksiko|Meksiku]] i [[Sjedinjene Američke Države|Sjedinjenim Državama]]. * [[12. august|12. avgust]] &ndash; Predviđa se da će se potpuno [[Pomračenje Sunca 12. augusta 2026|pomračenje Sunca]] dogoditi na Mjesečevom silaznom čvoru orbite u [[Sjeverna Amerika|Sjevernoj Americi]] i [[Evropa|Evropi]] . Potpuno pomračenje proći će preko [[Arktik]]a, [[Grenland]]a, [[Island]]a, [[Atlantski okean|Atlantskog okeana]] i sjeverne [[Španija|Španije]].<ref>{{Cite web|url=https://www.thrillist.com/news/nation/total-solar-eclipse-2026-travel-tours-spain-iceland|title=Forget 2024, It's Time to Start Planning for the 2026 Solar Eclipse|last=Tara|first=Serena|date=17. 11. 2023|website=Thrillist|language=en|access-date=5. 1. 2024}}</ref> * [[Septembar]] – [[Artemis 3|Artemis III]], prvo slijetanje posade na površinu Meseca od [[Apolo 17|1972. godine]] i treća misija [[Artemis program|programa Artemis]], planirano je za lansiranje najkasnije u septembru 2026.<ref>{{Cite web|url=https://www.nasa.gov/mission/artemis-iii/|title=Artemis III - NASA|language=en-US|access-date=17. 1. 2024}}</ref> * [[4. septembar|4.]] &ndash; [[13. septembar|13.]] septembar – [[FIBA Svjetsko prvenstvo u košarci za žene 2026]]. treba da se održi u [[Berlin]]u, [[Njemačka]] . * [[19. septembar]] – [[4. oktobar]] – [[Azijske igre 2026]]. bit će održane u [[Prefektura Aichi|prefekturi Aichi]] ([[Japan]]). == Umrli == === Januar === * [[19. januar]] ** [[Senka Veletanlić]]. bosanskohercegovačka i jugoslavenska pjevačica ** [[Mladen Bartolović]], bosanskohercegovački nogometni trener i nogometaš === Februar === * [[2. februar]] – [[Józef Gąsienica-Sobczak]], poljski biatlonac * [[15. februar]] – [[Robert Duvall]], američki glumac * [[17. februar]] – [[Jesse Jackson]], [[Sjedinjene Američke Države|američki]] aktivist za građanska prava, [[političar]] i baptistički svećenik * [[18. februar]] ** [[Jan Timman]], nizozemski šahist ** [[Borislav Paravac]], bosanskohercegovački i srpski političar, bivši član Predsjedništva Bosne i Hercegovine * [[20. februar]] – [[Mirjana Kapetanović]], bosanskohercegovačka književnica i novinarka * [[28. februar]] – [[Ali Khamenei]], iranski klerik, političar i vrhovni vođa Irana === Mart === * [[5. mart]] – [[C. A. R. Hoare]], [[Ujedinjeno Kraljevstvo|britanski]] [[Informatika|informatičar]] * [[7. mart]] ** [[Lolo Letalu Matalasi Moliga]], poličar s [[Američka Samoa|Američke Samoe]] ** [[Samir Karabašić]], bosanskohercegovački kajakaš * [[14. mart]] – [[Jürgen Habermas]], njemački filozof i sociolog === April === * [[5. april]] – [[Rusmir Mahmutćehajić]], bosanskohercegovački političar i pisac * [[6. april]] – [[Adolf Scherwitzl]], [[Austrija|austrijski]] [[biatlon]]ac * [[7. april]] – [[Mircea Lucescu]], rumunski nogometaš i trener * [[8. april]] – [[Duško Vujošević]], crnogorski košarkaški trener * [[16. april]] – [[Alex Manninger]], austrijski nogometaš * [[17. april]] – [[Oscar Schmidt]], brazilski košarkaš * [[24. april]] – [[Dirk Kempthorne]], američki političar === Maj === * [[1. maj]] – [[Alex Zanardi]], italijanski automobilist i parabiciklist * [[6. maj]] – [[Ted Turner]], američki medijski mogul i osnivač TV-kanala [[CNN]] * [[26. maj]] – [[Dragoljub Mićunović]], srpski političar i filozof === Juni === * [[1. juni]] – [[Rick Adelman]], američki [[košarka]]š i trener * [[3. juni]] – [[Edin Avdić]], [[bosanskohercegovački]] sportski komentator * [[20. juni]] – [[Slavenka Drakulić]], hrvatska književnica i publicistica * [[22. juni]] – [[Edin Numankadić]], [[bosanskohercegovački]] likovni umjetnik * [[28. juni]] – [[Sevgül Uludağ]], [[kipar]]ska novinarka === Juli === * [[3. juli]] – [[Zrinko Ogresta]], hrvatski filmski režiser * [[6. juli]] – [[John Van Antwerp Fine Jr.|John Van Antwerp Fine Jr]], [[Sjedinjene Američke Države|američki]] [[historičar]] i pisac * [[8. juli]] – [[Bonnie Tyler]], britanska (velška) pjevačica i tekstopisac * [[14. juli]] – [[Galina Kukljeva]], [[SSSR|sovjetska]] i [[Rusija|ruska]] [[biatlon]]ka, olimpijska pobjednica i trostruka svjetska prvakinja. * [[20. juli]] – [[Kevin Keegan]], [[engleska|engleski]] [[nogometaš]] i trener * [[21. juli]] – [[Olivera Katarina]], srbijanska glumica, pjevačica i spisateljica * [[28. juli]] – [[Ramiz Dreković]], [[bosanskohercegovački]] [[general]] === August === * [[15. august]] – [[Milena Zupančič]], slovenska [[Glumac|glumica]] * [[18. august]] – [[Vedrana Rudan]], [[hrvatska]] [[spisateljica]] i [[novinar]]ka === Septembar === * [[2. septembar]] – [[Raif Dizdarević]], [[bosanskohercegovački]] političar * [[15. septembar]] – [[Flora Brovina]], kosovska političarka, pjesnikinja, pedijatar i aktivistica za prava žena * [[17. septembar]] – [[Sergej Čepikov]], sovjetski i ruski biatlonac === Oktobar === * [[1. oktobar]] – [[Biljana Plavšić]], srpska političarka i ratna zločinka * [[6. oktobar]] ** [[Bisera Alikadić]], bosanskohercegovačka književnica ** [[Jean Manga-Onguéné]], kamerunski nogometaš i reprezentativac == Reference == {{Refspisak}} geofqv8rdtzoz7uhhakuww1wt3jbih5 0 526080 3934574 3818309 2026-10-09T13:34:23Z Panasko 146730 [[Kategorija:Živi ljudi]] uklonjena; [[Kategorija:Umrli 2026.]] dodata (uz pomoć [[Wikipedia:HotCat|HotCat]]a) 3934574 wikitext text/x-wiki {{Infokutija biatlonac | ime = Sergej Čepikov | slika = Sergey_Chepikov.jpg | opis_slike = | puno_ime = Sergej Vladimirovič Čepikov | nadimak = | nacionalnost = | država = {{ZID|Sovjetski Savez}}<br> {{ZID|ZND}}<br> {{ZID|Rusija}} | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1967|01|30}} | mjesto_rođenja = [[Hor (Rusija)|Hor]] | država_rođenja = [[Sovjetski Savez]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|2026|9|17|1967|01|30}} | mjesto_smrti = | država_smrti = | zanimanje = biatlonac, političar | godine_aktivnosti = | visina = 182 | težina = 75 | supružnik = | veb-sajt = | sport = | klub = | trener = | skije = | puška = | status = neaktivan | kraj_karijere = 2007. <!-- Olimpijske igre --> | nastup_OI = '''5''' ([[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988.|1988]], [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1992.|1992]], [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994.|1994]], [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2002.|2002]], [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006.|2006]]) | medalje_OI = '''6''' | zlato_OI = 2 | nastup OI NS = '''1''' ([[Skijaško trčanje na Zimskim olimpijskim igrama 1998.|1998.]]) | medalje OI NS = '''0''' | zlato OI NS = <!-- Svjetska prvenstva --> | nastup_SP = '''8''' ([[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989.|1989]], [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990.|1990]], [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991.|1991]], [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993.|1993]], [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2003.|2003]], [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2004.|2004]], [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005.|2005]], [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2006.|2006.]]) | medalje_SP = '''14''' | zlato_SP = 2 | nastup SP NS = '''2''' ([[Svjetsko prvenstvo u nordijskom skijanju 1995.|1995]], [[Svjetsko prvenstvo u nordijskom skijanju 1997.|1997.]]) | medalje SP NS = '''0''' | zlato SP NS = <!-- Svjetski kup --> | nastup_SK = [[Svjetski kup u biatlonu 1986/1987.|1986/87.]] | pobjede_SK = 6 | plasman_SK = {{plainlist| * '''1.''' ([[Svjetski kup u biatlonu 1989/1990.|1989/90]], [[Svjetski kup u biatlonu 1990/1991.|1990/91.]]) * {{Tooltip|Poj.|Pojedinačna utrka}}: '''4.''' ([[Svjetski kup u biatlonu 2004/2005.|2004/05]]) * {{Tooltip|Spr.|Sprint}}: '''4.''' ([[Svjetski kup u biatlonu 2004/2005.|2004/05]]) * {{Tooltip|Pot.|Potjera}}: '''8.''' ([[Svjetski kup u biatlonu 2004/2005.|2004/05]]) * {{Tooltip|Mas.|Masovni start}}: '''8.''' ([[Svjetski kup u biatlonu 2004/2005.|2004/05]]) }} | pobjede_u_dis = {{plainlist| * '''3''' – sprint * '''3''' – pojedinačno }} | pobjede_SK_štafeta = 10 | nastup SK NS = [[Svjetski kup u skijaškom trčanju 1995/1996.|1995/96.]] | pobjede SK NS = | plasman SK NS = '''19.''' ([[Svjetski kup u skijaškom trčanju 1995/1996.|1995/96.]]) | pobjede u dis NS = 0 <!-- Medalje --> | naziv_medalja = | medalje = {{MedaljaTakmičenje|OI}} {{MedaljaZlato|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988.|ZOI 1988.]]|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988 – štafeta|štafeta]]}} {{MedaljaBronza|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988.|ZOI 1988.]]|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988 – 10 km|10 km]]}} {{MedaljaSrebro|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1992.|ZOI 1992.]]|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1992 – štafeta (muškarci)|štafeta]]}} {{MedaljaSrebro|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994.|ZOI 1994.]]|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994 – štafeta (muškarci)|štafeta]]}} {{MedaljaZlato|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994.|ZOI 1994.]]|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994 – 10 km|10 km]]}} {{MedaljaSrebro|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006.|ZOI 2006.]]|[[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006 – štafeta (muškarci)|štafeta]]}} {{MedaljaTakmičenje|SPB}} {{MedaljaZlato|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989.|SP 1989.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989 – ekipno (muškarci)|ekipno]]}} {{MedaljaSrebro|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989.|SP 1989.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989 – štafeta (muškarci)|štafeta]]}} {{MedaljaSrebro|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990.|SP 1990.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990 – 20 km|20 km]]}} {{MedaljaBronza|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990.|SP 1990.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990 – 10 km|10 km]]}} {{MedaljaBronza|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991.|SP 1991.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991 – ekipno (muškarci)|ekipno]]} {{MedaljaSrebro|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991.|SP 1991.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991 – štafeta (muškarci)|štafeta]]}} {{MedaljaBronza|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993.|SP 1993.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – 20 km|20 km]]}} {{MedaljaSrebro|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993.|SP 1993.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – ekipno (muškarci)|ekipno]]}} {{MedaljaSrebro|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993.|SP 1993.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – štafeta (muškarci)|štafeta]]}} {{MedaljaSrebro|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2003.|SP 1989.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2003 – štafeta (muškarci)|štafeta]]}} {{MedaljaSrebro|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005.|SP 2005.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – štafeta (muškarci)|štafeta]]}} {{MedaljaSrebro|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005.|SP 2005.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – potjera (muškarci)|potjera]]}} {{MedaljaSrebro|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005.|SP 2005.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – štafeta (mješovito)|štafeta]]}} {{MedaljaZlato|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2006.|SP 2006.]]|[[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2006 – štafeta (mješovito)|štafeta]]}} }} {{MedaljaBrojač | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama|Olimpijske igre]]| 2 | 3 | 1 | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu|Svjetska prvenstva]]| 2 | 9 | 3 }} | proširi_medalje = | nagrade = | ordeni = {{{!}} style="background:transparent" {{!}}- {{!}} {{Orden znak časti}} {{!}}{{!}} {{!}}} | fusnote = | aktualizirano = 19. 9. 2025. }} '''Sergej Vladimirovič Čepikov''' ({{jez-ru|Серге́й Влади́мирович Че́пиков}}, 30. januar 1967 – 17. septembar 2026) bio je [[Sovjetski Savez|sovjetski]] i [[Rusija|ruski]] [[biatlon]]ac, dvostruki [[Spisak svjetskih prvaka u biatlonu|svjetski prvak]], [[Spisak olimpijskih pobjednika u biatlonu|dvostruki olimpijski prvak]] i dvostruki [[Spisak pobjednika Svjetskog kupa u biatlonu|osvajač]] [[Svjetski kup u biatlonu|Svjetskog kupa u biatlonu]]. Bavio se i [[Skijaško trčanje|skijašim trčanjem]], ali nije osvajao bolje rezultate. == Karijera == === Olimpijske igre === ==== Biatlon ==== {| class="wikitable" style="float:right; text-align:center; font-size:75%" |- ! Olimpijske igre !! {{Tooltip|Poj.|Pojedinačna utrka}} !! {{Tooltip|Spr.|Sprint}} !! {{Tooltip|Pot.|Potjera}} !! {{Tooltip|Mas.|Masovni start}} !! {{Tooltip|Šta.|Štafeta}} |- |align=left | {{NaziviOI|Z|1988}} ([[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988.|Biatlon]]) | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988 – 20 km|4]] | style="background:#f8e6c4;"| [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988 – 10 km|3]] | | | style="background:#f7f6a8;"| [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988 – štafeta|1]] |- |align=left | {{NaziviOI|Z|1992}} ([[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1992.|Biatlon]]) | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1992 – 20 km|10]] | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1992 – 10 km|4]] | | | style="background:#dce5e5;"| [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1992 – štafeta (muškarci)|2]] |- |align=left | {{NaziviOI|Z|1994}} ([[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994.|Biatlon]]) | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994 – 20 km|8]] | style="background:#f7f6a8;"| [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994 – 10 km|1]] | | | style="background:#dce5e5;"| [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994 – štafeta (muškarci)|2]] |- |align=left | {{NaziviOI|Z|2002}} ([[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2002.|Biatlon]]) | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2002 – 20 km|8]] | | | | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2002 – štafeta (muškarci)|4]] |- |align=left | {{NaziviOI|Z|2006}} ([[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006.|Biatlon]]) | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006 – 20 km|4]] | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006 – 10 km|23]] | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006 – potjera (muškarci)|{{Tooltip|NS|Nije startovao/la}}]] | [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006 – masovni start (muškarci)|5]] | style="background:#dce5e5;"| [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006 – štafeta (muškarci)|2]] |} Čepikov je nastupio pet puta na [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama|olimpijskim igrama]]. Na [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988.|ZOI 1988.]] je nastupio za [[Sovjetski Savez na Zimskim olimpijskim igrama 1988.|Sovjetski Savez]], na [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1992.|ZOI 1992.]] za [[Ujedinjeni tim na Zimskim olimpijskim igrama 1992.|Ujedinjeni tim]],{{Ujedinjeni tim}} a na [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994.|ZOI 1994]], [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2002.|ZOI 2002.]] i [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006.|ZOI 2006.]] za Rusiju. Osvojio je dvije zlatne, tri srebrne i jednu bronzanu medalju. Prvu zlatnu osvojio je na ZOI 1988. u [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988 – štafeta|štafeti]] s [[Valerij Medvedcev|Valerijem Medvedcovim]], [[Dmitrij Vasiljev (biatlonac)|Dmitrijem Vasiljevim]] i [[Aleksandar Popov (biatlonac)|Aleksandrom Popovim]] s 1:07.4&nbsp;min prednošću ispred [[Zapadna Njemačka na Zimskim olimpijskim igrama 1988.|zapadnonjemačke štafete]] u sastavu: [[Ernst Reiter (biatlonac)|Ernst Reiter]], [[Stefan Höck]], [[Peter Angerer]] i [[Fritz Fischer (biatlonac)|Fritz Fischer]]. Na istim igrama je osvojio bronzanu medalju u [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1988 – 10 km|utrci na 10&nbsp;km]], kada je bez promašaja i zaostatkom od 21.3&nbsp;s bio sporiji od [[Istočna Njemačka na Zimskim olimpijskim igrama 1988.|istočnonjemačkog biatlonca]] [[Frank-Peter Roetsch|Frank-Petera Roetscha]]. Prvu srebrnu medalju osvojio je na ZOI 1992. u [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1992 – štafeta (muškarci)|štafeti]] s [[Aleksandar Popov (biatlonac)|Aleksandrom Popovim]], [[Sergej Kirijenko|Sergejom Kirijenkom]] i [[Valerij Medvedcev|Valerijem Medvedcevim]], sa zaostatkom od 22.8&nbsp;s iza [[Njemačka na Zimskim olimpijskim igrama 1992.|njemačke štafete]]{{Njemačka I/Z}} u sastavu: [[Ricco Groß]], [[Jens Steinigen]], [[Mark Kirchner]] i [[Fritz Fischer (biatlonac)|Fritz Fischer]]; a drugu na ZOI 1994. u [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994 – štafeta (muškarci)|štafeti]] s [[Valerij Kirijenko|Valerijom Kirijenkom]], [[Vladimir Dračev|Vladimirom Dračevim]] i [[Sergej Tarasov (biatlonac)|Sergejom Tarasovim]] sa zaostatkom od 1:01.5&nbsp;m iza [[Njemačka na Zimskim olimpijskim igrama 1994.|njemačke štafete]] u sastavu: [[Ricco Groß]], [[Frank Luck]], [[Mark Kirchner]] i [[Sven Fischer]]. Na istim igrama osvojio je drugu zlatnu u [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 1994 – 10 km|utrci na 10&nbsp;km]] bez promašaja i s 6.0&nbsp;s prednosti ispred [[Njemačka na Zimskim olimpijskim igrama 1994.|njemačkog biatlonca]] [[Ricco Groß|Ricca Großa]]. Na ZOI 2006. osvojio je treću srebrnu medalju u [[Biatlon na Zimskim olimpijskim igrama 2006 – štafeta (muškarci)|štafeti]] s [[Ivan Čerezov|Ivanom Čerezovim]], [[Pavel Rostovcev|Pavelom Rostovcem]] i [[Nikolaj Kruglov (junior)|Nikolajem Kruglovim]] sa zaostatkom od 20.9&nbsp;m iza [[Njemačka na Zimskim olimpijskim igrama 2006.|njemačke štafete]] u sastavu: [[Ricco Groß]], [[Michael Greis]], [[Michael Rösch]] i [[Sven Fischer]]. ==== Skijaško trčanje ==== {| class="wikitable" style="float:right; text-align:center; font-size:75%" |- ! Olimpijske igre !! 10&nbsp;km !! 15&nbsp;km !! 30&nbsp;km !! 50&nbsp;km !! {{Tooltip|Šta.|Štafeta}} |- | align=left | {{NaziviOI|Z|1998}} ([[Skijaško trčanje na Zimskim olimpijskim igrama 1998.|Skijaško trčanje]]) | [[Skijaško trčanje na Zimskim olimpijskim igrama 1998 – 10 km|22]] | [[Skijaško trčanje na Zimskim olimpijskim igrama 1998 – 15 km|9]] | [[Skijaško trčanje na Zimskim olimpijskim igrama 1998 – 30 km|32]] | [[Skijaško trčanje na Zimskim olimpijskim igrama 1998 – 50 km|18]] | [[Skijaško trčanje na Zimskim olimpijskim igrama 1998 – 4 × 10 km|5]] |} {{clear}} === Svjetsko prvenstvo === ==== Biatlon ==== {| class="wikitable" style="float:right; text-align:center; font-size:75%" |- ! Svjetsko prvenstvo !! {{Tooltip|Poj.|Pojedinačna utrka}} !! {{Tooltip|Spr.|Sprint}} !! {{Tooltip|Pot.|Potjera}} !! {{Tooltip|Mas.|Masovni start}} !! {{Tooltip|Šta.|Štafeta}} !! {{Tooltip|Eki.|Ekipno}} !! {{Tooltip|MŠ|Mješovita štafeta}} |- |align="left" | {{NaziviSPB|1989}} | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989 – 20 km|7]] | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989 – 10 km|7]] | | | style="background:#dce5e5;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989 – štafeta (muškarci)|2]] | style="background:#f7f6a8;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989 – ekipno (muškarci)|1]] | |- |align="left" | {{NaziviSPB|1990}} | style="background:#dce5e5;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990 – 20 km|2]] | style="background:#f8e6c4;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990 – 10 km|3]] | | | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990 – štafeta (muškarci)|5]] | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990 – ekipno (muškarci)|4]] | |- |align="left" | {{NaziviSPB|1991}} | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991 – 20 km|5]] | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991 – 10 km|15]] | | | style="background:#dce5e5;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991 – štafeta (muškarci)|2]] | style="background:#f8e6c4;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991 – ekipno (muškarci)|3]] |- |align="left" | {{NaziviSPB|1993}} | style="background:#f8e6c4;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – 20 km|3]] | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – 10 km|5]] | | | style="background:#dce5e5;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – štafeta (muškarci)|2]] | style="background:#dce5e5;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – ekipno (muškarci)|2]] | |- |align="left" | {{NaziviSPB|2003}} | | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2003 – 10 km|52]] | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2003 – potjera (muškarci)|32]] | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2003 – masovni start (muškarci)|10]] | style="background:#dce5e5;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2003 – štafeta (muškarci)|2]] | | |- |align="left" | {{NaziviSPB|2004}} | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2004 – 20 km|40]] | | | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2004 – masovni start (muškarci)|24]] | | |- |align="left" | {{NaziviSPB|2005}} | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – 20 km|32]] | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – 10 km|4]] | style="background:#dce5e5;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – potjera (muškarci)|2]] | [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – masovni start (muškarci)|8]] | style="background:#dce5e5;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – štafeta (muškarci)|2]] | | style="background:#dce5e5;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – štafeta (mješovito)|2]] |- |align="left" | {{NaziviSPB|2006}} | | | | | | | style="background:#f7f6a8;"| [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2006 – štafeta (mješovito)|1]] |} Čepikov je od [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989.|SP 1989.]] do [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2006.|SP 2006.]] nastupio osam puta na [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu|Svjetskim prvenstvima]]. Osvojio je dvije zlatne, devet srebrnih i tri bronzane medalje. Prvu zlatnu medalju osvojio je na [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989.|SP 1989.]] u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989 – ekipno (muškarci)|ekipnoj utrci]] s [[Jurij Kaškarov|Jurijem Kaškarovim]], [[Sergej Buligin|Sergejom Buliginom]] i [[Aleksandar Popov (biatlonac)|Aleksandrom Popovim]] s prednošću od 7.3&nbsp;s u odnosu na drugoplasiranu zapadnonjemačku štafetu u sastavu: [[Herbert Fritzenwenger]], [[Franz Wudy]], [[Georg Fischer]] i [[Fritz Fischer (biatlonac)|Fritz Fischer]]; kao i prvu srebrnu u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1989 – štafeta (muškarci)|štafeti]] s [[Jurij Kaškarov|Jurijem Kaškarovim]], [[Sergej Buligin|Sergejom Buliginom]] i [[Aleksandar Popov (biatlonac)|Aleksandrom Popovim]] sa zaostatkom od 35.0&nbsp;s u odnosu na pobjedničku istočnonjemačku štafetu u sastavu: [[André Sehmisch]], [[Frank-Peter Roetsch]], [[Frank Luck]] i [[Birk Anders]]. Na narednom prvenstvu [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990.|SP 1990.]] u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990 – 20 km|utrci na 20&nbsp;km]] osvojio je drugu srebrnu medalju, kada je bez promašaja i zaostatkom od 23.3&nbsp;s bio sporiji od pobjednika [[Valerij Medvedcev|Valerija Medvedceva]], kao i prvu bronzanu u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1990 – 10 km|utrci na 10&nbsp;km]], s dva promašaja i zaostatkom od 32&nbsp;s bio sporiji od pobjednika [[Mark Kirchner|Marka Kirchnera]].Treću srebrnu osvojio je na [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991.|SP 1991.]] u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991 – štafeta (muškarci)|štafeti]] s [[Aleksandar Popov (biatlonac)|Aleksandrom Popovim]], [[Jurij Kaškarov|Jurijem Kaškarovim]] i [[Sergej Tarasov (biatlonac)|Sergejom Tarasovim]], sa zaostatkom od 1:28.3&nbsp;min u odnosu na pobjedničku njemačku štafetu u sastavu: [[Ricco Groß]], [[Frank Luck]], [[Mark Kirchner]] i [[Fritz Fischer (biatlonac)|Fritz Fischer]], kao i drugu bronzanu u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1991 – ekipno (muškarci)|ekipnoj utrci]] s [[Anatolij Ždanovič|Anatolijem Ždanovičem]], [[Sergej Tarasov (biatlonac)|Sergejom Tarasovim]] i [[Valerij Medvedcev|Valerijom Medvedcevim]] sa zaostatkom od 41.0&nbsp;s u odnosu na italijansku štafetu u sastavu: [[Hubert Leitgeb (biatlonac)|Hubert Leitgeb]], [[Wilfried Pallhuber]], [[Gottlieb Taschler]] i [[Simon Demetz]]. Na [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993.|SP 1993.]] osvojio je dvije srebrne medalje: u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – štafeta (muškarci)|štafeti]] s [[Valerij Kirijenko|Valerijom Kirijenkom]], [[Sergej Tarasov (biatlonac)|Sergejom Tarasovim]] i [[Valerij Medvedcev|Valerijom Medvedcevim]] s 36.7&nbsp;s zaostatka u odnosu na pobjedničku italijansku štafetu u sastavu: [[Wilfried Pallhuber]], [[Johann Passler]], [[Pieralberto Carrara]] i [[Andreas Zingerle]]; te u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – ekipno (muškarci)|ekipnoj utrci]] s [[Aleksej Kobeljev|Aleksejom Kobeljevim]], [[Valerij Kirijenko|Valerijom Kirijenkom]] i [[Sergej Loškin|Sergejom Roškovim]] s 34.0&nbsp;s zaostatka u odnosu na pobjedničku njemačku ekipu u sastavu: [[Sven Fischer]], [[Frank Luck]], [[Mark Kirchner]] i [[Jens Steinigen]]; kao i treću bronzanu u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 1993 – 20 km|utrci na 20&nbsp;km]], s jednim promašajem i zaostatkom od 1:32.9&nbsp;min bio sporiji od pobjednika [[Andreas Zingerle|Andreasa Zingerlea]]. Deset godina kasnije, na [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2003.|SP 2003.]] osvojio je šestu srebrnu medalju u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2003 – štafeta (muškarci)|štafeti]] s [[Viktor Majgurov|Viktorom Majgurovim]], [[Pavel Rostovcev|Pavelom Rostovcevim]] i [[Sergej Roškov|Sergejom Roškovim]] s 7.3&nbsp;s zaostatka u odnosu na pobjedničku njemačku ekipu u sastavu: [[Peter Sendel]], [[Sven Fischer]], [[Ricco Groß]] i [[Frank Luck]]. Na [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005.|SP 2005.]] osvojio je tri srebrne medalje: U [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – potjera (muškarci)|potjeri]] bez promašaja i zaostatkom od 39.2&nbsp;s u odnosu na pobjednika [[Ole Einar Bjørndalen|Olea Einara Bjørndalena]]; u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – štafeta (muškarci)|štafeti]] s [[Sergej Rožkov|Sergejom Rožkovim]], [[Nikolaj Kruglov (junior)|Nikolajem Kruglovim]] i [[Pavel Rostovcev|Pavelom Rostovcevim]] s 26.0&nbsp;s zaostatka u odnosu na pobjedničku norvešku štafetu u sastavu: [[Halvard Hanevold]], [[Stian Eckhoff]], [[Egil Gjelland]] i [[Ole Einar Bjørndalen]]; te u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2005 – štafeta (mješovito)|mješovitoj]] štafeti s [[Ana Bogali-Titovec|Anom Bogali]], [[Olga Zajceva|Olgom Zajcevom]] i [[Sergej Rožkov|Sergejom Rožkovim]] s 7.3&nbsp;s zaostatka u odnosu na pobjedničku rusku ekipu u sastavu: [[Olga Piljova]], [[Svetlana Išmuratova]], [[Ivan Čeresov]] i [[Nikolaj Kruglov (junior)|Nikolaj Kruglov]]. Na zadnjem nastupu na [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2006.|SP 2006.]] u [[Svjetsko prvenstvo u biatlonu 2006 – štafeta (mješovito)|mješovitoj]] štafeti s [[Ana Bogali-Titovec|Anom Bogali]], [[Irina Maljgina|Irinom Malginom]] i [[Nikolaj Kruglov (junior)|Nikolajem Kruglovim]] osvojio je drugu zlatnu medalju s 53.7&nbsp;s prednosti u odnosu na drugoplasiranu norvešku štafetu u sastavu: [[Linda Grubben|Linda Tjørhom]], [[Halvard Hanevold]], [[Tora Berger]] i [[Ole Einar Bjørndalen]]. ==== Skijaško trčanje ==== {{sekcija}} === Svjetski kup === ==== Biatlon ==== {| class="wikitable" style="float:left; text-align:center; font-size:75%" |- !colspan="20" | Plasman u Svjetskom kupu |- ! [[Svjetski kup u biatlonu 1986/1987.|1986/87.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1987/1988.|1987/88.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1988/1989.|1988/89.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1989/1990.|1989/90.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1990/1991.|1990/91.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1991/1992.|1991/92.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1992/1993.|1992/93.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1993/1994.|1993/94.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1995/1996.|1995/96.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1996/1997.|1996/97.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1997/1998.|1997/98.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1998/1999.|1998/99.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 1999/2000.|1999/00.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 2000/2001.|2000/01.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 2001/2002.|2001/02.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 2002/2003.|2002/03.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 2003/2004.|2003/04.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 2004/2005.|2004/05.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 2005/2006.|2005/06.]] !! [[Svjetski kup u biatlonu 2006/2007.|2006/07.]] |- | || ||3||1||1|| ||9|| || || || || || || ||23||7||16||4||14||57 |} Prvi nastup Čepikova u [[Svjetski kup u biatlonu|Svjetskom kupu]] bio je u sezoni [[Svjetski kup u biatlonu 1986/1987.|1986/87.]] u [[Ruhpolding]]u 22. januara 1987. u utrci na 20&nbsp;km, kada je osvojio 22-o mjesto. Šest puta je pobijedio u pojedinačnim utrkama, a deset puta u ekipnim utrkama. ==== Skijaško trčanje ==== {{sekcija}} == Prestanak karijere == Aktivnim bavljem biatlonom prestao se baviti 2007. Od 2010-2013. bio je trener-konzultant ruske nacionalne biatlonske reprezentacije, a od 2011-2014. bio je član upravnog odbora Ruskog biatlonskog saveza. Godine 2018. bio je potpredsjednik Ruskog biatlonskog saveza. == Privatni život == Oženjen je s nekadašnjom sovjetskom biatlonkom [[Jelena Meljnjikova|Jelenom Meljnjikovom]]. == Politička karijera == Od 2006. Čepikov se pridružio stranci [[Jedinstvena Rusija]] i bio je član predsjedništva regionalnog političkog vijeća stranke. 18. septembra 2016. izabran je za zastupnika 7. [[Državna duma|Državne dume]] iz stranke Jedinstvena Rusija. Dana 16. decembra 2022, usred [[Invazija Rusije na Ukrajinu|ruske invazije na Ukrajinu]], stranka Jedinstvena Rusija dodana je na popis sankcija [[Evropska unija|Evropske unije]]. Prema EU-u, stranka je podržavala agresivni rat Rusije protiv Ukrajine i podržavala aneksiju ukrajinskih teritorija, čime je stranka odgovorna za podržavanje akcija koje potkopavaju ili ugrožavaju teritorijalni integritet i neovisnost Ukrajine. == Nagrade == * [[Zaslužni majstori sporta Sovjetskog Saveza]] == Napomene == {{Napspisak}} == Reference == {{Refspisak}} ==Vanjski linkovi== * {{Sport365-m|157}} * {{Sport365-2m|578}} {{commonscat}} {{Olimpijski pobjednici u biatlonu-štafeta 4 × 7,5 km}} {{Olimpijski pobjednici u biatlonu-10 km}} {{Svjetski prvaci u biatlonu-tim}} {{Svjetski prvaci u biatlonu-mješovita štafeta}} {{Pobjednici Svjetskog kupa u biatlonu}} {{DEFAULTSORT:Čepikov, Sergej}} [[Kategorija:Rođeni 1967.]] [[Kategorija:Biografije, Hor (Rusija)]] [[Kategorija:Sovjetski biatlonci]] [[Kategorija:Ruski biatlonci]] [[Kategorija:Ruski skijaši-trkači]] [[Kategorija:Biatlonci na Zimskim olimpijskim igrama 1988.]] [[Kategorija:Biatlonci na Zimskim olimpijskim igrama 1992.]] [[Kategorija:Biatlonci na Zimskim olimpijskim igrama 1994.]] [[Kategorija:Skijaši-trkači na Zimskim olimpijskim igrama 1998.]] [[Kategorija:Biatlonci na Zimskim olimpijskim igrama 2002.]] [[Kategorija:Biatlonci na Zimskim olimpijskim igrama 2006.]] [[Kategorija:Sovjetski olimpijci u biatlonu]] [[Kategorija:Olimpijci Ujedinjenog tima u biatlonu]] [[Kategorija:Ruski olimpijci u biatlonu]] [[Kategorija:Ruski olimpijci u skijaškom trčanju]] [[Kategorija:Osvajači zlatne medalje na Olimpijskim igrama (Sovjetski Savez)]] [[Kategorija:Osvajači bronzane medalje na Olimpijskim igrama (Sovjetski Savez)]] [[Kategorija:Osvajači srebrne medalje na Olimpijskim igrama (Ujedinjeni tim)]] [[Kategorija:Osvajači zlatne medalje na Olimpijskim igrama (Rusija)]] [[Kategorija:Osvajači srebrne medalje na Olimpijskim igrama (Rusija)]] [[Kategorija:Osvajači medalja na Zimskim olimpijskim igrama 1988.]] [[Kategorija:Osvajači medalja na Zimskim olimpijskim igrama 1992.]] [[Kategorija:Osvajači medalja na Zimskim olimpijskim igrama 1994.]] [[Kategorija:Osvajači medalja na Zimskim olimpijskim igrama 2006.]] [[Kategorija:Svjetski prvaci u biatlonu]] [[Kategorija:Osvajači medalja na Svjetskim prvenstvima u biatlonu]] [[Kategorija:Ruski političari]] [[Kategorija:Umrli 2026.]] [[Kategorija:Ruski biatlonski treneri]] kjfpsqgsvl81xk7wk9ih3tq3njeqzf9 0 529861 3934691 3792677 2026-10-10T10:47:40Z ~2026-54434-53 186691 /* */ 3934691 wikitext text/x-wiki {{Infokutija kompanija | veličina_slike2 = 250px | industrija = [[Filmska produkcija]] | proizvodi = [[Film]] | operativni_prihod = | slika = Warner Bros. 2026.svg }} '''Warner Brothers Entertainment, Inc.''', poznata kao '''Warner Bros.''' (skraćeno '''WB'''), američka je filmska i televizijska produkcijska kuća. To je podružnica [[WarnerMedia|WarnerMedije]], a sjedište joj je u [[Burbank, Kalifornija|Burbank]]u, [[Kalifornija|Kaliforniji]]. Neke od glavnih divizija koje su dio tvrtke su [[Warner Bros. Pictures]], [[Warner Bros. Television]], [[Warner Home Video]], [[Warner Bros. Interactive Entertainment]], [[Warner Bros. Consumer Products]], [[Warner Bros. Animation]] i [[DC Comics]]. Warner također posjeduje dobar dio [[The CW]]-a. == Povijest == === Osnivanje === Ime tvrtke potječe od četiri utemeljitelja braće Warner (rođeni Wonskolaser ili Wonsal prije anglicizacije): Harry, Albert, Sam i Jack Warner. Harry, Albert i Sam emigrirali su kao djeca sa svojim roditeljima u [[Kanada|Kanadu]] iz Krasnosielca u [[Poljska|Poljskoj]]. Jack, najmlađi [[brat]], rođen je u [[London]]u, [[Ontario]]. Troje starije braće počelo je u filmskom poslu, nabavivši filmski projektor s kojim su prikazivali filmove u rudarskim gradovima [[Pennsylvania]] i [[Ohio]]. U početku su Sam i Albert Warner uložili 150 dolara kako bi predstavili život američkog vatrogasca i veliku pljačku vlaka. Otvorili su svoje prvo kazalište, Cascade, u New Castleu, u [[Pennsylvania|Pennsylvaniji]], 1903. godine. Kada je izvorna [[zgrada]] bila u opasnosti da bude srušena, moderni Warner Bros nazvao je sadašnje vlasnike zgrada i dogovorio da ga spasi. Vlasnici su primijetili da su ih ljudi diljem zemlje tražili da ga zaštite zbog povijesnog značaja. Godine 1904. Warners su osnovali tvrtku Duquesne Amusement & Supply iz Pittsburgha za distribuciju filmova. Godine 1912. Harry Warner angažirao je revizora po imenu Paul Ashley Chase. U vrijeme [[Prvi svjetski rat|Prvog svjetskog rata]] počeli su proizvoditi filmove. Godine 1918. otvorili su prvi studio Warner Brothers na Sunset Boulevard u [[Hollywood|Hollywoodu]]. Sam i Jack proizveli su slike, dok su Harry i Albert, zajedno sa svojim revizorom i sada Chaseom, vodili financije i distribuciju u [[New York City, New York|New Yorku]]. Tijekom Prvog svjetskog rata pušten je prvi nacionalni [[film]], [[My Four Years in Germany]], na temelju popularne knjige bivšeg ambasadora Jamesa W. Gerarda. Dana 4. travnja 1923., uz pomoć novca koji je Harryju posudio njegov bankar Motley Flint, oni su formalno osnovani kao Warner Bros. Pictures, Incorporated. (Tek šezdesetih godina prošlog stoljeća Warner Bros. je proglasio 1905. datumom osnivanja.) Prva važna stvar bila je stjecanje prava na Avery Hopwoodovu 1916 Broadwaysku predstavu, The Gold Diggers, iz kazališnog impresarija [[Davida Belasca]]. Međutim, Rin Tin Tin, pas koji je nakon Prvog svjetskog rata donio američki vojnik, uspostavio je svoj ugled. Rin Tin Tin debitirao je u filmu Gdje počinje sjever. Film je bio toliko uspješan da je Jack potpisao psa da glumi u više filmova za 1000 dolara tjedno. Rin Tin Tin postao je vrhunska zvijezda studia.Jack ga je nazvao "The Mortgage Lifter" i uspjeh je potaknuo karijeru Darryla F. Zanucka. Zanuck je s vremenom postao vrhunski producent, a od 1928. do 1933. bio je Jackov desni igrač i izvršni producent, s odgovornostima koje uključuju svakodnevnu filmsku produkciju. Više uspjeha došlo je nakon što je Ernst Lubitsch angažiran kao glavni direktor; Harry Rapf je napustio studio kako bi se pridružio Metro-Goldwyn-Mayeru. Lubitschov film Marriage Circle bio je najuspješniji film studija iz [[1924.]] godine i bio je na popisu [[The New York Times|The New York Timesa]] te godine. === Popis redatelja Warner Bros. filmova === * [[Zack Snyder]] * [[David Ayer]] * [[Patty Jenkins]] * [[Joss Whedon]] * [[James Wan]] * [[David Sandberg]] * [[Steven Spielberg]] * [[Bradley Cooper]] * [[Mike Mitchell]] * [[Gary Dauberman]] * [[Rob Letterman]] * [[Michael Dougherty]] * [[Chris Miller]] * [[Phil Lord]] * [[Todd Strauss-Schulson]] * [[Ry Russo-Young]] * [[David Yates]] * [[Corin Hardy]] * [[Jon M. Chu]] * [[Jon Turteltaub]] * [[Karey Kirkpatrick]] * [[Chris McKay]] * [[David Yates]] * [[Clint Eastwood]] * [[Peter Jackson]] * [[Christopher Nolan]] * [[Lana Wachowski]] * [[Lilly Wachowski]] * [[Francis Lawrence]] * [[Andrew Davis]] * [[Todd Phillips]] * [[Guy Ritchie]] * [[William Friedkin]] * [[Mike Newell]] * [[Alfonso Cuarón]] * [[Chris Columbus]] * [[Joe Dante]] * [[Jan de Bont]] * [[Joe Pytka]] * [[Joel Schumacher]] * [[Tim Burton]] * [[Curt Geda]] == Logotipi == [[Datoteka:Warner Bros. Pictures Logo 1923.png|mini|lijevo|Prvi logotip, 1923.]] * Prvi logo tvrtke Warner Bros pohvalio se tradicionalnom i elegantnom kombinacijom lučne glavne oznake riječi u podebljanom serif tipografiji sa svim velikim slovima i kurzivnim sloganom "Classics of the Screen", izvedenim u istim crnim bojama i dodavanjem sofisticiranosti i finoće kompoziciji. * Prototip trenutnog kultnog logotipa tvrtke predstavljen je [[1925.]] godine. Bio je to elegantan bijeli štit u izrazitom crnom obrisu, s građevinskom slikom na gornjem dijelu i stiliziranim monogramom "WB" na dnu. [[Datoteka:Warner Bros. Trademark Registration Certificate Jul 14 1925.jpg|mini|desno|Certifikat registracije logotipa 1925.]] * Slika u pozadini je uklonjena iz štita [[1929.]] godine, ostavljajući natpis "WB" koji je postao deblji i izduženiji, izgledajući profesionalno i elegantno. Lučna oznaka s riječima "Warner Bros Pictures Inc." postavljena je iznad štita s velikim slovima i prilagođenog suženog fonta. * [[1933.]] linije štita postaju rafinirane, a lučni natpis je uklonjen. Iako je tvrtka još uvijek koristila prethodni logotip, nova verzija postajala je sve popularnija. * Redizajn iz [[1937.]] pojednostavio je glavni sastav, čineći slova čišćima i tanjima, a obris štita - sastavljen od samo jedne linije, ali je dodao lučni natpis prelazeći preko štita u sredini. * Logotip, stvoren za tvrtku [[1948.]] godine, dobio je određeni volumen zbog novog uzorka grba. Sada je tijelo štita bilo sastavljeno od brojnih tankih horizontalnih pruga u jednoj boji, dok su slova i okvir postali deblji i dobili deblji obris. [[Datoteka:Warner Bros old logo.svg|mini|lijevo|logo koji se koristio od 1953. do 2019.]] * Ravna i svijetla verzija logotipa Warner Bros predstavljena je [[1953.]] godine i ostala je u tvrtki više od šezdeset godina, postavši najprepoznatljivija od svih svojih logotipa. Bio je to suženi elegantni štit s crnom pozadinom i debelim bijelim okvirom. Slova "WB" također su izvedena u bijeloj boji i njihove su konture očišćene i ojačane. * [[1967.]] godine tvrtka se spojila sa [[Seven Arts Productions|Seven Arts]] tvrtkom, a logo je redizajniran iste godine. Bio je to moderan i snažan amblem, s iznimno smjelim stiliziranim monogramom "W7", izveden debelim slovima sa strogim geometrijskim rezovima. Jedina sličnost s prethodnim logotipima tvrtke bila je u jednobojnoj paleti boja. * Kultni štit "WB" vratio se [[1970.]] godine, ali u novoj paleti boja - bila je to crveno-zlatna kombinacija, koja je izgledala elegantno i pokazala društvo s nove strane. Strogi ravni vodoravno rastegnuti natpis s oznakom riječi "WARNER BROS." postavljen je na dno logotipa, prelazeći preko dna štita. * Još jedna eksperimentalna verzija vizualnog identiteta Warner Brosa uvedena je [[1972.]] godine. Značka, koju je stvorio [[Saul Bass]], imala je čvrstu crnu zaobljenu pozadinu sa stiliziranim bijelim slovom "W", sastavljenom od tri paralelne dijagonalne linije sa zaobljenim kutovima. Ovaj logo tvrtka je koristila više od desetljeća. * Kultni štit je redizajniran [[1993.]] Linije slova i crnog okvira bile su podebljane, a sam štit se lagano proširio. Što se tiče lučnih natpisa, postao je malo deblji i sadržavao je crnu pozadinu, s nježnim dok su slova bila bijele bojeo. * [[2019.]] godine Warner Bros je nastavio koristiti štit, stvoren za tvrtku 1953. godine, ali je promijenio paletu boja u svijetlo plavu i bijelu. Sada štit u čvrstoj plavoj boji nema obris, zbog čega izgleda prijateljski i progresivni nego ikad. Tradicionalni kultni oblik vizualnog identiteta tvrtke počeo je izgledati drugačije u novoj kombinaciji, odražavajući rast tvrtke i njezinu sposobnost promjene.[[Datoteka:Warner Bros. (2019) logo.svg|mini|desno|logo koji se koristi od 2019. Istodobno se koristi sa sljedećim logotipom od 2023.]] [[Datoteka:Warner Bros. Pictures 2019.svg|mini|desno|Logotip Warner Bros. Pictures koristi se od 2019.]] Uz originalni logo, studio imao i specijalne logotipe za razne filmove, serije i događaje. *Od 2022. godine upotreba [[Warner Bros. Discovery]] loga kao loga Warner Bros.-a počela je biti raširena, kao na primjer na parceli studija Water Tower. Također je postao korporativni logo Warner Bros. International Television Production i Warner Bros. Studio Tours u Hollywoodu i Tokiju u 2023. == Vanjske poveznice == * [http://www.warnerbros.com/ Warner Bros.] [[Kategorija:Američki brendovi]] 2ruw1o9d0ifosipq0ukdx19f89n5wq4 0 530074 3934674 3917219 2026-10-10T08:59:08Z PJ Geest 94653 Replace raster graph with SVG reconstruction: Timeline of Israel-Palestine fatalities 2008-2023.svg 3934674 wikitext text/x-wiki {{Tren}}{{Preuređivanje}}{{Čišćenje}}{{Standardi}}{{Infokutija vojni sukob | sukob = Rat u Gazi 2023. | slika = October 2023 Gaza−Israel conflict.svg | velicina_slike = 300px | opis_slike = Karta [[Gaza|pojasa Gaze]] i dio [[Izrael]]a. <br /> {{lijevo|{{legend2|#F08080}} [[Gaza|Pojas Gaze]] pod Palestinskom kontrolom.}} <br /> {{lijevo|{{legend2|#5788FF}} [[Gaza|Pojas Gaze]] pod [[Izrael]]skom kontrolom.}} <br /> {{lijevo|{{legend2|#9bf7f0}} Najdaljiji Izraelski napadi u Pojasu Gaze}} <br /> {{lijevo|{{legend2|#FFFF00}} Evakuisana područja unutar Izraela.}}<br /> | datum = 7. oktobar 2023 – danas ({{Starost u godinama, mjesecima, sedmicama i danima|month1=10|day1=7|year1=2023}}) | mjesto = Pojas Gaze i Izrael | status = U toku primirje na snazi od 10. oktobra 2025. godine u okviru prve faze mirovnog sporazuma. | strana1 = {{plainlist| * '''{{ZD slika|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svg}}''' [[Hamas]]:''' }} | strana2 = {{plainlist| * '''{{ZID|Izrael}}''' }} | komandant1 = {{plainlist| * {{ZD slika|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svg}} '''[[Jahja Sinvar]]''' * {{ZD slika|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svg}} '''[[Saleh al-Arouri]]''' * {{ZD slika|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svg}} '''[[Mohammed Deif]]''' * {{ZD slika|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svg}} '''[[Marwan Issa]]''' * {{ZD slika|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svg}} '''[[Mohammed Sinwar]]''' * {{ZD slika|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svg}} '''[[Izz al-Din al-Haddad]]''' * {{ZD slika|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svg}} '''[[Khalil al-Hayya]]''']<ref name=2024War>{{cite web |url=https://www.dostor.org/4613701|title=ما قصة فصائل المقاومة الجديدة التى دخلت على خط القتال مع حماس؟|date=22. 1. 2024|website=dostor.org|accessdate=25. 1. 2024}}</ref> }} | komandant2 = {{plainlist| * {{flagdeco|Izrael}} '''[[Benjamin Netanyahu]]''' * {{flagdeco|Izrael}} '''[[Yoav Gallant]]''' * {{flagdeco|Izrael}} '''[[Izrael Katz]]''' * {{flagdeco|Izrael}} '''[[Benny Gantz]]''' * {{flagdeco|Izrael}} '''[[Herzi Halevi]]''' * {{flagdeco|Izrael}} '''[[Eyal Zamir]]''' * {{flagdeco|Izrael}} '''[[Tomer Bar]]''' * {{flagdeco|Izrael}} '''[[Ronen Bar]]''' }} | snage1 = {{plainlist| * {{ZD slika|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svg}} '''Hamas:'''<br />~20.000–40.000<ref name="combined forces" >{{cite web|last1=Abraham |first1=Yuval |title='Lavender': The AI machine directing Israel's bombing spree in Gaza |url=https://www.972mag.com/lavender-ai-israeli-army-gaza/ |access-date=12. 6. 2024 |work=[[+972 Magazine]] |date=3. 4. 2024 |language=en |quote=as many as 37,000 Palestinians as suspected militants}}</ref> <ref name="Economic Times - 37K">{{cite web|title=How Israel is using 'Lavender' and 'Daddy' to identify 37,000 Hamas operatives |url=https://economictimes.indiatimes.com/news/defence/how-israel-is-using-lavender-and-daddy-to-identify-37000-hamas-operatives/articleshow/109155124.cms?from=mdr |access-date=12. 6. 2024|work=[[The Economic Times]] |date=9. 4. 2024 |quote=The "Lavender" system is designed to identify individuals suspected of being part of Hamas and Palestinian Islamic Jihad (PIJ), even targeting those with lower ranks for potential aerial bombardments. In the initial stages of the conflict, the military heavily relied on Lavender, leading to the system labeling up to 37,000 Palestinians as militants, along with their residences, for potential airstrikes.}}</ref> <ref name="CIA fact book" >{{Cite book |chapter-url=http://www.cia.gov/the-world-factbook/countries/gaza-strip/ |title=The World Factbook |title-link=The World Factbook |date=22. 5. 2024 |publisher=[[Central Intelligence Agency]] |chapter=Gaza Strip |access-date=8. 6. 2024 |archive-date=1. 6. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240601175527/https://www.cia.gov/the-world-factbook/countries/gaza-strip/ |url-status=dead }}</ref> <ref>>{{cite news|date=13. 10. 2023 |title=How Hamas secretly built a 'mini-army' to fight Israel |work=[[Reuters]] |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/how-hamas-secretly-built-mini-army-fight-israel-2023-10-13/ |access-date=13. 10. 2023 |archive-date=13. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231013214141/https://www.reuters.com/world/middle-east/how-hamas-secretly-built-mini-army-fight-israel-2023-10-13/ |url-status=live}}</ref> }} | snage2 = {{plainlist| * {{flagdeco|Izrael}} '''Izrael:'''<br />~529,500<ref>{{cite book|last=International Institute for Strategic Studies |url=https://www.iiss.org/publications/the-military-balance/the-military-balance-2021 |title=The Military Balance 2021 |date=25. 2. 2021 |publisher=[[Routledge]] |isbn=978-1-03-201227-8 |location=[[London]] |page=344 |author-link=International Institute for Strategic Studies |access-date=13. 10. 2023 |archive-date=21. 1. 2022 |archive-url=https://web.archive.org/web/20220121114152/https://www.iiss.org/publications/the-military-balance/the-military-balance-2021 |url-status=live}}</ref> i 360,000 rezervista<ref>{{cite news|url=https://www.washingtonpost.com/world/2023/10/10/israel-military-draft-reservists/ |title=Israel's massive mobilization of 360,000 reservists upends lives |date=10. 10. 2023|newspaper=[[The Washington Post]] |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20231030031425/https://www.washingtonpost.com/world/2023/10/10/israel-military-draft-reservists/ |archive-date=30. 10. 2023 |access-date=13. 10. 2023}}</ref>| }} | žrtve1 = {{plainlist| '''Pojas Gaze:''' * Prijavljeno je više od 80,168+ mrtvih<ref name="ap-deaths">{{Cite web|date=22. 11. 2025 |title=Israel launches strikes in Gaza ceasefire's latest test as hospitals say 24 killed|url=https://apnews.com/article/gaza-israel-palestinians-hamas-war-news-535e21d36eea41fb9bba645ee7db014c|access-date=22. 11. 2025 |website=[[Associated Press]]}}</ref> ** 9,500 nestalih i pretpostavlja se da su mrtvi<ref>{{cite web | url=https://english.news.cn/20251012/b2f388654c924663aea4157524996adb/c.html&ved=2ahUKEwiGhMap1bCQAxUkXGwGHa1mNRY4ChAWegQIMxAB&usg=AOvVaw2lc9REcWuxheCN5-xvdTLU | title=9500 people still missing in Gaza: civil defense | website=Xinhua | date=11. 10. 2025 }}{{Mrtav link}}</ref> * Indirektne smrti, moguće da su višestruko veće ** oko 10,000+ (smrti od gladi)<ref>{{cite web|last=de Waal |first=Alex |author-link=Alex de Waal |date=28. 8. 2025 |title=How Many People Have Died of Famine in Gaza? (Updated) |url=https://worldpeacefoundation.org/blog/how-many-people-have-died-of-famine-in-gaza-updated/ |website=[[World Peace Foundation]] |archive-url= |archive-date=}}</ref> * 171,152+ ranjenih<ref name="ap-deaths"/> * Više od 12,000 zatvorenih<ref>{{Cite web|url=https://www.aljazeera.com/news/liveblog/2025/5/30/live-israel-forces-new-displacement-in-north-gaza-as-strikes-intensify?update=3742769|title=More than 12,000 Palestinians taken prisoner by Israel from Gaza: Monitor|date=30. 5. 2025|website=Al Jazeera}}</ref> '''Zapadna Obala:''' * 1,012 mrtvih * 7,370+ ranjenih '''Izrael:''' * 1,609 militanata ubijeno i više od 200 zarobljeno<ref name="mako militants killed" >{{Cite web | url=https://www.mako.co.il/news-military/2024_q1/Article-bb644614196ed81026.htm | title=הבקשה של פיקוד הדרום בלילה שלפני הטבח - והסירוב {{!}} פרסום ראשון | website=N12 | date=26. 2. 2024 | archive-url=https://web.archive.org/web/20240226203217/https://www.mako.co.il/news-military/2024_q1/Article-bb644614196ed81026.htm | archive-date=26. 2. 2024 | url-status=live }}</ref> ---- * Ukupno ubijeno: 88,627+ }} | žrtve2 = {{plainlist| '''Ukupno:''' * 1,009 ubijenih civila * 1,092 ubijenih oružanih snaga * 13,500+ civila i vojnika ranjeno<ref>{{Cite web|last=Benson |first=Pesach |date=22. 1. 2024 |title=13,572 Israelis injured since Oct. 7 |url=https://www.jns.org/13572-israelis-injured-since-oct-7/ |access-date=24. 5. 2024 |website=[[Jewish News Syndicate]]}}</ref> * 251 zarobljeno ili oteto (85 ubijeno) ---- * Ukupno ubijeno: 2,101 }} }} Rat u Gazi je započeo kada je [[Hamas]] započeo oružani napad 7. oktobra 2023. godine kada su iznenada napali [[Izrael]], u kojem je ubijeno 1,195 Izraelaca i stranih državljana, a 251ih je uzeto za taoce. Od početka Izraelske ofanzive koja je odma nastupila, preko 70.000 Palestinaca u Gazi je ubijeno, skoro polovina njih su žena i djece, a više od 171.000 je povrijeđeno.<ref>{{Cite news|last1=Al-Mughrabi |first1=Nidal |last2=Farge |first2=Emma |date=29. 7. 2025|title=How many Palestinians has Israel's Gaza offensive killed? |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/how-many-palestinians-has-israels-gaza-offensive-killed-2025-03-24/ |url-status=live |archive-url=https://archive.today/20251021064605/https://www.reuters.com/world/middle-east/how-many-palestinians-has-israels-gaza-offensive-killed-2025-03-24/ |archive-date=21. 10. 2025 |access-date=21. 10. 2025 |work=[[Reuters]]}}</ref><ref>{{Cite web|date=6. 12. 2025|title=Qatari leader says the Gaza ceasefire is at a critical moment|url=https://apnews.com/article/israel-palestinians-hamas-gaza-ceasefire-qatar-fcb25428b144a1be8915b57c12b9e40e|access-date=14. 12. 2025 |website=[[Associated Press]]}}</ref><ref name="jordannews-deaths">{{Cite web|date=13. 2. 2025 |title=386 Killed Since Ceasefire in Gaza|url=https://www.jordannews.jo/Section-20/Middle-East/386-Killed-Since-Ceasefire-in-Gaza-47336|access-date=14. 12. 2025 |website=Jordan News}}</ref> Kada su [[Izraelske odbradbene snage|IDF]] preuzele vodstvo time što su Hamas otjerale s teritorija, pokrenli su bombardovanje i izvršili invaziju na Gazu 27. oktobra. Ubile su razne vođe Hamasa i izvan nje. Privremeno primirje iz novembra 2023. godine je prekšreno, a drugo u januaru 2025. godine je završilo iznenadnim napadima Izraela u martu iste godine. Treće primirje stupilo je na snagu 10. oktobra 2025. nakon što su Izrael i Hamas pristali na prvu fazu mirovnog plana koji je sastavljen od strane [[Sjedinjene Američke Države|SAD]].<ref name="theguardian20251009">{{cite news|title='First phase' of ceasefire deal to end war in Gaza agreed by Israel and Hamas|url=https://www.theguardian.com/world/2025/oct/09/first-phase-of-ceasefire-deal-to-end-war-in-gaza-agreed-by-israel-and-hamas |work=[[The Guardian]] |access-date=8. 10. 2025 |date=8. 10. 2025|archive-url= |archive-date=}}</ref><ref name="wsj20251010">{{cite news|title=Israel Says Cease-Fire Has Begun, Troops Withdraw From Parts of Gaza |url=https://www.wsj.com/world/middle-east/israel-says-cease-fire-has-begun-troops-start-withdrawing-from-parts-of-gaza-098b90dc |date=10. 10. 2025 |work=[[The Wall Street Journal]] |archive-url= |archive-date=}}</ref> Rat je rezultirao humanitarnom krizom u Gazi. Izraelske je blokirao slanje osnovnih potrepština, koja čini još većom humanitarnom krizom te je Izrael velike dijelove gradova unišitio koji su nenastanjiva, te je dalje uništavao bolnice, groblja, zdrastvene radnike i druge...<ref>{{Cite news|title=Israel: Starvation Used as Weapon of War in Gaza |work=[[Human Rights Watch]] | date=18. 12. 2023|url=https://www.hrw.org/news/2023/12/18/israel-starvation-used-weapon-war-gaza |access-date=22. 9. 2024 |language=en |archive-date=19. 12. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231219204134/https://www.hrw.org/news/2023/12/18/israel-starvation-used-weapon-war-gaza |url-status=live}}</ref><ref name="RIFGS">{{Cite news |title=Gazans face hunger crisis as aid blockade nears two months |url=https://news.un.org/en/story/2025/04/1162666 |date=28. 4. 2025 |access-date=4. 5. 2025 |website=UN News |language=en |archive-date=27. 9. 2025 |archive-url=https://web.archive.org/web/20250927221235/https://news.un.org/en/story/2025/04/1162666 |url-status=dead }}</ref><ref>{{Cite news|title=GAZA STRIP: Famine confirmed in Gaza Governorate, projected to expand | date=22. 8. 2025|url=https://www.ipcinfo.org/ipcinfo-website/countries-in-focus-archive/issue-134/en/ |website=IPC |access-date=22. 8. 2025}}</ref><ref name="Palumbo-2024">{{Cite news|last1=Palumbo |first1=Daniele |last2=Abutaleb |first2=Abdelrahman |last3=Cusiac |first3=Paul |last4=Rivault |first4=Erwan |date=30. 1. 2024|title=At least half of Gaza's buildings damaged or destroyed, new analysis shows |url=https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-68006607 |work=[[BBC News]] |access-date=1. 2. 2024 |archive-url=https://archive.today/20240131003228/https://www.bbc.com/news/world-middle-east-68006607 |archive-date=31. 1. 2024 |url-status=live}}</ref> Izrael je od početka rata zatvorio hljade Palestinaca iz Gaze i Zapadne obale bez ikakvog razloga.<ref>{{Cite news|title=Urgently investigate inhumane treatment and enforced disappearance of Palestinians detainees from Gaza| date=20. 12. 2023|url=https://www.amnesty.org/en/latest/news/2023/12/urgently-investigate-inhumane-treatment-and-enforced-disappearance-of-palestinians-detainees-from-gaza/ |access-date=19. 10. 2025 |website=Amnesty International |language=en}}</ref> Čitavih 2,3 miliona palestinskog stanovništva je raseljeno. Konsenzus naučnika je utvrdio da je Izrael učinio [[genocid]] u Gazi.<ref name="Albanese20241">{{Cite report|last1=Albanese |first1=Francesca |title=Anatomy of a Genocide: Report of the Special Rapporteur on the situation of human rights in the Palestinian territories occupied since 1967, Francesca Albanese |url=https://documents.un.org/doc/undoc/gen/g24/046/11/pdf/g2404611.pdf |date=25. 3. 2024 |publisher=[[United Nations Special Rapporteur on the occupied Palestinian territories]] |author1-link=Francesca Albanese |page=1 |quote=By analysing the patterns of violence and Israeli policies in its onslaught on Gaza, the present report concludes that there are reasonable grounds to believe that the threshold indicating that Israel has committed genocide has been met}}</ref> Iz [[Ujedinjene Nacije|UNa]] su zaključili da je Izrael počinio četiri od pet djela genocida. Ostale organizacije za ljudska prava su izjavili da su Izrael i Hamas počniili i druge ratne zločine poput mučenja, silovanja.<ref>{{Cite news|url=https://ora.ox.ac.uk/objects/uuid:9f903ef4-702f-4391-ab59-4e7506124964|doi=10.1017/ajil.2024.53 |title=International Law in Gaza: Belligerent Intent and Provisional Measures |date=2024 |last1=Dannenbaum |first1=Tom |last2=Dill |first2=Janina |journal=[[American Journal of International Law]] |volume=118 |issue=4 |pages=659–683}}</ref> Izrael je primao velike količine nauružanja od SAD-a.<ref>{{Cite news|title=Germany, a Loyal Israel Ally, Begins to Shift Tone as Gaza Toll Mounts |url=https://www.nytimes.com/2024/03/29/world/europe/germany-israel-gaza.html |work=[[The New York Times]] |date=29. 3. 2024 |access-date=29. 3. 2024 |archive-date=29. 3. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240329144021/https://www.nytimes.com/2024/03/29/world/europe/germany-israel-gaza.html |url-status=live}}</ref> Rat je se regionalno proširio, uključujući dvanaestvo dnevni iransko-izraelski rat, izralske operacije u [[Sirija|Sriji]] koja je i doprinijela padu Assadovog režima. Širom svijeta se održavaju protesti za prekid rata, kao i porast [[antisemitizam|antisemitizma]] i [[antipalestinski rasizam|antipalestinskog rasizma]]. == Nazivi == Vlada Izraela rat naziva "rat željeznih mačeva"<ref>{{Cite web|url=https://main.knesset.gov.il/EN/About/Lexicon/Pages/SwordsIron.aspx|date=n.d. |title=Swords of Iron |website=knesset.gov.il}}</ref>, dok od oktobra 2025. godine su počeli ga i nazivati "ratom otkupljena".<ref>{{Cite web|url=https://www.timesofisrael.com/unsatisfied-with-swords-of-iron-as-name-of-gaza-war-netanyahu-floats-alternatives/|date=18. 12. 2023 |title=Unsatisfied with 'Swords of Iron' as name of Gaza war, Netanyahu floats alternatives |access-date=10. 12. 2024 |work=[[The Times of Israel]] |language=en-US |archive-url=https://web.archive.org/web/20250115234800/https://www.timesofisrael.com/unsatisfied-with-swords-of-iron-as-name-of-gaza-war-netanyahu-floats-alternatives/ |archive-date=15. 1. 2025 |url-status=live}}</ref><ref name="jns20240101">{{Cite web|last=Cohen |first=Shirit Avitan |date=1. 1. 2024|title=Iron Swords or Genesis? The effort to rename war |url=https://www.jns.org/iron-swords-or-genesis-the-behind-the-scenes-effort-to-rename-war/ |access-date=10. 12. 2024 |website=[[Jewish News Syndicate]] |language=en-US |archive-url=https://web.archive.org/web/20250505090554/https://www.jns.org/iron-swords-or-genesis-the-behind-the-scenes-effort-to-rename-war/ |archive-date=5. 5. 2025 |url-status=live}}</ref> Palestinske militante grupacije ga nazivaju "bitkom kod poplave Al-Aksa".<ref>{{Cite web|date=7. 10. 2024 |script-title=ar:معركة طوفان الأقصى نقطة تَحوّل استراتيجية في نضالنا والمقاومة لن تنكسر |title=maerakat tufan al'aqsaa nuqtat tahwwl astiratijiat fi nidalina walmuqawamat lan tankasir |trans-title=The Battle of the Flood of Al-Aqsa is a strategic turning point in our struggle and the resistance will not be broken |url=https://pflp-lb.org/?p=4548 |access-date=10. 12. 2024 |website=[[Popular Front for the Liberation of Palestine]], Lebanon Branch |language=ar |archive-url=https://web.archive.org/web/20250514175504/https://pflp-lb.org/?p=4548 |archive-date=14. 5. 2025 |url-status=live}}</ref> Mediji su nazvali "ratom Izraela i Hamasa", "rat protiv Gaze", "rat 7. oktobra"... == Prijeratna historija == [[File:Timeline of Israel-Palestine fatalities 2008-2023.svg|thumb|upright=1.15|Izraelske i Palestinske smrti tokom napada u Oktobru 2023. godine, koji su većina bili civili.<ref name="Alfonseca-2023">{{Cite news|last1=Alfonseca |first1=Kiara |date=11. 10. 2023|title=Palestinian civilians suffer in Israel–Gaza crossfire as death toll rises |work=[[ABC News (United States)|ABC News]] |url=https://abcnews.go.com/International/palestinian-civilians-suffer-israel-hamas-crossfire-death-toll/story?id=103828889 |url-status=live |access-date=12. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231012150320/https://abcnews.go.com/International/palestinian-civilians-suffer-israel-hamas-crossfire-death-toll/story?id=103828889 |archive-date=12. 10. 2023}}</ref>|alt=A bar chart from 2008 to before October 2023. 6,407 Palestinians have been killed during this time frame, while a smaller 308 Israelis have been killed.]] Rat u Gazi je dio Izraelsko-Palestinskih sukoba.<ref>{{Cite book|last=Khalidi |first=Rashid |author-link=Rashid Khalidi |url=https://books.google.com/books?id=xXlwDwAAQBAJ |title=The Hundred Years' War on Palestine: A History of Settler Colonialism and Resistance, 1917–2017 |publisher=[[Henry Holt and Company]] |year=2020 |isbn=978-1-62779-854-9 |pages=7–8}}</ref> U Palestinskom ratu 1948. godine , preko 700.000 je pobjeglo ili protjerano, a država Izrael je uspostavljena nad većim dijelom tadašnje Palestine, s izuzetkom dvije teritorije koje su ostale odvojene a to su Zapadna obala i Pojas Gaze.<ref>{{Cite book|last=Morris |first=Benny |url=https://doi.org/10.12987/9780300145243 |title=1948 |date=31. 12. 2017 |publisher=Yale University Press |doi=10.12987/9780300145243 |isbn=978-0-300-14524-3}}</ref> Nakon šestodnevnog rata 1967. gdoine, Izrael je okupirao obje palestinske teritorije.<ref name="El Deeb-2023">{{Cite news|last=El Deeb |first=Sarah |date=9. 10. 2023|title=What is Hamas? The group that rules the Gaza Strip has fought several rounds of war with Israel |url=https://apnews.com/article/hamas-gaza-palestinian-authority-israel-war-ed7018dbaae09b81513daf3bda38109a |access-date=5. 12. 2023|work=[[Associated Press]] |archive-date=23. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231023140259/https://apnews.com/article/hamas-gaza-palestinian-authority-israel-war-ed7018dbaae09b81513daf3bda38109a |url-status=live}}</ref> U narednim periodima dogodila us se dva ustanka Palestinaca protiv Izraelske okupacije: prva se desila 1987. a druga 2000te godine, pri čemu je rezultiralo time da se Izrael povuče iz Gaze 2005. godine.<ref>{{Cite journal|date=13. 10. 2023 |title=Frequently asked questions on ICRC's work in Israel and the occupied territories |url=https://www.icrc.org/en/document/frequently-asked-questions-icrcs-work-israel-and-occupied-territories |url-status=live |journal=[[International Committee of the Red Cross]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20231029201111/https://www.icrc.org/en/document/frequently-asked-questions-icrcs-work-israel-and-occupied-territories|archive-date=29. 10. 2023 |access-date=30. 10. 2023}}</ref> Od 2007. godine, Pojasom Gaze upravlja [[Hamas]], dok je Zapadna obala pod kontrolom [[Palestinska uprava|Palestinske uprave]].<ref>{{Cite news|last1=Perry |first1=Tom |last2=McDowall |first2=Angus |date=7. 10. 2023|title=Timeline of conflict between Israel and Palestinians in Gaza |work=[[Reuters]] |editor-last=Harvey |editor-first=Jan |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/conflict-between-israel-palestinians-gaza-2023-10-07/ |access-date=7. 10. 2023 |archive-date=7. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231007105909/https://www.reuters.com/world/middle-east/conflict-between-israel-palestinians-gaza-2023-10-07/ |url-status=live}}</ref><ref name="Kane-2023">{{Cite magazine|last1=Kane |first1=Alex |last2=Cohen |first2=Mari |last3=Shamir |first3=Jonathan |last4=Scher |first4=Isaac |date=10. 10. 2023 |title=The Hamas Attacks and Israeli Response: An Explainer |url=https://jewishcurrents.org/the-hamas-attacks-and-israeli-response-an-explainer |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20231014223844/https://jewishcurrents.org/the-hamas-attacks-and-israeli-response-an-explainer |archive-date=14. 10. 2023 |access-date=15. 10. 2023 |magazine=[[Jewish Currents]]}}</ref> Do 2023. godine [[UNRWA]] je izjavila da je 81% stanovništva živjelo ispod prosjeka siromaštva, a 63% nije imalo dovoljno hrane, te su ovisili o međunarodnoj pomoći. Do sada su se odvila četiri rata između Hamasa i Izraela, pri čemu je u ovim ratovima poginulo približno 6,400 Palestinaca i 300 Izraelaca. U periodu 2018-2019. godine odraži su veliki protesti u blizini granica Gaze i Izraela, na kojim se pozivalo na pravo na povratak pri čemu su IDF nasilno zaustavili proteste tako što su ubivši stotine i ranivši hiljade Palestinaca sa snajperima. Ubrzo nakon kratkog rata 2021. godine, [[Hamas]] počelo je s planiranjem novog rata protiv Izraela, što se na kraju i dogodio 7. oktobra 2023. godine.<ref name="Schneider-2023">{{Cite news|last=Schneider |first=Tal |date=8. 10. 2023|title=For years, Netanyahu propped up Hamas. Now it's blown up in our faces |url=https://www.timesofisrael.com/for-years-netanyahu-propped-up-hamas-now-its-blown-up-in-our-faces/ |access-date=10. 10. 2023 |work=[[The Times of Israel]] |archive-date=10. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231010105701/https://www.timesofisrael.com/for-years-netanyahu-propped-up-hamas-now-its-blown-up-in-our-faces/ |url-status=live}}</ref><ref name="Foreign Policy-2021">{{Cite news|url=https://foreignpolicy.com/2021/06/15/israels-big-new-shift-in-hamas-policy/ |title=Israel's Big New Shift in Hamas Policy |work=[[Foreign Policy]] |access-date=28. 10. 2023|date=15. 6. 2021 |archive-date=27. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231027132032/https://foreignpolicy.com/2021/06/15/israels-big-new-shift-in-hamas-policy/ |url-status=live}}</ref><ref name="The New York Times-2023">{{Cite news|url=https://www.nytimes.com/2023/10/29/world/middleeast/israel-intelligence-hamas-attack.html |title=How Years of Israeli Failures on Hamas Led to a Devastating Attack |work=[[The New York Times]] |date=30. 10. 2023 |access-date=30. 10. 2023 |archive-date=30. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231030000459/https://www.nytimes.com/2023/10/29/world/middleeast/israel-intelligence-hamas-attack.html |url-status=live}}</ref> Hamas je izjavio da je napad bio njihov odgovor na izraelsku okupaciju, blokadu Pojasa Gaze i oštećenje džamije Al-Aksa, nasilja ilegalnih izraelskih doseljenika nad Palestincima... == Rat u Izraelu i Gazi == === Napad Hamasa na Izrael === Ujutro 7. oktobra 2023. godine,<ref name="aj7oct-retaliation">{{Cite news|url=https://www.aljazeera.com/news/2023/10/7/sirens-warn-of-rockets-launched-towards-israel-from-gaza-news-reports |title=Israel retaliation kills 230 Palestinians after Hamas operation |date=7. 10. 2023|work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |access-date=18. 10. 2023 |archive-date=7. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231007053106/https://www.aljazeera.com/news/2023/10/7/sirens-warn-of-rockets-launched-towards-israel-from-gaza-news-reports |url-status=live}}</ref> tokom jevrejskih praznika [[Simchat Tora]] i [[Šemini Aceret]] na [[Šabat]], Hamas je najavio početak operacije "Poplava Al-Aksa", čime je otpočeo sa ispaljivanjem između 3,000 i 5,000 raketa iz Pojasa Gaze na Izrael u roku od 20. minuta, čime je najmanje ubio pet osoba.<ref>{{Cite news|date=8. 10. 2023 |title=Around 1,000 dead in Israel–Hamas war, as Lebanon's Hezbollah also launches strikes |work=[[South China Morning Post]] |url=https://www.scmp.com/news/world/middle-east/article/3237210/hundreds-dead-israel-hamas-war-lebanons-hezbollah-launches-attacks |access-date=9. 10. 2023 |archive-date=8. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231008185151/https://www.scmp.com/news/world/middle-east/article/3237210/hundreds-dead-israel-hamas-war-lebanons-hezbollah-launches-attacks |url-status=live}}</ref><ref name="aj7oct-escalation">{{Cite news|url=https://www.aljazeera.com/news/liveblog/2023/10/7/israel-palestine-escalation-live-news-barrage-of-rockets-fired-from-gaza |title=Israel–Palestine escalation live news: Hamas starts Operation Al-Aqsa Flood |date=7. 10. 2023 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |access-date=7. 10. 2023 |archive-date=7. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231007062723/https://www.aljazeera.com/news/liveblog/2023/10/7/israel-palestine-escalation-live-news-barrage-of-rockets-fired-from-gaza |url-status=live}}</ref><ref name="McKernan-20231007">{{Cite news|last=McKernan |first=Bethan |date=7. 10. 2023 |title=Hamas launches surprise attack on Israel as Palestinian gunmen reported in south |work=[[The Guardian]] |url=https://www.theguardian.com/world/2023/oct/07/hamas-launches-surprise-attack-on-israel-as-palestinian-gunmen-reported-in-south |access-date=7. 10. 2023 |archive-date=7. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231007101214/https://www.theguardian.com/world/2023/oct/07/hamas-launches-surprise-attack-on-israel-as-palestinian-gunmen-reported-in-south |url-status=live}}</ref> U večernjim satima, Hamas je lansirao još otprilike 150 raketa. Istovremeno, oko 3.000 pripadnika Hamasa se infiltriralo u Izrael iz Gaze koristeći kamione, motocikle, glisere. Preuzeli su kontrolne punktove u Kerem Šalomu i Erezu te napravili na pet različitih mjesta otvore na graničnoj ogradi..<ref>{{Cite news|last=Beaule |first=Victoria |date=12. 10. 2023 |title=A detailed look at how Hamas secretly crossed into Israel |url=https://abcnews.go.com/International/detailed-hamas-secretly-crossed-israel/story?id=103917182 |access-date=12. 10. 2023 |work=[[ABC News (United States)|ABC News]] |archive-date=15. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231015144511/https://abcnews.go.com/International/detailed-hamas-secretly-crossed-israel/story?id=103917182 |url-status=live}}</ref> Masakrirali su civile, palili kuće, uzimali taoce. U masakru na muzičkom festivalu u blizini Re'ima, ubijeno je najmanje 325. osoba, a više ih je povrijeđeno ili uzeto za taoce. Hamas je ukupno 251 osobuu zeo za taoce, većinom su bili civili, uključujući djecu, starije osobe.<ref name="Vinograd-2023">{{Cite news|last1=Vinograd |first1=Cassandra |last2=Kershner |first2=Isabel |date=9. 10. 2023 |title=Hamas Took Scores of Hostages From Israel. Here's What We Know About Them. |url=https://www.nytimes.com/2023/10/09/world/middleeast/israel-hostages-hamas-explained.html |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20231009195144/https://www.nytimes.com/2023/10/09/world/middleeast/israel-hostages-hamas-explained.html |archive-date=9. 10. 2023 |access-date=9. 10. 2023 |work=[[The New York Times]]}}</ref> Prema izvještajima Hamas je i vršio seksualno i rodno nasilje tokom napada.<ref name="washingtonpost20231125">{{Cite news|last=Rubin |first=Shira |date=25. 11. 2023 |title=Israel investigates an elusive, horrific enemy: Rape as a weapon of war |url=https://www.washingtonpost.com/world/2023/11/25/israel-hamas-rape-sexual-violence/ |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20231128081253/https://www.washingtonpost.com/world/2023/11/25/israel-hamas-rape-sexual-violence/ |archive-date=28. 11. 2023 |access-date=29. 11. 2023 |newspaper=[[The Washington Post]]}}</ref> === Napad Izraela na Gazu (oktobar 2023.) === [[Datoteka:Palestinians injured by an Israeli airstrike in Deir el-Balah, Gaza Strip.jpg|thumb|Liječenje Palestinske bebe nakon Izraelskog zračnog napada]] [[Datoteka:Injured Palestinians including children receive treatment at Al-Aqsa Martyrs Hospital after Israeli airstrike of the Nuseirat refugee camp, Gaza Strip.jpg|thumb|Povrijeđeni Palestinci, uključujući djecu primaju liječenje u bolnici Al-Aksa nakon Izraelskog zračnog napada na [[Nuseirat Kamp]]]] [[Datoteka:A Palestinian refugee carries his injured grandchildren from the Israeli bombing of Nuseirat Camp, Gaza Strip.jpg|thumb|Flag_of_al-Qassam_Brigades.svgc nosi svoje unuke nakon zračnih napada]] [[Datoteka:Damage in Gaza Strip during the October 2023 - 29.jpg|thumb|Šteta nakon izraelskog zračnog napada na područje El-Remala u gradu Gazi u oktobru 2023.]] [[Datoteka:Continued Israeli airstrike of the Gaza Strip.jpg|thumb|Zračni napadi u Gazi]] [[Izraelske odbradbene snage|IDF]] su započele protivnapad nakon nekoliko sati napada Hamasa na Izrael.<ref>{{Cite news|url=https://www.timesofisrael.com/many-israelis-accuse-governments-of-inept-chaotic-response-to-october-7-massacre/ |title=Many Israelis accuse government's of inept, chaotic response to October 7 massacre |date=26. 10. 2023 |work=[[Times of Israel]] |access-date=13. 11. 2023 |archive-date=13. 11. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231113074458/https://www.timesofisrael.com/many-israelis-accuse-governments-of-inept-chaotic-response-to-october-7-massacre/ |url-status=live}}</ref> [[Benjamin Netanyahu]] izjavio je da je zemlja u ratu te zaprijeti da će sva područja na kojem se Hamas nalazi pretvoriti u ruševine", te pozvao stanovnike Gaze da se evakuišu iz Gaze.<ref>{{Cite news|title=Netanyahu: We will turn places where Hamas is hiding into 'cities of ruins' |url=https://www.ynetnews.com/article/skforn1za |work=[[Ynet]] |date=7. 10. 2023 |access-date=15. 10. 2023 |archive-date=15. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231015164027/https://www.ynetnews.com/article/skforn1za |url-status=live}}</ref> Izrael koja je snabdjievala 80% elektricne energije Gaze je isključila struju u tom području.<ref name="Gritten-2023">{{Cite news|url=https://www.bbc.com/news/world-middle-east-67036625 |title=Strikes on Gaza after Palestinian militants enter Israel |date=7. 10. 2023 |work=[[BBC News]] |first=David |last=Gritten |access-date=7. 10. 2023 |archive-date=7. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231007045410/https://www.bbc.com/news/world-middle-east-67036625 |url-status=live}}</ref> Iz IDF-a su mobilizirali desetine hiljada vojnika rezervista,<ref name="Gritten-2023" /> te proglasili vanredno stanje za područje unutar 80 kilometara od Gaze. Prema izvještajima rezeristi su raspoređeni u Gazi, na Zapadnoj obali i duž granice s Libanom i Sirijom.<ref>{{Cite news|url=https://english.alarabiya.net/News/middle-east/2023/10/07/Army-says-it-is-fighting-Gaza-militants-who-entered-Israel-by-land-sea-and-air- |title=Army says it is fighting Gaza militants who entered Israel by land, sea and air |date=7. 10. 2023 |work=[[Al Arabiya]] |access-date=7. 10. 2023 |archive-date=7. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231007112343/https://english.alarabiya.net/News/middle-east/2023/10/07/Army-says-it-is-fighting-Gaza-militants-who-entered-Israel-by-land-sea-and-air- |url-status=live}}</ref> Dana 9 ili 10. oktobra Hamas je ponudi da će osloboditi sve taoce ako Izrael odustane od planiranih napada na Pojas Gaze, ali je izraelska vlada tu ponudu odbila.<ref>{{Cite web|last=Allon |first=Gideon |date=26. 4. 2024 |title='No doubt' Netanyahu preventing hostage deal, charges ex-spokesman of Families Forum |url=https://www.timesofisrael.com/no-doubt-netanyahu-preventing-hostage-deal-charges-ex-spokesman-of-families-forum/ |work=[[The Times of Israel]] |access-date=25. 9. 2024 |archive-date=25. 9. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240925230750/https://www.timesofisrael.com/no-doubt-netanyahu-preventing-hostage-deal-charges-ex-spokesman-of-families-forum/ |url-status=live}}</ref> ==== Blokiranje, bombardovanje i evakuacija ==== [[Datoteka:Palestinians injured by an Israeli airstrike in Deir el-Balah, Gaza Strip 2.jpg|thumb|Doktori liječe Palestinca povrijeđenog u izraelskom zračnom napadu u Deir el-Balahu]] [[Datoteka:Tasnim News Agency - Report from child casualties in Gaza.webm|thumb|Snimljeni intervjui s preživjelima tokom izralelskih zračnih napada u oktobru 2023. godine.]] [[Datoteka:Palestinian injured including children as a result of an Israeli bombing of Gaza Strip.jpg|thumb|Liječenje povrijeđene Palestinske djece]] [[Datoteka:Injured Palestinian by an Israeli airstrike of a house in Deir el-Balah, Gaza Strip.jpg|thumb|Ljudi bježe nakon izraelskog zračnog napada na kuću u Deir el-Balahu]] [[Datoteka:A newborn baby was killed as a result of the Israeli airstrike of Nuseirat camp, Gaza Strip.jpg|thumb|right|Novorođenče poginulo u izraelskom vazdušnom napadu]] Izrael je izveo zračne napade za koje su tvrdili da su ciljali Hamas,<ref name="aj7oct-escalation" /><ref name="Bayer-2023">{{Cite news|last1=Bayer |first1=Lili |last2=Ho |first2=Vivian |last3=Fulton |first3=Adam |last4=Yang |first4=Maya<!-- author names are changing over time --> |date=7. 1. 2023 |title=Israel declares state of war after Hamas fires thousands of rockets and 'militants cross border' – live |work=[[The Guardian]] |url=https://www.theguardian.com/world/live/2023/oct/07/hamas-launches-attack-on-israel-with-5000-rockets-live |access-date=7. 10. 2023 |archive-date=7. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231007071116/https://www.theguardian.com/world/live/2023/oct/07/hamas-launches-attack-on-israel-with-5000-rockets-live |url-status=live}}</ref><ref name="Knell-2023">{{Cite news|last1=Knell |first1=Yolande |last2=Abu Alouf |first2=Rushi |last3=Gritten |first3=David |date=8. 10. 2023|url=https://www.bbc.com/news/world-middle-east-67045138 |title=Israeli forces fight to drive out Hamas militants and free hostages |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20231008100223/https://www.bbc.com/news/world-middle-east-67045138 |archive-date=8. 10. 2023|work=[[BBC News]] |access-date=17. 10. 2023}}</ref> koristeći softver za umjetnu inteligenciju Habsora.<ref>{{Cite news|first1=Harry |last1=Davies |first2=Bethan |last2=McKernan |first3=Dan |last3=Sabbagh |url=https://www.theguardian.com/world/2023/dec/01/the-gospel-how-israel-uses-ai-to-select-bombing-targets |title='The Gospel': how Israel uses AI to select bombing targets in Gaza |work=[[The Guardian]] |date=1. 12. 2023 |access-date=3. 12. 2023 |archive-date=2. 12. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231202224018/https://www.theguardian.com/world/2023/dec/01/the-gospel-how-israel-uses-ai-to-select-bombing-targets |url-status=live}}</ref> U zračnim napadima je u prosjeku dnevno ubijano 350 osoba tokom prvih 20 dana, što je ukupno preko 7,000 ubijenih u tom periodu.<ref>{{Cite news|first=Rania R.a. |last=Abushamala |url=https://www.aa.com.tr/en/middle-east/palestinian-death-toll-from-israeli-attacks-on-gaza-surges-to-7-028/3033512 |title=Palestinian death toll from Israeli attacks on Gaza surges to 7,028 |work=[[Anadolu Agency]] |date=26. 10. 2023}}</ref> Dana 9. oktobra Ministar odbrane Gallant najavio je potpunu blokadu u Pojasu Gaze, čime su prekinuli snabdijeanje struje, onemogućili ulazak hrane i goriva što je izazvalo oštre kritike Humas Rights Watcha. Gallant je pod pritiskom [[Joe Biden]]a popustio te je postignut sporazum kojim se dozvoljava ulazak pomoći u Gazu.<ref name="Fergal Keane-2024">{{Cite news|date=2. 3. 2024 |title=Fergal Keane: Aid convoy tragedy shows fear of starvation haunts Gaza |url=https://www.bbc.com/news/world-middle-east-68456718 |access-date=3. 4. 2024 |work=[[BBC News]] |archive-date=15. 3. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240315042049/https://www.bbc.com/news/world-middle-east-68456718 |url-status=live}}</ref> Prvi takav konvoj pomoći je uđau u Gazu 21. oktobra dok gorivo nije stiglo do novembra.<ref>{{Cite news|title=In pictures: Trucks carry aid into Gaza for the first time since the outbreak of the Israel–Hamas war |url=https://www.cnbc.com/2023/10/21/israel-hamas-war-updates-and-latest-news-on-gaza-conflict.html |access-date=30. 12. 2023 |work=[[CNBC]] |date=21. 10. 2023}}</ref> Dana 13. oktobra, IDF je naredio svim civilima u gradu da se evakuišu južno od Gaze.<ref>{{Cite news|date=13. 10. 2023 |title=Israel orders 1.1 million people in Gaza to move south: What to know |url=https://www.aljazeera.com/news/2023/10/13/israel-orders-1-1-million-people-in-gaza-to-move-south-what-to-know |access-date=23. 7. 2024 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |language=en |archive-date=18. 7. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240718213634/https://www.aljazeera.com/news/2023/10/13/israel-orders-1-1-million-people-in-gaza-to-move-south-what-to-know |url-status=live}}</ref> Takva odluka je oštro kritikovana te su IDF naredili šestosatni rok za evakuisanje.<ref>{{Cite news|date=14. 10. 2023 |title=Israel announces 6-hour window for Gazans fleeing south, as troops gather near border |work=[[CNN]] |url=https://edition.cnn.com/2023/10/14/middleeast/gaza-israel-evacuation-saturday-intl-hnk/index.html |access-date=14. 10. 2023 |archive-date=14. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231014115624/https://edition.cnn.com/2023/10/14/middleeast/gaza-israel-evacuation-saturday-intl-hnk/index.html |url-status=live}}</ref> === Od početka rata do prvog primirja (oktobar-novembar 2024.) === [[Datoteka:SoI-War 23-10-29 IDF 01-11.jpg|thumb|Izraelska vojska tokom kopnenih napada]] Dana 27. oktobra, nakon što je Izrael mobilizirao preko 100.000 vojnika, IDF je pokrenuo kopneni napad na dijelove sjeverne Gaze<ref>{{Cite news|last1=Ravid |first1=Barak |title=Israeli military launches major ground incursion in Gaza |url=https://www.axios.com/2023/10/27/israel-hamas-ground-invasion-gaza |access-date=28. 10. 2023 |work=[[Axios (website)|Axios]] |date=28. 10. 2023 |archive-date=28. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231028002239/https://www.axios.com/2023/10/27/israel-hamas-ground-invasion-gaza |url-status=live}}</ref>. Izraelski zračni napadi ciljani su na područja u blizini bolnice Al-Quds, gdje se, vjerujući sklonilo oko 14.000 civila.<ref name="Jackson-2023">{{Cite news|last=Jackson |first=Patrick |date=28. 10. 2023 |title=Israel Gaza live news: Doctors in Gaza say Israel has told them to evacuate a key hospital in Gaza City |url=https://www.bbc.co.uk/news/live/world-middle-east-67246761 |access-date=29. 10. 2023 |work=[[BBC News]] |archive-date=30. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231030000224/https://www.bbc.co.uk/news/live/world-middle-east-67246761 |url-status=live}}</ref> Dana 31. oktobra, Izrael je bombardovao zgradu gdje je ubio najmanje 106 civila, uključujući 54 djece, u onome što je Human Rights Watch izjavio "očiglednim ratnim zločinom". Dana 1. novembra, prva grupa evakuisana je te napustila Gazu i krenula prema Egiptu,<ref>{{Cite news|last1=Al-Mughrabi |first1=Nidal |last2=Williams |first2=Dan |date=1. 11. 2023|title=First evacuees leave Gaza after another night of Israeli bombardments |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/israeli-military-jets-strike-gaza-camp-says-hamas-commander-killed-2023-11-01/ |work=[[Reuters]] |access-date=1. 11. 2023 |archive-date=1. 11. 2023|archive-url=https://web.archive.org/web/20231101233626/https://www.reuters.com/world/middle-east/israeli-military-jets-strike-gaza-camp-says-hamas-commander-killed-2023-11-01/ |url-status=live}}</ref> a 22. Novembra, Izrael i Hamas su otpočeli privremeni sporazum o prekidu rata čime je dogovoreno da se napravi četverodnevna pauza od rata,<ref name="Al Jazeera-20231122">{{Cite news|date=22. 11. 2023 |title=Israel agrees to ceasefire deal, paving way for some captives' release |url=https://www.aljazeera.com/news/2023/11/22/israel-agrees-to-ceasefire-deal-paving-way-for-some-captives-release |access-date=22. 11. 2023 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |archive-date=29. 11. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231129084524/https://www.aljazeera.com/news/2023/11/22/israel-agrees-to-ceasefire-deal-paving-way-for-some-captives-release |url-status=live}}</ref> te je 50 talaca oslobođeno i približno je oslobođeno 150 palestinskih žena i djece koje je Izrael zatvorio.<ref name="Al Jazeera-20231122" /><ref name="Burke-2023">{{Cite news|last1=Burke |first1=Jason |last2=Michaelson |first2=Ruth |last3=Borger |first3=Julian |date=22. 11. 2023 |title=Israel and Hamas agree deal for release of some hostages and four-day ceasefire |work=[[The Guardian]] |url=https://www.theguardian.com/world/2023/nov/22/israel-hamas-war-hostages-freed-deal-ceasefire |access-date=22. 11. 2023 |issn=0261-3077 |archive-date=29. 11. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231129100956/https://www.theguardian.com/world/2023/nov/22/israel-hamas-war-hostages-freed-deal-ceasefire |url-status=live}}</ref> === Prvo primirje (novembar 2023.) === [[Datoteka:Release of hostages during Iron Swords war, November 2023. IV.jpg|thumb|13-godišnjak kojeg je Hamas oslobodio tokom prvog primirja.]] Dana 24. novembra 2023. godine, nakon uvedenog prvog primirja uz pomoć Katara , rat u gazi je stao te je Hamas razmijenio neke taoce za palestinske zatvorenike koje je zatvorio Izrael.<ref>{{Cite news|url=https://www.cbsnews.com/news/temporary-cease-fire-begins-israel-hamas-war/ |title=Group of hostages released as temporary cease-fire in Israel–Hamas war takes effect |work=[[CBS News]]|date=24. 11. 2023 |access-date=24. 11. 2023 |last1=Tanyos |first1=Faris |last2=Reals |first2=Tucker |archive-date=26. 11. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231126065457/https://www.cbsnews.com/news/temporary-cease-fire-begins-israel-hamas-war/ |url-status=live}}</ref> Tokom ovog primirja Izrael i Hamas su se međusobno optuživali za kršenje primirja te je primirje završeno 1. decembra.<ref>{{Cite news|last1=Kingsley |first1=Patrick |last2=Hubbard |first2=Ben |last3=Fuller |first3=Thomas |title=Israel Resumes Offensive in Gaza Strip After Truce With Hamas Ends |url=https://www.nytimes.com/2023/12/01/world/middleeast/01gaza-israel-fighting-resumes.html |access-date=7. 12. 2023 |work=[[The New York Times]] |date=1. 12. 2023 |archive-date=7. 12. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231207232110/https://www.nytimes.com/2023/12/01/world/middleeast/01gaza-israel-fighting-resumes.html |url-status=live}}</ref> === Nastavak ratovanja (decembar 2023. - januar 2024.) === Izrael je uveo sistem koji bi precizirao evakuacije u Gazi. Javno je kritikovan zbog nepristupačnosti nedostatka električne energije i internet veze u Gazi.<ref>{{Cite news|date=30. 11. 2023 |title=Israel–Gaza live news: IDF resumes strikes as ceasefire with Hamas ends |url=https://www.bbc.co.uk/news/live/world-middle-east-67584895 |access-date=1. 12. 2023 |work=[[BBC News]] |archive-date=1. 12. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231201043259/https://www.bbc.co.uk/news/live/world-middle-east-67584895 |url-status=live}}</ref> Izrael je ponekad napao mjesta za koja je naredio stanovnicima tog mjesta da se evakuišu. Intezivnije bombardovanje je natjeralo palestinske civile da odu na jug prema [[Rafah]]u.<ref>{{Cite news|url=https://www.aljazeera.com/news/2023/12/5/israeli-army-surrounds-khan-younis-as-southern-gaza-attacks-intensify |title=Israeli army surrounds Khan Younis as southern Gaza attacks intensify |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |date=5. 12. 2023 |access-date=5. 12. 2023|archive-date=5. 12. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231205191402/http://www.aljazeera.com/news/2023/12/5/israeli-army-surrounds-khan-younis-as-southern-gaza-attacks-intensify |url-status=live}}</ref> Dana 1. januara 2024. godine, Izrael je se povukao s jednog od mjesta u sjevernoj Gazi,<ref>{{Cite news|last1=Bassam |first1=Laila |last2=Al-Mughrabi |first2=Nidal |last3=Barbakh |first3=Arafat |title=Israeli drone kills Hamas deputy leader in Beirut –Lebanese, Palestinian sources |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/fighting-rages-gaza-israel-looks-new-phase-war-2024-01-01/ |work=[[Reuters]] |date=3. 1. 2024 |archive-url=https://archive.today/20240102184042/https://www.reuters.com/world/middle-east/israels-aircraft-tanks-step-up-strikes-it-plans-reduce-troops-2024-01-02/ |archive-date=2. 1. 2024 |url-status=live}}</ref> a ministar odbrane [[Yoav Gallant]] je 15. januara izjavio da su se najjitezivnije brobe na sjeveru Gaze završene i da će početi uskoro nova faza napada slabijeg inteziteta.<ref>{{Cite news|url=https://www.wsj.com/world/middle-east/palestinian-attack-in-central-israel-kills-one-woman-injures-16-israeli-police-say-c39f4e10?siteid=yhoof2&yptr=yahoo |title=Israeli Military Near End of Most Intense Phase of Gaza Fighting, Defense Minister Says |date=15. 1. 2024 |newspaper=[[The Wall Street Journal]] |access-date=17. 1. 2024 |archive-date=19. 1. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240119173841/https://www.wsj.com/world/middle-east/palestinian-attack-in-central-israel-kills-one-woman-injures-16-israeli-police-say-c39f4e10?siteid=yhoof2&yptr=yahoo |url-status=live}}</ref> Dana 22. januara, dvadeset četiri vojnika IDF-a su pogunili što označava najveći broj od početka rata za IDF.<ref>{{Cite news|last1=Kubovich |first1=Yaniv |date=23. 1. 2024 |title=IDF spokesperson: 21 soldiers killed from building collapsing due to RPG fire by Hamas in southern Gaza |url=https://www.haaretz.com/israel-news/2024-01-23/ty-article-live/three-israeli-officers-killed-in-southern-gaza-strip-combat/0000018d-345d-d6df-adcf-35dd49d60000 |newspaper=[[Haaretz]] |access-date=23. 1. 2024 |archive-date=23. 1. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240123034846/https://www.haaretz.com/israel-news/2024-01-23/ty-article-live/three-israeli-officers-killed-in-southern-gaza-strip-combat/0000018d-345d-d6df-adcf-35dd49d60000 |url-status=live}}</ref> Dana 29. januara, IDF su ubile Hind Rajab, petogodisnju djevojčicu i šest članova njene prodoice. Crveni krst je objavio audio zapis telefonskog razgovora od Hind Rajab, što je izazvalo javan bijes zbog njene smrti.<ref>{{Cite news|date=10. 2. 2024|first=Sara|last= Boboltz |title=Hind Rajab, Gaza 6-Year-Old Who Spoke Of Fear On Phone To Rescuers, Found Dead |url=https://nz.news.yahoo.com/hind-rajab-gaza-6-old-173554894.html |access-date=17. 7. 2024 |via=Yahoo! News |work=[[HuffPost]] |language=en-NZ |archive-date=29. 2. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240229002323/https://nz.news.yahoo.com/hind-rajab-gaza-6-old-173554894.html |url-status=live}}</ref> === Pripreme za napad u Rafahu (februar - april 2024.) === Između februara i maja 2024. godine, pripreme za napad u Rafahu postale su glavna tema između izraelskih zvaničnika. Dana 12. februara, Izrael je sproveo operaciju spašavanja talaca koji su oteti, s bombardovanjem u Rafahu.<ref>{{Cite news|title=Israeli strikes hit Rafah after Biden warns Netanyahu to have 'credible' plan to protect civilians |url=https://apnews.com/article/israel-hamas-war-news-02-11-2014-785309c668e15728c6aac9905f290b4d |date=11. 2. 2024 |work=[[Associated Press]] |access-date=2. 2. 2024 |archive-date=9. 2. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240219064752/https://apnews.com/article/israel-hamas-war-news-02-11-2014-785309c668e15728c6aac9905f290b4d |url-status=live}}</ref> Osnovne stvari za život popuut hrane postala je sve veči problem, pgotovo kada su 5. februara IDF bombardovale konvoj UNRWA, čime se UNRWA povuka skoro tri sedmice iz tih područja, čime je ugroženo bilo oko 200.000 ljudi.<ref name="responsiblestatecraft20240912">{{Cite web|date=12. 9. 2024 |title=Is Israel intentionally attacking aid workers? |url=https://responsiblestatecraft.org/israel-hamas-war-gaza/ |access-date=13. 9. 2024 |website=Responsible Statecraft |language=en |archive-date=13. 9. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240913233306/https://responsiblestatecraft.org/israel-hamas-war-gaza/ |url-status=live}}</ref> Dana 1. marta, SAD su počele s planiranjem dostavljanjem hrane iz zraka u Gazu.<ref>{{Cite news|date=1. 3. 2024 |title=Biden says US military to airdrop food and supplies into Gaza |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/biden-announce-us-air-drop-aid-into-gaza-us-officials-say-2024-03-01/ |work=[[Reuters]] |access-date=2. 3. 2024 |archive-url=https://archive.today/20240306120416/https://www.reuters.com/world/middle-east/biden-announce-us-air-drop-aid-into-gaza-us-officials-say-2024-03-01/ |archive-date=6. 3. 2024 |url-status=live}}</ref> IDF dobijaju optužbu da su u bolnici ubili oko 400 palestinaca.<ref>{{Cite web|url=https://www.theguardian.com/world/2024/apr/01/israeli-forces-withdraw-from-gaza-al-shifa-hospital-after-two-week-raid|title=Israeli forces withdraw from Gaza's al-Shifa hospital after two-week raid leaving facility in ruins|last=Tondo|first=Lorenzo|date=1. 4. 2024|work=[[The Guardian]]|archive-url=https://web.archive.org/web/20240802012825/https://www.theguardian.com/world/2024/apr/01/israeli-forces-withdraw-from-gaza-al-shifa-hospital-after-two-week-raid|archive-date=2. 8. 2024|url-status=live|access-date=19. 9. 2024}}</ref> Rezolucija UN-a iz marta kojom poziva na prekid ratovanja u Gazi za Ramazan je ignorisana od strane IDF-a.<ref name="aljazeera20240325">{{Cite news|date=25. 3. 2024 |title=UN Security Council adopts resolution demanding immediate Gaza ceasefire |url=https://www.aljazeera.com/news/2024/3/25/un-security-council-adopts-resolution-calling-for-immediate-gaza-ceasefire |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20240816151703/https://www.aljazeera.com/news/2024/3/25/un-security-council-adopts-resolution-calling-for-immediate-gaza-ceasefire |archive-date=16. 8. 2024 |access-date=25. 3. 2024 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]]}}</ref> Dana 1. aprila sedam međnarodnih humanitarnih randika iz Svjetske centralne kuhinje je ubijeno u Izraelskim zračnim napadima.<ref>{{Cite web|title=7 WCK team members killed in Gaza |url=https://wck.org/news/gaza-team-update |date=2. 4. 2024 |access-date=3. 4. 2024 |website=[[World Central Kitchen]] |archive-date=3. 4. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240403111639/https://wck.org/news/gaza-team-update |url-status=live}}</ref> Izrael je planirao započetu kopneni napad na Rafah ali je odgodio zbog iranskih napada na Izrael te su 25. aprila povećali napade na Rafah uoči kopnenih napada.<ref>{{Cite news|date=25. 4. 2024|title=Israel intensifies strikes on Rafah ahead of threatened invasion |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/israel-intensifies-strikes-gazas-rafah-ahead-threatened-invasion-2024-04-25/ |access-date=25. 4. 2024 |work=[[Reuters]]}}</ref> === Početak napada na Rafah (maj-juli 2024.) === Dana 6. maj, IDF je naredio da se evakuiše 100.000 civila u istočnom Rafahu u Al-Mawassi, zapadno od Khan Yunisa.<ref>{{Cite news|url=https://www.aljazeera.com/news/2024/5/6/israeli-forces-call-on-palestinians-in-gazas-eastern-rafah-to-evacuate |title=Israel orders Rafah evacuation as Gaza truce talks stall |date=6. 5. 2024 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |access-date=6. 5. 2024 |archive-date=14. 5. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240514171856/https://www.aljazeera.com/news/2024/5/6/israeli-forces-call-on-palestinians-in-gazas-eastern-rafah-to-evacuate |url-status=live}}</ref> Dana 31. maja, SAD su najavile primirje ali istog dana IDF je ušao u predgrađe Rafaha, čime su preuzele kontrole na granici prema Egiptu.<ref>{{Cite news|title=Biden announces Israel has offered a three-part proposal to end the war in Gaza |url=https://www.nbcnews.com/politics/white-house/biden-gaza-israel-plan-end-war-cease-fire-hostages-rcna154945 |work=[[NBC News]] |date=31. 5. 2024 |access-date=1. 6. 2024|archive-date=31. 5. 2024 |archive-url=https://archive.today/20240531190714/https://www.nbcnews.com/politics/white-house/biden-gaza-israel-plan-end-war-cease-fire-hostages-rcna154945 |url-status=live}}</ref><ref name=Guardian20240506>{{Cite news|date=6. 5. 2024|title=Israel–Gaza war live: Israel 'plans to proceed with Rafah invasion plans' after Hamas ceasefire announcement |url=https://www.theguardian.com/world/live/2024/may/06/israel-gaza-hamas-ceasefire-updates |work=[[The Guardian]] |access-date=6. 5. 2024 |archive-date=6. 5. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240506171944/https://amp.theguardian.com/world/live/2024/may/06/israel-gaza-hamas-ceasefire-updates |url-status=live}}</ref> U svojim napadima IDF je bombardovao par kampova za raseljene osobe. Kada su napali jedan od kampova Nuseirat, čime su oslobodili četiri taoca a 274 palestinca ubili.<ref>{{Cite web|last=Ravid |first=Barak |date=8. 6. 2024 |title=Israel rescues four hostages held by Hamas in Gaza |url=https://www.axios.com/2024/06/08/israel-hostage-rescue-gaza-music-festival |website=[[Axios (website)|Axios]] |access-date=9. 6. 2024 |archive-date=8. 6. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240608210927/https://www.axios.com/2024/06/08/israel-hostage-rescue-gaza-music-festival |url-status=live}}</ref> Prema Middle East i ReliefWebu između 4. jula i 10. augusta, Izrael je napao 21 školu u Gazi, ubivši 274 osobe.<ref>{{Cite web|date=10. 8. 2024|title=UN Human Rights Office – OPT: The UN Human Rights Office condemns Israeli Defense Force's Strike on Al Tabae'en School in Gaza City – occupied Palestinian territory |url=https://reliefweb.int/report/occupied-palestinian-territory/un-human-rights-office-opt-un-human-rights-office-condemns-israeli-defense-forces-strike-al-tabaeen-school-gaza-city |access-date=17. 8. 2024 |website=[[ReliefWeb]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref> === Rafah, Khan Yunis i bombardovanje (juli-septembar 2024.) === Dana 22. Jula, IDF je zapoceo drugi napad na Khan Yunis te su naredili evakuaciju istočnog dijela.<ref>{{Cite news|date=22. 7. 2024 |title=IDF orders evacuation of part of Gaza safe zone, says Hamas deeply embedded in area |url=https://www.timesofisrael.com/idf-orders-evacuation-of-part-of-gaza-safe-zone-says-hamas-deeply-embedded-in-area/ |work=[[The Times of Israel]]}}</ref> Pojavio se snimak drona koji pokazuje uništenje džamije.<ref>{{Cite news|date=24. 8. 2024 |title=Hamas urges condemnation over Quran burning by Israeli soldiers |url=https://www.aljazeera.com/news/2024/8/24/hamas-urges-anger-and-condemnation-over-quran-burning-by-israeli-soldiers |access-date=27. 8. 2024 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |language=en}}</ref> IDF je izjavio da je ubio 200 militanata te pronašli lokaciju desetine oružja u Tel al-Sultanu.<ref>{{Cite news|last=Siddiqui |first=Usaid |date=4. 9. 2024 |title=Israeli military claims it killed 200 Palestinian fighters in weeklong Rafah operation |url=https://www.aljazeera.com/news/liveblog/2024/9/4/israels-war-on-gaza-live-israel-bombards-north-south-gaza?update=3157352 |access-date=4. 9. 2024 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |language=en}}</ref> === Nastavak napada širom Gaze (oktobar-decembar 2024.) === U oktobru zračni napad IDF-a na džamiju su ubili najmanje 26 paleatinaca, a preko 93 ih je ranjeno.<ref>{{Cite news|last=Davidson |first=Helen |date=6. 10. 2024 |title=Middle East crisis live: heavy Israeli airstrikes hit Beirut as up to 18 reported killed in attack on Gaza mosque |url=https://www.theguardian.com/world/live/2024/oct/06/middle-east-crisis-live-heavy-israeli-airstrikes-hit-beirut-as-up-to-18-reported-killed-in-attack-on-gaza-mosque?CMP=share_btn_url&page=with:block-6701f5088f0818b7c81cd78e#block-6701f5088f0818b7c81cd78e |access-date= 6. 10. 2024 |work=[[The Guardian]] |language=en-GB |issn=0261-3077 |archive-url=https://web.archive.org/web/20241223021615/https://www.theguardian.com/world/live/2024/oct/06/middle-east-crisis-live-heavy-israeli-airstrikes-hit-beirut-as-up-to-18-reported-killed-in-attack-on-gaza-mosque?CMP=share_btn_url&page=with:block-6701f5088f0818b7c81cd78e#block-6701f5088f0818b7c81cd78e |archive-date=23. 12. 2024 |url-status=live}}</ref> Operacije IDF-a u Jabaliji su se nastavili te u oktobru i novembru ubijeni stotine ljudi.<ref>{{Cite web|first=Nidal |last=al-Mughrabi |date=19. 10. 2024 |title=Israeli strikes kill 33 people in Jabalia refugee camp in Gaza, medics say |url=https://www.afr.com/world/middle-east/israeli-strikes-kill-33-people-in-jabalia-refugee-camp-in-gaza-medics-say-20241019-p5kjm0 |access-date=19. 10. 2024 |agency=[[Reuters]] |website=[[Australian Financial Review]] |language=en |archive-url=https://web.archive.org/web/20241203002038/https://www.afr.com/world/middle-east/israeli-strikes-kill-33-people-in-jabalia-refugee-camp-in-gaza-medics-say-20241019-p5kjm0 |archive-date=3. 12. 2024 |url-status=live}}</ref> IDF je optužen da blokira pomoć te dozvoljava bandama da napadaju konvoje s pomoćima.<ref name="washingtonpost20241118">{{Cite news|last=Parker |first=Claire |date=18. 11. 2024 |title=Gangs looting Gaza aid operate in areas under Israeli control, aid groups say |url=https://www.washingtonpost.com/world/2024/11/18/gaza-looting-aid-convoys-israel-famine/ |newspaper=[[The Washington Post]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20241204082633/https://www.washingtonpost.com/world/2024/11/18/gaza-looting-aid-convoys-israel-famine/ |archive-date=4. 12. 2024 |url-status=live}}</ref> Dana 16. Oktobra iz IDF-a su ubili Yahyu Sinwar.<ref>{{Cite news|url=https://www.theguardian.com/world/live/2024/oct/17/middle-east-crisis-live-updates-israel-iran-lebanon-gaza-war |title=Middle East crisis live: Israeli army says it is 'checking possibility' it killed Hamas chief Yahya Sinwar |work=[[The Guardian]] |date=17. 10. 2024|last1=Livingstone |first1=Helen |last2=Chao-Fong |first2=Léonie |last3=Sedghi |first3=Amy |last4=Clinton |first4=Jane |last5=Wen |first5=Philip |archive-url=https://web.archive.org/web/20250219070013/https://www.theguardian.com/world/live/2024/oct/17/middle-east-crisis-live-updates-israel-iran-lebanon-gaza-war |archive-date=19. 2. 2025 |url-status=live}}</ref> Joe Biden je pozvao Izrael da prekine rat nakon ubistva Yahye Sinwara.<ref>{{Cite news|first=Jonathan |last=Lemire |date=18. 10. 2024 |title=Biden tells Israel to use Sinwar's death as 'opportunity' to end war |url=https://www.politico.com/news/2024/10/18/biden-israel-sinwar-death-cease-fire-talks-00184344 |access-date=18. 10. 2024 |work=[[Politico]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250306003609/https://www.politico.com/news/2024/10/18/biden-israel-sinwar-death-cease-fire-talks-00184344 |archive-date=6. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> ==== Opsada sjeverne Gaze ==== [[Datoteka:Images of war 23-25 from Gaza, by Jaber Badwen, IMG 5670.jpg|thumb|Ulica u sjevernoj Gazi fotografisana tokom početne faze primirja iz 2025. godine]] Dana 13. oktobra, zvaničnici IDF-a izjavili su za Haarettz da vlada ne želi pregovarati o taocima i da se planira sjeverna Gaza anektirati.<ref>{{Cite news|last=Kubovich |first=Yaniv |date=13. 10. 2024 |title=Israeli Defense Officials: Gov't Pushing Aside Hostage Deal, Eyeing Gaza Annexation |url=https://www.haaretz.com/israel-news/2024-10-13/ty-article/.premium/israeli-defense-officials-govt-pushing-aside-hostage-deal-eyeing-gaza-annexation/00000192-8585-d988-a3ba-dde59a470000 |work=[[Haaretz]] |archive-url=https://archive.today/20241203123900/https://www.haaretz.com/israel-news/2024-10-13/ty-article/.premium/israeli-defense-officials-govt-pushing-aside-hostage-deal-eyeing-gaza-annexation/00000192-8585-d988-a3ba-dde59a470000 |archive-date=3. 12. 2024 |url-status=live}}</ref> Krajem oktobra, opsada pod IDF se pojačala, a humantirana pomoć je značajno smanjena. Dana 5. novembra, Izraelski general Itzik Cohen izjavio je novinarima da ne planira dozvoliti stanovnicima sjeverne Gaze da se vrate te da pomoć nije uopšte ulazila u sjevernu Gazu jer tamo nema više civila.<ref name="theguardian20241107">{{Cite news|last=McKernan |first=Bethan |date=7. 11. 2024 |title=IDF distances itself from 'no return' remarks about north Gaza evacuees |url=https://www.theguardian.com/world/2024/nov/07/idf-israel-military-no-return-remarks-north-gaza |access-date=8. 11. 2024 |work=[[The Guardian]] |language=en-GB |issn=0261-3077 |archive-url=https://web.archive.org/web/20250228100158/https://www.theguardian.com/world/2024/nov/07/idf-israel-military-no-return-remarks-north-gaza |archive-date=28. 2. 2025 |url-status=live}}</ref> Dana 24. oktobra, IDF je uništio najmanje deset zgrada čime po procjeni je oko 150 ljudi ubijeno ili povrijeđeno.<ref>{{Cite web|last=Mccready |first=Alastair |date=25. 10. 2024 |title=More than 150 casualties following Israeli 'massacre' in Jabalia: Report |url=https://www.aljazeera.com/news/liveblog/2024/10/25/live-israel-accused-of-massacre-in-new-jabalia-raid-strikes-hit-beirut?update=3271566 |access-date=25. 10. 2024 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |language=en |archive-url=https://web.archive.org/web/20250118192250/https://www.aljazeera.com/news/liveblog/2024/10/25/live-israel-accused-of-massacre-in-new-jabalia-raid-strikes-hit-beirut?update=3271566 |archive-date=18. 1. 2025 |url-status=live}}</ref> Dana 25. oktobra SZO je izjavila da je izgubila kontakte s bolnicom Kamal Adwan.<ref>{{Cite news|last=Gritten |first=David |date=26. 10. 2024 |title=Gaza war's 'darkest moment' unfolding in north, United Nations says |url=https://www.bbc.com/news/articles/cz0m4xlg093o |access-date=26. 10. 2024 |work=[[BBC News]] |language=en-GB |archive-url=https://web.archive.org/web/20250211190917/https://www.bbc.com/news/articles/cz0m4xlg093o |archive-date=11. 2. 2025|url-status=live}}</ref> Humanitrarna pomoć je minimalno dostavljana, u prosjeku 30 kamiona dnevno,<ref>{{Cite news|date=5. 11. 2024 |title=Aid Entering Gaza at Just 6% of Pre-Genocide Deliveries as Israel Severs Ties with UNRWA |url=https://www.democracynow.org/2024/11/5/headlines/aid_entering_gaza_at_just_6_of_pre_genocide_deliveries_as_israel_severs_ties_with_unrwa |access-date=8. 11. 2024 |work=[[Democracy Now!]] |language=en |archive-url=https://web.archive.org/web/20250305223250/https://www.democracynow.org/2024/11/5/headlines/aid_entering_gaza_at_just_6_of_pre_genocide_deliveries_as_israel_severs_ties_with_unrwa |archive-date=5. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> ali 12. novembra pomoć u Gazi je opala na najniži nivo u jedanaest mjeseci.<ref>{{Cite news|last=Burke |first=Jason |date=11. 11. 2024 |title=Aid to Gaza falls to lowest level in 11 months despite US ultimatum to Israel |url=https://www.theguardian.com/world/2024/nov/11/aid-gaza-trucks-food-lowest-level-year-despite-us-ultimatum |access-date=13. 11. 2024 |work=[[The Guardian]] |language=en-GB |issn=0261-3077 |archive-url=https://web.archive.org/web/20250301094142/https://www.theguardian.com/world/2024/nov/11/aid-gaza-trucks-food-lowest-level-year-despite-us-ultimatum |archive-date=1. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> === Drugo primirje (januar-mart 2025.) === [[Datoteka:Four female Israeli soldiers being held hostage have been released, January 2025. VII.jpg|thumb|Yarden Bibas prvi put se sastaje s majkom i ocem nakono što ju je Hamas oslobodio.]] [[Datoteka:Return of displaced people via Al-Rasheed Street after ceasefire, January 2025, Gaza Strip.jpg|thumb|Povratak raseljenih Palestinaca nakon prekida rata u januaru 2025. godine.]] Dana 15. januara 2025. godine, postignut je sporazum u saradnji s Katarom, u kojem je Hamas pristao osloboditi određen broj izraelskih taoca u zamjenu za Hamasove vojnike i druge Palestinske stanovnike koji su zatvoreni.<ref>{{Cite news|last1=Lilieholm |first1=Lucas |last2=Regan |first2=Helen |last3=Haq |first3=Sana Noor |date=15. 1. 2025|title=Live updates: Israel and Hamas agree to Gaza ceasefire and hostage deal, source says |url=https://www.cnn.com/world/live-news/israel-hamas-gaza-ceasefire-hostages-01-15-24/index.html |access-date=15. 1. 2025 |work=[[CNN]] |language=en |archive-url=https://web.archive.org/web/20250304002921/https://www.cnn.com/world/live-news/israel-hamas-gaza-ceasefire-hostages-01-15-24/index.html |archive-date=4. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> Obje strane su se složile za prekid rata čime je stupilo na snagu ujutro 19. januara 2025. godine. Dana 27. januara, desetine hiljada Palestinaca su se masovno vraćali nakon što je Izrael otvorio koridor za kretanje civila.<ref>{{Cite news|last1=Regan |first1=Helen |last2=Lilieholm |first2=Lucas |last3=Salman |first3=Abeer |last4=Kottasová |first4=Ivana |date=27. 1. 2025 |title=Palestinians finally returning to devastated northern Gaza after ceasefire dispute delay |url=https://www.cnn.com/2025/01/27/middleeast/palestinians-return-north-gaza-intl-hnk/index.html |access-date=30. 1. 2025 |work=[[CNN]] |language=en |archive-url=https://web.archive.org/web/20250306004742/https://www.cnn.com/2025/01/27/middleeast/palestinians-return-north-gaza-intl-hnk/index.html |archive-date=6. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> Hamas je izjavio da je Izrael prekršio uslove primirja i te su prestali oslabađati taoce 10. februara. Nakon Netanyahu i američkog predjesnika [[Donald Trump]]a prijetnjih ponovnim napadima,<ref>{{Cite news|last=Kent |first=Lauren |date=11. 2. 2025 |title=Ceasefire 'will end' if Hamas does not return hostages by Saturday, Netanyahu says |url=https://www.cnn.com/2025/02/11/middleeast/israel-hamas-ceasefire-deal-intl/index.html |access-date=16. 2. 2025 |work=[[CNN]] |language=en |archive-url=https://web.archive.org/web/20250228005405/https://www.cnn.com/2025/02/11/middleeast/israel-hamas-ceasefire-deal-intl/index.html |archive-date=28. 2. 2025 |url-status=live}}</ref> Hamas je nastavio dalje oslabađati taoce ali iz Izraela nisu nastavljali oslobađati Palestince koji su zatvoreni zbog ceremonija koje se prave tokom oslobađanja taoca te su iz Hamasa pristali na dogovor da ne prave više ceremonije.<ref>{{Cite news|date=26. 2. 2025 |title=Israel and Hamas agree on new exchange, leaving fragile ceasefire intact |url=https://apnews.com/article/israel-hamas-hostages-ceasefire-witkoff-a291db865dfd730c62e343e352cac94f |access-date=26. 2. 2025 |work=[[Associated Press]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250305194934/https://apnews.com/article/israel-hamas-hostages-ceasefire-witkoff-a291db865dfd730c62e343e352cac94f |archive-date=5. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> Svi taoci su trebali biti pušteni u februaru ali to se nije nikada desilo. Netanyahuov ured je izjavio da je Izrael prihvatio Američki plan da se primirje nastavi i tokom Ramazana pod uslovom da se prva polovina taoca pusti odma prvog dana nakon produženja primirja a druga polovina taoca da se puste na kraju ako bude postignut trajni prestanak rata u Gazi. Hamas je to odbio,<ref>{{Cite news|last=Berman |first=Lazar |url=https://www.timesofisrael.com/liveblog_entry/israel-endorses-us-plan-to-extend-ceasefire-claims-hamas-refusing-warns-war-can-restart/ |title=Israel endorses US plan to extend ceasefire, claims Hamas refusing, warns war can restart |date=1. 3. 2025 |work=[[The Times of Israel]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250306141403/https://www.timesofisrael.com/liveblog_entry/israel-endorses-us-plan-to-extend-ceasefire-claims-hamas-refusing-warns-war-can-restart/ |archive-date=6. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> te je Netanyahu sljedećeg dana onemogućio ulazak humanitarne pomoći u Gazu.<ref>{{Cite news|url=https://www.aljazeera.com/news/liveblog/2025/3/2/live-israel-us-propose-terms-to-extend-gaza-ceasefire-hamas-yet-to-reply?update=3547305 |title=Israel blocks entry of all goods, supplies into Gaza |date=2. 3. 2025|work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250724101813/https://www.aljazeera.com/news/liveblog/2025/3/2/live-israel-us-propose-terms-to-extend-gaza-ceasefire-hamas-yet-to-reply?update=3547305 |archive-date=24. 7. 2025 |url-status=live}}</ref> Blokiranje pomoći su mnogi osudili. Izraelski ministar Eli Cohen naredio je 9. marta da se prekine slanje električne energije Gazi.<ref>{{Cite news|url=https://apnews.com/article/gaza-israel-palestinians-war-news-ba90f0de3d4f64a1762d1a39f787817f |title=Israel says it is cutting off its electricity supply to Gaza |date=9. 3. 2025 |work=[[Associated Press]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250425164028/https://apnews.com/article/gaza-israel-palestinians-war-news-ba90f0de3d4f64a1762d1a39f787817f |archive-date=25. 4. 2025 |url-status=live}}</ref> U januaru je Hamas izjavio da je tokom rata regrutovao hiljade novih vojnika , otprilike onoliko i koliko je izgubio, a Reuters je objavio statistiku da broj novih regruta prema osnovi američkih obavještajnih podataka kreću između 10,000 i 50,000.<ref>{{Cite news|last=Banco |first=Erin |date=24. 1. 2025 |title=Exclusive: Hamas has added up to 15,000 fighters since start of war, US figures show |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/hamas-has-added-up-15000-fighters-since-start-war-us-figures-show-2025-01-24/ |access-date=20. 9. 2025 |work=[[Reuters]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref> === Nastavak Izraelskih napada (mart-april 2025.) === Dana 18. marta, Izrael je iznenadni zračni napad širom Gaze, čime su time ubili 400 ljudi i time su prekinuli primirje.<ref>{{Cite news|last1=Shurafa |first1=Wafaa |last2=Frankel |first2=Julia |last3=Magdy |first3=Samy |date=18. 3. 2025 |title=Israel's surprise bombardment plunged Palestinians back into 'hell' |url=https://apnews.com/article/gaza-airstrikes-ceasefire-israel-palestinians-war-34d2d174417e3f7caf341406bc761c0e |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20250318210308/https://apnews.com/article/gaza-airstrikes-ceasefire-israel-palestinians-war-34d2d174417e3f7caf341406bc761c0e |archive-date=18. 3. 2025 |access-date=20. 5. 2025 |work=[[Associated Press]] |quote=The surprise wave of airstrikes{{nbsp}}... following two months of ceasefire.}}</ref> Izrael je izjavio da je napad bio posljedica jer je Hamas odbio da nastavi prvu fazu primirja, te je bio razlog također na Hamasovo ponovno naoružavanje i regurtovanje. Posmatrači su primijteli da je Izrael napao na dan kada je Netanyahu trebao biti na suđenju za korupciju, čime se sudski postupak odgodio.<ref>{{Cite news|date=18. 3. 2025 |title=Netanyahu's court testimony today canceled; PM to hold urgent security consultation at 11 a.m. |url=https://www.timesofisrael.com/liveblog_entry/netanyahus-court-testimony-today-canceled-pm-to-hold-urgent-security-consultation-at-11-a-m/ |access-date=18. 3. 2025 |work=[[Times of Israel]] |language=en-US |archive-url=https://web.archive.org/web/20250321090601/https://www.timesofisrael.com/liveblog_entry/netanyahus-court-testimony-today-canceled-pm-to-hold-urgent-security-consultation-at-11-a-m/ |archive-date=21. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> Dana 19. marta IDF je izjavio da su pokrenuli ciljane kopnene napade. IDF je također bombardovao zgradu Ureda UN-a čime su ubili jednog službeika UN-a i šest međunarodnik radnika. Dva dana kasnije, IDF su uništili bolnicu tursko-palestinskog prijateljstva. Dana 23. marta, IDF su pucali na humanitrana vozila, uključujući pet vozila hitne pomoći, vatrogasno vozilo i vozilo Ujedninejnih nacija. ubivši petnaest medicinara, tek su njihova tijela pronađena 30. marta u masovnoj grobnici.<ref>{{Cite news|first1=Jaroslav |last1=Lukiv |first2=David |last2=Gritten |date=31. 5. 2025 |title=Gaza: Red Cross outraged over killing of medics by Israeli forces |url=https://www.bbc.com/news/articles/crkxm1rg6k1o |access-date=31. 3. 2025 |work=[[BBC News]] |language=en-GB |archive-url=https://web.archive.org/web/20250503133314/https://www.bbc.com/news/articles/crkxm1rg6k1o |archive-date=3. 5. 2025 |url-status=live}}</ref> Dana 25. marta, stotine do hiljade Palestinaca u Gazi protestovali su protiv Hamasa i rata, pozivali su na prekid rata i Hamasove vladavine.<ref>{{Cite news|last1=Rothwell |first1=James |last2=Leather |first2=Jack |title=Elderly Gazan accuses Hamas of stealing aid in rare criticism, telling group 'shoot me if you want' |url=https://www.telegraph.co.uk/world-news/2023/12/08/elderly-gazan-accuses-hamas-stealing-aid-rare-criticism/ |access-date=18. 12. 2023 |work=[[The Daily Telegraph]] |date=8. 12. 2023 |archive-url=https://archive.today/20231208185102/https://www.telegraph.co.uk/world-news/2023/12/08/elderly-gazan-accuses-hamas-stealing-aid-rare-criticism/ |archive-date=8. 12. 2023 |url-status=live}}</ref> === Obnova Izraelskih napada (maj - august 2025.) === Početkom maja, Izrael je najavio planove da će proširiti napade u Gazi i te su mobilizirali hiljade rezervista..<ref>{{Cite news|last1=Karni |first1=Dana |last2=Tawfeeq |first2=Mohammed |date=4. 5. 2025 |title=Israel calls up thousands of reservists, plans to expand Gaza offensive amid stalled hostage talks |url=https://www.cnn.com/2025/05/03/middleeast/israel-mobilizes-reservists-gaza-intl-latam |access-date=4. 5. 2025 |work=[[CNN]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref> Najmanje 143 osobe su 15. maja u Gazi ubijene čim se smatra najsmrtonosnijim danom gdje je najviše ubijeno od završetka primirja u martu.<ref>{{Cite news|date=16. 5. 2025 |title=Israel Kills 150 Palestinians in Gaza in Bloodiest Day Since It Shattered Ceasefire |url=https://www.democracynow.org/2025/5/16/headlines/israel_kills_150_palestininians_in_gaza_in_bloodiest_day_since_it_shattered_ceasefire |access-date=17. 5. 2025 |work=[[Democracy Now!]] |language=en}}</ref> U junu je IDF izjavio da su pronašli Sinwarovo tijelo.<ref>{{Cite news|title=Israeli military says it has recovered body of elusive Hamas leader Mohammed Sinwar |url=https://edition.cnn.com/2025/06/08/middleeast/israel-recovers-mohammed-sinwar-body-latam-intl |access-date=30. 6. 2025 |work=[[CNN]] |date=9. 6. 2025 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Dana 16. maja Izrael je najavio početak nove operacije s ciljem da preuzmu kontrolu nad čitavim pojasom Gaze. Taj čin osudili su nekoliko izraelskih saveznika, a neki od njih su i prijetili sankcijama.<ref>{{Cite news|date=17. 5. 2025 |title=Israel launches major offensive as Gaza rescuers say scores killed |url=https://www.bbc.com/news/articles/cd7geg3lvz1o |access-date=17. 5. 2025 |work=[[BBC News]] |language=en-GB |archive-url= |archive-date=}}</ref><ref>{{Cite news|first1=Mohammed |last1=Tawfeeq |first2=Jeremy |last2=Diamond |first3=Ibrahim |last3=Dahman |first4=Eyad |last4=Kourdi |date=16. 5. 2025 |title=Israeli military says it has launched major new offensive in Gaza, same day Trump leaves region with no deal |url=https://edition.cnn.com/2025/05/16/middleeast/gideons-chariots-israel-new-gaza-offensive-latam-intl |access-date=18. 5. 2025 |work=[[CNN]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref> Dana 27. maja, Humanitarna fondacija za Gazu, koje SAD podržava započela je dostavu humanitarne pomoći u Tel al-Sultanu. Dok su hiljade gladnih Palestinaca dolazile u taj centar, IDF su pucale na njih , te ukupno u nizu napada je ubijeno više od 1,300 osoba.<ref>{{Cite web|date=1. 8. 2025 |title=Gaza: Nearly 1,400 Palestinians killed while seeking food, as UN warns airdrops are no solution |url=https://news.un.org/en/story/2025/08/1165552 |access-date=8. 8. 2025 |website=UN News |language=en}}</ref> Krajem maja, nova policija u Gazi, Narodne snage, počela je djelovati pod vlasti klana Abu Ashabab, koji ne surađuju s Hamasom. Avigdor Lieberman je optužio Netanyahua i izraelsku vladu za finansiranje i naoružavanje ove policije.<ref name="haaretz20250605">{{Cite news |last1=Jonathan |first1=Lis |last2=Hasson |first2=Nir |date=5. 6. 2025 |title=Netanyahu Says Israel Fighting Hamas 'In Various Ways' Amid Claims It Armed ISIS-affiliated Gaza Militia |url=https://www.haaretz.com/israel-news/2025-06-05/ty-article/israel-arming-isis-affiliated-anti-hamas-gaza-militia-ex-defense-chief-claims/00000197-3f88-d079-ab97-7fcdd7120000 |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20250605220535/https://www.haaretz.com/israel-news/2025-06-05/ty-article/israel-arming-isis-affiliated-anti-hamas-gaza-militia-ex-defense-chief-claims/00000197-3f88-d079-ab97-7fcdd7120000 |archive-date=5. 6. 2025 |work=[[Haaretz]] |access-date=1. 1. 2026 }}</ref> Dana 20. jula IDF su naredili da se grad Deir al-Balah evakuiše kako bi pokrenuli kopeni napad. Sljedećeg dana, IDF su napali predgrađe Deir al-Balaha dok su grad isto i zračni napadi pogađali.<ref>{{Cite news|date=21. 7. 2025 |title=Israeli air strikes hit Gaza's Deir al-Balah as tanks launch ground assault |url=https://www.bbc.com/news/live/cvg9ky87dpdt?post=asset%3Abdc26394-b473-4e6e-929a-36898989ce1d#post |access-date=21. 7. 2025 |work=[[BBC News]] |language=en-GB |archive-url= |archive-date=}}</ref> === Okupacija Gaze (august-septembar 2025.) === Početkom augusta 2025, iz Izraela su odobrili plan da se Gaza okupira. Plan su osudili UN, predsjednik Evropskog vijeća i nekoliko zemalja. Njemačka je izjavila da ce obustaviti izvoz oružja Izraelu.<ref>{{Cite news|last1=Ambrose |first1=Tom |last2=Sedghi |first2=Amy |last3=Graham |first3=Vicky |last4=Fulton |first4=Adam |date=8. 8. 2025 |title=Israel's Gaza City plan sparks global condemnation with warnings of more destruction and suffering – latest updates |url=https://www.theguardian.com/world/live/2025/aug/08/israel-gaza-city-take-over-netanyahu-plan-approved-live-updates-latest-news |access-date=8. 8. 2025 |work=[[The Guardian]] |language=en-GB |issn=0261-3077 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Dana 20. augusta Izrael je započeu prvu fazu okupacije, čime su pozvali 60,000 rezervista za početak septembra.<ref>{{Cite news|date=21. 8. 2025 |title=Israel says it has taken first steps of military operation in Gaza City |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/israel-calls-up-tens-thousands-reservists-before-new-gaza-offensive-2025-08-20/ |access-date=21. 8. 2025 |work=[[Reuters]] |language=en-US |archive-url= |archive-date=}}</ref> Dana 25. augusta, u Izraelskom napadu na bolnicu Nasser u južnoj Gazi ubijene su 22 osobe, uključujući pet novinara.<ref>{{Cite news|last1=Fisher |first1=Megan |last2=Nader |first2=Emir |date=25. 8. 2025 |title=Israeli double strike on Gaza hospital – what we know |url=https://www.bbc.com/news/articles/c80d2zrdj7vo |access-date=26. 8. 2025 |work=[[BBC News]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref> Netanyahu je izjavio da mnogo žali zbog tog napada koji je ocjenio kao nesreću.<ref>{{Cite news|last=Goller |first=Howard |date=25. 8. 2025 |title=Netanyahu says Israel regrets 'mishap' at Gaza hospital |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/netanyahu-says-israel-regrets-mishap-gaza-hospital-2025-08-25/ |work=[[Reuters]] |location=Cairo |access-date=30. 8. 2025 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Kasnije su IDF naredili potpunu evakuaciju grada Gaze,<ref>{{Cite news |date=9. 9. 2025|title=Israel orders full evacuation of Gaza City as Netanyahu warns 'this is only the beginning' |url=https://edition.cnn.com/2025/09/09/middleeast/israel-gaza-city-evacuation-netanyahu-warning-intl |access-date=9. 9. 2025 |work=[[CNN]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref> a šest dana kasnije su pokrenuli puni napad.<ref>{{Cite news|last=Ravid |first=Barak |date=16. 9. 2025 |title=Israel launches ground offensive to occupy Gaza City |url=https://www.axios.com/2025/09/15/israel-gaza-city-occupation-ground-offensive |access-date=16. 9. 2025 |work=[[Axios (website)|Axios]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref> === Treće primirje (septembar-decembar 2025.) === [[Datoteka:Gaza Strip territorial control 10 October 2025.png|thumb|Linija gdje če se IDF povući kao dio mirovnog plana.]] Dana 29. septembra, [[Donald Trump|Trump]] je predložio mirovni plan od dvadeset tačaka, koji uključuje oslabađanje svih taoca, prekid rata, povlačenje IDF-a i razoržavanje Hamasa, te privremenu prijelaznu vladu koja će vladati.<ref name="pbs20250930">{{Cite news|date=30. 9. 2025 |title=Read Trump's 20-point proposal to end the war in Gaza |url=https://www.pbs.org/newshour/politics/read-trumps-20-point-proposal-to-end-the-war-in-gaza |work=[[PBS Newshour]] |access-date=4. 10. 2025 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Izrael i Hamas su se složili te je Trump zahtijevao da Izrael prestane s bombardovanjem.<ref>{{Cite news|last1=Dagher |first1=Sam |date=1. 10. 2025 |title=Hamas Pressed by Arab, Muslim States to Accept Trump's Gaza Plan |url=https://www.bloomberg.com/news/articles/2025-10-01/arab-and-muslim-states-push-hamas-to-accept-trump-s-gaza-plan?embedded-checkout=true |work=[[Bloomberg News]] |access-date=4. 10. 2025|archive-url= |archive-date=}}</ref><ref name="washingtonpost20251003">{{Cite news |date=3. 10. 2025 |title=Hamas accepts Trump's plan to end the war in Gaza, but with conditions |url=https://www.washingtonpost.com/world/2025/10/03/hamas-gaza-peace-ceasefire-deal/ |newspaper=[[The Washington Post]] |archive-url= |archive-date=}}</ref> nakon pregovora, Izrael i Hamas su 9. oktobra zvanično pristali i započeli prvu fazu mirovnog plana. IDF su započele povlačenje iz dijelova Gaze na linije dogovorene sporazumom.<ref name="wsj20251010"/> Hamas je oslobodio 20 Izraelskih taoca,<ref>{{Cite web|date=14. 10. 2025 |title=Who are the 20 hostages who were released by Hamas? |url=https://www.nbcnews.com/world/middle-east/israel-hamas-gaza-who-are-20-surviving-hostages-rcna237251 |access-date=19. 10. 2025 |website=NBC News |language=en}}</ref> dok je Izrael oslobodio 1,718 Palestinskih zatvorenika koji su bez optužnice zatvoreni i dodatnih 250 zatvorenika osuđenih za zločine od Izraelskog suda.<ref>{{Cite web|date=18. 10. 2025 |title=After brutal Israeli detention, Palestinian detainees are freed into a ruined Gaza |url=https://www.nbcnews.com/world/middle-east/palestinian-detainees-freed-ruined-gaza-rcna237934 |access-date=19. 10. 2025 |website=NBC News |language=en}}</ref> Dana 19. oktobra , dva Izraelska vojnika su ubijena, iz Izralea su zbog toga bombardovali Gazu, ubivši najmanje dvadeset devet Palestinaca prije nego su ponovno iz Izraela potvrdili primirje.<ref name="apnews20251019">{{Cite web|url=https://apnews.com/article/israel-palestinians-hamas-war-news-10-19-2025-f3d95cf76018541ff824853d1bcd3356|title=Israel resumes ceasefire in Gaza and says aid deliveries will restart Monday|first1=Josef|last1=Federman|first2=Samy|last2=Magdy|date=19. 10. 2025|website=[[Associated Press]]}}</ref> Od početka trećeg primirja do 12. novembra, Izrael je srušio više od 1,500 zgrada u Gazi.<ref>{{Cite news|date=12. 11. 2025 |title=Israel has destroyed more than 1,500 buildings in Gaza since ceasefire |url=https://www.bbc.com/news/articles/c0mxylxw48yo |access-date=20. 11. 2025 |work=[[BBC News]] |language=en-GB |archive-url= |archive-date=}}</ref> == Širenje napada == [[Datoteka:Hezbollah Headquarter Airstrike 2024.jpg|thumb|Dim nakon napada Izraela na Hezbollah.]] [[Datoteka:Kiryat Shmona destruction.jpg|thumb|Oštećena zgrada u Kiryat Shmoni, na sjeveru Izraela.]] Širenjem napada rezultiralo je velikim napadima između Izraela i Irana. Pri čemu su grupe počeli napade na američke vojne baze,<ref>{{Cite news|title=Yemen's Houthis 'will not stop' Red Sea attacks until Israel ends Gaza war |url=https://www.aljazeera.com/news/2023/12/19/yemens-houthis-will-not-stop-red-sea-attacks-until-israel-stops-gaza-war |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |date=19. 12. 2023|access-date=9. 2. 2024 |archive-date=8. 2. 2024|archive-url=https://web.archive.org/web/20240208211147/https://www.aljazeera.com/amp/news/2023/12/19/yemens-houthis-will-not-stop-red-sea-attacks-until-israel-stops-gaza-war |url-status=live}}</ref> a jemenski pokret Huti napali su brodove u [[Crveno more|Crvenom moru]] pri čemu su započeli vojnu operaciju predvođenu SAD-om. Hezbollah u južnom Libanu i pokret Huti započeli su napade na Izrael. Do kraja 2024. godine, jednogodišnji napadi između Izraela i Hezbollaha eksalirala je u Izraelski napad na Liban, prije nego je počelo primirje.<ref name="APIH">{{Cite news|first1=Abby |last1=Sewell |first2=Melanie |last2=Lidman |url=https://apnews.com/article/lebanon-israel-hezbollah-war-fires-fd1e044979fb5be66b36456d1285dacb |title=Fires have become the most visible sign of the conflict heating up on the Lebanon–Israel border |work=[[Associated Press]] |access-date=8. 7. 2024 |date=4. 7. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20250214115815/https://apnews.com/article/lebanon-israel-hezbollah-war-fires-fd1e044979fb5be66b36456d1285dacb |archive-date=14. 2. 2025 |url-status=live}}</ref> Prema sporazumu iz novembra 2024. godine, IDF trebale su se povući iz Libana do kraja januara 2025. godine ali su to oni odbili te je rok produžen do februara 2025. godine, kada su onda povukli svoje snage iz libanonskih sela, ali ostali su određene snage da nadgledaju pet vojnih kampova.<ref>{{Cite news|last1=Fabian |first1=Emanuel |title=In Lebanon, Katz says troops to stay 'without time limit' to defend border communities |url=https://www.timesofisrael.com/idf-to-remain-in-five-strategic-posts-in-south-lebanon-after-tuesday-withdrawal/ |access-date=20. 5. 2025 |work=[[Times of Israel]] |date=17. 2. 2025 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Napadi su doveli do pada Assadovog režima zbog Izraelskih napada na Siriju.<ref>{{Cite news|first1=Sunita |last1=Patel-Carstairs |first2=Claire Gilbody |last2=Dickerson |date=8. 12. 2024 |title=Assad has left Damascus, says Russia, as Syrian army declares end of his rule |url=https://news.sky.com/story/assad-has-left-damascus-says-russia-as-syrian-army-declares-end-of-his-rule-13269339 |work=[[Sky News]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250220013037/https://news.sky.com/story/assad-has-left-damascus-says-russia-as-syrian-army-declares-end-of-his-rule-13269339 |archive-date=20. 2. 2025 |url-status=live}}</ref> Izraelski ministar odbrane Israel Katz je u aprilu 2025. godine izjavio da će IDF ostati na neodređeno ostati u zonama koje su zauzeli u Gazi, Libanu i Siriji. Dana 9. septembra 2025. godine, Izrael je bombardovao sjedište Hamasa u Kataru, ali iz tog napada nisu uspjeli ubiti rukovodsto Hamasa u Kataru.<ref name="NYT20250909">{{Cite news|date=9. 9. 2025 |title=Israel Targeted Hamas Leadership in Qatar Strike |url=https://www.nytimes.com/2025/09/09/world/middleeast/israel-hamas-doha-qatar-strike.html |access-date=9. 9. 2025 |work=[[The New York Times]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref><ref>{{Cite news|date=11. 9. 2025 |title=Growing Israeli security establishment assessment is that Doha strike failed |url=https://www.timesofisrael.com/liveblog_entry/growing-israeli-security-establishment-assessment-is-that-doha-strike-failed/ |access-date=12. 9. 2025 |work=[[Times of Israel]] |language=en-US |issn=0040-7909 |archive-url= |archive-date=}}</ref> === Zapadna obala i Izrael === Amnesty International je u februaru 2024. godine objavio izvještaj, u kojem se navodi da Izrael nezakonito ubija na Zapadnoj obali i čime se pokazuje nepoštivanje palestinskih živita.<ref>{{Cite news|url=https://www.aljazeera.com/news/2024/2/5/impunity-amnesty-international-details-israeli-violence-in-west-bank |title=Israel's 'chilling disregard' for life in occupied West Bank: Amnesty |date=5. 2. 2024 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |access-date=5. 2. 2024 |archive-date=5. 2. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240205145147/https://www.aljazeera.com/news/2024/2/5/impunity-amnesty-international-details-israeli-violence-in-west-bank |url-status=live}}</ref> Nasilje na Zapadnoj obali se povećalo od početka rata, sa više od 607 ubijenih Palestinaca i preko 25 Izraelaca. Istovremeno nasilje Izraelskih ilegalnih doseljenika dodatno se povećalo na oko 1,270 napada, u odnosu na 856 za cijelu 2022. godinu.<ref name="Knell-Luckhurst-2024">{{Cite news|last1=Knell |first1=Yolande |last2=Luckhurst |first2=Toby |date=27. 8. 2024 |title=Under cover of war, extremists are seizing Palestinian land – they hope permanently |url=https://www.bbc.com/news/articles/c624qr3mqrzo |work=[[BBC News]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250306002042/https://www.bbc.com/news/articles/c624qr3mqrzo |archive-date=6. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> Oko 1,000 Palestinaca je prisilno raseljeno od strane doseljenika od 7. oktobra, a polovina tih napada je podržana od strane IDF koje sve to prate i podržavaju. Dana 19. oktobra, više od šezdeset vojnika Hamasa je uhapšeno.<ref>{{Cite news|first1=Kareem |last1=Khadder |first2=Abeer |last2=Salman |first3=Eyad |last3=Kourdi |first4=Jo |last4=Shelley |date=19. 10. 2023 |title=Hamas spokesman reportedly among scores arrested in occupied West Bank |work=[[CNN]] |url=https://edition.cnn.com/2023/10/19/middleeast/hamas-spokesperson-detained-west-bank-intl/index.html |access-date=19. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240207151249/https://edition.cnn.com/2023/10/19/middleeast/hamas-spokesperson-detained-west-bank-intl/index.html |archive-date=7. 2. 2024 |url-status=live}}</ref> U julu Izraelske vlasti su odobrile zapljenjivanje 12,7 kvadratnih kilometara na Zapadnoj obali, što je najveća zapkjena zemljišta od sporazuma iz Osla 1993. godine, prema organizacije Peace Now.<ref name="APWB">{{Cite news|last=Frankel |first=Julia |date=3. 7. 2024 |title=Anti-settlement group says Israel has made largest West Bank land seizure in 3 decades |url=https://apnews.com/article/israel-palestinians-hamas-war-news-07-03-2024-033deab379a16efdf9989de8d6eaf0f8 |access-date=3. 7. 2024 |work=[[Associated Press]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250216034155/https://apnews.com/article/israel-palestinians-hamas-war-news-07-03-2024-033deab379a16efdf9989de8d6eaf0f8 |archive-date=16. 2. 2025 |url-status=live}}</ref> Izjave Mikea Huckbeeja, budućeg američkog ambasadora u Izraelu , koji potvrđuju mogućnost aneksije Zapadne obale..<ref>{{Cite news|last=Rachel |first=Fink |date=13. 11. 2024 |title=New U.S. Envoy to Israel: Full Israeli Control Over West Bank 'Of Course' Possible in Trump Term |url=https://www.haaretz.com/israel-news/2024-11-13/ty-article/new-u-s-envoy-to-israel-israeli-control-over-w-bank-of-course-possible-with-trump/00000193-254f-d6bd-a1ff-355f4c270000 |work=[[Haaretz]] |archive-url=https://archive.today/20241113134554/https://www.haaretz.com/israel-news/2024-11-13/ty-article/new-u-s-envoy-to-israel-israeli-control-over-w-bank-of-course-possible-with-trump/00000193-254f-d6bd-a1ff-355f4c270000 |archive-date=13. 11. 2024 |url-status=live}}</ref> Dana 21. januara 2025. godine, IDF je pokrenuo velike napade na Zapadnoj obali.<ref>{{Cite news|first1=Melanie |last1=Lidman |first2=Aref |last2=Tufaha |date=21. 1. 2025 |title=Israel's top general resigns over Oct. 7 attack as it launches major military operation in West Bank |url=https://apnews.com/article/israel-palestinians-hamas-war-news-ceasefire-hostages-01-21-2025-f836d6eb2d939c3c4bd241c79cad1ee2 |access-date=22. 1. 2025 |work=[[Associated Press]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250306001327/https://apnews.com/article/israel-palestinians-hamas-war-news-ceasefire-hostages-01-21-2025-f836d6eb2d939c3c4bd241c79cad1ee2 |archive-date=6. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> ==== Napadi u Izraelu ==== Dana 30. novembra, dva palestinska naoružana civila ubila su tri i ranila jedanaest izraelskih civila na autobuskoj stanici u Jerusalemu. Hamas je preuzeo za to odgovornost.<ref>{{Cite news|last1=Halabi |first1=Liran Tamari Einav |first2=Yoav |last2=Zitun |date=30. 11. 2023 |title=3 killed, at least 11 injured in shooting attack near entrance to Jerusalem |url=https://www.ynetnews.com/article/hylzfssh6 |work=[[Ynet]] |access-date=30. 11. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20250306005236/https://www.ynetnews.com/article/hylzfssh6 |archive-date=6. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> Dana 16. februara 2024. godine, palestinski naoružani napadač pucao je i ubio dva izraelska civila i ranio još četiri u Kiryat Malahiju u Izraelu. Napadač je na mjestu događaja ubio rezervistu IDF-a koji nije bio na dužnosti.<ref>{{Cite news|last=Fabian |first=Emanuel |date=16. 2. 2024 |title=Two killed, 4 hurt in terror attack at Re'em Junction in south Israel; gunman dead |url=https://www.timesofisrael.com/two-killed-4-hurt-in-terror-attack-at-reem-junction-in-south-israel-gunman-killed/ |access-date=16. 2. 2024 |work=[[The Times of Israel]] |archive-date=19. 2. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240219184524/https://www.timesofisrael.com/two-killed-4-hurt-in-terror-attack-at-reem-junction-in-south-israel-gunman-killed/ |url-status=live}}</ref> Dana 13. maja. na kontrolnom punktu Tarqumiya, konvoj kamiona koji su prevozili humanitarnu pomoć za Gazu napali su izraelski doseljenici, koji su oštetili kamione i bacili zalihe hrane na zemlju.<ref>{{Cite news|url=https://www.theguardian.com/world/article/2024/may/16/palestinian-lorry-drivers-israeli-settlers-attack-gaza-aid-convoy |title='Barbaric': Palestinian lorry drivers recount settlers' attack on Gaza aid convoy |last1=Tondo |first1=Lorenzo |last2=Taha |first2=Sufian |last3=Burke |first3=Jason |date=16. 5. 2024 |work=[[The Guardian]] |access-date=17. 5. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20250223171221/https://www.theguardian.com/world/article/2024/may/16/palestinian-lorry-drivers-israeli-settlers-attack-gaza-aid-convoy |archive-date=23. 2. 2025 |url-status=live}}</ref> Dana 8. septembra 2025. godine, dva vojnika Hamasa ubila su unutar autobusa šest izraelaca i ranili dvadeset jednu osobu u istočnom Jeruzalemu.<ref>{{Cite web|date=8. 9. 2025|title=Terror in Jerusalem: Six Israelis murdered, 21 wounded|url=https://www.jpost.com/israel-news/article-866707|access-date=8. 9. 2025|website=The Jerusalem Post|language=en}}</ref> ==== Izraelski zatvori i zatvorski logori ==== Izrael je povećati zatvor Plaestinaca i palestinskih građana Izraela od početka rata. Više od 11,000 palestinaca nalazi se u izraelskim zatvorima, ne računajući zatvorenike odvedene iz Gaze tokom rata.<ref name="thenewarab20241114">{{Cite news |last=Ahmed |first=Basyouni |date=14. 11. 2024 |title=Torture, rape, abuse: New Palestinian testimonies reveal horrors of Israel's prisons |url=https://www.newarab.com/analysis/new-palestinian-testimonies-reveal-horrors-israels-prisons |work=[[The New Arab]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250225084924/https://www.newarab.com/analysis/new-palestinian-testimonies-reveal-horrors-israels-prisons |archive-date=25. 2. 2025 |access-date=1. 1. 2026 |url-status=dead }}</ref> Najmanje šezdeset palestinaca je umrlo u izraelskom zatvoru od 7. oktobra.<ref name="B'tselem-2024-08-05">{{Cite web|date=5. 8. 2024|title=Welcome to Hell: The Israeli Prison System as a Network of Torture Camps |url=https://www.btselem.org/publications/202408_welcome_to_hell |website=[[B'Tselem]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20240816000352/https://www.btselem.org/publications/202408_welcome_to_hell |archive-date=16. 8. 2024 |url-status=live}}</ref> Mnogi se drže bez ikakve optužbe ili suđena, što krši međunarodno pravo. U decembru 2023. godine, IDF su vojnu bazu u Sde Teimanu u pustinji Negev pretvorili u zatvorski logor. Izvještavano je da su se tu u logoru mučili palestinci, medicinsku pomoć nisu imali i te seksualna zlostavljana. Zatvorenici su prisiljeni bili da priznaju da su vojnici Hamasa.<ref name="Fabian-2024">{{Cite news|last=Fabian |first=Emanuel |date=29. 7. 2024 |title=Military Police raid IDF detention facility, 9 held, over 'serious abuse of a detainee' |url=https://www.timesofisrael.com/military-police-raid-idf-detention-facility-9-held-over-serious-abuse-of-a-detainee/ |work=[[Times of Israel]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20240730065301/https://www.timesofisrael.com/military-police-raid-idf-detention-facility-9-held-over-serious-abuse-of-a-detainee/ |archive-date=30. 7. 2024 |url-status=live}}</ref><ref>{{Cite news|last=Qiblawi |first=Tamara |date=10. 5. 2024 |title=Israeli whistleblowers detail horror of shadowy detention facility for Palestinians |url=https://www.cnn.com/2024/05/10/middleeast/israel-sde-teiman-detention-whistleblowers-intl-cmd/index.html |access-date=10. 6. 2024 |work=[[CNN]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250110152705/https://www.cnn.com/2024/05/10/middleeast/israel-sde-teiman-detention-whistleblowers-intl-cmd/index.html |archive-date=10. 1. 2025 |url-status=live}}</ref> Nakon što su dešavanja u logoru izašla u javnost u maju 2024. godine, te iz Vrhovnog suda Izraela naređeno je da IDF prebaci 1,200 zatvorenika u zatvor Ofer.<ref>{{Cite news|last1=Qiblawi |first1=Tamara |last2=Goodwin |first2=Allegra |last3=Arvanitidis |first3=Barbara |date=5. 6. 2024 |title=Israel phasing out use of desert detention camp after CNN investigation detailing abuses |url=https://www.cnn.com/2024/06/05/middleeast/israel-top-court-sde-teiman-hearing-intl/index.html |access-date=10. 6. 2024 |work=[[CNN]] |archive-url=https://web.archive.org/web/20250306001953/https://www.cnn.com/2024/06/05/middleeast/israel-top-court-sde-teiman-hearing-intl/index.html |archive-date=6. 3. 2025 |url-status=live}}</ref> Od februara 2025. godine, vjeruje se da je najmanje sto šezdeset zdravstvenih radnika iz Gaze bilo u Izarelskim zatvorima, a još dvadeset četiri se vode kao nestali nakon što su odvedeni iz bolnice u Gazi.<ref name=TheGuardian2802025>{{Cite news|last1=Kelly |first1=Annie |last2=Osman |first2=Hoda |last3=Jallad |first3=Farah |date=25. 2. 2025 |title=More than 160 Gazan medics held in Israeli prisons amid reports of torture |url=https://www.theguardian.com/global-development/2025/feb/25/more-than-160-gazan-medics-held-in-israeli-prisons-amid-reports-of-torture |access-date=28. 2. 2025 |work=[[The Guardian]] |language=en-GB |issn=0261-3077 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Tokom drugog primirja iz 2025. godine, neidetificirana tijela sto dvadeset Palestinaca koje je Izrael držao u zatvoru WSde Tesman predata su u Nasser u Gazi. Mnoga tijela su bila vezana, imali su poveze na očima te rane od metaka vatrenog oružja ili su imali znakove mučenja.<ref>{{Cite news |last1=Kottasová |first1=Ivana |last2=Salman |first2=Abeer |last3=al Sawalhi |first3=Mohammed |date=17. 10. 2025|title=Uncertainty surrounds identities of more than 100 Palestinian bodies handed over by Israel |url=https://www.cnn.com/2025/10/17/middleeast/unidentified-palestinian-bodies-handed-over-by-israel-intl |access-date=19. 10. 2025 |work=[[CNN]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref> === Podrška SAD === [[Datoteka:U S Air Force Airmen supply Israel with missile defense (8086168).jpg|thumb|Avioni američkih snaga prevoze municiju u Izrael 15. oktobra 2023. godine.]] [[Datoteka:President Joe Biden meets with Prime Minister Benjamin Netanyahu.jpg|thumb|Američki predsjednik [[Joe Biden]] u posjeti Izarelskom premijeru [[Benjamin Netanyahu]].]] [[Datoteka:The White House - 54437645928.jpg|thumb|Američki predsjednik [[Donald Trump]] je primio premijera Benjamina Netanyahua u Bijelu kuću 7. aprila 2025. godine.]] Od 7. oktobra, SAD pomaže Izraelu s ciljem uništavanja Hamasa, kao i sprečavanje proširenja vojske od Hamasa.<ref name="Chamas2024">{{Cite journal|last1=Chamas |first1=Akram Mohammad Ali |title=The United States of America: Comprehensive Support for Israel in its War on Gaza |journal=Journal of Economic, Administrative and Legal Sciences |date=2024 |volume=8 |issue=12}}</ref>{{rp|page=67}} Izraelu je bilo odobreno da koristi oružje iz američkih zaliha koja se nalaze u Izraelu.<ref name="Chamas2024" />{{rp|page=70}} Uz finansijsku, vojnu i diplomatsku pomoć SAD su direktno učestovovale u ratu. Tokom Bidenove administracije, SAD su poslale američke oficire u Izrael da savjetuje Izrael o operaciji u Gazi.<ref>{{Cite web|last1=Ravid |first1=Barak |title=Scoop: Marine Corps 3-star general advising Israeli military on Gaza ground operation |url=https://www.axios.com/2023/10/23/israel-gaza-war-marine-general-ground-operation |website=Axios |access-date=18. 9. 2025 |date=23. 10. 2023}}</ref> U novembru 2023. godine, američke specijalne snage raspoređeni su kako bi pomogli Izraelu u pronalaženju taoca koji su u Gazi. Tokom pregovora u primirju, američki zvaničnii su izjavili da postoje planovi da se pošalje dvjesta američkih ovjnika u Izrael kako bi nadgledali implentiranje primiraj, iako neće ući u Gazu, već će se umjest otoga osnovati civilno-vojni koordinacionalni centar.<ref name="aljazeera20251009">{{Cite news|url=https://www.aljazeera.com/news/liveblog/2025/10/9/live-israel-hamas-agree-on-first-phase-of-gaza-ceasefire-deal |title=Live: Israel, Hamas agree on first phase of Gaza ceasefire deal |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |date=9. 10. 2025|archive-url= |archive-date=}}</ref> == Mirovni plan == Nakon što je u oktobru 2025. godine usvojen mirovni plan o prekidu ratovanja koje su podraže SAD, a Trumpova Administracija je predstavila od čega se sve sastoji mirovni plan. Nakon razmjene taoca i zatvorenika sredinom oktobra, plan predviđa podjelu Gaze na vanjsku zonu pod čijom će kontrlom biti Izraela i obalno područje koje će okupirati međunarodne snage koje su predvođene SAD-om prije nego što vlast preuzme Palestinka uprava pod nadzorom "Odbor za mir" sa kojim je glavni Trump.<ref name="mondediplonovember2025">{{Cite web |last=Achcar |first=Gilbert |date=2025 |title=And the winner is... Binyamin Netanyahu |url=https://mondediplo.com/2025/11/08gaza |access-date=11. 12. 2025 |website=Le Monde diplomatique |language=en}}</ref> Vijeće sigurnosti UN-a izjavili su da ce ISF i Odbor za mir da budu u Gazi do 2027. godine.<ref>{{Cite news |last=Magid |first=Jacob |date=26. 11. 2025 |title=Construction of first US-backed housing compound said to begin this week in Rafah |url=https://www.timesofisrael.com/construction-of-first-us-backed-housing-compound-said-to-begin-this-week-in-rafah/ |access-date=16. 12. 2025 |work=The Times of Israel |language=en-US |issn=0040-7909}}</ref> Plan predviđa razoružavanje Hamasa i demilitarizaciju Pojasa Gaze, te stvaranja ekonomske zone. Procjenu se da će rekonstrukcija Gaze koštati sedamdeset milijardi dolara.<ref>{{Cite web |last=El-Bawab |first=Nadine |date=18. 10. 2025 |title=Rebuilding Gaza will take 'decades,' cost $70B, experts say |url=https://abcnews.go.com/International/rebuilding-gaza-decades-cost-70b-experts/story?id=126593739 |access-date=13. 12. 2025 |website=ABC News |language=en}}</ref> Hamas je odbacio da će se razoružati.<ref>{{Cite web |date=3. 10. 2025 |title=Hamas says it agrees to release Israeli hostages but seeks changes to US Gaza peace plan |url=https://www.bbc.com/news/articles/cdxq7zp7002o |access-date=24. 11. 2025 |website=www.bbc.com |language=en-GB}}</ref> U decembru 2025. godine iz IDF-a su izjavili da će žuta linija biti nova granica Izraela u Pojasu Gaze,<ref>{{Cite web |date=7. 12. 2025 |title=IDF chief: Gaza's Yellow Line is Israel's new border line |url=https://www.jpost.com/israel-news/defense-news/article-879531 |access-date=13. 12. 2025 |website=The Jerusalem Post |language=en}}</ref> uprkos mirovnom planu u kojem stoji da Izrael neće okupirati niti anektirati Gazu. Izrael primjenjuje to da svakoga ubije ko se približi ili prelazi tu žutu liniju.<ref>{{Cite web |date=3. 12. 2025 |title=US plan in Gaza: forced ghettoisation, annexation, mass detention, resource plunder |url=https://euromedmonitor.org/en/article/6937/US-plan-in-Gaza:-forced-ghettoisation,-annexation,-mass-detention,-resource-plunder |access-date=16. 12. 2025 |website=Euro-Med Human Rights Monitor |language=en-US}}</ref> Trampova administracije ja izjavila da planiraju izgrandju montažnih objekata na Izraelskoj strani žute linije čime su dobili kritike od izraelskih i arapskih diplomata.<ref>{{Cite news |last=Magid |first=Jacob |date=2. 11. 2025 |title=US looks to build 'new Gaza' on half of Strip under IDF control, but faces pushback |url=https://www.timesofisrael.com/us-looks-to-build-new-gaza-on-half-of-strip-under-idf-control-but-faces-pushback/ |access-date=16. 12. 2025 |work=The Times of Israel |language=en-US |issn=0040-7909}}</ref> === Analiza === Prema istraživaču genocida martinu Shawu, Izraelski rat "nisu postigli svoj cilj uništenja Hamasa kao vojne i političke sile".<ref name="Shaw">{{Cite book|last1=Shaw |first1=Martin |author-link=Martin Shaw (sociologist) |title=The New Age of Genocide: Intellectual and Political Challenges after Gaza |date=2025 |publisher=Agenda Publishing |isbn=978-1-78821-873-3 |url=https://www.jstor.org/stable/jj.33193141 |at=search quote to verify |doi=10.2307/jj.33193141}}</ref> Umjesto toga, Shaw tvrdi da su im ciljevi bili da kolektivno kazne stanovništvo Gaze, uništenje zgrade i infrastrukture.<ref name="Shaw" /> == Žrtve == {| class="wikitable sortable floatright" |+ ! rowspan="2" |Događaj ! rowspan="2" |Ukupno ! colspan="2" |Civili ! colspan="2" |Djeca |- !Ukupno !% !Ukupno !% |- |Napad 7. oktobra |1,195<ref name="hrw20240717"/> |828<ref name="hrw20240717"/><ref name="timesofisrael20240806">{{Cite news|last=Fabian |first=Emanuel |last2=Spiro |first2=Amy |date=6. 8. 2024 |title=Final unaccounted for October 7 victim died in onslaught, IDF confirms |url=https://www.timesofisrael.com/final-unaccounted-for-october-7-victim-died-in-onslaught-idf-confirms/ |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20240921075131/https://www.timesofisrael.com/final-unaccounted-for-october-7-victim-died-in-onslaught-idf-confirms/ |archive-date=21. 9. 2024 |access-date=24. 9. 2024|work=[[The Times of Israel]]}}</ref> |68.2% |36<ref name="social security data">{{cite web|date=15. 12. 2023 |title=Israel social security data reveals true picture of Oct 7 deaths |url=https://www.france24.com/en/live-news/20231215-israel-social-security-data-reveals-true-picture-of-oct-7-deaths |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20231217222630/https://www.france24.com/en/live-news/20231215-israel-social-security-data-reveals-true-picture-of-oct-7-deaths |archive-date=17. 12. 2023 |access-date=18. 12. 2023 |website=[[France 24]] |language=en}}</ref> |3.2% |- |Izraelski napad na Gazu |69,513<ref name="OCHA-Report">{{Cite web|title=<nowiki>Humanitarian Situation Update #342 | Gaza Strip</nowiki>|url=https://www.ochaopt.org/content/humanitarian-situation-update-342-gaza-strip|website=[[United Nations Office for the Coordination of Humanitarian Affairs|UN OCHA]]|access-date=21. 11. 2025|date=20. 11. 2025}}</ref> | |data-sort-value="80%"|~80%<ref name="aoav20240802">{{Cite web|last=Overton |first=Iain |date=2. 8. 2024 |title=Netanyahu got it wrong before the US Congress: IDF's clean performance in Gaza is a lie |url=https://aoav.org.uk/2024/netanyahu-got-it-wrong-before-the-us-congress-idfs-clean-performance-in-gaza-is-a-lie/ |access-date=9. 10. 2024 |website=[[Action on Armed Violence|AOAV]] |language=en-US}}</ref><ref name="thenation20240530">{{Cite news|last=Gaffney |first=Adam |date=30. 5. 2024 |title=Don't Believe the Conspiracies About the Gaza Death Toll |url=https://www.thenation.com/article/world/gaza-death-toll-evidence/ |access-date=9. 10. 2024 |work=[[The Nation]] |language=en-US |issn=0027-8378}}</ref><ref name="AyoubChemaitellyAbuRaddad2024">Ayoub, H. H., Chemaitelly, H., & Abu-Raddad, L. J. (2024). Comparative analysis and evolution of civilian versus combatant mortality ratios in Israel–Gaza conflicts, 2008–2023. ''Frontiers in public health'', ''12'', 1359189. <nowiki>https://doi.org/10.3389/fpubh.2024.1359189</nowiki></ref> | 18,500<ref>{{Cite web|date=30. 7. 2025 |last1=Westfall|first1=Sammy |last2=Verde|first2= Amaya |last3=Ledur|first3=Júlia |last4=Balousha |first4=Hazem |title=60,000 Gazans have been killed. 18,500 were children. These are their names. |url=https://www.washingtonpost.com/world/interactive/2025/israel-gaza-war-children-death-toll/ |access-date=31. 7. 2025 |website=The Washington Post |language=en}}</ref> |27%<ref name="OCHA-Report"/> |- |Izraelski napad na Zapadnu obalu |1,012<ref name="UNRWA-Situation-Report">{{Cite web|date= 11. 11. 2025 |title= UNRWA Situation Report #196 on the Humanitarian Crisis in the Gaza Strip and the occupied West Bank, including East Jerusalem |url= https://www.unrwa.org/resources/reports/unrwa-situation-report-196-situation-gaza-strip-and-west-bank-including-east-jerusalem |website=[[UNRWA]] |access-date=14. 11. 2025|quote= According to OCHA, between 7 October 2023 and 3 November 2025, 1,012 Palestinians – among them at least 215 children – were killed in the occupied West Bank, including East Jerusalem. Of those, 206 Palestinians, including at least 42 children, were killed since the beginning of this year alone.}}</ref> | | |215<ref name="UNRWA-Situation-Report"/> |21.24% |} Prema izvještaju iz 19. novembra 2025. godine, preko 72,500 osoba (70,525 Palestinaca<ref name="OCHA-Report"/> i 2,109 Izraelaca)<ref name="hrw20240717">{{Cite web|date=17. 7. 2024 |title=October 7 Crimes Against Humanity, War Crimes by Hamas-led Groups |work=[[Human Rights Watch]] |url=https://www.hrw.org/news/2024/07/17/october-7-crimes-against-humanity-war-crimes-hamas-led-groups |access-date=24. 9. 2024 |language=en |archive-url=https://web.archive.org/web/20240924071649/https://www.hrw.org/news/2024/07/17/october-7-crimes-against-humanity-war-crimes-hamas-led-groups |archive-date=24. 9. 2024 |url-status=live}}</ref> poginulo je u ratu u Gsazi, uključujući 248 novinara i preko 224 humanitarna radnika, što uključuje 179 uposlenika UNRWA. Naučnici su procjenili da 80% ubijenih su civili. Većina žrtava je bila u Pojasu Gaze. Dana 17. septembra 2024. godine, [[GHM]] je objavio imena, spol i datum rođena 34,344 svakog palestinca čiji je identitet potvrđen koji su poginuli u ratu, broj žrtava ne uključuje one koji su poginuli od bolesti koje se mogu izliječiti i drugih posljedica.<ref name="theguardian20240917">{{Cite news|last=Graham-Harrison |first=Emma |date=17. 9. 2024 |title=Gaza publishes identities of 34,344 Palestinians killed in war with Israel |url=https://www.theguardian.com/world/2024/sep/17/gaza-publishes-identities-of-34344-palestinians-killed-in-war-with-israel |access-date=24. 9. 2024 |work=[[The Guardian]] |issn=0261-3077}}</ref> Istraživanje [[PCPSR|PCPSR-a]] pokazalo je da je preko 60% stanovnika Gaze izgubilo članove porodice od početka rata.<ref>Azza Guergues, [https://foreignpolicy.com/2024/08/15/gaza-palestinians-fleeing-egypt-refugees-rafah-crossing-israel-war/ How 100,000 Palestinians Are Surviving in Egypt Without Refugee Status], [[Foreign Policy]] 15. 8. 2024</ref><ref>{{Cite web |date=8. 5. 2024 |title=Hostilities in the Gaza Strip and Israel – reported impact {{!}} Day 215 |url=http://www.ochaopt.org/content/hostilities-gaza-strip-and-israel-reported-impact-day-215 |access-date=13. 5. 2024 |website=United Nations Office for the Coordination of Humanitarian Affairs – occupied Palestinian territory |language=en |archive-date=12. 5. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240512202647/https://www.ochaopt.org/content/hostilities-gaza-strip-and-israel-reported-impact-day-215 |url-status=dead }}</ref> Smatra da se hiljade mrtvih tijela nalaze ispod ruševina ispod zgrada te da je broj povrijeđenih preko 100,000. U augustu 2024. godine, ministarstvo predviđa da će do 2030. godina da će se morati pobrinuti sa oko 100,000 invalidskih vojnika IDF-a.<ref>{{Cite news|url=https://edition.cnn.com/world/live-news/israel-iran-lebanon-gaza-war-10-22-24-intl-hnk/index.html |work=[[CNN]] |title=More than 100,000 Palestinians have been injured in Gaza since last October, according to health ministry |date=22. 10. 2024 |first1=Kareem |last1=Khadder |first2=Sanna Noor |last2=Haq |archive-url=https://archive.today/20241102155735/https://edition.cnn.com/world/live-news/israel-iran-lebanon-gaza-war-10-22-24-intl-hnk/index.html |archive-date=2. 11. 2024 |url-status=live }}</ref> Istraga koje su sproveli The Guardian, +972 Magazine i Local Call je otkrive da je u maju 2025. godine u tajnoj bazi podataka IDF-a, navedeno 8,900 palestinskih vojnika kao mrtivh, odnosno 17% od 53,000 poginulih u to vrijeme, što bi bilo ako je tačno ukazivalo da je 83% mrtvih bilo civili.<ref name="theguardian20250821">{{Cite web|last1=Graham-Harrison |first1=Emma |last2=Abraham |first2=Yuval |date=21. 8. 2025 |title=Revealed: Israeli military's own data indicates civilian death rate of 83% in Gaza war |url=https://www.theguardian.com/world/ng-interactive/2025/aug/21/revealed-israeli-militarys-own-data-indicates-civilian-death-rate-of-83-in-gaza-war |website=The Guardian |access-date=22. 8. 2025}}</ref> IDF je izjavio da su brojke u članku netačne.<ref>{{Cite news|date=21. 8. 2025 |title="הגרדיאן" הבריטי בכותרת ראשית: 83% מההרוגים בעזה – אזרחים. צה"ל מכחיש |url=https://www.ynet.co.il/news/article/h10vqovflx |access-date=22. 8. 2025 |work=Ynet |language=he}}</ref> U septembru 2025. godine, bivši komandant IDF-a Herzi Halevi izjavio da je u Gazi ubijeno il iranjeno više od 200,000 Palestinaca te da savjetovanje nije utjecalo na vojne odluke.<ref>{{Cite web |last=Borger |first=Julian |date=12. 9. 2025 |title='We took the gloves off': ex-IDF chief confirms Gaza casualties over 200,000 |url=https://www.theguardian.com/world/2025/sep/12/israeli-ex-commander-confirms-palestinian-casualties-are-more-than-200000 |website=The Guardian |access-date=18. 9. 2025}}</ref> Također, 42% poginulih bilo je mlađe od 21 godinu koje su osobe imale.<ref>{{Cite web|title=1,152 security personnel killed, 885 children bereaved: Two years on from Oct. 7, Defense Ministry data shows the toll of war |url=https://www.timesofisrael.com/liveblog_entry/1152-security-personnel-killed-since-oct-7-defense-ministry-releases-data-on-countrys-fallen/ |website=Times Of Israel |date=6. 10. 2025}}</ref> == Humanitarna kriza == [[Datoteka:Damage in Gaza Strip during the October 2023 - 13.jpg|thumb|Stanovnici Gaze gledaju ruševine nakon Izraelskih račnih napada.]] U Pojasu Gaze trenutn vlada velika humanitarna kriza kao posljedica rata. Na početku rata, Izrael je više blokirao, što je rezultiralo značajnom nestašicom goriva, hrane, lijekova, vode i medicinskih potrepština.<ref name="RIFGS"/><ref>{{Cite web|date=18. 12. 2023|title=Israel: Starvation Used as Weapon of War in Gaza |work=[[Human Rights Watch]] |url=https://www.hrw.org/news/2023/12/18/israel-starvation-used-weapon-war-gaza |access-date=22. 9. 2024 |language=en |archive-date=19. 12. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231219204134/https://www.hrw.org/news/2023/12/18/israel-starvation-used-weapon-war-gaza |url-status=live}}</ref> Doktori su upozorili širenjem bolesti zbog velikih gužvi u bolnicama.<ref name="Marsi-2023">{{Cite news|last1=Marsi |first1=Federica |date=14. 10. 2023 |title=Gaza doctors warn of a humanitarian catastrophe after Israeli attacks |url=https://www.aljazeera.com/news/2023/10/14/supplies-exhausted-doctors-exhausted-in-gaza-catastrophe-looms-large |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20231014174402/https://www.aljazeera.com/news/2023/10/14/supplies-exhausted-doctors-exhausted-in-gaza-catastrophe-looms-large |archive-date=14. 10. 2023 |access-date=25. 10. 2023 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]]}}</ref> Bombardovanje Gaze uzrokovalo je katarstofalnu štetu infrastrukture Gaze, stavljajući dodatnu težinu humanitarsne krize. U Gazi nije bilo pristupa internetu te su stanovnici bili onemogućeni da komuniciraju s voljenima, otkriju područja koja će IDF bombardovati..<ref name="Español-2024">{{Cite news|last=Español |first=Marc |date=29. 1. 2024 |title=The Egyptians who have sent more than 130,000 digital cell phone cards to Gaza to defy blackouts |url=https://english.elpais.com/international/2024-01-29/the-egyptians-who-have-sent-more-than-130000-digital-cell-phone-cards-to-gaza-to-defy-blackouts.html |access-date=20. 3. 2024 |website=[[El País]] English}}</ref> [[Datoteka:Gaza casualties info-graphic 19 June 2024.pdf|thumb|Izvještaj [[UN OCHA]] žrtava do 19. juna 2024. godine.]] Generalni sekretat UN-a Antonio Guterres izjavio da je Gaza "postala groblje za djecu" zbog broja ubijene djece.<ref>{{Cite news|url=https://www.bbc.co.uk/news/live/world-middle-east-67324897 |work=[[BBC News]] |date=6. 11. 2023 |title=UN says Gaza becoming |access-date=7. 11. 2023 |archive-date=7. 11. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231107033550/https://www.bbc.co.uk/news/live/world-middle-east-67324897 |url-status=live}}</ref><ref>{{Cite news|title=UN chief: Gaza has become 'graveyard for kids'; Israeli envoy calls for him to resign |url=https://www.timesofisrael.com/un-chief-gaza-has-become-graveyard-for-kids-israeli-envoy-urges-his-resignation/ |work=[[The Times of Israel]] |date=6. 11. 2023 |access-date=8. 11. 2023 |archive-date=8. 11. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231108092946/https://www.timesofisrael.com/un-chief-gaza-has-become-graveyard-for-kids-israeli-envoy-urges-his-resignation/ |url-status=live}}</ref> U maju Donald Trump je priznao da postoji glad u Gazi te je odobrio američki-izraelski plan za pomoć gdje bi se hrana distributirala u centre koji bi štitili izraelski vojnici. Međunarodne humanitrane organizacije odbacile su taj prijedlog , čime su izjavili da bi oni humanitarnu pomoć pretvarali u oružje, povećali masovno raseljavanje i da ne bi se mogao ispuniti obim pomoći.<ref>{{Cite news|date=9. 5. 2025 |title=UN agencies warn that Israel's plans for aid distribution will endanger lives in Gaza |url=https://apnews.com/article/gaza-aid-israel-distribution-plan-un-bdbc73f4ba3bab577d7325b3bd2d7667 |access-date=18. 5. 2025 |work=[[Associated Press]] |language=en |archive-url= |archive-date=}}</ref> Izvršna direktorica Svjetskog programa za hranu UN-a, Cindy McCain, izjaivla da je da prolazi samo 100 kamiona dnevno, dok je prije blokade prolazilo preko 600.<ref name="CBSNews25May2025">{{Cite news|title=Aid trucks going into Gaza are a "drop in the bucket as to what's needed," WFP director says |work=[[CBS News]] |date=25. 5. 2025 |url=https://www.cbsnews.com/news/aid-trucks-gaza-world-food-program-israel-hamas/ |archive-url= |archive-date=}}</ref> USAID je zaključio da se u većini slulajeva krade humanitarna pomoć ali nisu se mogli identificirati počinitelji, iako nije bilo dokaza o tome da Hamas preusmjerava tu pomoć.<ref name="ABC26July2025">{{Cite news|date=26. 7. 2025|title=USAID analysis finds no evidence of widespread aid diversion by Hamas in Gaza |url=https://abcnews.go.com/International/usaid-analysis-finds-evidence-widespread-aid-diversion-hamas/story?id=124092822 |work=[[ABC News (United States)|ABC News]] |archive-url= |archive-date=}}</ref> U novembru 2025. godine, Humanitrana fondacija za Gazu, koja se sastojala od četiri centra za distribuciju hrane u Gazi izjavili su da će prestati s radom na teritoriji nakon što završe tu hitnu misiju. Međunarodne organizacije su prekinule saradnju s GHF-om nakon što je Izrael uveo blokadu u martu 2025. godine i iz UN-a su tvrdili da je pomoć GHF-a bila slata tajnim vojnim i geopolitikim svrhama.<ref>{{cite web |title=US and Israel-backed Gaza Humanitarian Foundation to end operations in territory |url=https://www.theguardian.com/world/2025/nov/24/us-and-israel-backed-gaza-humanitarian-foundation-to-end-operations-in-territory |website=The Guardian |date=24. 11. 2025}}</ref> Dana 19. decembra 2025. godine IPC objavili su izjveštaj da se stanje s gladi poboljšalo nakon poboljašnih isporuka hrane nakon prekida rata ali isto stoji u izvještaju da je situacija i dalje i dalje loša.<ref>{{Cite web |date=19. 12. 2025 |title=Gaza no longer in famine after aid access improves, hunger monitor says |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/gaza-no-longer-has-famine-says-global-hunger-monitor-2025-12-19/ |website=Reuters}}</ref> == Šteta tokom napada == Uništavanje zgrada i drugih infrastruktura u Pojasu Gaze se smatraju najozbiljnijim u modernoj historiji,<ref name="The Washington Post-2023">{{Cite news|date=23. 12. 2023 |title=Israel has waged one of this century's most destructive wars in Gaza |url=https://www.washingtonpost.com/investigations/interactive/2023/israel-war-destruction-gaza-record-pace/ |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20231227085321/https://www.washingtonpost.com/investigations/interactive/2023/israel-war-destruction-gaza-record-pace/ |archive-date=27. 12. 2023 |access-date=31. 12. 2023 |newspaper=[[The Washington Post]]}}</ref><ref name="Wintour-2023">{{Cite news|last=Wintour |first=Patrick |author-link=Patrick Wintour |date=7. 12. 2023 |title=Widespread destruction in Gaza puts concept of 'domicide' in focus |work=[[The Guardian]] |url=https://www.theguardian.com/world/2023/dec/07/widespread-destruction-in-gaza-puts-concept-of-domicide-in-focus |access-date=31. 12. 2023 |issn=0261-3077 |archive-url= |archive-date=}}</ref> čime je nadmašen nivo uništenja Dresdena i Londona tokom Drugog svjetskog rata, uključujući bolnice, škole, vjerske objekte, fabrike i trgovačke centre. Od januara 2024. godine istraživati s Državnog univerziteta Oregon i Gradskog univerziteta New Yorka procijenili su da je 60-62% zgrada u Pojasu Gaze oštećeno ili uništeno.<ref>{{Cite news|date=8. 7. 2024 |title=Israeli Troops Return to Gaza City |newspaper=[[The Wall Street Journal]] |url=https://www.wsj.com/world/middle-east/israeli-troops-return-to-gaza-city-months-after-leaving-7f5c5093}}</ref><ref>{{Cite news|last1=de Hoog |first1=Niels |last2=Voce |first2=Antonio |last3=Morresi |first3=Elena |last4=Ganguly |first4=Manisha |last5=Kirk |first5=Ashley |title=How war destroyed Gaza's neighbourhoods – visual investigation |url=https://www.theguardian.com/world/ng-interactive/2024/jan/30/how-war-destroyed-gazas-neighbourhoods-visual-investigation |work=[[The Guardian]] |date=31. 1. 2024 |access-date=19. 2. 2024 |archive-date=17. 2. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240217193502/https://www.theguardian.com/world/ng-interactive/2024/jan/30/how-war-destroyed-gazas-neighbourhoods-visual-investigation |url-status=live}}</ref> Prema satelitskim analizama, 68% puteva, 70% staklenika i skoro 70% drveća je oštećeno ili uništeno.<ref>{{Cite news|url=https://www.npr.org/2024/10/09/g-s1-27175/israel-hamas-war-gaza-map |title=These maps and images show what's left of Gaza, 1 year into the Israel–Hamas war |last=Wood |first=Daniel |date=10. 10. 2024 |work=[[NPR]] |access-date=12. 11. 2024}}</ref> == Ratni zločini i genocid == [[Datoteka:A Palestinian man mourns his family members who were killed in the Israeli bombing of the Nuseirat refugee camp, Gaza Strip.jpg|thumb|Palestinci plaču za ubijenim u izbjegličkom kampu Nuseirat.]] Tužilac Karim Khan najavio je da namjerava da zatraži nalog za hapšenje Yahye Sinwara, Muhammeda Deifa i Ismaila Haniyeha, kao i Benjamnina Netanyahua i Yoava Gallanta, zbog ratnih zločina i zločina protiv čovječnosti.<ref>{{Cite news|url=https://www.cnn.com/middleeast/live-news/israel-hamas-war-gaza-news-05-20-24/index.html |title=Live updates: Israel–Hamas war in Gaza, Benny Gantz ultimatum, Netanyahu government in turmoil |first=Chris |last=Lau |date=20. 5. 2024 |work=[[CNN]]}}</ref><ref>{{Cite web |url=https://www.icc-cpi.int/news/statement-icc-prosecutor-karim-aa-khan-kc-applications-arrest-warrants-situation-state |title=Statement of ICC Prosecutor Karim A.A. Khan KC: Applications for arrest warrants in the situation in the State of Palestine |date=20. 5. 2024 |website=[[International Criminal Court]] |access-date=30. 8. 2024 |archive-date=20. 5. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240520110227/https://www.icc-cpi.int/news/statement-icc-prosecutor-karim-aa-khan-kc-applications-arrest-warrants-situation-state |url-status=dead }}</ref> Dana 21. novembra izdat je nalog z a hapšenje Netanyahua, Gallanta i Deifa,<ref>{{Cite news|url=https://www.aljazeera.com/news/2024/11/21/icc-issues-arrest-warrant-for-israeli-pm-netanyahu-for-war-crimes-in-gaza |title=ICC issues arrest warrant for Israeli PM Netanyahu for 'war crimes' in Gaza |date=21. 11. 2024 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |access-date=21. 11. 2024}}</ref> ali kasnije za Deifa je poništen nalog nakon identifikacije njegove smrti.<ref>{{Cite news |title=ICC cancels warrant for Hamas military leader Deif, weeks after group confirms death |url=https://www.timesofisrael.com/icc-cancels-warrant-for-hamas-military-leader-deif-weeks-after-group-confirms-death/ |work=[[Times of Israel]] |date=26. 2. 2025 |access-date=19. 3. 2025 |archive-url= |archive-date=}}</ref> [[Datoteka:101894 reeim - memorial PikiWiki Israel.jpg|thumb|Memorijal ubijenim Izraelcima tokom napada Hamas na muzičkom festivalu nova u Reimu.]] Dana 19. juna 2024. godine, Vijeće Ujedinjenih nacija za ljudska prava objavila je detaljan izvještaj koji obuhvata rat od 7. oktobra do 31. decembra 2023. godine, potvruđujući da su i Hamas i Izrael počinili ratne zločine, te da Izraelske akcije koje sprovode predstavljaju zločin protiv čovječnosti.<ref>{{Cite web|date=12. 6. 2024 |url=https://www.ohchr.org/en/press-releases/2024/06/israeli-authorities-palestinian-armed-groups-are-responsible-war-crimes?sub-site=HRC |title=Israeli authorities, Palestinian armed groups are responsible for war crimes, other grave violations of international law, UN Inquiry finds |access-date=12. 6. 2024 |website=[[OHCHR]]}}</ref> U drugom izvještaju, Komisija je utvrdila da je Izrael sprovodio uništenje zdrastvenog sistema Gaze. U izvještajima je utvroeđno da je Hamas i drugih šest palestinskih oružanih organizacija odgovorni za raten zločine protiv civila, nehumanog ili okrutnog postupanja, uzimanje talaca, uključujući djecu.<ref>{{Cite web|url=https://www.ohchr.org/sites/default/files/documents/hrbodies/hrcouncil/sessions-regular/session56/a-hrc-56-crp-3.pdf |title=Detailed findings on attacks carried out on and after 7 October 2023 in Israel |website=[[United Nations Human Rights Council|OHCHR]] |date=19. 6. 2024 |access-date=20. 6. 2024}}</ref> [[Datoteka:Cardiff Solidarity for Palestine protest, 25 November 2023 142309 (redacted).jpg|thumb|Fotografija ubijenih Palestinskih medicinara, 25. novembar 2023.]] Komisija je izjavila da su Međunarodnom sudu za ljudska prava dostavili 7,000 dokaza za ratne zločine koji su Izrael i Hamas uradili.<ref>{{Cite news|date=19. 6. 2024 |url=https://www.aljazeera.com/program/newsfeed/2024/6/19/never-seen-anything-like-this-un-commission-of-inquiry-on-israel-gaza|title='Never seen anything like this': UN Commission of Inquiry on Israel–Gaza |access-date=20. 6. 2024 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]]}}</ref> Izrael je optužen također za ubijanje medicinara, doktora, medicinskih vozila i ograničavanje pacijenata da napuste Gazu. Dana 5. decembra 2024. godine AMnesty Interantional je objavio izvještaj u kojem se zaključuje da Izrael čini genocid nad Palestincima u Pojasu Gazu, a 19. decembra 2024. godine Human Rights Watch je objavio izvještaj od 179 stranica u kojem se zakljuluje da Izrael čini genocid te onemogućavanjem Palestincima u Gazi pristupu hrane i vode.<ref>{{Cite web|date=19. 12. 2024 |title=Israel's Crime of Extermination, Acts of Genocide in Gaza |work=[[Human Rights Watch]] |url=https://www.hrw.org/news/2024/12/19/israels-crime-extermination-acts-genocide-gaza |access-date=22. 12. 2024 |language=en}}</ref> U julu 2025. godine, brazilski ministar vanjskih poslova Mauro Vieira najavio da će Brazil zvanično da se priduži optužni Južne Afrike pred Međunarodnim sudom pravde u kojem se Izrael optužuje za genocid u Gazi.<ref>{{Cite web|date=14. 7. 2024 |title=Brasil vai aderir a processo na ONU que acusa Israel de 'genocídio' |url=https://veja.abril.com.br/mundo/brasil-vai-aderir-a-processo-na-onu-que-acusa-israel-de-genocidio/ |access-date=14. 7. 2024 |website=VEJA |language=pt-BR}}</ref> == Diplomatski utjecaj == [[Datoteka:Secretary Blinken Meets with Foreign Ministers of the Gulf Cooperation Council Member States - 53689212351.jpg|thumb|Američki državni sekretar Antony Blinken i ministri vanjskih poslova država članica Vijeća za saradnju Zaljeva u Rijadu, Saudijska Arabija, 19. aprila 2024.]] Najmanje devet država je zatvorilo svoje ambasade i prekinuli diplomatski utjecaj s Izraelom.<ref>{{Cite news|title=South Africa recalls diplomats from Israel over Gaza war |url=https://www.aljazeera.com/program/newsfeed/2023/11/7/south-africa-recalls-diplomats-from-israel-over-gaza-war |access-date=25. 11. 2023 |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |date=7. 11. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231201062600/https://www.aljazeera.com/program/newsfeed/2023/11/7/south-africa-recalls-diplomats-from-israel-over-gaza-war |archive-date=1. 12. 2023 |url-status=live}}</ref> Rat je također ponovno otvorio rasprave na dvodijelnom planu za Palestinu i Izrael.<ref>{{Cite news|url=https://www.ft.com/content/2bc594a3-84b9-4311-ab78-383900059a0d |url-access=subscription |title=US shifts focus on Gaza to what follows an end to the war |last1=Shotter |first1=James |last2=Schwartz |first2=Felicia |date=4. 11. 2023 |work=[[Financial Times]] |archive-url= |archive-date=}}</ref> Na [[Generalna skupština Ujedinjenih nacija|Generalnoj skupštini UN]]-a, [[Saudijska Arabija]] je najavila globalni savez za zalaganje za dvodijelno rješenje. Norveški ministar vanjskih poslova Espen Barth Eide izjavio je da je gotov devedeset zemalja prisustovalo pokretanju Globalog saveza za implementaciju dvodijelne države.<ref>{{Cite news|url=https://apnews.com/article/un-norway-palestinian-state-saudi-arabia-eu-c9116cdb5f23574e668de65f6a7aca71 |title=Europeans, Arab and Muslim nations launch a new initiative for an independent Palestinian state |date=28. 9. 2024 |work=[[AP News]] |archive-url= |archive-date=}}</ref><ref>{{Cite news|url=https://www.reuters.com/world/middle-east/saudi-arabia-forms-global-alliance-push-israeli-palestinian-two-state-solution-2024-09-27/|title=Saudi Arabia forms global alliance to push for Israeli-Palestinian two-state solution |first=Clauda |last=Tanios |date=27. 9. 2024 |work=[[Reuters]] |archive-url= |archive-date=}}</ref> Saudijska Arabija je izjavila da će poslati pomoć Palestinskoj upravu u izonsu od 60 miliona dolara u šest puta.<ref>{{Cite news|url=https://www.nytimes.com/2024/09/30/world/middleeast/saudi-arabia-palestine-financial-aid.html |title=Saudi Arabia Pledges to Send Financial Aid to Palestine |first1=Adam |last1=Rasgon |first2=Aaron |last2=Boxerman |date=30. 9. 2024 |work=[[The New York Times]] |archive-url= |archive-date=}}</ref> Direktor izraelske obavještajne agencije Mossad otputovao je u Katar 14. augusta na pregovore o primirju, pored njih su bili i Egpat i Turska.<ref name="Axios14August2025">{{Cite news|date=14. 8. 2025 |title=Israeli spy chief visits Doha for Gaza talks |url=https://www.axios.com/2025/08/14/mossad-barnea-gaza-talks-hamas-gaza |work=[[Axios (website)|Axios]] |archive-url= |archive-date=}}</ref> == Reakcije == === Izrael === U oktobru Senat je odobrio ratni kabinet u Izraelu. Tokom rata, u Izraelu je održano više protesta. Od septembra 2025. godina, sedmični protesti su se održavali u Tel Avivu i u drugim lokacijama u Izraelu, čime se pozivalo na prekid rata i sporazum o oslobađanju taoca. U decembru Netanyahu je izjavio da su ciljevi Izraela da uništi Hama,s demilitizirati Gazu i deradikalizirati cijelo palestinsko društvo.<ref>{{Cite news|last=Netanyahu |first=Benjamin |author-link=Benjamin Netanyahu |date=25. 12. 2023 |title=Benjamin Netanyahu: Our Three Prerequisites for Peace |work=[[The Wall Street Journal]] |url=https://www.wsj.com/articles/benjamin-netanyahu-our-three-prerequisites-for-peace-gaza-israel-bff895bd |issn=0099-9660 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Izraelski institu za dmeoktraciju sproveo je anketu u decembru 2023. godine čime se pokazalo da 87% jevrejskih Izraelaca podržava rat u Gazi.<ref>{{Cite news|title=As death toll mounts in Gaza, veterans of past negotiations weigh in on possibilities for peace |url=https://www.nbcnews.com/news/world/israel-hamas-war-gaza-death-toll-peace-negotiations-veterans-rcna131271 |work=[[NBC News]] |date=31. 12. 2023 |archive-url= |archive-date=}}</ref> U drugoj anketi Izraelskog instituta za demokratiju sprovedenoj na 510 građana početkom februara 2024. godine, 68% podržalo je blokiranje ulaska humanitarne pomoći u Gazi.<ref>{{Cite web|last1=Hermann |first1=Tamar |last2=Kaplan |first2=Yaron |date=20. 2. 2024 |title=Most Israelis: an "Absolute Victory" to the War is Unlikely – War in Gaza Survey 11 (February 12–15, 2024) |url=https://en.idi.org.il/articles/52976 |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20240226115344/https://en.idi.org.il/articles/52976 |archive-date=26. 2. 2024 |website=[[Israel Democracy Institute]]}}</ref> === Palestina === U početku palestinski predjsednik Mahmoud Abbas potvrdio je pravo plaestinskog naroda na samoodbranu od terora od ilegalnih doseljenika i okupacije Izraela,<ref>{{Cite news|title=Mahmoud Abbas: Palestinians have right to defend themselves against 'terror' |url=https://english.alarabiya.net/News/middle-east/2023/10/07/Mahmoud-Abbas-Palestinians-have-right-to-defend-themselves-against-terror- |work=[[Al Arabiya]] |date=7. 10. 2023 |access-date=7. 10. 2023 |archive-date=7. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231007120458/https://english.alarabiya.net/News/middle-east/2023/10/07/Mahmoud-Abbas-Palestinians-have-right-to-defend-themselves-against-terror- |url-status=live}}</ref> osudio je naređena Izraeal da stanovnike Sjeverne Gaze evakuišu, nazivajući "drugom [[Nakba|Nakbom]]".<ref>{{Cite news|title='We reject the forced displacement' in Gaza: Abbas tells Blinken in Jordan |url=https://www.aljazeera.com/news/2023/10/13/abbas-blinken-jordan |work=[[Al Jazeera English|Al Jazeera]] |date=13. 10. 2023 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Kasnije je Abbas osudio ubijanje civila obostrano i izjavio da je Palestinska oslobodilačka organizacija jedina koja predstavlja palestinski narod.<ref>{{Cite news|title=President Abbas says Hamas' actions do not represent Palestinians |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/president-abbas-says-hamas-actions-do-not-represent-palestinians-2023-10-15/ |work=[[Reuters]] |date=16. 10. 2023 |time=12:06{{spaces}}am GMT+3 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Anketa Palestinskog centra za istraživanje politika iz decembra 2023. godine pokazuje da 72% ispitanika (52% stanovnika Gaze i 85% stanovnika Zapadne obale) odobrava napade 7. oktobra.<ref>[https://www.reuters.com/world/middle-east/poll-shows-palestinians-back-oct-7-attack-israel-support-hamas-rises-2023-12-14/ Poll shows Palestinians back Oct. 7 attack on Israel, support for Hamas rises]. ''Reuters''. 14. 12. 2023.</ref> Druga anketa pokazala je da dvije trećine ispitanika i dalje odobrava napade.<ref name="stern">Stern, Itay. [https://www.npr.org/2024/07/26/g-s1-12949/khalil-shikaki-palestinian-polling-israel-gaza-hamas "A pollster sheds light on Palestinian attitudes toward the U.S., Israel and Hamas."] ''[[National Public Radio]]''. 26. 7. 2024.</ref> Oko 90% ispitanika nije vjerovalo da je Hamas počinio te zločine tokom napada 7. oktobra, smatrajući to propagandom.<ref name="stern" /> Polovina ispitanika u Gazi očekivala je da će Hamas pobijediti u ratu, dok je četvrtina očekivala pobjedu Izraela.<ref name="stern" /> === Međunarodna reakcija === [[Datoteka:Vice President Harris met with President Herzog of Israel during the MSC 2024.jpg|thumb|Zamjenik predjsjednika SAD-a [[Kamala Harris]] s izraelskim predjsendikom [[Isaac Herzog|Isaacom Herzogom]] na 60. Minhenskoj sigurnosnoj konferenciji u Njemačkoj, februar 2024.]] Zapdni saveznici su pružili podršku te sljanje oružja Izraelu, uključujući SAD, [[Ujedinjeno Kraljevstvo|Ujedinjeno Kraljestvo]] i Njemačku.<ref name="Busari-2024">{{Cite news|last1=Busari |first1=Stephanie |last2=Ebrahim |first2=Nadeen |last3=Al Lawati |first3=Abbas |date=19. 1. 2024 |title=Israel's war in Gaza has exposed a deepening global divide |url=https://www.cnn.com/2024/01/19/middleeast/israels-war-in-gaza-has-exposed-a-deepening-global-divide/index.html |access-date=9. 2. 2024 |work=[[CNN]] |archive-date=11. 2. 2024|archive-url=https://web.archive.org/web/20240211004529/https://www.cnn.com/2024/01/19/middleeast/israels-war-in-gaza-has-exposed-a-deepening-global-divide/index.html |url-status=live}}</ref> Nekoliko europskih država su mnogo manje podržavali Izrael, kao što su Španija, Norveška, Irska, koje su formalno priznale državu Palestinu u junu 2024. godine.<ref>{{Cite news|url=https://apnews.com/article/eu-palestinian-state-spain-israel-gaza-6efe351e53761befc2c539c535bbcc0c |title=Spain, Norway and Ireland formally recognize a Palestinian state |work=[[Associated Press]] |date=28. 5. 2024 |last1=Wilson |first1=Joseph |archive-url= |archive-date=}}</ref> Španija i Irska su također podržale Južnu Afriku za optužbu Izraela za genocid. Zbog tih poteza iz tih zemalja su zatvorene ambadasade Izraela. Najmanje 44 zemlje su osudile Hamasov napad 7. oktobra nazivajući terorizmom.<ref name="WI-Waldo">{{Cite web|last1=Waldo |first1=Cleary |first2=Gabriel |last2=Epstein |first3=Sydney |last3=Hilbush |date=11. 10. 2023 |title=International Reactions to the Hamas Attack on Israel |url=https://www.washingtoninstitute.org/policy-analysis/international-reactions-hamas-attack-israel |website=[[The Washington Institute for Near East Policy|The Washington Institute]] |access-date=13. 10. 2023 |series=PolicyWatch 3793 |archive-date=16. 10. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20231016215412/https://www.washingtoninstitute.org/policy-analysis/international-reactions-hamas-attack-israel |url-status=live}}</ref> Nasuprot tome, islamski svijet i veći dio Juga osudili su intervencije Izraela i njegovih saveznika i optužili SAD da ima dvostruke standarde kada su u pitanju ljudksa prava. Po njima, dvostruki standardi znače da osuđuju [[Invazija Rusije na Ukrajinu|rusku invaziju]] i okupaciju Ukrajine, dok istovremeno podržavaju Izraelsku okupaciju Palestine.<ref>{{Cite news|last=Stuenkel |first=Oliver |title=Why the Global South Is Accusing America of Hypocrisy |url=https://foreignpolicy.com/2023/11/02/israel-palestine-hamas-gaza-war-russia-ukraine-occupation-west-hypocrisy/ |work=[[Foreign Policy]] |date=2. 11. 2023 |access-date=25. 2. 2024 |archive-date=25. 2. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240225100332/https://foreignpolicy.com/2023/11/02/israel-palestine-hamas-gaza-war-russia-ukraine-occupation-west-hypocrisy/ |url-status=live}}</ref> [[Datoteka:Stop the Genocide Now! Save the Children of Gaza! Demonstration (53292404176).jpg|thumb|Pro-palestinski protesti Helinskiju, Finska, 28. oktobar 2023.]] [[Bolivija]] je prekinula sve veze s Izraelom. U septembru 2024. godine, Velika Britanija zaustavila je dio vojnog izvoza u Izrael jer je postojao rizik da bi se mogao koristit za kršenje međunarodnog prava.<ref>{{Cite news|last1=Fisher |first1=Lucy |title=UK to halt exports of some arms to Israel citing possible law breaches |url=https://www.ft.com/content/bac169fb-4d28-4729-85e8-a13a197b0368?shareType=nongift |website=Financial Times |date=3. 9. 2024 |access-date=13. 9. 2024 |url-access=subscription |archive-url= |archive-date=}}</ref> Dana 10. septembra 2025. godine, Ursula von der Leyen predložila je sankcije protiv Izraela, kojim bi uključivalo prestanak finansijske podrške(osim izraelskog civilnog stanovništva i Yad Vashema), sankcije protiv esktremističkih izraelskih ministara i doseljenika te je dodala da će komisija sljedećeg mjeseca osnovati palestinsku donatorsku organizaciju koja bi pomagala u obnovi Gaze.<ref>{{Cite web|title=EU commission president seeks sanctions, partial trade suspension against Israel over war in Gaza |url=https://apnews.com/article/israel-palestinians-hamas-war-news-09-08-2025-6cf0f208f2e1e30d29b7deabaa05197e |date=10. 9. 2025 |access-date=10. 9. 2025|website=Associated Press |archive-url= |archive-date=}}</ref><ref>{{Cite web|title=EU Commission chief to propose new measures targeting Israel |url=https://www.reuters.com/world/middle-east/eu-commission-chief-propose-new-measures-targeting-israel-2025-09-10/ |date=10. 9. 2025 |access-date=10. 9. 2025 |website=Reuters |archive-url= |archive-date=}}</ref> U septembru 2025. godine, Ujedinjeno Kraljestvo, Australija, Kanada, Portugal, Francuska, Luksemburg, Monako, Malta i druge još zemlje su formalno priznali Palestinsku državu.<ref>{{Cite web|title=Britain, Canada and Australia formally recognize a Palestinian state, deepening Israel's isolation |url=https://edition.cnn.com/2025/09/21/world/palestinian-state-uk-canada-australia-intl |date=21. 9. 2025 |access-date=22. 9. 2025 |website=CNN |archive-url= |archive-date=}}</ref><ref>{{Cite web|title= September 22, 2025: UN two-state solution summit and Middle East news |url=https://edition.cnn.com/world/live-news/israel-france-palestine-un-09-22-25 |date=23. 9. 2025 |access-date=24. 9. 2025 |website=CNN |archive-url= |archive-date=}}</ref> === Evakuacija stranih državljana === Brazil je najavio da će evakuirati državljanje koristeći transportni avion zračnih snaga.<ref>{{Cite news|first1=Guilherme |last1=Mazui |first2=Mateus |last2=Rodrigues |date=8. 10. 2023 |title=Governo prepara seis aviões para resgatar brasileiros na zona de conflito entre Israel e Hamas |language=pt |trans-title=Government prepares six planes to rescue Brazilians in the conflict zone between Israel and Hamas |work=[[G1 (website)|G1]] |url=https://g1.globo.com/politica/noticia/2023/10/08/reuniao-itamaraty-confronto-israel-hamas.ghtml |access-date=8. 10. 2023|archive-url= |archive-date=}}</ref> Poljska je izjavila da će s dva transporta aviona C-130 evakuirati 200 poljskih državljanja.<ref>{{Cite news|date=8. 10. 2023 |title=Live: More than 600 Israelis killed, more than 100 held 'prisoner' in war with Hamas |work=[[France 24]] |url=https://www.france24.com/en/middle-east/20231007-%F0%9F%94%B4-live-us-israel-discussions-on-military-aid-very-much-underway-says-white-house-official |access-date=8. 10. 2023 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Neke još od zemalja koje su evakuirali svoje državljanje su Mađarska, Australija, Nepal, Indija, Ukrajina i Jordan. Dana 12. oktobra, Ujedinjeno Kraljestvo je organizovalo letove za građane u Izraelu, prvi avion je poletio s aerodroma Ben Gurion ali kasnije je vlada saopštila da neće evakuisati svoje građane zbog dostupnih letova, dok su mnogi komercijalni letovi bili otkazani.<ref>{{Cite news|first=Sean |last=Seddon |url=https://www.bbc.com/news/uk-67091170 |title=UK arranges flights for Britons stranded in Israel |work=[[BBC News]] |date=12. 10. 2023 |archive-url= |archive-date=}}</ref> == Uticaj rata == === Regionalni uticaj === Prema Danielu Bymanu i Alexanderu Palmeru, napad je pokazao pad [[Palestinska oslobodilačka organizacija|Palestinske oslobodilačke organizacije]] te uspon [[Hamas]]a u Palestinskoj politici.<ref>{{Cite news|last1=Byman |first2=Daniel |last2=Palmer |first1=Alexander |date=7. 10. 2023 |url=https://foreignpolicy.com/2023/10/07/hamas-attack-israel-declares-war-gaza-why-explained/ |title=What You Need to Know About the Israel-Hamas Violence |work=[[Foreign Policy]] |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20231007230520/https://foreignpolicy.com/2023/10/07/hamas-attack-israel-declares-war-gaza-why-explained/ |archive-date=7. 10. 2023 |access-date=8. 10. 2023}}</ref> Amit Segal, izjavio je da će rat testirati to da li će Benjamin Netanyahu ostati premijer Izraela, dodajući tome da su zbog prošlih ratova vlade bile zamijenjene.<ref>{{Cite news|last=Gotkine |first=Elliott |date=11. 10. 2023 |url=https://www.cnn.com/2023/10/10/middleeast/hamas-attack-crisis-benjamin-netanyahu-intl/ |title=Israel's history suggests the clock is ticking for Netanyahu after Hamas attack failures |work=[[CNN]] |access-date=11. 10. 2023 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Naveo je i neuspjeh Izraelske obavještajne službe, koji neki posmatrači krive aktuelnoj vladi koja se više fokusira da unutrašnje neslaganje te napore da se proširi izraelska okupacija Palestinskih teritorija.<ref>{{Cite web|last=Beauchamp |first=Zack |date=9. 10. 2023 |url=https://www.vox.com/23910085/netanyahu-israel-right-hamas-gaza-war-history |title=Benjamin Netanyahu failed Israel |website=[[Vox (website)|Vox]] |access-date=10. 10. 2023}}</ref> === Ekonomski uticaj === Rat Izraela je koštao 168 milijardi šekela (više od 50 milijardi dolara) do septembra 2025.<ref>{{Cite news |title=עלות המלחמה הגיעה ל-178 מיליארד שקל |url=https://www.mako.co.il/finances-news/Article-235efd41b576991026.htm |access-date=23. 11. 2025 |work=Mako |date=23. 9. 2025 |language=he}}</ref> Do septembra 2024. SAD su finansirali sa 14,5 miliona dolara pomoći, što je dio od 22,76 miliona dolara koje su SAD donirale za vojnu pomoć.<ref>{{Cite web|first1=Amr Saber |last1=Algarhi |first2=Konstantinos |last2=Lagos |url=https://theconversation.com/israel-11-months-of-war-have-battered-the-countrys-economy-237915 |title=Israel: 11 months of war have battered the country's economy |website=[[The Conversation (website)|The Conversation]] |date=5. 9. 2024 |archive-url= |archive-date=}}</ref> Banka Izraela je izjavila da zbog pada radne snage uzrokovanu ratom državu košta 600 miliona dolara sedmično, ili 6% sedmičnog BDP-a.<ref>{{Cite news|last=Wrobel |first=Sharon |url=https://www.timesofisrael.com/war-is-costing-economy-some-600m-a-week-due-to-work-absence-bank-of-israel/ |title=War is costing economy some $600m a week due to work absence – Bank of Israel |date=9. 11. 2023 |work=[[The Times of Israel]] |archive-url= |archive-date=}}</ref> Potrošnja je pala za 27%, uvoz je opao za 42%, a izvoz za 18%. Izračunato je da za obnovu Gaze bi troškovi ugljika u smislu utjecaja na klimu godišnje promašili 135 zemlaja s uticajem emisije stakleničkih plinova.<ref>{{Cite news|first=Nina |last=Lakhani |url=https://www.theguardian.com/world/article/2024/jun/06/rebuilding-gaza-climate-cost |title=Revealed: repairing Israel's destruction of Gaza will come at huge climate cost |work=[[The Guardian]] |date=6. 6. 2024 |access-date=6. 6. 2024 |quote=The carbon cost of rebuilding Gaza will be greater than the annual greenhouse gas emissions generated individually by 135 countries, exacerbating the global climate emergency on top of the unprecedented death toll, new research reveals. Reconstructing the estimated 200,000 apartment buildings, schools, universities, hospitals, mosques, bakeries, water and sewage plants damaged and destroyed by Israel in the first four months of the war on Gaza will generate as much as 60m tonnes of CO2 equivalent (tCO2e), according to new analysis by researchers in the UK and US. This is on a par with the total 2022 emissions generated by countries such as Portugal and Sweden – and more than twice the annual emissions of Afghanistan. |archive-url= |archive-date=}}</ref> Prema izjveštaju UNCTAD-a iz 2025. godine, zbog ograničenja kretanja, s ratom u oktobru, rezultiralo je dugoročnim razaranjem u Gazi i na Zapadnoj obali te je BDP opao na 161 dolar godišnje po glavi stanovnika, a stopa nezaposlenosti je porasla za 80%.<ref>{{cite web|title=Gaza facing worst economic collapse ever recorded, UN trade agency warns |url=https://news.un.org/en/story/2025/11/1166444 |website=UN |date=25. 11. 2025}}</ref> === Ostalo === Iz izvještaja IDF-a iz augusta 2025. godine ukazuje porast broja samoubistava vojnika zbog dugotrajnog rata i uznemirijućih scena iz rata.<ref>{{cite web|title=IDF suicides tied to combat trauma, internal probes said to reveal |date=3. 8. 2025 |url=https://www.timesofisrael.com/idf-suicides-tied-to-combat-trauma-internal-probes-said-to-reveal/ |website=The Times of Israel}}</ref> == Medijski izvještaji == Prilikom izvještavanja o ratu, strani mediji imaju ograničenost od strane IDF-a. Vox je izjavio da prvo sve materijale i snimke morajU IDF-u da pošalju na pregled prije objavljivanja istog.<ref name="Narea-2023">{{Cite news|first=Nicole |last=Narea |url=https://www.vox.com/23972456/journalists-killed-gaza-israel-press-freedom |title=Israel's wartime assault on the free press |publisher=[[Vox (website)|Vox]] |date=8. 12. 2023 |access-date=25. 12. 2025 |archive-url= |archive-date=}}</ref> U ratu je također ranjeno ili ubijeno mnogo novinara. Dana 14. decembra, [[CBS]] je objavio izvještaj od Međunarodne federacije novinara da je broj novinara ubijenih u posljedna dva mjeseca u Gazi premašio broj ubijenih u Vijetnamskom ratu, koji je trajao dvije decenije.<ref name="Price-2023">{{Cite news |first=Mikayla |last=Price |url=https://www.cbsnews.com/chicago/news/journalists-vigil-killed-gaza-israel/ |title=Chicago journalists hold vigil for colleagues killed in Gaza and Israel |work=[[CBS]] |date=14. 12. 2023 |access-date=16. 12. 2023 |archive-url=https://web.archive.org/web/20250615122102/https://www.cbsnews.com/chicago/news/journalists-vigil-killed-gaza-israel/ |archive-date=15. 6. 2025 |url-status=live}}</ref> Izrael također ima optužbu pred Međunarodnim sudom pravde za ratne zločine protiv osam novinara. Također i Hamas ima optužbu za ubistva novinara koji su izvještavali o napadu 7. oktobra. Komitet za zaštitu novinara optužio je Izrael da su ciljali novinare i njihove porodice te prijetili im zbog toga što su izvještavali iz Gaze, navodeći dva slučaja novinara koji su prijavili da su primali prijetnje od IDF-a prije nego su članovi njihove porodice ubijeni.<ref>{{Cite news|last=McGreal |first=Chris |date=21. 12. 2023 |title=Israeli military accused of targeting journalists and their families in Gaza |url=https://www.theguardian.com/world/2023/dec/21/israel-idf-accused-targeting-journalists-gaza |access-date=1. 2. 2024 |work=[[The Guardian]] |issn=0261-3077 |archive-date=1. 2. 2024 |archive-url=https://web.archive.org/web/20240201175951/https://www.theguardian.com/world/2023/dec/21/israel-idf-accused-targeting-journalists-gaza |url-status=live}}</ref> == Reference == {{refspisak}} == Vanjski linkovi == {{Normativna kontrola}} [[Kategorija:Rat u Gazi]] [[Kategorija:Izraelski napadi]] [[Kategorija:Hamasovi napadi]] [[Kategorija:Ratovi s učešćem Irana]] 2jli2gadm6t89ndc0r8ragu9nqbwd86 0 532708 3934675 3923960 2026-10-10T09:26:33Z Bosancica by MK 173186 3934675 wikitext text/x-wiki {{Infokutija bolnica | naziv = Kantonalna bolnica "Dr. Safet Mujić" Mostar | logo = | logo_veličina = | slika = Kantonalna bolnica Dr. Safet Mujić Mostar - Aerial view of the hospital complex.jpg | slika_veličina = 225 | opis = Pogled na glavnu zgradu i okolinu | koordinate = {{coord|43.3283|17.8228|type:landmark|display=inline, title}} | lokacija = Maršala Tita bb, [[Mostar]] | država = {{ZID|Bosna i Hercegovina}} | zdravstveni_sistem = Javni | finansiranje = [[Hercegovačko-neretvanski kanton]] | vrsta = Kantonalna bolnica | povezani_univerzitet = | standardi = | hitna_pomoć = Da | kreveti = | specijalnost = Sekundarna i dio tercijarne zdravstvene zaštite | izgradnja = | otvorena = 22. april 2015 (lokalitet Južni logor) | zatvorena = | srušena = | veb-sajt = {{URL|https://www.kbmostar.ba/}} }} '''Kantonalna bolnica "Dr. Safet Mujić"''' (poznata i kao Južni logor) javna je zdravstvena ustanova u [[Mostar]]u, u naselju Tekija. Pruža usluge sekundarne zdravstvene zaštite, specijalističko-konsultativne zdravstvene zaštite i dijela tercijarne zdravstvene zaštite za stanovnike [[Hercegovačko-neretvanski kanton|Hercegovačko-neretvanskog kantona]].<ref name="VRI_Mostar_Izvjestaj_2023">{{cite web |last=Ured za reviziju institucija u Federaciji Bosne i Hercegovine |date= 2024 |title=Izvještaj o finansijskoj reviziji Javne ustanove Kantonalna bolnica "Dr. Safet Mujić" Mostar za 2023. godinu |url= https://www.vrifbih.ba/wp-content/uploads/2024/09/FR_2023_JU-KB-SAFET_MUJIC.pdf |access-date=28. mart 2026 |website=vrifbih.ba |language=bs |page=3}}</ref> Nosi ime po mostarskom [[ljekar]]u, humanistu i [[Narodni heroj Jugoslavije|narodnom heroju]] [[Safet Mujić|Safetu Mujiću]]. == Historija == === Predratni period i Regionalni medicinski centar === Prije izbijanja [[Rat u Bosni i Hercegovini|rata u Bosni i Hercegovini]] zdravstveni sistem mostarske regije bio je organizovan u okviru Regionalnog medicinskog centra "Dr. Safet Mujić", koji je obuhvatao mrežu od četrdesetak objekata za pružanje primarne, sekundarne i tercijarne [[Zdravstvena zaštita|zdravstvene zaštite]].<ref name="historijat">{{cite web |url=https://skazija.ba/index.php/o-nama/historijat |title=Historijat ustanove |publisher=Kantonalna bolnica "Dr. Safet Mujić" Mostar |access-date=23. 3. 2026 }}{{Mrtav link}}</ref> === Ratni period (1992–1995) === Tokom ratnih djelovanja u Mostaru dogodila se podjela zdravstvenih kapaciteta grada. Većina predratnih bolničkih objekata bila je u zapadnom dijelu grada, dok je na istočnoj obali [[Neretva|Neretve]] ostao manji broj zdravstvenih objekata, od kojih su mnogi bili teško oštećeni ili uništeni.<ref name="historijat" /> Ratna bolnica na istočnoj obali u početku je djelovala u zgradi bivšeg [[Zavod za javno zdravstvo Hercegovačko-neretvanskog kantona|Higijenskog zavoda]]. Zbog sigurnosnih i organizacijskih razloga kasnije je izmještena u južni dio grada, na lokalitet Velmosa, gdje je medicinsko osoblje pružalo zdravstvenu pomoć u improvizovanim kontejnerskim objektima.<ref name="historijat"/> === Poslijeratna obnova i razvoj === Nakon potpisivanja [[Dejtonski sporazum|Dejtonskog sporazuma]] počela je obnova zdravstvenog sistema u Mostaru. Godine 1996, uz finansijsku podršku Misije Evropske unije u Mostaru (EUAM) i pomoć španske općine [[Zaragoza]], adaptiran je objekat na prostoru nekadašnje kasarne u Južnom logoru, koji je postao osnova današnje bolničke infrastrukture.<ref name="historijat"/> Daljnji razvoj ustanove nastavljen je uz znatnu međunarodnu pomoć i podršku različitih organizacija i institucija. Tokom 1997. [[Vlada Norveške]] i [[Međunarodna organizacija za migracije]] (IOM) donirali su medicinsku opremu i sredstva neophodna za funkcionisanje bolnice. Istovremeno je, sredstvima [[Evropska unija|Evropske unije]] i italijanske regije [[Emilia-Romagna]], adaptirana zgrada bivšeg Doma zdravlja u mostarskom naselju Brankovac. U tom objektu privremeno su bili smješteni [[Ginekologija|ginekološko]]-[[Akušerstvo|akušerski]] i [[Pedijatrija|pedijatrijski odjel]], a ustanova je djelovala prema konceptu "baby friendly" bolnice.<ref name="historijat"/> Od 1996. do 2004. izgrađeno je i dodatnih 14 područnih [[Ambulantna njega|ambulanti]], čime je proširena mreža zdravstvenih usluga i unaprijeđena dostupnost zdravstvene zaštite [[Stanovništvo (biologija)|stanovništvu]].<ref name="historijat"/> == Reference == {{Refspisak}} == Vanjski linkovi == * {{Commons category-inline|KB "Dr. Safet Mujić" Mostar}} * [https://www.kbmostar.ba/ Službeni sajt] [[Kategorija:Bolnice u Bosni i Hercegovini]] [[Kategorija:Zdravstvo u Mostaru]] rfpdty997bebpk94bsd9unyxuqs97cx 0 537046 3934686 3925380 2026-10-10T10:43:48Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Konformacijska promjena]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3925380 wikitext text/x-wiki [[Slika:Conformational changes of the sodium-glucose symporter.png|thumb|280px|Konformacijska promjena natrij-glukozid simportera proizilazi iz otvaranja prema [[vanćelijski matriks|vanćelijskom matriksu]] prema unutrašnjosti ćelije.]] U [[biohemija|biohemiji]], '''konformacijska promjena''' jeste promjena oblika [[makromolekula]], često izazvana faktorima okoline. Makromolekula je obično fleksibilna i dinamična. Može mijenjati svoj oblik kao odgovor na promjene u okolini ili druge faktore; svaki mogući oblik naziva se konformacija, a prelaz između njih se naziva ''konformacijska promjena''. Faktori koji mogu izazvati takve promjene uključuju [[temperatura|temperaturu]], [[pH]], [[napon]], [[svjetlost]] u [[hromofor|hromoforima]], koncentraciju [[ion]]a, [[fosforilacija|fosforilaciju]] ili vezivanje [[ligand]]a. {{Glavni|Dinamika proteina}} == Laboratorijska analiza == Mnoge biofizičke tehnike kao što su [[kristalografija]], [[NMR]], [[elektronska paramagnetna rezonanca]] (EPR) korištenjem tehnika [[spinska ozaka|spinskog označananja]], [[Kružni dihroizam|kružnog dihroizma (CD)]], Izmjena [[vodik]]a i [[deuterij]]a i [[Försterov rezonantni prijenos energije|FRET]] mogu se koristiti za proučavanje konformacijskih promjena makromolekula. [[Interferometrija dvostruke polarizacije]] jeste laboratorijska tehnika sposobna za mjerenje konformacijskih promjena u biomolekulama u stvarnom vremenu pri vrlo visokoj rezoluciji. Specifična nelinearna optička tehnika nazvana generacija drugog harmonika (SHG) nedavno je primijenjena za proučavanje konformacijskih promjena u proteinima.<ref>{{cite journal|title=A Second-Harmonic-Active Unnatural Amino Acid as a Structural Probe of Biomolecules on Surfaces|first1=Joshua S. |last1=Salafsky|first2= Bruce |last2=Cohen|journal=Journal of Physical Chemistry|date=2008|volume=112|issue=47|pages=15103–15107 |doi=10.1021/jp803703m|pmid=18928314 }}</ref> U ovoj metodi, sonda aktivna na drugom harmoniku postavlja se na mjesto koje se kreće u proteinu [[mutageneza|mutagenezom]] ili vezivanjem koje nije specifično za određeno [[mjesto vezanja|mjesto]], a protein se adsorbira ili specifično imobilizira na površinu. Promjena konformacije proteina proizvodi promjenu u neto orijentaciji boje u odnosu na površinsku ravan, a time i intenziteta snopa drugog harmonika. U uzorku proteina s dobro definiranom orijentacijom, ugao nagiba sonde može se kvantitativno odrediti, u stvarnom prostoru i stvarnom vremenu. Neprirodne [[aminokiseline]] aktivne na drugom harmoniku također se mogu koristiti kao sonde. Druga metoda primjenjuje [[elektro-prekidačka biopovršina|elektro-prekidačke biopovršine]], gdje se proteini postavljaju na vrh kratkih molekula [[DNK]] koje se zatim provlače kroz puferski rastvor, primjenom naizmjeničnih [[električni potencijal|električnih potencijala]]. Mjerenjem njihove brzine, koja u konačnici zavisi od njihovog hidrodinamičkog trenja, mogu se vizualizirati konformacijske promjene. == Također pogledajte== *[[Baza podataka o konformacijskoj raznolikosti proteina]] *[[Dinamika proteina]] *[[molmovdb|Baza podataka o makromolekularnim kretnjama (molmovdb)]] ==Reference== {{Refspisak}} ==Vanjski linkovi== *[http://www.nature.com/nature/journal/v338/n6217/abs/338623a0.html Frauenfelder, H. New looks at protein motions Nature 338, 623 - 624 (20 April 1989)]. *[https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12566-012-0030-0 Sensing with electro-switchable biosurfaces] *[http://www.biodesy.com Biodesy] {{DEFAULTSORT:Conformational Change}} [[Kategorija:Mikrobiološke tehnike]] [[Kategorija:Biofizika]] ejgutwaxzrp3y1gzfnlb3gvb9qdrhje 0 537049 3934685 3929970 2026-10-10T10:43:17Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[DNK-vezujući domen]]": Ustrajno [[Wikipedia:Čaraparko|čaraparenje]] ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3929970 wikitext text/x-wiki [[File:LacI Dimer Structure Annotated.png|thumb|300px|right|Primjer DNK-vezujućeg domena u kontekstu proteina. [[N-terminal]]ni domen za vezivanje DNK (označen) [[Lac-represor]]a reguliran je [[C-terminal]]nim regulatornim domenom (označen). Regulatorni domen veže alosternu efektorsku molekulu (zeleno). Alosterni odgovor proteina prenosi se iz regulatornog domena na DNK-vezujući domen, putem linker regije.<ref name="pmid19269243">{{cite journal | vauthors = Swint-Kruse L, Matthews KS | title = Allostery in the LacI/GalR family: variations on a theme | journal = Current Opinion in Microbiology | volume = 12 | issue = 2 | pages = 129–37 | date = april 2009 | pmid = 19269243 | pmc = 2688824 | doi = 10.1016/j.mib.2009.01.009 }}</ref>]] '''DNK-vezujući domen''' ('''DBD''') nezavisno je savijeni [[proteinski domen]] koji sadrži barem jedan strukturni motiv koji prepoznaje dvolančanu ili jednolančanu [[DNK]]. DBD može prepoznati specifičnu DNK sekvencu (sekvencu za prepoznavanje) ili imati opći afinitet prema DNK.<ref>{{cite book | last = Lilley | first = David M. J. | name-list-style = vanc |title= DNA-protein: structural interactions | url = https://archive.org/details/dnaproteinstruct0000unse |publisher= IRL Press at Oxford University Press |location= Oxford |year= 1995 |isbn= 0-19-963453-X }}</ref> Neki DNK-vezujući domeni mogu također uključivati [[nukleinske kiseline]] u svoju presavijenu strukturu. == Funkcija == Jedan ili više DNK-vezujućih domena često su dio većeg [[protein]]a koji se sastoji od daljnjih [[proteinski domen|proteinskih domena]] s različitom funkcijom. Dodatni domeni često reguliraju aktivnost DNK-vezujućeg domena. Funkcija vezivanja DNK je ili strukturna ili uključuje [[regulacija transkripcije|regulaciju transkripcije]], pri čemu se dvije uloge ponekad preklapaju. Domeni koji vežu DNK s funkcijama koje uključuju strukturu [[DNK]] imaju biološke uloge u [[replikacija DNK|replikaciji DNK]], [[popravka DNK|reparaciji]], [[skladištenje hromatina|hromatina]] i modifikaciji, kao što je [[metilacija DNK]]. Mnogi proteini uključeni u [[regulacija ekspresije gena|regulaciju ekspresije gena]] sadrže DNK-vezujuće domene. Naprimjer, proteini koji regulišu [[Transkripcija (genetika)|transkripciju]] vezivanjem DNK nazivaju se [[transkripcijski faktor]]i. Konačni rezultat većine [[ćelijska signalizacija|ćelijskih signalnih kaskada]] jeste regulacija gena. DBD interreaguje sa [[DNK-sekvenca|nukleotidima DNK]] na DNK [[sekvenca prepoznavanja|sekvencijski specifičan]] ili sekvencijski nespecifičan način, ali čak i sekvencijno nespecifično prepoznavanje uključuje neku vrstu [[molekularno prepoznavanje|molekularne komplementarnosti]] između proteina i DNK. Prepoznavanje DNK od strane DBD-a može se dogoditi na glavnom ili sporednom žlijebu DNK ili na šećerno-fosfatnom lancu DNK (pogledajte strukturu [[DNK]]). Svaka specifična vrsta prepoznavanja DNK prilagođena je funkciji proteina. Naprimjer, [[enzim]] [[Deoksiribonukleaza I|DNKaza I]] koji reže DNK gotovo nasumično i stoga se mora vezati za DNK na sekvencijski nespecifičan način. Ali, čak i tako, DNK-aza I prepoznaje određenu 3D DNK [[molekularna geometrija|strukturu]], dajući donekle specifičan obrazac cijepanja DNK koji može biti koristan za proučavanje prepoznavanja DNK tehnikom koja se naziva [[DNK-otisak]]. Mnogi DNK-vezujući domeni moraju prepoznati specifične DNK sekvence, kao što su DBD-ovi transkripcijskih faktora koji aktiviraju specifične gene ili one [[enzim]]e koji modificiraju DNK na specifičnim mjestima, poput [[restrikcijski enzim|restrikcijskih enzima]] i [[telomeraza|telomeraze]]. Obrazac [[vodikova veza|vodikovih veza]] u glavnom žlijebu DNK manje je degeneriran od onog u manjem žlijebu DNK, što pruža atraktivnije mjesto za [[DNK-sekvenca|sekvencu]]-specifično prepoznavanje DNK. Specifičnost [[DNK-vezujući protein|DNK-vezujućih proteina]] može se proučavati korištenjem mnogih biohemijskih i biofizičkih tehnika, kao što su [[gel.elektroforeza]], [[ultracentrifuga|analitička ultracentrifugiranja]], [[kalorimetrija]], DNK [[mutacija]], mutacija ili modifikacija [[struktura proteina|strukture proteina]], [[nuklearna magnetna rezonanca]], [[rendgenska kristalografija]], [[rezonanca površinskog plazmona]], [[elektronska paramagnetna rezonanca]], [[umrežavanje]] i [[mikroskalna termoforeza]] (MST). == DNK-vezujući protein u genomima == {{Glavni| DNK-vezujući protein}} Veliki dio gena u svakom genomu [[kodon|kodira]] DNK-vezujuće proteine (vidi Tabelu). Međutim, samo prilično mali broj [[proteinska porodica|proteinskih porodica]] veže se za DNK. Naprimjer, više od 2000 od ~20.000 ljudskih proteina su "DNK-vezujući", uključujući oko 750 proteina sa [[cinkov prst|cinkovim prstom]].<ref>{{Cite web|url=https://www.uniprot.org/uniprot/?query=proteome:UP000005640%20reviewed:yes|title=reviewed:yes AND organism:"Homo sapiens (Human) [9606]" AND proteome:up000005640 in UniProtKB|website=www.uniprot.org|language=en|access-date=25. 10. 2017}}</ref> {| class="wikitable" ![[Vrsta]] !DNK-vezujući proteini<ref name="Malhotra-2013">{{cite journal | vauthors = Malhotra S, Sowdhamini R | title = Genome-wide survey of DNA-binding proteins in Arabidopsis thaliana: analysis of distribution and functions | journal = Nucleic Acids Research | volume = 41 | issue = 15 | pages = 7212–9 | date = august 2013 | pmid = 23775796 | doi = 10.1093/nar/gkt505 | pmc=3753632}}</ref> !DNK-vezujuće porodice <ref name="Malhotra-2013"/> |- |''[[Arabidopsis thaliana]]'' (Thalova potočarka) |4471 |300 |- |''[[Saccharomyces cerevisiae]]'' (kvasac) |720 |243 |- |''[[Caenorhabditis elegans]]'' ([[oble gliste|obla glista]]) |2028 |271 |- |''[[Drosophila melanogaster]]'' (voćna mušica) |2620 |283 |} == Tipovi== [[Slika:Transcription factors DNA binding sites.svg|thumb|300px|right|DNK kontakti različitih tipova DNK-vezujućih domena]] === Heliks-okret-heliks === {{Glavni|Heliks-okret-heliks}} Prvobitno otkriven kod bakterija, motiv [[heliks-okret-heliks]] se obično nalazi u represorskim proteinima i dug je oko 20 [[aminokiselina]]. Kod [[eukariot]]a, [[homeodomen]] sastoji se od dva [[alfa-heliks|heliksa]], od kojih jedan prepoznaje DNK (poznat i kao heliks prepoznavanja). Uobičajeni su u proteinima koji regulišu razvojne procese.<ref name="l353">{{cite web | title=HTH search at PROSITE| website=Expasy | url=https://prosite.expasy.org/cgi-bin/prosite/prosite_search_full.pl?SEARCH=hth | access-date=17. 6. 2024}}</ref> === Heliks-ukosnica-heliks === {{Glavni|Heliks-ukosnica-heliks}} Heliks-ukosnica-heliks nalazi se u proteinima koji interaguju sa DNK na način koji nije specifičan za sekvencu.<ref name="Doherty-1996">{{cite journal |last1=Doherty |first1=AJ |last2=Serpell |first2=LC |last3=Ponting |first3=CP |title=The helix-hairpin-helix DNA-binding motif: a structural basis for non-sequence-specific recognition of DNA. |url=https://archive.org/details/sim_nucleic-acids-research_1996-07-01_24_13/page/2488 |journal=Nucleic Acids Research |date=1. 7. 1996 |volume=24 |issue=13 |pages=2488–97 |doi=10.1093/nar/24.13.2488 |pmid=8692686|pmc=145986 }}</ref> Sastoji se od dva antiparalelna [[alfa-heliks]]a povezana kratkom ukosnicom. Dva alfa-heliksa pakirana supod oštrim [[ugao|uglom]] od ~25–50° koji diktira karakteristični obrazac [[hidrofob]]nosti u sekvencama, dok se druge strukture koje vežu DNK, poput motiva heliks-okret-heliks, koji je također formiran parom heliksa, mogu lahko razlikovati po pakiranju heliksa pod gotovo pravim uglom.<ref name=":1">{{Cite journal |date=2000 |title=Common fold in helix-hairpin-helix proteins |journal=Nucleic Acids Research |pmid=10908318 |last1=Shao |first1=X. |last2=Grishin |first2=N. V. |volume=28 |issue=14 |pages=2643–2650 |doi=10.1093/nar/28.14.2643 |pmc=102670 }}</ref> === Cinkov prst === {{Glavni|Cinkov prst}} [[Slika:1r4o.png|thumb|300px|Kristalografska struktura ([[PDB|1R4O]]) dimera cinkovog prsta koji sadrži DBD [[glukokortikoidni receptor|glukokortikoidnog receptora]] (gore) vezanog za DNK (dolje). Atomi cinka predstavljeni su sivim sferama, a koordinirajući bočni lanci cisteina kao štapići.]] Domen [[Cinkov prst|cinkovog prsta]] uglavnom se nalazi kod eukariota, ali neki primjeri su pronađeni i kod [[bakterija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Malgieri G, Palmieri M, Russo L, Fattorusso R, Pedone PV, Isernia C | title = The prokaryotic zinc-finger: structure, function and comparison with the eukaryotic counterpart | journal = The FEBS Journal | volume = 282 | issue = 23 | pages = 4480–96 | date = decembar 2015 | pmid = 26365095 | doi = 10.1111/febs.13503 | doi-access = free }}</ref> Domen cinkovog prsta dug je uglavnom između 23 i 28 aminokiselina i stabiliziran je koordinacijom cinkovih iona s pravilno raspoređenim ostacima koji koordiniraju cink ([[histidin]]i ili [[cistein]]i). Najčešća klasa cinkovih prstiju (Cys2His2) koordinira jedan cinkov ion i sastoji se od spirale za prepoznavanje i dvolančanog [[beta-list]]a.<ref name="pmid11395410">{{cite journal | vauthors = Pabo CO, Peisach E, Grant RA | title = Design and selection of novel Cys2His2 zinc finger proteins | url = https://archive.org/details/sim_annual-review-of-biochemistry_2001_70/page/313 | journal = Annual Review of Biochemistry | volume = 70 | pages = 313–40 | year = 2001 | pmid = 11395410 | doi = 10.1146/annurev.biochem.70.1.313 }}</ref> U transkripcijskim faktorima, ovi domeni često se nalaze u nizovima (obično odvojenim kratkim linker sekvencama), a susjedni prsti su razmaknuti na intervalima od tri [[bazni par|bazna para]], kada su vezani za DNK. === Leucinski zatvarač === {{Glavni|Leucinski zatvarač}} Osnovni domen [[leucinski zatvarač|leucinskog zatvarača]] ([[bZIP-domen|bZIP]]) uglavnom se nalazi kod [[eukariot]]a i u ograničenoj mjeri kod [[bakterija]]. BZIP domen sadrži [[alfa-heliks]] sa [[leucin]]om na svakoj 7. aminokiselini. Ako se dva takva helikasa pronađu jedan na drugom, leucini mogu interreagovati kao zubi u zatvaraču, omogućavajući [[proreinski dimer|dimerizaciju dva proteina]]. Prilikom vezivanja za [[DNK]], ostaci osnovnih aminokiselina vežu se za šećerno-fosfatni lanac, dok se heliksi nalaze u glavnim žljebovima. Reguliše [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. === Krilata spirala === Sastoji se od oko 110 aminokiselina, domen [[transkripcijski faktor krilata spirala|krilata spirala]] (WH) ima četiri [[alfa-heliks|heliksa]] i dvolančani [[beta-list]]. === Krilata spirala-okret-spirala === Domen [[krilata spirala-okret-spirala]] (wHTH) {{SCOP|46785}} obično jedug 85–90 aminokiselina. Formiran je od 3-spiralnog snopa i 4-lančansa [[beta-list]]a (krila). === Heliks-petlja-spirala === Domen [[osnovna spirala-petlja-spirala]] (bHLH) nalazi se u nekim [[transkripcijski faktor|[transkripcijskim faktorima]] i karakteriziraju ga dva [[alfa-heliks|α-heliksa]], povezana petljom. Jedna spirala je obično manja i zbog fleksibilnosti petlje omogućava dimerizaciju, savijanjem i pakovanjem uz drugi heliks. Veća heliksa obično sadrži DNK-vezujuće regije. === HMG-kutija === Domeni [[HMG-kutija|HMG-kutije]] nalaze se u proteinima visoke mobilnosti, koji su uključeni u različite procese zavisne od DNK, poput replikacije i transkripcije. Oni također mijenjaju fleksibilnost DNK induciranjem [[savijanje proteina|savijanja]].<ref>{{cite journal | vauthors = Murugesapillai D ''et al.'' | year = 2014 | title = DNA bridging and looping by HMO1 provides a mechanism for stabilizing nucleosome-free chromatin | journal = Nucleic Acids Res | volume = 42 | issue = 14| pages = 8996–9004 | doi=10.1093/nar/gku635 | pmid=25063301 | pmc=4132745}}</ref><ref>{{cite journal | pmid = 28303166 | doi=10.1007/s12551-016-0236-4 | pmc=5331113 | volume=9 | issue=1 | title=Single-molecule studies of high-mobility group B architectural DNA bending proteins | year=2017 | journal=Biophys Rev | pages=17–40 | vauthors=Murugesapillai D, McCauley MJ, Maher LJ 3rd, Williams MC}}</ref> Domen se sastoji od tri [[alfa-heliks]]a odvojena petljama. === Wor3 domen === Wor3 domeni, nazvani po White-Opaque regulatoru 3 (Wor3) kod ''[[Candida albicans]]'', nastali su u novijem evolucijskom periodu od većine prethodno opisanih DNK-vezujućih domena i ograničeni su na mali broj [[gljiva]].<ref name="pmid23610392">{{cite journal | vauthors = Lohse MB, Hernday AD, Fordyce PM, Noiman L, Sorrells TR, Hanson-Smith V, Nobile CJ, DeRisi JL, Johnson AD | title = Identification and characterization of a previously undescribed family of sequence-specific DNA-binding domains | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 110 | issue = 19 | pages = 7660–5 | date = maj 2013 | pmid = 23610392 | pmc = 3651432 | doi = 10.1073/pnas.1221734110 | bibcode = 2013PNAS..110.7660L | doi-access = free }}</ref> === OB-nabor domena === [[OB-nabor]] mali je strukturni motiv, prvobitno nazvan po svojim svojstvima vezivanja [[oligonukleotid|<u>o</u>ligonukleotid]]/[[oligosaharid|<u>o</u>ligosaharid]]. OB-nabor domena ima dužinu između 70 i 150 [[aminokiselina]].<ref name="pmid20515430">{{cite journal | vauthors = Flynn RL, Zou L | title = Oligonucleotide/oligosaccharide-binding fold proteins: a growing family of genome guardians | journal = Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology | volume = 45 | issue = 4 | pages = 266–75 | date = august 2010 | pmid = 20515430 | pmc = 2906097 | doi = 10.3109/10409238.2010.488216 }}</ref> OB-nabori vežu jednolančanu DNK i stoga su [[proteini vezivanja jednolančane DNK]].<ref name="pmid20515430"/> OB-naborni proteini identificirani su kao ključni za [[replikacija DNK|replikaciju DNK]], [[genetička rekombinacija|rekombinaciju]] i [[popravka DNK|popravku DNK]], [[transkripcija (genetika)|transkripciju]], [[translacija (genetika)|translaciju]], [[odgovor na hladni šok]] i održavanje [[telomera]].<ref name="pmid12598368">{{cite journal | vauthors = Theobald DL, Mitton-Fry RM, Wuttke DS | title = Nucleic acid recognition by OB-fold proteins | journal = Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure | volume = 32 | pages = 115–33 | year = 2003 | pmid = 12598368 | pmc = 1564333 | doi = 10.1146/annurev.biophys.32.110601.142506 }}</ref> == Neobični == === Imunoglobulinski nabor === [[imunoglobulinski domen]] ([[InterPro|IPR013783]]) sastoji se od [[beta-list]]aste strukture s velikim spojnim petljama, koje služe za prepoznavanje glavnih žljebova DNK ili [[antigen]]a. Obično se nalaze u [[imunoglobulin]]skim proteinima, a prisutni su i u Stat-proteinima [[citokin]]skog puta. To je vjerovatno zato što se citokinski put razvio relativno nedavno i koristio je sisteme koji su već bili funkcionalni, umjesto da stvara svoje vlastite. === B3-domen === [[B3-domen|B3]] DBD ([[InterPro|IPR003340]], [[SCOP|117343]]) nalazi seisključivo u [[transkripcijski faktor|transkripcijskim faktorima]] iz [[cvjetnice|viših biljaka]] i [[restrikcijska endonukleaza|restrikcijskim endonukleazama]] [[EcoRII]] i BfiI i obično sastoji se od 100–120 ostataka. Uključuje sedam [[beta-list]]ova i dva [[alfa-heliks]]a, koji formiraju pseudobarni [[tercijarna struktura|proteinski nabor]]. === TAL-efektor === [[TAL-efektor]]i nalaze se u bakterijskim biljnim [[patogen]]ima [[rod (biologija)|roda]] ''[[Xanthomonas]]'' i uključeni su u regulaciju gena biljke domaćina, kako bi se olakšala bakterijska [[virulencija]], proliferacija i širenje.<ref name="pmid19400638">{{cite journal | vauthors = Boch J, Bonas U | title = Xanthomonas AvrBs3 family-type III effectors: discovery and function | journal = Annual Review of Phytopathology | volume = 48 | pages = 419–36 | year = 2010 | issue = 1 | pmid = 19400638 | doi = 10.1146/annurev-phyto-080508-081936 | bibcode = 2010AnRvP..48..419B }}</ref> Sadrže centralni region 33–35 [[tandemsko ponavljanje|tandemskih ponavljanja]] ostataka i svaki ponovljeni region kodira jednu bazu DNK na mestu vezivanja TALE-a.<ref>{{cite journal | vauthors = Moscou MJ, Bogdanove AJ | title = A simple cipher governs DNA recognition by TAL effectors | url = https://archive.org/details/sim_science_2009-12-11_326_5959/page/1501 | journal = Science | volume = 326 | issue = 5959 | pages = 1501 | date = decembar 2009 | pmid = 19933106 | doi = 10.1126/science.1178817 | bibcode = 2009Sci...326.1501M | s2cid = 6648530 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Boch J, Scholze H, Schornack S, Landgraf A, Hahn S, Kay S, Lahaye T, Nickstadt A, Bonas U | title = Breaking the code of DNA binding specificity of TAL-type III effectors | url = https://archive.org/details/sim_science_2009-12-11_326_5959/page/1509 | journal = Science | volume = 326 | issue = 5959 | pages = 1509–12 | date = decembar 2009 | pmid = 19933107 | doi = 10.1126/science.1178811 | bibcode = 2009Sci...326.1509B | s2cid = 206522347 }}</ref> Unutar ponavljanja, samo ostatak 13 direktno kontaktira DNK bazu, određujući specifičnost sekvence, dok druge pozicije ostvaruju kontakt sa DNK osnovom, stabilizirajući DNK-vezujuću interakciju.<ref>{{cite journal | vauthors = Mak AN, Bradley P, Cernadas RA, Bogdanove AJ, Stoddard BL | title = The crystal structure of TAL effector PthXo1 bound to its DNA target | journal = Science | volume = 335 | issue = 6069 | pages = 716–9 | date = februar 2012 | pmid = 22223736 | pmc = 3427646 | doi = 10.1126/science.1216211 | bibcode = 2012Sci...335..716M }}</ref> Svako ponavljanje unutar niza ima oblik uparenih [[alfa-heliks]]a, dok cijeli niz ponavljanja formira desnoruki superheliks, koji se obavija oko dvostruke spirale DNK. Pokazano je da se TAL-efektorski nizovi ponavljanja kontrahiraju nakon vezivanja za DNK, a predložen je i mehanizam pretraživanja s dva stanja, pri čemu izduženi TALE počinje da se kontrahuje oko [[DNK]], počevši s uspješnim prepoznavanjem timina s jedinstvene ponavljajuće jedinice [[N-terminal]]nog jezgra TAL-efektorskog niza ponavljanja.<ref>{{cite journal | vauthors = Cuculis L, Abil Z, Zhao H, Schroeder CM | title = Direct observation of TALE protein dynamics reveals a two-state search mechanism | journal = Nature Communications | volume = 6 | pages = 7277 | date = juni 2015 | pmid = 26027871 | pmc = 4458887 | doi = 10.1038/ncomms8277 | bibcode = 2015NatCo...6.7277C }}</ref> Srodni proteini se nalaze u bakterijskim biljnim [[patogen]]ima''Ralstonia solanacearum'',<ref>{{cite journal | vauthors = de Lange O, Schreiber T, Schandry N, Radeck J, Braun KH, Koszinowski J, Heuer H, Strauß A, Lahaye T | title = Breaking the DNA-binding code of Ralstonia solanacearum TAL effectors provides new possibilities to generate plant resistance genes against bacterial wilt disease | journal = The New Phytologist | volume = 199 | issue = 3 | pages = 773–86 | date = august 2013 | pmid = 23692030 | doi = 10.1111/nph.12324 | doi-access = free | bibcode = 2013NewPh.199..773D }}</ref> gljivičnom [[endosimbioza|endosimbiontu]] ''Burkholderia rhizoxinica''<ref>{{cite journal | vauthors = Juillerat A, Bertonati C, Dubois G, Guyot V, Thomas S, Valton J, Beurdeley M, Silva GH, Daboussi F, Duchateau P | title = BurrH: a new modular DNA binding protein for genome engineering | journal = Scientific Reports | volume = 4 | pages = 3831 | date = januar 2014 | pmid = 24452192 | doi = 10.1038/srep03831 | pmc=5379180| bibcode = 2014NatSR...4.3831J }}</ref> i dva još uvijek neidentificirana morska mikroorganizma.<ref>{{cite journal | vauthors = de Lange O, Wolf C, Thiel P, Krüger J, Kleusch C, Kohlbacher O, Lahaye T | title = DNA-binding proteins from marine bacteria expand the known sequence diversity of TALE-like repeats | journal = Nucleic Acids Research | volume = 43 | issue = 20 | pages = 10065–80 | date = novembar 2015 | pmid = 26481363 | pmc = 4787788 | doi = 10.1093/nar/gkv1053 }}</ref> Kod za DNK-vezivanje i struktura niza ponavljanja su [[konzervirana sekvenca|konzerviran]] između ovih grupa, koje se zajednički nazivaju [[TALE-lika grupa]]. == Također pogledajte== * Za strukturnu klasifikaciju domena za vezivanje DNK prisutnih u genomima kopnenih biljaka, pogledajte<ref>{{Cite journal |last1=Blanc-Mathieu |first1=Romain |last2=Dumas |first2=Renaud |last3=Turchi |first3=Laura |last4=Lucas |first4=Jérémy |last5=Parcy |first5=François |date=juli 2023 |title=Plant-TFClass: a structural classification for plant transcription factors |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1360138523002273 |journal=Trends in Plant Science |volume=29 |issue=1 |pages=40–51 |language=en |doi=10.1016/j.tplants.2023.06.023|pmid=37482504 }}</ref> * [[Poređenje softvera za simulaciju nukleinskih kiselina]] *[[Proteinski domen]] == Reference == {{refspisak|35em}} == Vanjski linkovi == * [http://transcriptionfactor.org/ DBD database of predicted transcription factors] {{cite journal | vauthors = Kummerfeld SK, Teichmann SA | title = DBD: a transcription factor prediction database | journal = Nucleic Acids Research | volume = 34 | issue = Database issue | pages = D74-81 | date = januar 2006 | pmid = 16381970 | pmc = 1347493 | doi = 10.1093/nar/gkj131 }} Uses a curated set of DNA-binding domains to predict transcription factors in all completely sequenced genomes * [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21115/table/A7039/ Table of DNA-binding motifs] * {{MeshName|DNA+Footprinting}} * {{MeshName|DNA-Binding+Proteins}} * [http://www.expasy.org/cgi-bin/prosite-search-ful?SEARCH=DNA+binding DNA-binding domains]{{Dead link|date=januar 2024 |bot=InternetArchiveBot |fix-attempted=yes }} in [[PROSITE]] [[Kategorija:Molekularna genetika]] [[Kategorija:Proteinski domeni]] [[Kategorija:Proteinske natporodice]] 7siz9invee8pe8n6hilhoyu8zsi6w8r 0 538521 3934666 3934400 2026-10-10T01:30:08Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934666 wikitext text/x-wiki {{Infokutija protein | name = Holinesteraza (BChE) | AltNames = Acilholin-acilhidrolaza, benzoilholinesteraza, butilholinesteraza, butirilholin-esteraza, holinesteraza II (nespecifična), nespecifična holinesteraza, pseudoholinesteraza (PCE), plazmatska holinesteraza (PChE), serumska holinesteraza (SChE) | image = PBB_Protein_ACHE_image.jpg | Symbol = Chol-Est | caption =Acetil-holinesteraza | EC_number = 3.1.1.8 | CAS_number = | GO_code = GO:0004104 }} {{Infokutija protein | name = Acetilholinesteraza (AChE) | AltNames = Acetilholin-acetilhidrolaza, holin-esteraza I, holinesteraza, prava holinesteraza, eritrocitna holinesteraza | image = PBB GE COLQ 206073 at fs.png |Symbol=AChE | image_size = | caption = Tkivna distribucija | EC_number = 3.1.1.7 | CAS_number = | GO_code = GO:0003990 }} [[Enzim]] '''holinesteraza''' ([[EC broj|EC 3.1.1.8]], '''holin-esteraza'''; sistematsko ime '''acilholin-acilhidrolaza''') [[kataliza|katalizira]] [[hidroliza|hidrolizu]] [[ester]]a na bazi [[holin]]a, od kojih nekoliko služi kao [[neurotransmiter]]:<ref name="Colovic Krstic Lazarevic-Pasti Bondzic pp. 315–335">{{cite journal |vauthors=Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD, Bondžić AM, Vasić VM |date=May 2013 |title=Acetylcholinesterase inhibitors: pharmacology and toxicology |journal=Current Neuropharmacology |publisher=Bentham Science Publishers Ltd. |volume=11 |issue=3 |pages=315–35 |doi=10.2174/1570159x11311030006 |pmc=3648782 |pmid=24179466}}</ref> : [[Acilholin]] + [[voda|H₂O]] = [[holin]] + karboksilat Ove reakcije su neophodne kako bi se holinergički neuron vratio u stanje mirovanja nakon aktivacije. Naprimjer, tokom [[mišićna kontrakcija|mišićne kontrakcije]], acetilholin na neuromišićnoj sinapsi (spoju) pokreće kontrakciju; međutim, da bi se mišić nakon toga opustio – umjesto da ostane ukočen u napetom stanju – acetilholin mora biti razgrađen djelovanjem holinesteraze. Oznaka Komisije za enzime (EC broj) 3.1.1.8 odnosi se na butirilholinesterazu, enzim koji se uglavnom nalazi u [[krvna plazma|krvnoj plazmi]] i odlikuje se manje strogom specifičnošću prema [[supstrat (biohemija)|supstratu]]. U većini biohemijskih rasprava, termin „holinesteraza” obuhvata i enzim EC 3.1.1.8 i acetilholinesterazu – enzim koji se pretežno nalazi u [[hemijska sinapsa| hemijskim sinapsama]] i na membranama [[eritrocit]]a, a specifičan je za acetilnu grupu. == Tipovi i nomenklatura == Dvije vrste holinesteraze kod ljudi su acetilholinesteraza (AChE) i butirilholinesteraza (BChE). Nazvane su prema svojoj sklonosti ka određenim supstratima; prva brže hidrolizira acetilholin, dok druga brže hidrolizira butirilholin. Ova dva enzima kod ljudi dijele 54% međusobne sličnosti, budući da su nastala od zajedničkog pretka. Acetilholinesteraza (AChE)<ref name="UniProt">{{cite web |title=Acetylcholinesterase |url=https://www.uniprot.org/uniprotkb/P22303/entry |website=UniProt |access-date=23 March 2026 |language=en}}</ref> nalazi se prvenstveno na membranama eritrocita, na [[nervnomišićna ˇvet|nervnomišićnim spojevima]] i u drugim nervnim [[sinapsa]]ma. Acetilholinesteraza postoji u više molekularnih oblika. U mozgu sisara, većina AChE javlja se u obliku tetramera G4 (10), uz znatno manje količine monomernog oblika G1 (4S).<ref name="pmid15956816">{{cite journal | vauthors = Wang R, Tang XC | title = Neuroprotective effects of huperzine A. A natural cholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease | journal = Neuro-Signals | volume = 14 | issue = 1–2 | pages = 71–82 | year = 2005 | pmid = 15956816 | doi = 10.1159/000085387 | doi-access = free }}</ref> Butirilholinesteraza (BChE) se proizvodi u jetri i prvenstveno se nalazi u krvnoj plazmi. Dijelovi naziva „butil” i „butiril” odnose se na [[butan]] kod kojeg je jedna od krajnjih [[metilna grupa|metilnih grupa]] zamijenjena. Vrijeme poluraspada BChE iznosi približno 10 do 14 dana.<ref name="pmid6992635">{{cite journal | vauthors = Whittaker M | title = Plasma cholinesterase variants and the anaesthetist | journal = Anaesthesia | volume = 35 | issue = 2 | pages = 174–197 | year = 1980 | pmid = 6992635 | doi = 10.1111/j.1365-2044.1980.tb03800.x | s2cid = 32806785 | doi-access = }}</ref> Nivoi BChE mogu biti sniženi kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću jetre. Smanjenje mora biti veće od 75% da bi došlo do značajnog produženja neuromišićne blokade uzrokovane [[sukcinilholin]]om.<ref>{{cite book | last1 = Barash | first1 = Paul G. | last2 = Cullen | first2 = Bruce F. | last3 = Stoelting | first3 = Robert K. | title = Handbook of Clinical Anesthesia | date = 2006 | publisher = Lippincott Williams & Wilkins | location = Philadelphia | isbn = 978-0-7817-5745-4 | pages = 546–9 | edition = 5th }}</ref><ref>{{cite book | last1 = Miller | first1 = Ronald D. | title = Miller's Anesthesia | date = 2005 | publisher = Elsevier/Churchill Livingstone | location = Philadelphia, Penns. | isbn = 978-0-443-06618-4 | pages = [https://archive.org/details/millersanesthesi0006unse/page/487 487–8] | edition = 6th | url = https://archive.org/details/millersanesthesi0006unse/page/487 }}</ref> Oba tipa nalaze se na nervnomišićnoj sinapsi. Shodno tome, inhibitori holinesteraze općenito djeluju tako što ciljaju oba enzima.<ref>{{cite journal |last1=Petrov |first1=Konstantin A. |last2=Proskurina |first2=Svetlana E. |last3=Krejci |first3=Eric |title=Cholinesterases in Tripartite Neuromuscular Synapse |journal=Frontiers in Molecular Neuroscience |date=2021 |volume=14 |doi=10.3389/fnmol.2021.811220 |doi-access=free|pmid=35002624 |pmc=8733319 }}</ref> == Otkriće == Godine 1968. Walo Leuzinger i saradnici uspješno su prečistili i kristalizirali acetilholinesterazu iz električnih jegulja na Univerzitetu Columbia u New Yorku.<ref name="pmid16591490">{{cite journal | vauthors = Leuzinger W, Baker AL | title = Acetylcholinesterase, I. Large-scale purification, homogeneity, and amino Acid analysis | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 57 | issue = 2 | pages = 446–51 | date = Feb 1967 | pmid = 16591490 | pmc = 335526 | doi = 10.1073/pnas.57.2.446 | bibcode = 1967PNAS...57..446L | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid5238989">{{cite journal | vauthors = Leuzinger W, Baker AL, Cauvin E | title = Acetylcholinesterase. II. Crystallization, absorption spectra, isoionic point | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 59 | issue = 2 | pages = 620–3 | date = Feb 1968 | pmid = 5238989 | pmc = 224717 | doi = 10.1073/pnas.59.2.620 | bibcode = 1968PNAS...59..620L | doi-access = free }}</ref> Trodimenzijsku strukturu acetilkolinesteraze prvi put odredili su [[Joel Sussman]] ''et al.'', 1991. godine koristeći protein iz [[Pacifički električni zrakaš| Pacifičkog električnog zrakaša]].<ref name="pmid1678899">{{cite journal | vauthors = Sussman JL, Harel M, Frolow F, Oefner C, Goldman A, Toker L, Silman I | title = Atomic structure of acetylcholinesterase from Torpedo californica: a prototypic acetylcholine-binding protein | journal = [[Science]] | volume = 253 | issue = 5022 | pages = 872–9 | date = Aug 1991 | pmid = 1678899 | doi = 10.1126/science.1678899 | bibcode = 1991Sci...253..872S | s2cid = 28833513 }}</ref> Količine butirilholinesteraze korisne u kliničkoj praksi sintetizovala je 2007. godine kompanija PharmAthene, koristeći genetički modifikovane koze.<ref name="pmid17660298">{{cite journal | vauthors = Huang YJ, Huang Y, Baldassarre H, Wang B, Lazaris A, Leduc M, Bilodeau AS, Bellemare A, Côté M, Herskovits P, Touati M, Turcotte C, Valeanu L, Lemée N, Wilgus H, Bégin I, Bhatia B, Rao K, Neveu N, Brochu E, Pierson J, Hockley DK, Cerasoli DM, Lenz DE, Karatzas CN, Langermann S | title = Recombinant human butyrylcholinesterase from milk of transgenic animals to protect against organophosphate poisoning | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 34 | pages = 13603–8 | date = Aug 2007 | pmid = 17660298 | pmc = 1934339 | doi = 10.1073/pnas.0702756104 | bibcode = 2007PNAS..10413603H | doi-access = free }} *{{cite news |date=24 July 2007 |title=Nerve gas antidote made by goats |work=BBC News |url=https://news.bbc.co.uk/2/hi/science/nature/6912807.stm}}</ref> == Klinički značaj == === AChE === {{glavni|Acetilholinesteraza#Značaj kod bolesti}} Prisustvo AChE u plodovoj vodi može se ispitivati u ranoj trudnoći. [[Uzorak]] plodove vode uzima se putem [[amniocenteza|amniocenteze]], a prisustvo AChE može potvrditi nekoliko čestih vrsta urođenih mahana, uključujući [[defekti trbušnog zida|defekte trbušnog zida]] i [[defekt neuralne cijevi|defekte neuralne cijevi]].<ref>[http://www.fbr.org/publications/resguide/rg-t_acheinh.html FBR Resource Guide: Acetylcholinesterase-Amniotic Fluid] {{webarchive|url=https://web.archive.org/web/20070625081717/http://www.fbr.org/publications/resguide/rg-t_acheinh.html |date=2007-06-25 }}. Foundation for Blood Research (September 7, 2007). Retrieved on 2007-11-21.</ref> Enzim acetilholin-esteraza, kao i njegova inhibicija, igraju ulogu u nastanku miofascijalnih okidačkih tačaka i povezanog miofascijalnog bolnog sindroma. Primjenom inhibitora acetilholin-esteraze i električne stimulacije kod miša, u mišiću dolazi do razvoja [[miofascijalna okidačka tačka| miofascijalnih okidačkih tačaka]].<ref>{{cite journal |last1=Mense |first1=S. |last2=Simons |first2=D.G. |last3=Hoheisel |first3=U. |last4=Quenzer |first4=B. |title=Lesions of rat skeletal muscle after local block of acetylcholinesterase and neuromuscular stimulation |journal=J Appl Physiol |date=2003 |volume=94 |issue=6 |pages=2494–2901 |doi=10.1152/japplphysiol.00727.2002 |pmid=12576409 |s2cid=1829156 }}</ref><ref>{{cite journal |last1=Simons |first1=David G. |title=Review of enigmatic MTrPs as a common cause of enigmatic musculoskeletal pain and dysfunction |journal=Journal of Electromyography and Kinesiology|date=February 2004 |volume=14 |issue=1 |pages=95–107 |doi=10.1016/j.jelekin.2003.09.018 |pmid=14759755 |issn=1050-6411}}</ref> === BChE === {{glavni|Butirilholinesteraza #Klinički značaj}} Nedostatak ili mutacija enzima BCHE dovodi do zdravstvenog stanja poznatog kao [[nedostatak pseudoholinesteraze]]. Riječ je o stanju bez vidljivih simptoma koje se manifestuje tek kada osobe s ovim nedostatkom tokom hirurškog zahvata prime mišićne relaksanse kao što su [[sukcinilholin]] ili [[mivakurij]]. Nedostatak pseudoholinesteraze može uticati i na izbor lokalnog [[anestetik]]a pri stomatološkim zahvatima. Budući da ovaj enzim ima važnu ulogu u [[metabolizam|metabolizmu]] lokalnih anestetika [[ester]]skog tipa, njegov nedostatak smanjuje sigurnosnu marginu i povećava rizik od sistemskih efekata pri upotrebi te vrste anestetika. Kod takvih pacijenata preporučuje se upotreba rastvora na bazi [[amid]]a. Povišen nivo BCHE u plazmi zabilježen je u 90,5 % slučajeva akutnog [[infarkt miokarda|infarkta miokarda]].<ref>{{cite book | last1 = Shinde | first1 = Rana | last2 = Chatterjea | first2 = MN | title = Textbook of Medical Biochemistry | date = 2005 | publisher = Jaypee Brothers Medical Publications (P) Ltd. | location = New Delhi | isbn = 978-93-5025-484-4 | page = 565 | edition = 6th }}</ref> BCHE se može koristiti kao profilaktičko sredstvo protiv trovanja nervnim gasovima i drugim organofosfatima.<ref name="pmid17660298"/> Neka rana istraživanja ukazuju na genetički nedostatak butilholinesteraze kao mogući faktor u [[sindrom iznenadne smrti dojenčeta| sindromu iznenadne smrti dojenčeta]].<ref>{{cite journal|title=Butyrylcholinesterase is a potential biomarker for Sudden Infant Death Syndrome|date=2022-05-06|doi=10.1016/j.ebiom.2022.104041|pmid=35533499 |pmc=9092508 |last1=Harrington |first1=C. T. |last2=Hafid |first2=N. A. |last3=Waters |first3=K. A. |journal=eBioMedicine |volume=80 }}</ref> == Inhibitori == [[Inhibitor holinesteraze]] (ili "antiholinesteraza") potiskuje djelovanje tog [[enzim]]a. Zbog njegove ključne uloge, hemikalije koje ometaju djelovanje holinesteraze su snažni [[neurotoksin]]i; u malim dozama izazivaju prekomjerno lučenje pljuvačke i suzenje očiju, nakon čega slijede mišićni grčevi i, na kraju, smrt (primjeri uključuju neke [[zmijski otrov|zmijske otrove]] te nervne plinove [[sarin]] i [[VX (nervni agens)|VX]]). Jedan od lijekova koji djeluju kao protuotrov je [[pralidoksim]]. Utvrđeno je da takozvani nervni plinovi i mnoge supstance koje se koriste u [[insekticid]]ima djeluju tako što se vezuju za ostatak [[serin]]a na [[aktivno mjesto| aktivnom mjestu]] acetilholin-esteraze, čime potpuno inhibiraju taj enzim. Enzim acetilholin-esteraza razgrađuje [[neurotransmiter]] acetilholin – koji se oslobađa na spojevima nerava i mišića – kako bi omogućio opuštanje mišića ili organa. Posljedica inhibicije acetilholin-esteraze je nagomilavanje acetilholina i njegovo kontinuirano djelovanje, uslijed čega se nervni impulsi neprestano prenose, a mišićne kontrakcije ne prestaju. Među najčešćim inhibitorima acetilholin-esteraze nalaze se spojevi na bazi fosfora, dizajnirani tako da se vežu za [[aktivno mjesto]] [[enzim]]a. Strukturni zahtjevi uključuju atom [[fosfor]]a za koji su vezane dvije [[lipofil]]ne grupe, odlazeća grupa (poput [[halid]]a ili [[tiocijanat]]a) i terminalni [[kisik]]. Članak o [[Lawessonov reagens|Lawessonovom reagensu]] sadrži detalje o jednoj potklasi spojeva na bazi fosfora. Neki [[benzodiazepini]], npr. [[temazepam]], imaju inhibitorni učinak na holinesterazu.<ref>{{cite journal | vauthors = Holmes JH, Kanfer I, Zwarenstein H | title = Effect of benzodiazepine derivatives on human blood cholinesterase in vitro | journal = Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology | volume = 21 | issue = 2 | pages = 367–70 | date = Aug 1978 | pmid = 29327 }}</ref> Nivoi holinesteraze mogu se koristiti kao indirektni pokazatelj izloženosti [[arsen]]u.<ref>{{cite journal | vauthors = Ali N, Hoque MA, Haque A, Salam KA, Karim MR, Rahman A, Islam K, Saud ZA, Khalek MA, Akhand AA, Hossain M, Mandal A, Karim MR, Miyataka H, Himeno S, Hossain K | title = Association between arsenic exposure and plasma cholinesterase activity: a population based study in Bangladesh | journal = Environmental Health | year = 2010 | volume = 9 | issue = 1| pmid = 20618979 | doi = 10.1186/1476-069X-9-36 | pmc=2911418 | doi-access = free | bibcode = 2010EnvHe...9...36A }}</ref> Osim u kontekstu [[biohemijsko ratovanje|biohemijskog ratovanja]], antiholinesteraze se koriste i za poništavanje paralize izazvane lijekovima tokom [[anestezija|anestezije]], kao i u liječenju [[miastenija gravis|miastenije gravis]], [[glaukom|glaukoma]] i [[Alzheimerova bolest|Alzheimerove bolesti]]. Takvi spojevi koriste se za uništavanje [[insekti|insekata]] u nizu proizvoda, uključujući sredstva za kupanje ovaca te [[organofosfat]]ne i [[karbamat]]ne pesticide. Pored akutnog trovanja, opisanog ranije, može doći i do poluakutnog trovanja koje karakterišu ozbiljni mentalni poremećaji. Također, dugotrajna izloženost može uzrokovati [[urođena mana|urođenw mahane]]. ==Dodatne slike== <gallery> Image:Acetylcholine.svg|[[Acetilholin]] Image:Choline-skeletal.svg|[[Holin]] Image:Acetic-acid-2D-skeletal.svg|[[Sirćetna kiselina]] Image:Butyrylcholine.png|[[Butirilholin]] </gallery> == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://web.archive.org/web/20240427001427/https://www.atsdr.cdc.gov/csem/cholinesterase-inhibitors/inhibitors.html ATSDR Case Studies in Environmental Medicine: Cholinesterase Inhibitors, Including Insecticides and Chemical Warfare Nerve Agents] U.S. Department of Health and Human Services *[http://www.weizmann.ac.il/sb/faculty_pages/Sussman/movies.html Movies at weizmann.ac.il] showing the structure of acetylcholinesterase and interactions with various inhibitors. * {{Proteopedia|Acetylcholinesterase}} * {{PDB Molekula mjeseca|54|Holinesteraza}} * {{MeshName|Acetylcholinesterase}} * {{MeshName|Pseudocholinesterase}} {{Enzimi metabolizma neurotransmitera}} {{Holinergici}} {{Esteraze}} {{Enzimi}} {{Portal|Biologija|border=no}} {{Authority control}} [[Kategorija:Acetilholin]] [[Kategorija:Periferni membranski proteini]] [[Kategorija:EC 3.1.1]] [[Kategorija:Enzimi]] fzfxm28h9el5oo7xoapxh3kcg2uxzo1 0 538527 3934654 3934426 2026-10-09T22:19:24Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Eikosanoidni receptor]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934426 wikitext text/x-wiki Većina '''eikosanoidnih receptora''' su [[integralni membranski protein]]i [[G-protein spregnuti receptor]]i (GPCR) koji se [[receptor (biohemija)|vezuju i reaguju na]] [[eikosanoid]]ne signalne molekule. Eikosanoidi se brzo metaboliziraju u neaktivne produkte i stoga su kratkog vijeka. Shodno tome, interakcija eikosanoid-receptor obično je ograničena na lokalnu interakciju: ćelije, nakon stimulacije, metaboliziraju [[arahidonska kiselina|arahidonsku kiselinu]] u eikosanoid koji se zatim veže za srodne receptore na svojoj matičnoj ćeliji (djelujući kao [[autokrina signalizacija|autokrina signalna]] molekula) ili na obližnjim ćelijama (djelujući kao [[parakrina signaliacija|parakrina]] molekula), kako bi pokrenuo funkcionalne odgovore unutar ograničenog područja tkiva, npr. [[upalni odgovor]] na napadajući [[patogen]]. Međutim, u nekim slučajevima, sintetizirani eikosanoid putuje kroz krv (djelujući kao [[hormon]]oliki glasnik), kako bi pokrenuo sistemske ili koordinirane tkivne odgovore, npr. Prostaglandin (PG) E2 koji se lokalno oslobađa putuje do [[hipotalamus]]a i izaziva febrilnu reakciju (vidi {{slink|Groznica|Oslobađanje PGE2}}). Primjer receptora koji nije GPCR, a koji veže mnoge eikosanoide, je [[jedarni receptor]] [[receptor aktiviran peroksisomskim proliferatorom gama|PPAR-γ]].<ref name="pmid9472692">{{cite journal | vauthors = DuBois RN, Gupta R, Brockman J, Reddy BS, Krakow SL, Lazar MA | title = The nuclear eicosanoid receptor, PPAR-γ, is aberrantly expressed in colonic cancers | journal = Carcinogenesis | volume = 19 | issue = 1 | pages = 49–53 | year = 1998 | pmid = 9472692 | doi = 10.1093/carcin/19.1.49 | doi-access = }}</ref> Slijedeća je lista ljudskih eikosanoidnih GPCR-ova grupiranih prema vrsti eikosanoidnog [[ligand]]a na koji se svaki veže:<ref name="pmid7938166">{{cite journal | vauthors = Coleman RA, Smith WL, Narumiya S | title = International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes | journal = Pharmacol. Rev. | volume = 46 | issue = 2 | pages = 205–29 | year = 1994 | pmid = 7938166 }}</ref><ref name="pmid12615958">{{cite journal | vauthors = Brink C, Dahlén SE, Drazen J, Evans JF, Hay DW, Nicosia S, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T | title = International Union of Pharmacology XXXVII. Nomenclature for leukotriene and lipoxin receptors | journal = Pharmacol. Rev. | volume = 55 | issue = 1 | pages = 195–227 | year = 2003 | pmid = 12615958 | doi = 10.1124/pr.55.1.8 | s2cid = 1584172 }}</ref> == Leukotrien == [[Leukotrien]]i: * BLT₁ ([[Leukotrien B4 receptor|Leukotrien B₄ receptor]]) – {{Gen|LTB4R}}; BLT1 primarni je receptor za [[leukotrien B4]]. Relativne potencije u vezivanju za i stimulisanju BLT1 su: leukotrien B4>20-hidroksi-leukotrien B4>>[[12-Hidroksieikozatetraenska kiselina]] (''R'' izomer) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=267; pogledajte također [[ALOX12B]] i [[12-Hidroksieikozatetraenska kiselina]]). Aktivacija BLT1 povezana je s proinflamatornim odgovorima u ćelijama, tkivima i životinjskim modelima.<ref name="pmid24588652">{{cite journal | vauthors = Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE | title = Update on leukotriene, lipoxin and oxoeicosanoid receptors: IUPHAR Review 7 | journal = British Journal of Pharmacology | volume = 171 | issue = 15 | pages = 3551–74 | year = 2014 | pmid = 24588652 | pmc = 4128057 | doi = 10.1111/bph.12665 }}</ref> * BLT₂ ([[Leukotrien B4 receptor 2|Leukotrien B₄ receptor 2]]) – [[LTB4R2 (gen)]] receptor za [[12-hidroksiheptadekatriensku kiselinu]], [[leukotrien B4]] i određene druge eikozanoide i metabolite polinezasićenih masnih kiselina (vidi [[BLT2]]). Relativne potentnosti u vezivanju za BLT2 i stimulisanju istog su: 12-hidroksiheptadekatrienska kiselina (''S'' izomer)>[[leukotrien B4]]>[[12-Hidroksieikozatetraenska kiselina]] (''S'' izomer) = 12-hidroperoksieikozatetraenska kiselina (''S'' izomer)>[[15-Hidroksieikozatetraenska kiselina]] (''S'' izomer])>12-hidroksieikozatetraenska kiselina (''R'' izomer)>20-hidroksi-leukotrien LTB4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=268). Aktivacija BLT2 povezana je s proinflamatornim odgovorima ćelija i tkiva.<ref name="pmid24588652"/> * CysLT₁ ([[Cisteinil leukotrienski receptor 1]]) – [[CYSLTR1 (gen) ]]; CYSLTR1 jest receptor za [[Leukotrien C4]] i [[Leukotrien D4]]; u ćelijama se veže i reaguje na leukotrien C4 jače nego na leukotrien D4. Relativne potencije za vezivanje i aktivaciju CYSLTR1 su: leukotrien C4≥ leukotrien D4>>leukotrien E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270). Aktivacija ovog receptora povezana je s proalergijskim odgovorima u ćelijama, tkivima i [[modelni organizam|životinjskim modelima]].<ref name="pmid25572555">{{cite journal | vauthors = Liu M, Yokomizo T | title = The role of leukotrienes in allergic diseases | journal = Allergology International | volume = 64 | issue = 1 | pages = 17–26 | year = 2015 | pmid = 25572555 | doi = 10.1016/j.alit.2014.09.001 | doi-access = free }}</ref> * CysLT₂ ([[Cisteinil leukotrienski receptor 2]]) – [[CYSLTR2 (gen)]]; Slično CYSLTR1, CYSLTR2 je receptor za [[Leukotrien C4]] i [[Leukotrien D4]]; podjednako se dobro veže i reaguje na posljednja dva liganda. Relativne potencije u vezivanju za i stimulisanju CYSLTR2 su: leukotrien C4≥leukotrien D4>>leukotrien E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270). Aktivacija ovog CYSLT2 receptora povezana je sa proalergijskim odgovorima u ćelijama, tkivima i životinjskim modelima.<ref name="pmid25572555"/> * [[GPR99|GPR99/OXGR1]] – [[GPR99 (gen)]]; GPR99, također poznat kao 2-oksoglutaratni receptor 1 (OXGR1) ili cisteinil leukotrienski receptor E (CysLTE), je treći CysLTR receptor; za razliku od CYSLTR1 i CYSLTR2, GPR99 se mnogo jače veže i reaguje na [[Leukotrien E4]] nego na leukotrien C4 ili leukotrien D4. GPR99 je također receptor za [[alfa-ketoglutarat]], vezujući se i reagujući na ovaj ligand mnogo slabije nego na bilo koji od tri navedena leukotriena. Aktivacija ovog receptora pomoću LTC4 povezana je s proalergijskim odgovorima u ćelijama i životinjskom modelu.<ref name="pmid24588652"/><ref name="pmid23504326">{{cite journal | vauthors = Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF | title = Identification of GPR99 protein as a potential third cysteinyl leukotriene receptor with a preference for leukotriene E4 ligand | journal = J. Biol. Chem. | volume = 288 | issue = 16 | pages = 10967–72 | year = 2013 | pmid = 23504326 | pmc = 3630866 | doi = 10.1074/jbc.C113.453704 | doi-access = free }}</ref> Funkcija GPR99 kao receptora za leukotrien E4 potvrđena je na mišjem modelu alergijskog rinitisa.<ref name="pmid27185938">{{cite journal | vauthors = Bankova LG, Lai J, Yoshimoto E, Boyce JA, Austen KF, Kanaoka Y, Barrett NA | title = Leukotriene E4 elicits respiratory epithelial cell mucin release through the G-protein-coupled receptor, GPR99 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 113 | issue = 22 | pages = 6242–7 | year = 2016 | pmid = 27185938 | pmc = 4896673 | doi = 10.1073/pnas.1605957113 | bibcode = 2016PNAS..113.6242B | doi-access = free }}</ref> * [[GPR17]] – [[GPR17 (gen)]]; dok je jedna studija izvijestila da se [[leukotrien C4]], [[leukotrien D4]] i [[leukotrien E4]] vežu za GPR17 i aktiviraju ga s jednakom potentnošću, mnoge naknadne studije to nisu potvrdile. Također je objavljeno da je GPR17, koji se uglavnom eksprimira u [[CNS|centralnom nervnom sistemu]], receptor za purine, [[adenozin-trifosfat]] i [[uridin-difosfat]], te određene glikozilirane uridin difosfat purine (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88), kao i da je uključen u životinjske modele reakcija [[demijelinizacija|demijelinizacije]] centralnog nervnog sistema.<ref name="pmid24588652"/><ref name="pmid27863043">{{cite journal | vauthors = Marucci G, Dal Ben D, Lambertucci C, Santinelli C, Spinaci A, Thomas A, Volpini R, Buccioni M | title = The G Protein-Coupled Receptor GPR17: Overview and Update | journal = ChemMedChem | volume = 11 | issue = 23 | pages = 2567–2574 | year = 2016 | pmid = 27863043 | doi = 10.1002/cmdc.201600453 | hdl = 11581/394099 | s2cid = 10935349 | hdl-access = free }}</ref><ref name="pmid26453964">{{cite journal | vauthors = Fumagalli M, Lecca D, Abbracchio MP | title = CNS remyelination as a novel reparative approach to neurodegenerative diseases: The roles of purinergic signaling and the P2Y-like receptor GPR17 | journal = Neuropharmacology | volume = 104 | pages = 82–93 | year = 2016 | pmid = 26453964 | doi = 10.1016/j. neuropharm.2015.10.005 | hdl = 2434/349470 | s2cid = 26235050 | hdl-access = free }}<ref> Međutim, nedavni izvještaji nisu potvrdili ove posljednje nalaze; konsenzus trenutnog mišljenja je da pravi [[ligand]](i) za GPR17 tek treba da se definišu (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88). == Lipoksin == [[Lipoksini]]: * ALX/FPR2 (također nazvan [[FPR2]], ALX, ALX/FPR, formil peptidni receptor-sličan 1) – [[FPR2 (gen)]]; receptor za [[lipoksin]] A4 i 15-epi-lipoksin A4 (ili AT-LxA4) eikosanoide, ali i mnoge druge agense, uključujući [[dokozanoide]] [[resolvin]] D1, resolvin D2 i 17R-resolvin D1 (vidi [[specijalizovani prorastvorni medijator]]i; oligopeptide kao što su [[N-formilmetionin-leucil-fenilalanin]]; i razne proteine kao što je fragment aminokiseline 1 do 42 [[amiloid beta]], [[humanin]] i [[N-terminal]]no skraćeni oblik [[hemotaksija|hemotaksijskog]] hemokina, [[CCL23]] (vidi [[FPR2#Ligandi i aktivnosti povezane s bolestima na bazi liganda]]). Relativne potencije u vezivanju za i aktiviranju ALX/FPR su: lipoksin A4 = lipoksin A4 izazvan aspirinom > [[leukotrien C4]]=[[leukotrien D4]]>>15-deoksi-LXA4>>N-Formilmetionin-leucil-fenilalanin (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=223}. Aktivacija ALX/FPR2 lipoksinima povezana je s protuupalnim odgovorima ciljnih ćelija i tkiva.<ref name="pmid19498085">{{cite journal | vauthors = Ye RD, Boulay F, Wang JM, Dahlgren C, Gerard C, Parmentier M, Serhan CN, Murphy PM | title = International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIII. Nomenclature for the formyl peptide receptor (FPR) family | journal = Pharmacological Reviews | volume = 61 | issue = 2 | pages = 119–61 | year = 2009 | pmid = 19498085 | pmc = 2745437 | doi = 10.1124/pr.109.001578 }}</ref><ref name="pmid26339646">{{cite journal | vauthors = Lim JY, Park CK, Hwang SW | title = Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain | journal = BioMed Research International | volume = 2015 | year = 2015 | pmid = 26339646 | pmc = 4538417 | doi = 10.1155/2015/830930 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid25359497">{{cite journal | vauthors = Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD | title = Lipid mediators in the resolution of inflammation | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Biology | volume = 7 | issue = 2 | year = 2014 | pmid = 25359497 | doi = 10.1101/cshperspect.a016311 | pmc=4315926}}</ref> [[receptor (biohemija)|Receptori]] koji se vežu i reaguju na širok spektar liganada sa tako naizgled različitim strukturnim sličnostima kao što su oni kod ALX/FPR često se nazivaju promiskuitetnim. == Resolvin E == [[Resolvin]] Es: * [[CMKLR1]] – {{Gene|CMKLR1}}; CMKLR1, također nazvan hemokinoliki receptor 1 ili ChemR23, je receptor za eikozanoide [[resolvin]] E1 i 18S-resolvin E2 (vidi [[specijalizovani pro-resolvin medijatori]]) kao i za [[kemerin]], [[adipokin]] protein; relativne potentnosti u vezivanju za i aktiviranju CMKLR1 su: resolvin E1>kemerin [[C-terminal]]ni peptid>18''R''-hidroksi-eikozapentaenska kiselina (18''R''-EPE)>eikozapentaenska kiselina (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=79). Izgleda da resolvini aktiviraju ovaj receptor na drugačiji način od kemerina: resolvini djeluju kroz njega da bi suzbili, dok kemerin djeluje kroz njega da bi stimulisao proinflamatorne odgovore u ciljnim ćelijama.<ref name="pmid25359497"/><ref name="pmid25052386">{{cite journal | vauthors = Qu Q, Xuan W, Fan GH | title = Roles of resolvins in the resolution of acute inflammation | journal = Cell Biology International | volume = 39 | issue = 1 | pages = 3–22 | year = 2015 | pmid = 25052386 | doi = 10.1002/cbin.10345 | s2cid = 10160642 }}</ref><ref name="pmid25548799">{{cite journal | vauthors = Mariani F, Roncucci L | title = Chemerin/chemR23 axis in inflammation onset and resolution | journal = Inflammation Research| volume = 64 | issue = 2 | pages = 85–95 | year = 2015 | pmid = 25548799 | doi = 10.1007/s00011-014-0792-7 | s2cid = 18957311 }}</ref> == Oksoeikosanoid== [[Oksoeikosanoid]]:<ref name="pmid15001665">{{cite journal | vauthors = Brink C, Dahlén SE, Drazen J, Evans JF, Hay DW, Rovati GE, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T | title = International Union of Pharmacology XLIV. Nomenclature for the oxoeicosanoid receptor | journal = Pharmacol. Rev. | volume = 56 | issue = 1 | pages = 149–57 | year = 2004 | pmid = 15001665 | doi = 10.1124/pr.56.1.4 | s2cid = 7229884 }}</ref> * [[Oksoeikosatetraenski receptor 1|Oksoeikosatetraenski (OXE) receptor 1]] – {{Gen|OXER1}}; OXER1 je receptor za [[5-okso-eikozatetraenska kiselina|5-okso-eikozatetraensku kiselinu]] (5-okso-ETE), kao i za određene druge eikozanoide i dugolančane polinezasićene [[masne kiseline]] koje posjeduju 5-hidroksi ili 5-okso ostatak (vidi [[5-Hidroksieikosatetraenska kiselina]]); relativne potencije potonjih [[metabolit]]a u vezivanju za OXER1 i njegovom aktiviranju su: 5-oksoikosatetraenska kiselina>5-okso-15-hidroksi-eikosatetraenska kiselina>5''S''-hidroperoksi-eikozatetraenska kiselina>[[5-Hidroksieikosatetraenska kiselina]]; analozi 5-okso-eikozatrijenske i 5-okso-oktadekadienske kiseline 5-okso-ETE su jednako potentni kao i 5-okso-ETE u stimulaciji ovog receptora (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=271). Aktivacija OXER1 povezana je s proinflamatornim i proalergijskim odgovorima ćelija i tkiva, kao i s proliferacijom različitih linija ljudskih ćelija raka u kulturi.<ref name="pmid25449650">{{cite journal | vauthors = Powell WS, Rokach J | title = Biosynthesis, biological effects, and receptors of hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) and oxoeicosatetraenoic acids (oxo-ETEs) derived from arachidonic acid | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids | volume = 1851 | issue = 4 | pages = 340–55 | year = 2015 | pmid = 25449650 | doi = 10.1016/j.bbalip.2014.10.008 | pmc = 5710736 }}</ref> == Prostanoidi == [[Prostanoid]]i i [[prostaglandinski receptor]]i Prostanoidi su [[prostaglandin]]i (PG), [[tromboksan]]i (TX) i [[prostaciklin]]i (PGI). Sedam, strukturno povezanih, prostanoidnih receptora spadaju u tri kategorije, na osnovu puteva aktivacije ćelija i aktivnosti koje regulišu. Relaksantni prostanoidni receptori (IP, DP1, EP2 i EP4) povećavaju ćelijske nivoe [[cAMP]]-a; kontraktilni prostanoidni receptori (TP, FP i EP1) mobiliziraju unutarćelijski kalcij; a inhibitorni prostanoidni receptor (EP3) snižava nivoe cAMP-a. Konačni prostanoidni receptor, DP2, strukturno je povezan s klasom receptora [[hemotaksija]] i za razliku od drugih prostanoidnih receptora posreduje hemotaksijske odgovore [[eozinofil]]a, [[bazofil]]a i [[T-pomoćnička ćelija|T-pomoćničkih ćelija]] (Th2 tip). Prostanoidi, posebno PGE2 i PGI2, istaknuti su regulatori upalnih i alergijskih odgovora, kako je definirano studijama prvenstveno na životinjskim modelima, ali i studijama s ljudskim tkivima i, u određenim slučajevima, ljudskim subjektima.<ref name="pmid17767353">{{cite journal | vauthors = Matsuoka T, Narumiya S | title = Prostaglandin receptor signaling in disease | journal = TheScientificWorldJournal | volume = 7 | pages = 1329–47 | year = 2007 | pmid = 17767353 | doi = 10.1100/tsw.2007.182 | pmc = 5901339 | doi-access = free }}</ref> *PGD₂: DP-(PGD₂) ([[prostaglandinsko receptor D2|PGD₂ receptor]]) **DP₁ ([[PTGDR1]]) – [[PTGDR1 (gen)]]; DP1 je receptor za [[prostaglandin D2]]; relativne potencije u vezivanju i aktiviranju DP1 za sljedeće prostanoide su: PGD2>>PGE2>PGF2α>PGI2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338). Aktivacija DP2 povezana je s promocijom upalnih i ranih faza alergijskih reakcija; međutim, u ograničenom skupu okolnosti, aktivacija DP1 može ublažiti upalne reakcije.<ref name="pmid21508345">{{cite journal | vauthors = Ricciotti E, FitzGerald GA | title = Prostaglandins and inflammation | journal = Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology | volume = 31 | issue = 5 | pages = 986–1000 | year = 2011 | pmid = 21508345 | pmc = 3081099 | doi = 10.1161/ATVBAHA.110.207449 }}</ref> **DP₂ ([[PTGDR2]]) – [[PTGDR2 (gen)]]; DP2, također nazvan CRTH2, je receptor za prostaglandin D2; relativne potencije u vezivanju i stimulisanju PD2 su PGD2 >>PGF2α, PGE2>PGI2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=339&familyId=58&familyType=GPCR). Dok aktivacija DP1 uzrokuje hemotaksiju proinflamatornih ćelija kao što su bazofili, eozinofili i [[T-ćelija|T-ćelijski]] [[limfocit]]i, njegova delecija kod miševa povezana je sa smanjenjem akutnih alergijskih odgovora kod glodarskog modela.<ref name="pmid21508345"/> Ovo i druga zapažanja sugeriraju da DP2 i DP1 djeluju tako da se međusobno suprotstavljaju.<ref name="pmid25179301">{{cite journal | vauthors = Hohjoh H, Inazumi T, Tsuchiya S, Sugimoto Y | title = Prostanoid receptors and acute inflammation in skin | journal = Biochimie | volume = 107 Pt A | pages = 78–81 | year = 2014 | pmid = 25179301 | doi = 10.1016/j.biochi.2014.08.010 }}</ref> * PGE₂: EP-(PGE₂) ([[Receptor prostaglandina E2|PGE₂ receptor]]) ** EP₁-(PGE₂) ([[PTGER1]]) – [[PTGER1 (gen)]]; EP1 je receptor za [[prostaglandin E2]]; relativne potencije u vezivanju za i stimulisanju EP1 su PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR). Aktivacija EP1 povezana je sa podsticanjem upale, posebno u području percepcije bola uzrokovane upalom, i [[astma|astme]], posebno u području suženja disajnih puteva.<ref name="pmid17767353"/><ref name="pmid25541289">{{cite journal | vauthors = Claar D, Hartert TV, Peebles RS | title = The role of prostaglandins in allergic lung inflammation and asthma | journal = Expert Review of Respiratory Medicine | volume = 9 | issue = 1 | pages = 55–72 | year = 2015 | pmid = 25541289 | pmc = 4380345 | doi = 10.1586/17476348.2015.992783 }}</ref> ** EP₂-(PGE₂) ([[PTGER2]]) – [[PTGER2 (gen)]]; EP2 je receptor za prostaglandin E2; relativne potencije u vezivanju za i stimulisanju EP2 su PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=341). Aktivacija EP2 povezana je sa supresijom upalnih i upalom izazvanih reakcija [[plućne fibroze]], kao i alergijskih reakcija.<ref name="pmid17767353"/><ref name="pmid25541289"/> ** EP₃-(PGE₂) ([[PTGER3]]) – [[PTGER3 (gen)]]; EP3 je receptor za prostaglandin E2; Relativne potencije u vezivanju za EP3 i njegovom stimulisanju su PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2+TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=342). Aktivacija EP3 povezana je sa supresijom rane i kasne faze alergijskih odgovora; aktivacija EP3 je također odgovorna za febrilne odgovore na upalu.<ref name="pmid17767353"/> ** EP₄-(PGE₂) ([[PTGER4]]) – [[PTGER4 (gen)]]; EP4 je receptor za prostaglandin E2; relativne potencije u vezivanju za EP4 i njegovom stimulisanju su PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343). Aktivacija EP4, posebno u vezi sa EP2, ključna je za razvoj artritisa u različitim životinjskim modelima.<ref name="pmid17767353"/> * PGF_2α: FP-(PGF_2α) ([[PTGFR]]) – [[PTGFR (gen)]]; FP je receptor za [[prostaglandin F2 alfa]]; relativne potencije u vezivanju i stimulisanju FP su PGF2α>PGD2>PGE2>PGI2=tromboksan A2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=344). Ovaj receptor je najmanje selektivan od prostanoidnih receptora jer se i PGD2 i PGE2 vežu za njega i stimulišu ga potencijama bliskim onoj PGF2α. FP ima dvije [[alternativna prerada RNK|varijante splajsovanja]], FPa i FPb, koje se razlikuju po dužini svojih [[C-terminal]]nih repova. Aktivacija FP izazvana PGF2α ima proinflamatorne efekte, kao i ulogu u ovulaciji, luteolizi, kontrakciji glatkih mišića maternice i početku porođaja. Analozi PGF2α su razvijeni za sinhronizaciju estrusa, pobačaj kod domaćih životinja, utjecaj na reproduktivnu funkciju kod ljudi i smanjenje intraokularnog pritiska kod [[glaukom]]a.<ref name="pmid21508345"/> * PGI₂ ([[prostaciklin]]): IP-(PGI₂) ([[PTGIR]]) – [[PTGIR (gen)]]; IP je receptor za [[prostaciklin]] I2; relativne potencije u vezivanju i stimulisanju IP su: PGI2>>PGD2= PGE2=PGF2α>TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=345). Aktivacija IP je povezana sa poboljšanjem kapilarne propusnosti kod upale i alergijskih reakcija, kao i sa djelimičnim supresijom eksperimentalnog artritisa kod životinjskih modela. IP se eksprimira u najmanje tri [[alternativno spojene]] [[izoforme]] koje se razlikuju po dužini svog C-terminusa i koje također aktiviraju različite ćelijske signalne puteve i odgovore.<ref name="pmid17767353"/> * TXA₂ ([[tromboksan]]): TP-(TXA₂) ([[TBXA2R]]) – [[TBXA2R (gen)]]; TP je receptor za [[tromboksan A2]]; relativne potencije u vezivanju za i stimulisanju TP su TXA2=PGH2>>PGD2=PGE2=PGF2α=PGI2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR). Pored PGH2, utvrđeno je da nekoliko [[izoprostan]]a snažno stimulira TP i djelomično djeluje putem njega.<ref name="pmid24646155">{{cite journal | vauthors = Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA | title = Pathophysiology of isoprostanes in the cardiovascular system: implications of isoprostane-mediated thromboxane A2 receptor activation | journal = British Journal of Pharmacology | volume = 171 | issue = 13 | pages = 3115–31 | year = 2014 | pmid = 24646155 | pmc = 4080968 | doi = 10.1111/bph.12677 }}</ref> TP receptor se eksprimira u većini tipova ljudskih ćelija kao dvije [[alternativna prerada RNK|alternativno prerađene]] [[izoforme]], TP receptor-α i TP receptor β, koji se razlikuju po dužini svog [[C-terminal]]nog repa; ove izoforme komuniciraju s različitim G-proteinima, podliježu heterodimerizaciji i time rezultiraju različitim promjenama u intracelularnoj signalizaciji (samo se TP receptor α eksprimira kod miševa). Aktivacija TP-a pomoću TXA2 ili izoprostana povezana je s proinflamatornim odgovorima u ćelijama, tkivima i životinjskim modelima.<ref name="pmid21508345"/><ref name="pmid24646155"/> Aktivacija TP-a je također povezana s promocijom [[agregacija trombocita|agregacije trombocita]] i time [[zgrušavanje krvi|zgrušavanja krvi]] i [[tromboza|tromboze]].<ref name="pmid25597592">{{cite journal | vauthors = Lüscher TF, Steffel J | title = Individualized antithrombotic therapy | journal = Hamostaseologie | volume = 36 | issue = 1 | pages = 26–32 | year = 2016 | pmid = 25597592 | doi = 10.5482/HAMO-14-12-0080 | s2cid = 11677603 }}</ref> ==Reference== {{Refspisak|2}} ==Vanjski linkovi== *{{cite web | url = http://www.iuphar-db.org/GPCR/ChapterMenuForward?chapterID=1289 | title = Leukotriene Receptors | work = IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels | publisher = International Union of Basic and Clinical Pharmacology }} *{{cite web | url = http://www.iuphar-db.org/GPCR/ChapterMenuForward?chapterID=1297 | title = Prostanoid Receptors | work = IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels | publisher = International Union of Basic and Clinical Pharmacology }} *{{MeshName|Eicosanoid+receptors}} {{G-protein spregnuti receptori}} {{Transmembranski receptori}} {{Prostanoidergici}} {{Leukotrienergici}} {{Kanabinoidergici}} [[Kategorija:G-protein spregnuti receptori]] 28gdt0m3voumdwnvt55hh7ow2ql7qru 0 538553 3934652 3934547 2026-10-09T22:15:30Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[Džon Vitkroft]] na [[John Wheatcroft]] 3934547 wikitext text/x-wiki {{Infokutija osoba | ime = John Wheatcroft | opis = Američki pisac | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1925|7|24}} | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|2017|3|14|1925|7|24}} | obrazovanje = [[Temple University]]<br>[[Rutgers University]]<br>[[Bucknell University]] | zanimanje = Pisac }} '''John Wheatcroft''' ( 24.07.1925. - 14.03.2017.) bio je američki pisac i učitelj.<ref>"[https://obituaries.dailyitem.com/obituaries/obituaries/john-wheatcroft-1925-2017-892475602/4298824107b8118E3EuLI3B2ED46 John Stewart Wheatcroft]". The Dailey Item. Retrieved 11 April 2017.</ref> Kao romanopisac, pjesnik i dramski pisac, Wheatcroft je objavljivao svoja djela u časopisima [[The New York Times]] i [[Beloit Poetry Journal]]. == Biografija == Wheatcroft je rođen 24. jula 1925. godine u [[Filadelfija|Filadelfiji]], u saveznoj državi [[Pensilvanija|Pensilvaniji]], a tokom [[Drugi svjetski rat|Drugog svjetskog rata]] <ref>[http://www.bucknell.edu/x7807.xml Bucknell University], About Bucknell, noted from ''WRC Interview, 4/96; Bucknell World, September–October 1981''.</ref> služio je u Ratnoj mornarici Sjedinjenih Američkih Država. Pohađao je [[Univerzitet Temple]], Univerzitet [[Rutgers]] i Univerzitet Bucknell, na kojem je diplomirao 1949. godine. Godine 1952. počeo je predavati na Odsjeku za engleski jezik i književnost Univerziteta Bucknell.<ref>[http://www.bucknell.edu/x52475.xml Bucknell University] {{webarchive|url=https://web.archive.org/web/20100530042351/http://www.bucknell.edu/x52475.xml|date=2010-05-30}}, Jack Wheatcroft Poetry Reading, October 24, 2009</ref> Godine 1985. osnovao je i vodio Bucknellov seminar za mlade pjesnike, a zajedno s Jackom Stadlerom bio je suosnivač Stadlerovog centra za poeziju pri Univerzitetu Bucknell, čiji je ujedno bio i prvi direktor. Također je bio član žirija za dodjelu [[Pulitzerova nagrada za poeziju|Pulitzerove nagrade za poeziju]] <ref>[http://www.pulitzer.org/year/1996/poetry/jury/ Pulitzer.org], 1996 digital archive of jury list.</ref> 1996. godine. Nakon što je 1996. stekao zvanje profesora emeritusa, Wheatcroft je i tokom penzionerskih dana nastavio pisati i objavljivati svoja djela. Među značajnijim Wheatcroftovim djelima ističe se drama Ofoti, koja je 1966. godine izvedena u okviru televizijskog programa NET Playhouse (danas PBS), s [[Renéom Auberjonoisom]] <ref>[[imdbtitle:1009715|NET Playhouse: Ofoeti]] at IMDB.</ref> u glavnoj ulozi. Drama je 1984. godine adaptirana u film pod nazivom [[Dječak koji je volio trolove]] (The Boy Who Loved Trolls). Napisao je i djelo Catherine, njena knjiga (Catherine, Her Book), u kojem je kroz izmišljene dnevničke zapise prikazao lik Catherine Earnshaw iz romana Orkanski visovi (Wuthering Heights). Ovo djelo spominje se u knjizi Brontë Transformations autorice Patsy Stoneman, kao i u izdanju romana [[Orkanski visovi]] koje je priredio Christopher Heywood. Wheatcroft se također spominje u izdanju biografskog leksikona Who's Who in U.S. Writers, Editors & Poets Curta Johnsona iz 1986. godine. Osim toga, učestvovao je u uređivanju i stvaranju knjige Naši drugi glasovi: Devet pjesnika govori (Our Other Voices: Nine Poets Speaking), zbirke intervjua s pjesnicima među kojima su Josephine Jacobsen i Wendell Berry. == Smrt == Wheatcroft je preminuo 14. marta 2017. godine; njegov pepeo je položen u Lewisburgu, u Pensilvaniji. == Bibliografija == * ''Death of a Clown'' (1964) * ''Prodigal Son'' (1967) * ''Ofoti'' (1970) {{ISBN|0-498-07680-6}} * ''Edie Tells: A Portrait of the Artist as a Middle-Aged Cleaning Woman'' (1975) {{ISBN|0-498-01605-6}} * ''A Voice from the Hump and A Fourteenth-Century Poet's Vision of Christ'' (1977) {{ISBN|0-498-01909-8}} * ''Ordering Demons'' (1981) {{ISBN|0-8453-4720-9}} * ''Gowpen: A Double Handful of Poems'' with Karl Patten (1982, The Press of Appletree Alley limited edition) * ''Declaring Generations'' with [[:en:Peter_Balakian|Peter Balakian]] (1982, The Press of Appletree Alley limited edition) * ''Catherine, Her Book'' (1983) {{ISBN|0-8453-4742-X}} * ''Slow Exposures'' (1986) {{ISBN|0-8453-4735-7}} * ''The Beholder's Eye'' (1987) {{ISBN|0-8453-4724-1}} * ''The Stare on the Donkey's Face'' (1990) {{ISBN|0-8453-4823-X}} * ''Our Other Voices: Nine Poets Speaking'' (1991) {{ISBN|0-8387-5196-2}} * ''Distances/Limited Edition'' (1991, The Press of Appletree Alley limited edition) {{ISBN|0-9163-7514-5}} * ''Killer Swan'' (1992) {{ISBN|0-8453-4836-1}} * ''Mother of All Loves'' (1994) {{ISBN|0-8453-4849-3}} * ''Trio with Four Players'' (1995) {{ISBN|0-8453-4856-6}} * ''Alfresco'' (1995, The Press of Appletree Alley chapbook) * ''The Education of Malcolm Palmer'' (1997) {{ISBN|0-8453-4863-9}} * ''Random Necessities'' (1999) {{ISBN|0-8453-4867-1}} * ''Answering Fire'' (2006) {{ISBN|0-9765611-1-5}} * ''The Fugitive Self'' (2009) {{ISBN|0-9797450-9-8}} * ''Telling Tales'' (2010) {{ISBN|978-0-9797516-7-7}} * ''The Portrait of a Lover'' (2011) {{ISBN|1-61879-000-5}} * ''The Disappearance of Felix Kulp'' (2013) {{ISBN|978-1-4675-8077-9}} * ''I AM?'' (2013) {{ISBN|978-1-4675-7104-3}} == Reference == [[Kategorija:Umrli 2017.]] [[Kategorija:Rođeni 1925.]] [[Kategorija:Članci koji koriste mikroformat hCard]] [[Kategorija:Američki pjesnici 21. vijeka]] [[Kategorija:Dramatičari i pisci drama iz Pensilvanije]] [[Kategorija:Mornari iz Pensilvanije]] [[Kategorija:Američki romanopisci 20. vijeka]] jyvz1we9z68dpnjda12nf5qapi64nid 0 538554 3934599 3934548 2026-10-09T15:43:35Z LollyTruffles 186655 Dodana je infokutija s osnovnim informacijama o osobi, kao i nekoliko fotografija koje prate tekst članka. 3934599 wikitext text/x-wiki {{Infokutija osoba | ime = Juan Garaizabal | slika = Juan Garaizabal at his Berlin Studio 2018 Free Rights.jpg | opis = Juan Garaizabal, 2018 | datum_rođenja = 20. Mart 2071 | mjesto_rođenja = Madrid, Španija | zanimanje = Kipar, slikar i konceptualni umjetnik | značajna_djela = Urban Memories Berlin | veb-sajt = https://www.juangaraizabal.com/ | potpis = Garaizabal Signature.png }} '''Juan Garaizabal''' (rođen 20. marta 1971. u Madridu) španski je vizuelni umjetnik, vajar i konceptualni umjetnik. Njegov umjetnički rad obuhvata crtež, skulpturu, svjetlosne i akustične instalacije, videoart i gravuru. Prema španskom dnevnom listu ''El País'', Garaizabal je jedan od međunarodno najpoznatijih španskih umjetnika. Najpoznatiji je po svojim monumentalnim javnim skulpturama. [[Datoteka:Door of Dilmun. Bahrain National Museum. Garaizabal. 2024.jpg|mini|215x215piksel|Vrata Dilmuna. Nacionalni muzej Bahreina. Garaizabal. 2024.]] Njegov projekat ''Memorias Urbanas'' („Urbana sjećanja”) obuhvata skulpturalne strukture koje, povezujući skulpturu i osvjetljenje, ponovo evociraju davno nestale arhitektonske elemente na historijski značajnim, danas praznim lokacijama.<ref>[https://elpais.com/ ''El País''], 2017.</ref><ref>[https://www.rtve.es/ Radio Televisión Española (RTVE)], video.</ref> == Umjetnička karijera == Garaizabal je u početku djelovao kao konceptualni umjetnik. Veliki dio svojih radova izrađuje ručno, koristeći tehnike kao što su kovanje, stolarija, električni radovi, obrada plastičnih materijala i zidarski radovi. Ove vještine stekao je tokom dugogodišnjeg eksperimentisanja i praktičnog rada. Od 2008. godine njegov glavni studio nalazi se u Berlinu, u Njemačkoj, dok održava i studije u Madridu, u Španiji, te Miamiju, u Sjedinjenim Američkim Državama. [[Datoteka:Juan Garaizabal Memoria del Giardino.jpg|mini|217x217piksel|Memoria del Giardino]] == Javne instalacije == * 2006: ''Bosque de Flores'', Valencia, Španija. * 2007: ''Memoria Urbana'', područje Uranus, Bukurešt, Rumunija, u okviru događaja Noaptea Albă. * 2011: ''Archives Stairway'', privatna kolekcija, Connecticut, Sjedinjene Američke Države. * 2012: ''Memoria Urbana'', Berlin, Njemačka.<ref>[https://www.morgenpost.de/ Berliner Morgenpost].</ref> * 2013: ''Memoria del Giardino'', Venecija, Italija. Kustosica izložbe bila je Barbara Rose.<ref>[https://www.lavanguardia.com/ La Vanguardia].</ref> * 2016: ''Memoria Urbana: Havana's Balcony'', Miami, Sjedinjene Američke Države.<ref>[https://edition.cnn.com/ CNN], video.</ref>[[Datoteka:Ever Time Port. Kopke. Oporto. 2025.jpg|mini|238x238piksel|Ever Time Port, Kopke, Porto, 2025]] * 2018: ''Memoria Urbana'', Segovia, Španija, u okviru festivala Hay Festival. * 2020: ''Piedra Sobre Piedra'', Toledo, Španija.<ref>[https://www.latribunadetalavera.es/ La Tribuna de Talavera].</ref> * 2020: ''Ever Time Gate'', Šangaj, Kina.<ref>[https://www.chinadaily.com.cn/ China Daily].</ref> * 2021: Četiri monumentalne skulpture, Pariz, Francuska.<ref>[https://www.beauxarts.com/ BeauxArts].</ref> * 2021: ''Fondation Prince Albert'', Monako.<ref>[https://www.vanityfair.fr/ Vanity Fair France / El Confidencial].</ref> * 2021: ''Biennale de Sculpture'', Saint-Paul-de-Vence, Francuska.<ref>[https://www.france-visiting.com/ France Visiting].</ref> * 2023: ''Ever Time Balcony'', Šangaj, Kina.<ref>[https://www.shine.cn/ SHINE].</ref> * 2024: ''La Memoria del Vidrio'', Valencia, Španija.<ref>[https://valenciaplaza.com/ Valencia Plaza].</ref> * 2024: ''Land of Dilmun'' i ''Door of Dilmun'', Manama, Bahrein.<ref>[https://www.gulfweekly.com/ Gulf Weekly].</ref> * 2025: ''Memoria Urbana: Les Bains Napoléon'', Biarritz, Francuska. == Privatni život == Između 1998. i 2007. godine Garaizabal je u nekoliko etapa putovao afričkim kontinentom, koristeći vozilo Mercedes-Benz Unimog kao prijevozno sredstvo. Putovanja su se odvijala jednom ili dva puta godišnje, u društvu porodice i prijatelja, na ruti od Madrida do Cape Towna. Živi i radi uglavnom između Berlina, Madrida i Šangaja, uz povremene boravke i korištenje studija namijenjenih drugim projektima širom svijeta.<ref>[https://www.lavanguardia.com/ La Vanguardia].</ref> == Reference == <references /> == Vanjske poveznice == * [http://www.juangaraizabal.com Službena web-stranica] * [https://www.morgenpost.de/ Berliner Morgenpost] * [https://www.huffpost.com/ Huffington Post] * [https://www.miaminewtimes.com/ Miami New Times] * [https://news.artnet.com/ Artnet] * [https://noticieros.televisa.com/ Televisa News] [[Kategorija:Žive osobe]] [[Kategorija:Rođeni 1971.]] [[Kategorija:Španski vajari]] [[Kategorija:Konceptualni umjetnici]] ek4w63trtas0ofadvx2k7fsjoafu5uk 3934650 3934599 2026-10-09T22:14:25Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[Juan garaizabal]] na [[Juan Garaizabal]] 3934599 wikitext text/x-wiki {{Infokutija osoba | ime = Juan Garaizabal | slika = Juan Garaizabal at his Berlin Studio 2018 Free Rights.jpg | opis = Juan Garaizabal, 2018 | datum_rođenja = 20. Mart 2071 | mjesto_rođenja = Madrid, Španija | zanimanje = Kipar, slikar i konceptualni umjetnik | značajna_djela = Urban Memories Berlin | veb-sajt = https://www.juangaraizabal.com/ | potpis = Garaizabal Signature.png }} '''Juan Garaizabal''' (rođen 20. marta 1971. u Madridu) španski je vizuelni umjetnik, vajar i konceptualni umjetnik. Njegov umjetnički rad obuhvata crtež, skulpturu, svjetlosne i akustične instalacije, videoart i gravuru. Prema španskom dnevnom listu ''El País'', Garaizabal je jedan od međunarodno najpoznatijih španskih umjetnika. Najpoznatiji je po svojim monumentalnim javnim skulpturama. [[Datoteka:Door of Dilmun. Bahrain National Museum. Garaizabal. 2024.jpg|mini|215x215piksel|Vrata Dilmuna. Nacionalni muzej Bahreina. Garaizabal. 2024.]] Njegov projekat ''Memorias Urbanas'' („Urbana sjećanja”) obuhvata skulpturalne strukture koje, povezujući skulpturu i osvjetljenje, ponovo evociraju davno nestale arhitektonske elemente na historijski značajnim, danas praznim lokacijama.<ref>[https://elpais.com/ ''El País''], 2017.</ref><ref>[https://www.rtve.es/ Radio Televisión Española (RTVE)], video.</ref> == Umjetnička karijera == Garaizabal je u početku djelovao kao konceptualni umjetnik. Veliki dio svojih radova izrađuje ručno, koristeći tehnike kao što su kovanje, stolarija, električni radovi, obrada plastičnih materijala i zidarski radovi. Ove vještine stekao je tokom dugogodišnjeg eksperimentisanja i praktičnog rada. Od 2008. godine njegov glavni studio nalazi se u Berlinu, u Njemačkoj, dok održava i studije u Madridu, u Španiji, te Miamiju, u Sjedinjenim Američkim Državama. [[Datoteka:Juan Garaizabal Memoria del Giardino.jpg|mini|217x217piksel|Memoria del Giardino]] == Javne instalacije == * 2006: ''Bosque de Flores'', Valencia, Španija. * 2007: ''Memoria Urbana'', područje Uranus, Bukurešt, Rumunija, u okviru događaja Noaptea Albă. * 2011: ''Archives Stairway'', privatna kolekcija, Connecticut, Sjedinjene Američke Države. * 2012: ''Memoria Urbana'', Berlin, Njemačka.<ref>[https://www.morgenpost.de/ Berliner Morgenpost].</ref> * 2013: ''Memoria del Giardino'', Venecija, Italija. Kustosica izložbe bila je Barbara Rose.<ref>[https://www.lavanguardia.com/ La Vanguardia].</ref> * 2016: ''Memoria Urbana: Havana's Balcony'', Miami, Sjedinjene Američke Države.<ref>[https://edition.cnn.com/ CNN], video.</ref>[[Datoteka:Ever Time Port. Kopke. Oporto. 2025.jpg|mini|238x238piksel|Ever Time Port, Kopke, Porto, 2025]] * 2018: ''Memoria Urbana'', Segovia, Španija, u okviru festivala Hay Festival. * 2020: ''Piedra Sobre Piedra'', Toledo, Španija.<ref>[https://www.latribunadetalavera.es/ La Tribuna de Talavera].</ref> * 2020: ''Ever Time Gate'', Šangaj, Kina.<ref>[https://www.chinadaily.com.cn/ China Daily].</ref> * 2021: Četiri monumentalne skulpture, Pariz, Francuska.<ref>[https://www.beauxarts.com/ BeauxArts].</ref> * 2021: ''Fondation Prince Albert'', Monako.<ref>[https://www.vanityfair.fr/ Vanity Fair France / El Confidencial].</ref> * 2021: ''Biennale de Sculpture'', Saint-Paul-de-Vence, Francuska.<ref>[https://www.france-visiting.com/ France Visiting].</ref> * 2023: ''Ever Time Balcony'', Šangaj, Kina.<ref>[https://www.shine.cn/ SHINE].</ref> * 2024: ''La Memoria del Vidrio'', Valencia, Španija.<ref>[https://valenciaplaza.com/ Valencia Plaza].</ref> * 2024: ''Land of Dilmun'' i ''Door of Dilmun'', Manama, Bahrein.<ref>[https://www.gulfweekly.com/ Gulf Weekly].</ref> * 2025: ''Memoria Urbana: Les Bains Napoléon'', Biarritz, Francuska. == Privatni život == Između 1998. i 2007. godine Garaizabal je u nekoliko etapa putovao afričkim kontinentom, koristeći vozilo Mercedes-Benz Unimog kao prijevozno sredstvo. Putovanja su se odvijala jednom ili dva puta godišnje, u društvu porodice i prijatelja, na ruti od Madrida do Cape Towna. Živi i radi uglavnom između Berlina, Madrida i Šangaja, uz povremene boravke i korištenje studija namijenjenih drugim projektima širom svijeta.<ref>[https://www.lavanguardia.com/ La Vanguardia].</ref> == Reference == <references /> == Vanjske poveznice == * [http://www.juangaraizabal.com Službena web-stranica] * [https://www.morgenpost.de/ Berliner Morgenpost] * [https://www.huffpost.com/ Huffington Post] * [https://www.miaminewtimes.com/ Miami New Times] * [https://news.artnet.com/ Artnet] * [https://noticieros.televisa.com/ Televisa News] [[Kategorija:Žive osobe]] [[Kategorija:Rođeni 1971.]] [[Kategorija:Španski vajari]] [[Kategorija:Konceptualni umjetnici]] ek4w63trtas0ofadvx2k7fsjoafu5uk 0 538555 3934663 3934549 2026-10-10T00:42:37Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 0 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934663 wikitext text/x-wiki {{Infokutija osoba | ime = Henrietta Maria Godfrey | datum_rođenja = 1781 <!-- {{Birth date|1858|10|1|df=y}} --> | mjesto_rođenja = Romsey, Hampshire | datum_smrti = 1842 <!-- {{Death date and age|1925|4|19|1858|10|1}} --> | poznat_po = Botanička ilustratorica }} [[File:Rafnia_triflora00.jpg|mini|{{Centar|''[[Rafnia triflora]]''}}]] [[File:Henrietta_Maria_Moriarty01.jpg|mini]] Henrietta Maria Moriarty (djevojački Godfrey; 1781–1842) bila je engleska književnica i botanička ilustratorica, poznata po romanima Brighton u metežu: Anegdote... Roman zasnovan na stvarnim događajima (Brighton in an Uproar Comprising Anecdotes... a Novel Founded on Facts, 1812), Preljub: Roman zasnovan na stvarnim događajima (Crim. Con. – A Novel, Founded on Facts, 1812) i Junak Salamanke ili iskušenica Isabel (A Hero of Salamanca: or, The Novice Isabel, 1813).<ref>{{Cite web|url=https://www2.shu.ac.uk/corvey/cw3/BookPage.cfm?Work=48331-X|title=Corvey CW3 &#124; Book Page}} {{Mrtav link}}</ref> Poznata je i po djelu Viridarium (1807), zbirci od 50 ilustracija stakleničkih biljaka u boji, koja je doživjela dva izdanja. Ilustracije su se uglavnom temeljile na prikazima biljaka prethodno objavljenim u časopisu [[Curtis’s Botanical Magazine.]]<ref>{{Cite web|url=http://plantillustrations.org/volume.php?id_volume=4950&SID=0&mobile=0&size=1|title=Moriarty, H.M., Viridarium: Coloured plates of greenhouse plants, 2n ed. (1807)|website=plantillustrations.org|access-date=2019-02-21}}</ref><ref>{{Cite book|last=Moriarty|first=H. M.|url=http://www.archive.org/details/crimconnovelfoun01mori|title=Crim. con.: a novel, founded on facts|date=1812|publisher=Printed for and sold by the authoress, at Messrs. Seaton and Smith's|location=London}}</ref> == Život == Krštena je 22. februara 1781. godine u [[Romsey|Romseyju]], u grofoviji [[Hampshire]]. Bila je kćerka majora Benjamina Godfreyja, pripadnika konjičke pukovnije Inniskilling Dragoons, i njegove supruge Henriette. Dana 9. jula 1796. godine, uz saglasnost svoje majke udovice, udala se za Matthewa Moriartyja iz Chathama, u grofoviji Kent, koji je služio kao major u Kraljevskoj mornaričkoj pješadiji. Matthew Moriarty nije uspijevao osigurati odgovarajuća sredstva za izdržavanje porodice, a njegova prerana smrt ostavila je brojne dugove i suprugu udovicu s četvero djece, bez sredstava za život. Kako bi ostvarila određene prihode, Henrietta je primila dvije ili tri žene na smještaj uz naknadu. Budući da je crtanje oduvijek bilo jedna od njenih vještina, predloženo joj je da objavi botaničko djelo putem pretplate. Dok je živjela u Boley Hillu, nedaleko od Rochestera, izradila je zbirku od 50 ilustracija, od kojih je većina bila preuzeta iz časopisa Curtis’s Botanical Magazine. Čini se da pritom nije bilo prigovora zbog autorskih prava, a zbirka je objavljena 1807. godine. Na čelu liste pretplatnika za knjigu nalazio se [[princ Augustus Frederick]], vojvoda od [[Sussex|Sussexa]], a djelo je bilo posvećeno lady de Clifford, koja je također kupila pet primjeraka. Sophia de Clifford bila je u braku s 20. baronom de Cliffordom, Edwardom Southwellom iz Kings Westona (blizu Bristola); nakon njegove smrti 1786. godine, unajmila je imanje Nyn Park u Northawu, a potom se nastanila u vili u Paddingtonu. Sakupljala je rijetke i egzotične biljke, često se spominjala u botaničkim publikacijama i uvela je niz vrsta koje su prethodno bile nepoznate u Engleskoj. Također je bila guvernanta princezi Charlotte, kćerki Georgea IV. <ref>{{Cite web|url=http://www.kwag.org.uk/2015/07/13/the-flowers-of-lady-de-clifford/|title=The Flowers of Lady de Clifford &#124; Kings Weston Action Group|date=13 July 2015}}</ref> Među ostalim pretplatnicima bili su markgrofica od Ansbacha, Henry Peyto-Verney (16. baron Willoughby de Broke) i biskup St Davidsa. U roku od dvije godine otplatila je sve dospjele dugove u iznosu od četiri stotine osamdeset funti. List *The London Gazette* bilježi da je „Henrietta Maria Moriarty, ranije iz Brightona u Sussexu, a posljednje nastanjena u ulici Delahay u Middlesexu – udovica i vlasnica pansiona – bila zatočena u zatvoru King’s Bench u Surreyu u decembru 1813. godine. O njoj nisu pronađeni nikakvi dalji zapisi, osim podataka iz popisa stanovništva 1841. godine, gdje je navedena kao štićenica prihvatilišta Kensington Union, te zapisa o njenoj smrti godinu dana kasnije. <ref>{{Cite web|url=https://graphicarts.princeton.edu/2018/04/08/henrietta-maria-moriarty-artist-and-novelist/|title=Henrietta Maria Moriarty, artist and novelist|last=Mellby|first=Julie|date=2018-04-08|website=Graphic Arts|language=en-US|access-date=2019-02-21}}</ref><ref>{{Cite web|url=https://thegardenstrust.blog/2017/01/28/__trashed-2/|title=Avoiding sex with Mrs Moriarty|last=The Gardens Trust|date=2017-01-28|website=The Gardens Trust|language=en|archive-url=|archive-date=|access-date=2019-02-21}}</ref> == Reference == [[Kategorija:Umrli 1842.]] [[Kategorija:Rođeni 1781.]] [[Kategorija:Članci koji koriste mikroformat hCard]] 16r3h2cadhk52jr5k00ha51fxzbkseh 0 538558 3934649 3934566 2026-10-09T22:12:57Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Benigni tumor]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934566 wikitext text/x-wiki {{Infokutija zdravstveno stanje | ime = Benigni tumor | sinonimi = Nekancerogeni tumor, dobroćudni tumor | slika = Normal Epidermis and Dermis with Intradermal Nevus 10x.JPG | opis_slike = Normalni [[epidermis]] i [[dermis]] sa [[intradermni nevus|intradermnim nevusom]], 10x-kropirano | specijalnost = [[Onkologija]], [[patologija]] | simptomi =Nakupine tumorskih ćelija sa nekontroliranom proliferacijom; mogu biti asimptomski ili uzrokovati specifične simptome, zavisno od njihove anatomske lokacije i vrste tkiva. Rastu prema vani, stvarajući velike, zaobljene mase koje mogu izazvati pojavu poznatu kao "efekt mase". | komplikacije =Mogzćnost prelaska u [[kancer|zloćudno stanje]] | pojava =Bilo koja [[životna dob]] | trajanje =Dožovotno ili privremeno | vrste =Solidni i rastresiti | uzroci = | rizici = | dijagnoza =Ambulantna, klinička | diferencijalna_dijagnoza =[[kancer|Zloćudni (maligni) tumor]] | prevencija = | liječenje = Obično ne zahtijevaju liječenje osim ako ne uzrokuju probleme poput [[epilepsijski napad|napadaja]], nelagode ili estetskih problema. [[Hirurgija]] je obično najefikasniji pristup i koristi se za liječenje većine benignih tumora. U nekim slučajevima mogu se primijeniti i druge metode liječenja. Adenomi [[rektum|rektuma]] mogu se liječiti [[skleroterapija|skleroterapijom]]. | lijek = [[Krioterapija]], [[kiretaža]], [[elektrodesikacija]], [[laserska terapija]], dermabrazija, hemijski pilinzi i lokalni lijekovi | prognoza =Ovisi o tipu | frekvencija =Značajno je veća od učestalosti malignih tumora, no tsčan broj ovisi o vrsti tkiva, organu, dobi i spolu pacijenta | smrtnost = }} '''Benigni tumor''' je [[ćelija (biologija)|ćelijska]] masa ([[tumor]]) koja ne [[invazija raka|prodire u okolno tkivo]] niti [[metastaza|metastazira]] (širi se po tijelu). U poređenju sa [[kancer|malignim (kancerogenim) tumorima]], benigni tumori uglavnom imaju sporiju [[rast ćelija|stopu rasta]]. Benigni tumori imaju relativno dobro [[ćelijska diferencijacija |diferencirane]] ćelije. Često su okruženi vanjskim omotačem (fibrozna ovojnica od [[vezivno tkivo|vezivnog tkiva]]) ili ostaju ograničeni unutar [[epitel|epitela]]. Česti primjeri benignih tumora uključuju [[mladež|mladeže]] i [[miom materice|miome materice]]. Neki oblici benignih tumora mogu biti štetni po zdravlje. Rast benignog tumora uzrokuje [[efekt mase (medicina)|efekt mase]] koji može pritisnuti okolna tkiva. To može dovesti do oštećenja živaca, smanjenja protoka krvi ([[ishemija]]), odumiranja tkiva ([[nekroza]]) ili oštećenja organa. Zdravstvene posljedice rasta benignog tumora mogu biti izraženije ako je tumor smješten u zatvorenom prostoru kao što su [[lobanja]], [[disajni putevi]], [[sinus (anatomija)|sinusi]] ili [[kost]]i. Naprimjer, za razliku od većine benignih tumora na drugim dijelovima tijela, benigni [[tumor mozga]] može biti opasan po život. Tumori mogu pokazivati ponašanja karakteristična za tip ćelije iz kojeg su nastali; na primjer, [[endokrini sistem|endokrini]] tumori, poput [[adenom štitne žlijezde|adenoma štitne žlijezde]] i [[adenom kore nadbubrežne žlijezde|adenoma kore nadbubrežne žlijezde]], mogu prekomjerno proizvoditi određene [[hormon|hormone]]. Riječ „benign” znači povoljan, blag, sretan, koristan, pogodan.<ref>{{Cite OED|Benign|id=17733}}</ref> Međutim, benigni tumor nije „benigni” u uobičajenom smislu; taj naziv samo označava da nije „maligni”, odnosno kancerogen. Iako benigni tumori obično ne predstavljaju ozbiljan zdravstveni rizik, mogu biti štetni ili smrtonosni.<ref>{{Cite book |chapter=Overview of Heart Tumors - Treatment of noncancerous (benign) heart tumors | vauthors = Rao AK |title=MSD Manual Consumer Version |date=February 2021 |url= https://www.msdmanuals.com/en-gb/home/heart-and-blood-vessel-disorders/heart-tumors/overview-of-heart-tumors |quote=Children with this type of [inoperable, benign] tumor usually die of an abnormal heart rhythm at an early age. }}</ref> Mnoge vrste benignih tumora imaju potencijal da postanu kancerogene (maligne) putem procesa poznatog kao progresija tumora. Iz tog razloga, kao i zbog drugih mogućih štetnih posljedica, neki benigni tumori uklanjaju se hirurškim putem. Nakon uklanjanja, benigni tumori obično se ne vraćaju. Izuzeci od ovog pravila mogu ukazivati na malignu transformaciju. ==Znaci i simptomi== Benigni tumori su veoma raznoliki; mogu biti asimptomatski ili uzrokovati specifične simptome, zavisno od njihove anatomske lokacije i vrste tkiva. Rastu prema vani, stvarajući velike, zaobljene mase koje mogu izazvati pojavu poznatu kao "efekt mase". Ovakav rast može dovesti do kompresije okolnih tkiva ili organa, uzrokujući brojne posljedice, kao što su začepljenje kanala, smanjen protok krvi (ishemija), odumiranje tkiva (nekroza) te bol ili oštećenje živaca.<ref name="ISBN 0-443-10101-9">{{cite book |title=Ross and Wilson anatomy and physiology in health and illness |vauthors=Wilson KA, Waugh A, Chambers G, Grant A, Ross J |publisher=Churchill Livingstone |year=2006 |isbn=0-443-10101-9 |location=Edinburgh |pages=53–54}}</ref> Neki tumori također proizvode [[hormon]]e koji mogu dovesti do situacija opasnih po život. Insulinomi mogu proizvoditi velike količine [[insulina[[, uzrokujući [[hipoglikemija|hipoglikemiju]].<ref name="pmid1665409">{{cite journal | vauthors = Marks V, Teale JD | title = Tumours producing hypoglycaemia | journal = Diabetes/Metabolism Reviews | volume = 7 | issue = 2 | pages = 79–91 | date = June 1991 | pmid = 1665409 | doi = 10.1002/dmr.5610070202 | s2cid = 19272145 }}</ref><ref name="pmid16253900">{{cite journal | vauthors = Grant CS | title = Insulinoma | journal = Best Practice & Research. Clinical Gastroenterology | volume = 19 | issue = 5 | pages = 783–798 | date = October 2005 | pmid = 16253900 | doi = 10.1016/j.bpg.2005.05.008 }}</ref> [[Hipofizni adenom]]i mogu uzrokovati povišene nivoe hormona kao što su [[hormon rasta]] i [[insulinoliko faktor rasta]] 1 (koji uzrokuju [[akromegalija|akromegaliju]]), [[prolaktin]], [[ACTH]] i [[kortizol]] (koji uzrokuju [[Cushingova bolest| Cushingovu bolest]]), TSH (koji uzrokuje hipertireozu), te [[FSH]] i LH.<ref name="ISBN 92-832-2416-7">{{cite book | vauthors = Eng C, DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU |title=Pathology and genetics of tumours of endocrine organs|publisher=IARC Press |location=Lyon |year=2004 |isbn=92-832-2416-7 }}</ref> Bowel [[intussusception (medical disorder)|intussusception]] can occur with various benign colonic tumors.<ref name="pmid11588539">{{cite journal | vauthors = Gill SS, Heuman DM, Mihas AA | title = Small intestinal neoplasms | journal = Journal of Clinical Gastroenterology | volume = 33 | issue = 4 | pages = 267–282 | date = October 2001 | pmid = 11588539 | doi = 10.1097/00004836-200110000-00004 }}</ref> Tumori, a posebno oni na koži, mogu uzrokovati estetske promjene, što osobi s tumorom može prouzrokovati psihološku ili društvenu nelagodu<ref name="pmid15953143">{{cite journal | vauthors = Tromberg J, Bauer B, Benvenuto-Andrade C, Marghoob AA | title = Congenital melanocytic nevi needing treatment | journal = Dermatologic Therapy | volume = 18 | issue = 2 | pages = 136–150 | year = 2005 | pmid = 15953143 | doi = 10.1111/j.1529-8019.2005.05012.x | s2cid = 20915929 | doi-access = free }}</ref>[[Vaskularni tumor|Tumori vaskularnog tkiva]] mogu krvariti, što u nekim slučajevima dovodi do [[anemija| anemije]].<ref name = "zuberandharder1">{{cite book| vauthors = Zuber M, Harder F |title=Benign tumors of the colon and rectum|year=2001|publisher=Surgical Treatment: Evidence-Based and Problem-Oriented.|location=Munich: Zuckschwerdt|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6994/}}</ref> ==Uzroci== === PTEN hamartomski sindrom === PTEN hamartomski sindrom obuhvata hamartomatozne poremećaje koje karakterišu genetičke [[mutacije]] u genu [[PTEN (gen)|PTEN]], koji djeluje kao supresor tumora,<ref>{{cite journal | vauthors = Pilarski R | title = ''PTEN'' Hamartoma Tumor Syndrome: A Clinical Overview | journal = Cancers | volume = 11 | issue = 6 | pages = 844 | date = June 2019 | pmid = 31216739 | pmc = 6627214 | doi = 10.3390/cancers11060844 | doi-access = free }}</ref> uključujući [[Cowdenov sindrom]], [[sindrom Bannayan-Riley-Ruvalcaba]], [[Proteusov sindrom]] i [[Proteusoliki sindrom]]. Odsustvo ili disfunkcija PTEN proteina omogućava prekomjernu proliferaciju ćelija, što dovodi do nastanka hamartoma.<ref name="pmid196680822">{{cite journal |vauthors=Hobert JA, Eng C |date=October 2009 |title=PTEN hamartoma tumor syndrome: an overview |journal=Genetics in Medicine |volume=11 |issue=10 |pages=687–694 |doi=10.1097/GIM.0b013e3181ac9aea |pmid=19668082 |doi-access=free}}</ref> Cowdenov sindrom je [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] [[genetički poremećaj]] koji karakterišu višestruki benigni hamartomi (trihilemomi i mukokutani papilomatozni čvorići), kao i sklonost ka [[karcinom]]ima više organa, uključujući [[rak dojke|dojku]] i [[rak šttne žlijezde|štitnu žlijezdu]].<ref name="pmid151217672">{{cite journal |vauthors=Pilarski R, Eng C |date=May 2004 |title=Will the real Cowden syndrome please stand up (again)? Expanding mutational and clinical spectra of the PTEN hamartoma tumour syndrome |journal=Journal of Medical Genetics |volume=41 |issue=5 |pages=323–326 |doi=10.1136/jmg.2004.018036 |pmc=1735782 |pmid=15121767}}</ref><ref name="pmid110735352">{{cite journal |vauthors=Eng C |date=November 2000 |title=Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria |journal=Journal of Medical Genetics |volume=37 |issue=11 |pages=828–830 |doi=10.1136/jmg.37.11.828 |pmc=1734465 |pmid=11073535}}</ref> hamartomatozna polipoza crijeva, [[makrocefalija]] i [[lipomatoza]], [[Benigna neonatusna hemangiomatoza|hemangiomatoza]] i makule na ''[[glans penis]]''.<ref name="pmid196680822" /><ref name="pmid129380832">{{cite journal |vauthors=Eng C |date=September 2003 |title=PTEN: one gene, many syndromes |journal=Human Mutation |volume=22 |issue=3 |pages=183–198 |doi=10.1002/humu.10257 |pmid=12938083 |s2cid=13417857|doi-access=free }}</ref> Proteusoliki sindrom karakteriziraju [[nevus|nevusi]], asimetrični prekomjerni rast različitih dijelova tijela, disregulacija masnog tkiva, [[cistadenom]]i, [[adenom]]i, vaskularne malformacije.<ref name="pmid187811912">{{cite journal |vauthors=Blumenthal GM, Dennis PA |date=November 2008 |title=PTEN hamartoma tumor syndromes |journal=European Journal of Human Genetics |volume=16 |issue=11 |pages=1289–1300 |doi=10.1038/ejhg.2008.162 |pmc=6939673 |pmid=18781191}}</ref><ref name="pmid160106812">{{cite journal |vauthors=Cohen MM |date=August 2005 |title=Proteus syndrome: an update |journal=American Journal of Medical Genetics. Part C, Seminars in Medical Genetics |volume=137C |issue=1 |pages=38–52 |doi=10.1002/ajmg.c.30063 |pmid=16010681 |s2cid=31873101|doi-access=free }}</ref> [[File:Familial adenomatous polyposis as seen on sigmoidoscopy.jpg|thumb|left|[[Endoskopija|Endoskopska]] slika [[sigmoidni kolon|sigmoidnog kolona]] pacijenta sa [[porodična adenomatozna polipoza|porodičnom adenomatoznom polipozom]]]] === Porodična adenomatozna polipoza === [[Porodična adenomatozna polipoza]] (FAP) je porodični [[kancerski sindrom]] uzrokovan mutacijama u genu [[Adenomatozna polipoza koli|APC]]. Kod FAP-a, [[adenom]]ski polipi prisutni su u [[Debelo crijevo|debelom crijevu]]. Polipi napreduju u [[rak debelog crijeva]] osim ako se ne uklone.<ref name="pmid164548482">{{cite journal |vauthors=Galiatsatos P, Foulkes WD |date=February 2006 |title=Familial adenomatous polyposis |journal=The American Journal of Gastroenterology |volume=101 |issue=2 |pages=385–398 |doi=10.1111/j.1572-0241.2006.00375.x |pmid=16454848|s2cid=8516051 }}</ref> APC gen je [[tumor supresor]]. Njegov proteinski produkt uključen je u mnoge ćelijske procese. Inaktivacija APC gena dovodi do konstrukcije proteina koji se zove [[beta-katenin|β-katenin]]. Ovaj protein aktivira dva [[transkripcijsku faktor|transkripcijska faktora]]: [[T-ćelija|T-ćelijski]] faktor (TCF) i [[Limfoidni pojačivač-vezujući faktor 1|limfoidni pojačivačni faktor]] (LEF). Ovi faktori uzrokuju pojačanu regulaciju mnogih gena uključenih u ćelijsku [[ćelijska poliferacija|proliferaciju]], [[ćelijska diferencijacija|diferencijaciju]], [[ćelijska migracija|migraciju]] i [[apoptoza|apoptozu]] (programiranu ćelijsku smrt), uzrokujući rast benignih tumora.<ref name="pmid178814942">{{cite journal |vauthors=Aoki K, Taketo MM |date=October 2007 |title=Adenomatous polyposis coli (APC): a multi-functional tumor suppressor gene |journal=Journal of Cell Science |volume=120 |issue=Pt 19 |pages=3327–3335 |doi=10.1242/jcs.03485 |pmid=17881494 |doi-access= |s2cid=8743}}</ref> ===Gomoljasti sklerozni kompleks === [[Gomoljasti sklerozni kompleks]] (TSC) jeste autosomno dominantni genetočki poremećaj, uzrokovan mutacijama u genima [[TSC1]] i [[TSC2]]. TSC1 proizvodi protein [[hamartin]]. TSC2 proizvodi protein [[tuberin]]. Ovaj poremećaj manifestuje se mnogim benignim hamartomatoznim tumorima, uključujući [[angiofibrom]]e, bubrežne [[angiomiolipom]]e i plućne [[limfangiomiomatoza| limfangiomiomatoza|limfangiomiomatoze]]. Tuberin i hamartin inhibiraju protein [[mTOR]] u normalnoj ćelijskoj fiziologiji. Inaktivacija tumor supresora TSC uzrokuje povećanje mTOR aktivnosti. To dovodi do aktivacije gena i proizvodnje proteina koji povećavaju rast ćelija.<ref name="pmid1562401922">{{cite journal |vauthors=Inoki K, Corradetti MN, Guan KL |date=January 2005 |title=Dysregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease |journal=Nature Genetics |volume=37 |issue=1 |pages=19–24 |doi=10.1038/ng1494 |pmid=15624019 |s2cid=205344131}}</ref><ref name="pmid170059522">{{cite journal |vauthors=Crino PB, Nathanson KL, Henske EP |date=September 2006 |title=The tuberous sclerosis complex |journal=The New England Journal of Medicine |volume=355 |issue=13 |pages=1345–1356 |doi=10.1056/NEJMra055323 |pmid=17005952 |s2cid=3579356}}</ref><ref name="pmid125562392">{{cite journal |vauthors=Kwiatkowski DJ |date=January 2003 |title=Tuberous sclerosis: from tubers to mTOR |journal=Annals of Human Genetics |volume=67 |issue=Pt 1 |pages=87–96 |doi=10.1046/j.1469-1809.2003.00012.x |pmid=12556239 |s2cid=41992893}}</ref> ===Von Hippel–Lindauova bolest=== [[Von Hippel–Lindauova bolest]] dominantno je naslijeđeni sindrom raka koji značajno povećava rizik od različitih tumora. To uključuje benigne [[hemangioblastom]]e i maligne [[feohromocitom]]e, [[karcinom bubrežnih ćelija]], [[pankreasmi endokrini tumor|pankreasne endokrine tumore]] i [[tumor endolimfne vrećice|tumore endolimfne vrećice]]. Uzrokuju ga genetičke [[mutacije]] u genu [[Von Hippel-Lindauov tumor supresor|Von Hippel-Lindauovof tumor supresora]]. VHL protein (pVHL) uključen je u [[ćelijska signalizacija|ćelijsku signalizaciju]] u ćelijama kojima nedostaje kisika ([[tumorska hipoksija]]). Jedna od uloga pVHL-a je da izazove ćelijsku degradaciju drugog proteina, [[HIF1A|HIF1α]]. Disfunkcionalni pVHL dovodi do akumulacije HIF1α. Ovo aktivira nekoliko gena odgovornih za proizvodnju supstanci uključenih u rast ćelija i proizvodnju krvnih sudova: [[VEGF]], [[PDGFB|PDGFβ]], [[TGFα]] i [[eritropoetin]].<ref name="pmid155790302">{{cite journal |vauthors=Maher ER |date=December 2004 |title=Von Hippel–Lindau disease |journal=Current Molecular Medicine |volume=4 |issue=8 |pages=833–842 |doi=10.2174/1566524043359827 |pmid=15579030}}</ref> === Tumori kostiju === Benigni tumori kostiju mogu biti makroskopski slični i zahtijevaju kombinaciju kliničke anamneze sa [[Citogenetika|citogenetičkim]], molekularnim i radiološkim testovima za dijagnozu.<ref name="Garcia_2011">{{cite journal | vauthors = Garcia RA, Inwards CY, Unni KK | title = Benign bone tumors--recent developments | journal = Seminars in Diagnostic Pathology | volume = 28 | issue = 1 | pages = 73–85 | date = February 2011 | pmid = 21675379 | doi = 10.1053/j.semdp.2011.02.013 | series = Orthopaedic Pathology }}</ref> Tri uobičajena oblika benignih tumora kostiju su [[Tumor džinovskih ćelija kosti|tumor džinovskih ćelija]] kosti, [[osteohondrom]] i [[enhondrom]]; postoje i drugi oblici benignih tumora kostiju, ali mogu biti manje rasprostranjeni. ==== Tumori džinovskih ćelija ==== Tumori džinovskih ćelija kostiju često se javljaju u epifizama dugih kostiju apendikularnog skeleta ili [[sakrum]]a [[aksijalni skelet|aksijalnod skeleta]]. Lokalni rast može uzrokovati uništavanje susjedne korteksne kosti i mehkog tkiva, što dovodi do bola i ograničavanja opsega pokreta. Karakterističan radiološki nalaz tumora džinovskih ćelija kostiju je lizna [[lezija]] koja nema marginalnu [[Skleroza|sklerozu]] kosti. Na histologiji, džinovske ćelije spojenih [[osteoklast]]a vide se kao odgovor na neoplazijske monojedarne ćelije. Značajno je da gigantske ćelije nisu jedinstvene za benigne tumore kostiju, već samo za gigantske tumore kostiju. Molekularne karakteristike neoplazijskih ćelija koje uzrokuju gigantske tumore kostiju ukazuju na porijeklo pluripotentnih [[mezenhim]]skih [[matične ćelije|matičnih ćelija]] koje usvajaju preosteoblastne markere. Citogenetički uzroci gigantske tumore kostiju uključuju [[telomera|telomere]]. Liječenje uključuje hiruršku kiretažu s adjuvantnim [[bisfosfonat]]ima.<ref>{{Cite journal |last1=Balke |first1=Maurice |last2=Campanacci |first2=Laura |last3=Gebert |first3=Carsten |last4=Picci |first4=Piero |last5=Gibbons |first5=Max |last6=Taylor |first6=Richard |last7=Hogendoorn |first7=Pancras |last8=Kroep |first8=Judith |last9=Wass |first9=John |last10=Athanasou |first10=Nicholas |date=2010-08-29 |title=Bisphosphonate treatment of aggressive primary, recurrent and metastatic Giant Cell Tumour of Bone |journal=BMC Cancer |volume=10 |issue=1 |doi=10.1186/1471-2407-10-462 |doi-access=free |pmid=20799989 |issn=1471-2407|pmc=2940802 }}</ref> ==== Osteohondrom ==== Osteohondromi formiraju projekcije kostiju prekrivene hrskavicom. Strukture poput srži i korteksne kosti osteohondroma su u dodiru sa onima matične kosti. Mjesta porijekla često uključuju [[Metafiza|metafize]] dugih kostiju. Dok se mnogi osteohondromi javljaju spontano, postoje slučajevi u kojima se nekoliko osteohondroma može pojaviti kod iste osobe; oni mogu biti povezani s genetičkim stanjem poznatim kao nasljedni multipli osteohondromi. Osteohondrom se na rendgenskom snimku pojavljuje kao projektirana masa koja često pokazuje dalje od zglobova.<ref name="Garcia_2011" /> Ovi tumori prestaju rasti zatvaranjem ploča rasta matične kosti. Neuspjeh u zaustavljanju rasta može ukazivati na transformaciju u maligni hondrosarkom. Liječenje nije indicirano osim ako nije simptomsko. U tom slučaju, hirurška ekscizija je često kurativna. ==== Enhondrom ==== Enhondromi su benigni tumori hijaline hrskavice. Unutar kosti, enhondromi se često nalaze u metafizama. Mogu se naći u mnogim vrstama kostiju, uključujući male kosti, duge kosti i aksijalni skelet. Rendgenski snimak enhondroma pokazuje dobro definirane granice i isprekidani izgled. Liječenje enhondroma uključuje hiruršku kiretažu i transplantaciju.<ref>{{Cite journal |last=MILGRAM |first=JAMES W. |date=April 1983 |title=Porijeklo osteohondroma i enhondroma |url=https://doi.org/10.1097/00003086-198304000-00037 |journal=Klinička ortopedija i srodna istraživanja | volume=174 | pages = 264–284 | doi = 10.1097/00003086-198304000-00037 |</ref> === Benigni tumori mehkog tkiva === ==== Lipomi ==== Lipomi su benigni, potkožni tumori masnih ćelija ([[adipocit]]i). Obično su bezbolne, spororastuće i pokretne mase koje se mogu pojaviti bilo gdje u tijelu gdje postoje masne ćelije, ali se obično nalaze na trupu i gornjim ekstremitetima.<ref name=":1">{{Cite journal |last1=Lichon |first1=Sabrina |last2=Khachemoune |first2=Amor |date=September 2018 |title=Clinical presentation, diagnostic approach, and treatment of hand lipomas: a review |journal=Acta Dermatovenerologica Alpina, Pannonica, et Adriatica |volume=27 |issue=3 |pages=137–139 |issn=1581-2979 |pmid=30244263}}</ref><ref name=":2">{{Citation |last1=Kolb |first1=Logan |title=Lipoma |date=2022 |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507906/ |work=StatPearls |place=Treasure Island (FL) |publisher=StatPearls Publishing |pmid=29939683 |access-date=2022-09-19 |last2=Yarrarapu |first2=Siva Naga S. |last3=Ameer |first3=Muhammad Atif |last4=Rosario-Collazo |first4=Juan A.}}</ref> Iako se lipomi mogu razviti u bilo kojoj dobi, češće se pojavljuju između 40. i 60. godine. Lipomi pogađaju oko 1% populacije, bez dokumentirane spolne pristranosti, a otprilike 1/1000 ljudi će imati lipom tokom svog života.<ref name=":2" /><ref>{{Citation |last1=Charifa |first1=Ahmad |title=Lipoma Pathology |date=2022 |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482343/ |work=StatPearls |place=Treasure Island (FL) |publisher=StatPearls Publishing |pmid=29493968 |access-date=2022-09-19 |last2=Azmat |first2=Chaudhary Ehtsham |last3=Badri |first3=Talel}}</ref> Uzrok lipoma nije dobro definisan. Genetički ili nasljedni uzroci lipoma imaju ulogu kod oko 2-3% pacijenata.<ref name=":2" /> Kod osoba sa nasljednim porodičnim sindromima kao što su [[Proteusov sindrom]] ili [[porodična multipla lipomatoza]], uobičajeno je vidjeti više lipoma po tijelu.<ref name=":2" /> Ovi sindromi također su povezani sa specifičnim simptomima i subpopulacijama. Mutacije na [[hromosom 12|hromosomu 12]] identifikovane su u oko 65% slučajeva lipoma.<ref name=":2"/> Lipomi su takođe povećani kod osoba sa [[gojaznost|gojaznošću]]], [[hiperlipidemija|hiperlipidemijom]] i [[dijabetes|diabetes mellitusom]].<ref name=":2"/> Lipomi se obično dijagnostikuju klinički, iako se snimanje ([[ultrazvuk]], [[CT skeniranje|kompjuterizovana tomografija]] ili [[magnetna rezonanca]]) može koristiti za pomoć u dijagnozi lipoma na atipičnim lokacijama.<ref name=":1"/> Glavni tretman za lipome je hirurška ekscizija, nakon čega se tumor pregleda [[histopatologija|histopatološki]], kako bi se potvrdila dijagnoza.<ref name=":1"/> Prognoza za benigne lipome je odlična, a recidiv nakon ekscizije je rijedak, ali se može dogoditi ako je uklanjanje bilo nepotpuno.<ref name=":2"/> ==Mehanizam== [[File:Types of tumor cells.jpg|thumb|280px|Benigni (L) vs. maligni tumor (R)]] ===Benigni vs. maligni=== [[File:BENIGN AND MALIGNANT TUMOUR.png|thumb|280px|Dijagram prikazuje dva epitelna tumora. Gornji tumor je benigni tumor koji nije invazivan. Benigni tumori su obično okruglog oblika i okruženi kapsulom od fibroznog vezivnog tkiva. Donja slika prikazuje maligni tumor. On je nepravilnog oblika, vaskularan i invazivan, te probija bazalnu membranu.]] Tumor se klasifikuje kao benigni ili maligni na osnovu svog invazivnog potencijala. Benigni tumori nisu invazivni: ne mogu prodirati u okolna tkiva niti metastazirati (širiti se putem [[metastaza]]). Nasuprot tome, maligni tumori su invazivni ili metastatski.<ref name="ISBN 0-443-10101-9"/> Iz tog razloga, benigni tumori se ne klasifikuju kao [[kancer]].<ref name="ISBN 0-7613-2833-5">{{cite book |url=https://archive.org/details/cancer00silv/page/11 |title=Cancer |vauthors=Nunn LS, Silverstein A, Silverstein VB |publisher=Twenty-First Century Books |year=2006 |isbn=0-7613-2833-5 |location=Brookfield, Conn |pages=[https://archive.org/details/cancer00silv/page/11 11–12] |url-access=registration}}</ref> A benign tumor will grow in a contained area, usually a fibrous [[connective tissue]] capsule. Stope rasta benignih i malignih tumora obično se razlikuju, pri čemu benigni tumori rastu sporije od malignih. Ipak, zabilježeni su slučajevi benignih tumora koji brzo rastu.<ref name="pmid5681331">{{cite journal | vauthors = Sagel SS, Ablow RC | title = Hamartoma: on occasion a rapidly growing tumor of the lung | journal = Radiology | volume = 91 | issue = 5 | pages = 971–972 | date = November 1968 | pmid = 5681331 | doi = 10.1148/91.5.971 }}</ref> Iako benigni tumori općenito predstavljaju manji zdravstveni rizik od malignih tumora, oba tipa mogu ugroziti život. Benigni i maligni tumori razlikuju se po određenim općim karakteristikama, no ponekad benigni tumor može pokazivati neke odlike malignog tumora, ili obrnuto. Naprimjer, benigni tumori su uglavnom dobro diferencirani, dok su maligni tumori često nediferencirani. Ipak, mogu se javiti i nediferencirani benigni tumori, kao i diferencirani maligni tumori.<ref name="pmid10366409">{{cite journal | vauthors = Skorić T, Korsić M, Zarković K, Plavsić V, Besenski N, Breskovac L, Giljević Z, Paladino J | display-authors = 6 | title = Clinical and morphological features of undifferentiated monomorphous GH/TSH-secreting pituitary adenoma | journal = European Journal of Endocrinology | volume = 140 | issue = 6 | pages = 528–537 | date = June 1999 | pmid = 10366409 | doi = 10.1530/eje.0.1400528 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid23106056">{{cite journal | vauthors = Song HJ, Xue YL, Qiu ZL, Luo QY | title = Uncommon metastases from differentiated thyroid carcinoma | journal = Hellenic Journal of Nuclear Medicine | volume = 15 | issue = 3 | pages = 233–240 | year = 2012 | pmid = 23106056 | doi = <!-- 10.1967/s002449910059 --> }}</ref> Određeni maligni tumori, kao što su [[karcinom]]i baznih ćelija, uglavnom ne metastaziraju.<ref name="ISBN 0-7817-9516-8">{{cite book |title=Rubin's pathology: clinicopathologic foundations of medicine |vauthors=Strayer DL, Rubin R, Rubin E |publisher=Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins |year=2008 |isbn=978-1605479682 |location=Philadelphia |pages=138–139}}</ref> ===Višefazna kancerogeneza=== Tumori nastaju procesom [[kancerogeneza|kancerogeneze]], tokom kojeg promjene na ćelijskom nivou dovode do razvoja raka. Višefazna kancerogeneza podrazumijeva niz uzastopnih [[genetika|genetičkih]] ili [[epigenetika|epigenetpćkih]] promjena u [[DNK]] ćelije, pri čemu svaki korak rezultira naprednijim oblikom tumora. Proces se sastoji od tri faze: inicijacije, promocije i progresije. U svakoj fazi može doći do više [[mutacija]]. Inicijacija predstavlja fazu u kojoj nastaje prva genetička mutacija u ćeliji. Promocija je klonska ekspanzija (ponovljena dioba) te transformisane ćelije u vidljiv tumor, koji je obično benigan. Nakon promocije može uslijediti progresija, tokom koje dolazi do nastanka dodatnih genetičkih mutacija u subpopulaciji tumorskih ćelija. Progresija dovodi do prelaska benignog tumora u maligni tumor.<ref name="pmid1911211">{{cite journal |vauthors=Clark WH |date=October 1991 |title=Tumour progression and the nature of cancer |journal=British Journal of Cancer |volume=64 |issue=4 |pages=631–644 |doi=10.1038/bjc.1991.375 |pmc=1977704 |pmid=1911211}}</ref><ref name="pmid8354184">{{cite journal | vauthors = Barrett JC | title = Mechanisms of multistep carcinogenesis and carcinogen risk assessment | journal = Environmental Health Perspectives | volume = 100 | pages = 9–20 | date = April 1993 | pmid = 8354184 | pmc = 1519586 | doi = 10.1289/ehp.931009 | bibcode = 1993EnvHP.100....9B }}</ref> Istaknut i dobro proučen primjer ove pojave je tubulski adenom, čest tip polipa debelog crijeva koji predstavlja važan prekursor raka debelog crijeva. Ćelije u tubulnim adenomima, kao i kod većine tumora koji često prelaze u rak, pokazuju određene abnormalnosti u sazrijevanju i izgledu, zajednički poznate kao [[displazija]]. Ove ćelijske abnormalnosti ne uočavaju se kod benignih tumora koji rijetko ili nikada ne postaju maligni, ali se javljaju kod drugih prekanceroznih abnormalnosti tkiva koje ne formiraju jasno definisane mase, kao što su prekancerozne lezije [[cerviks|grlića materice]]. ==Dijagnoza== ===Klasifikacija=== {| class="wikitable mw-collapsible floatright" |+ Tumori i porijeklo ćelija ! Porijeklo ćelija ! Tip ćelije ! Tumor |- ! rowspan ="10" | [[Endoderm|Endodermalno]] | [[žučna kesa|Bilijarni trakt]]|| Holangiom |- | [[Debelo crijevo]] || [[Polip debelog crijeva]] |- |rowspan="3"| [[Žlijezda|Žljezdano]] || [[Adenom]] |- |[[Papilom]] |- | [[Cistadenom]] |- | [[Jetra]] || [[Hepatoćelijski adenom]] |- | [[Posteljica]] || [[Hidatidiformna mola]] |- | [[Bubrezi]] || [[Tubulski adenom bubrega]] |- | [[Pločasti epitel|Skvamozno]] || [[Skvamozni papilom]] |- | [[Želudac]] || [[Polip želuca]] |- ! rowspan ="8" | [[Mezenhim|Mezenhimno]] | [[Krvni sud]] || [[Hemangiom]], [[Srčani miksom]] |- |[[Kost]]||[[Osteom]] |- |[[Hrskavica]]||[[Hondrom]] |- |[[Masno tkivo]]||[[Lipom]] |- |[[Vezivno tkivo]]||[[Fibrom]] |- |[[Limfni sud]]||[[Limfangiom]] |- |[[Glatki mišić]]||[[Leiomiom]] |- |[[Poprečno-prugasti mišić]]||[[Rabdomiom]] |- ! rowspan = "4" | [[Ektoderm]]no | [[Glija]] || [[Astrocitom]], [[Švanom]] |- |[[Melanocit]]i||[[Nevus]] |- |[[Moždana ovojnica]]||[[Meningeom]] |- |[[neuron|Nervne ćelije]]||[[Ganglioneurom]] |- !colspan="3"|Reference<ref name="ISBN 0-7637-6357-8">{{cite book | vauthors = Wujcik D, Yarbro CH, Gobel BH |title=Cancer nursing: principles and practice |publisher=Jones and Bartlett Publishers |location=Boston|year=2011 |isbn=978-0-7637-6357-2 }}</ref> |} Benigne neoplazme se obično, mada ne i uvijek, sastoje od ćelija koje uveliko podsjećaju na normalne ćelije organa iz kojeg potiču. Ovi tumori dobijaju naziv prema vrsti ćelija ili tkiva iz kojih nastaju. Sufiks „–om” (ali ne i –karcinom,–s arkom ili –blastom, koji su uglavnom maligni tumori) koristi se za označavanje benignog tumora. Naprimjer, lipom je čest benigni tumor masnih ćelija (lipocita), a hondrom je benigni tumor ćelija koje stvaraju hrskavicu (hondrocita). Adenomi su benigni tumori ćelija koje grade žlijezde, a obično se dodatno preciziraju prema vrsti ćelija ili organu porijekla, kao što je slučaj kod jetrenog adenoma (benignog tumora hepatocita, odnosno ćelija jetre). Teratomi sadrže mnoge vrste ćelija, poput ćelija kože, živaca, mozga i štitne žlijezde, između ostalih, jer nastaju iz germinativnih ćelija.<ref name="Rubin2008">{{cite book |title=Rubin's pathology: clinicopathologic foundations of medicine |vauthors=Strayer DL, Rubin R, Rubin E |publisher=Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins |year=2008 |isbn=978-0-7817-9516-6 |location=Philadelphia |pages=138–139}}</ref> [[Hamartom]]i su grupa benignih tumora koji imaju relativno normalnu [[ćelijska diferencijacija|ćelijsku diferencijaciju]], ali pokazuju neurednu organizaciju tkiva.<ref name="pmid1562401922"/> Izuzeci od pravila nomenklature postoje iz historijskih razloga. Primjeri malignih oblika uključuju [[melanom]] (rak kože pigmentiranih [[melanocit]]a) i [[seminom]] (rak muških reproduktivnih ćelija).<ref name="robbins2">{{cite book |title=Robbins Pathologic Basis of Disease |vauthors=Cotran R, Kumar V, Collins T |publisher=W.B. Saunders |year=1999 |isbn=0-7216-7335-X |edition=6th}}</ref> Nisu sve benigne izrasline tumori. Kožni privjesci (akrohordoni), polipi glasnica i hiperplazijski polipi debelog crijeva često se nazivaju benignim, ali oni predstavljaju [[Hiperplazija|prekomjerni rast normalnog tkiva]], a ne neoplazme.<ref name="Rubin2008"/> ===Snimanje=== [[Radiografija]] može se koristiti za snimanje tumora i utvrđivanje njegove malignosti. Manji tumori češće su benigni. Na primjer, kada je riječ o [[rak pluća|raku pluća]], 80% plućnih nodula (čvorića) manjih od 2&nbsp;cm u promjeru je benigno. Većina benignih nodula su glatke, radioplakne sjene jasnih rubova, ali to nisu isključivi znakovi benignih tumora.<ref>{{cite journal | vauthors = Erasmus JJ, Connolly JE, McAdams HP, Roggli VL | title = Solitary pulmonary nodules: Part I. Morphologic evaluation for differentiation of benign and malignant lesions | journal = Radiographics | volume = 20 | issue = 1 | pages = 43–58 | date = 2000 | pmid = 10682770 | doi = 10.1148/radiographics.20.1.g00ja0343 }}</ref> ==Liječenje== Benigni tumori obično ne zahtijevaju liječenje osim ako ne uzrokuju probleme poput [[epilepsijski napad|napadaja]], nelagode ili estetskih problema. [[Hirurgija]] je obično najefikasniji pristup i koristi se za liječenje većine benignih tumora. U nekim slučajevima mogu se primijeniti i druge metode liječenja. Adenomi [[rektum|rektuma]] mogu se liječiti [[skleroterapija|skleroterapijom]], pri čemu se koriste hemikalije za smanjivanje krvnih sudova kako bi se prekinuo dotok krvi.<ref name="zuberandharder12">{{cite book |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6994/ |title=Benign tumors of the colon and rectum |vauthors=Zuber M, Harder F |publisher=Surgical Treatment: Evidence-Based and Problem-Oriented. |year=2001 |location=Munich: Zuckschwerdt}}</ref> Većina benignih tumora ne reaguje na [[hemoterapija|hemoterapiju]] ili radioterapiju, mada postoje izuzeci; benigni intrakranijski tumori se u određenim okolnostima ponekad liječe radioterapijom i hemoterapijom.<ref name="pmid234627042">{{cite journal |vauthors=Brada M |date=February 2013 |title=Radiotherapy for benign brain tumours coming of age; example of vestibular schwannoma |journal=Radiotherapy and Oncology |volume=106 |issue=2 |pages=157–160 |doi=10.1016/j.radonc.2013.01.009 |pmid=23462704}}</ref><ref name="pmid190235202">{{cite journal |vauthors=Sioka C, Kyritsis AP |date=March 2009 |title=Chemotherapy, hormonal therapy, and immunotherapy for recurrent meningiomas |journal=Journal of Neuro-Oncology |volume=92 |issue=1 |pages=1–6 |doi=10.1007/s11060-008-9734-y |pmid=19023520 |s2cid=28106960}}</ref> Radiation can also be used to treat hemangiomas in the rectum.<ref name="zuberandharder12" /> Benigni tumori kože obično se hirurški uklanjaju, ali se primjenjuju i drugi tretmani, kao što su [[krioterapija]], [[kiretaža]], [[elektrodesikacija]], [[laserska terapija]], dermabrazija, hemijski pilinzi i lokalni lijekovi.<ref name="pmid126137272">{{cite journal |vauthors=Luba MC, Bangs SA, Mohler AM, Stulberg DL |date=February 2003 |title=Common benign skin tumors |journal=American Family Physician |volume=67 |issue=4 |pages=729–738 |pmid=12613727}}</ref><ref name="pmid183956712">{{cite journal |vauthors=Marghoob AA, Borrego JP, Halpern AC |date=December 2007 |title=Congenital melanocytic nevi: treatment modalities and management options |journal=Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery |volume=26 |issue=4 |pages=231–240 |doi=10.1016/j.sder.2008.03.007 |doi-broken-date=8 January 2026 |pmid=18395671}}</ref> {{clear}} == Reference == {{Refspisak}} ==Vanjski linkovi== {{Tumori}} {{Grupe bolesti}} {{Medicinski izvori | DiseasesDB = | ICD10 = <!-- {{ICD10|Xxx.x}} --> | ICD9 = <!-- {{ICD9|xxx}} --> | ICDO = | OMIM = | MedlinePlus = | MeSH = | GeneReviewsNBK = | GeneReviewsName = }} {{Authority control}} [[Kategorija:Medicinska terminologija]] [[Kategorija:Benigne neoplazme]] [[Kategorija:Tumori]] pgzc0xf44xr74805natvuyxigugzewb 4 538562 3934604 3934569 2026-10-09T16:13:10Z InternetArchiveBot 118070 Rescuing 1 sources and submitting 0 for archiving.) #IABot (v2.0.9.6 3934604 wikitext text/x-wiki [[File:Eicosanoid synthesis.svg|right|thumb|400px| Putevi biosinteze '''eikosanoida''' iz arahidonske kiseline: postoje paralelni putevi koji polaze od [[eikosapentaenska kiselina|eikosapentaenske kiseline]] (EPA) i [[dihomo-gama-linolenska kiselina| dihomo-gama-linolenske kiseline]] (DGLA).]] '''Eikosanoidi''' signalne su molekule, nastale [[enzim]]skom ili neenzimskom oksidacijom [[arahidonska kiselina|arahidonske kiseline]] ili drugih [[polinezasićene masne kiseline| polinezasićenih masnih kiselina]] (PUFA) koje, poput arahidonske kiseline, sadrže oko 20 atoma ugljika. Eikosanoidi predstavljaju potkategoriju [[oksilipin]]a – oksidiranih [[masne kiseline|masnih kiselina]] različitih dužina ugljikovih lanaca – a od ostalih oksilipina razlikuju se po svom izuzetnom značaju kao molekuli za [[ćelijska signalizacija|ćelijsku signalizaciju]]. Eikosanoidi djeluju u različitim fiziološkim sistemima i patološkim procesima, kao što su: pokretanje ili inhibicija [[upala]], [[alergija]], [[povišena tjelesna temperatura|groznice]] i drugih [[imunski odgovor|imunskih odgovora]]; regulacija [[pobačaj|pobačaja]] i normalnog [[porođaj|porođaja]]; doprinos percepciji [[bol|bola]]; regulacija [[ćelijski rast |rasta ćelija]]; kontrola [[krvni pritisak|krvnog pritiska]]; te modulacija regionalnog protoka krvi kroz tkiva. Obavljajući ove funkcije, eikosanoidi najčešće djeluju putem [[autokrina signalizacija|autokrine signalizacije]] (utječući na ćelije iz kojih su potekli) ili putem [[parakrina signalizacija|parakrine signalizacije]] (utječući na ćelije u neposrednoj blizini ćelija porijekla). Neki eikosanoidi, poput [[prostaglandin]]a, mogu imati i [[endokrina signalizacija|endokrinu]] ulogu, djelujući kao [[hormon]]i koji utječu na funkciju udaljenih ćelija.<ref name="tmbp">{{Cite web|url=https://themedicalbiochemistrypage.org/eicosanoids.php|title=Eicosanoid Synthesis and Metabolism: Prostaglandins, Thromboxanes, Leukotrienes, Lipoxins |publisher=The Medical Biochemistry Page|date=2024|access-date=9 April 2024}}</ref><ref>{{Cite web |date=2018-07-21 |title=15.2C: Chemistry of Hormones |url=https://med.libretexts.org/Bookshelves/Anatomy_and_Physiology/Anatomy_and_Physiology_(Boundless)/15%3A_Endocrine_System/15.2%3A_Hormones/15.2C%3A_Chemistry_of_Hormones |access-date=2024-04-09 |website=Medicine LibreTexts |language=en}}</ref> Postoji više potporodica eikosanoida, među kojima su najznačajnije prostaglandini, tromboksani, leukotrieni, lipoksini, resolvini i eoksini.<ref name=tmbp/> Za svaku potporodicu postoji mogućnost postojanja najmanje četiri odvojene serije [[metabolit]]a: dvije serije izvedene iz ω-6 polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) – arahidonske i dihomo-gama-linolenske kiseline, jedna serija izvedena iz ω-3 PUFA – eikozapentaenske kiseline, te jedna serija izvedena iz ω-9 PUFA – Meadove kiseline. Ova podjela na potporodice je važna. [[Sisari]], uključujući ljude, nisu sposobni pretvoriti ω-6 u ω-3 PUFA. Shodno tome, nivoi ω-6 i ω-3 PUFA u tkivima, kao i njihovih odgovarajućih metabolita eikosanoida, direktno zavise od količine ω-6 i ω-3 PUFA unesenih putem ishrane.<ref name="pmid18769551">{{Cite journal |vauthors=Edwards IJ, O'Flaherty JT |year=2008 |title=Omega-3 Fatty Acids and PPARgamma in Cancer |journal=PPAR Research |volume=2008 |article-number=358052 |doi=10.1155/2008/358052 |pmc=2526161 |pmid=18769551 |doi-access=free}}</ref> Budući da određeni metaboliti iz serija ω-6 i ω-3 višestruko nezasićenih masnih kiselina (PUFA) imaju gotovo dijametralno suprotna fiziološka i patološka djelovanja, često se sugerira da štetne posljedice povezane s prehranom bogatom ω-6 PUFA-ima odražavaju prekomjernu proizvodnju i aktivnost eikosanoida izvedenih iz ω-6 PUFA, dok korisni učinci povezani s prehranom bogatom ω-3 PUFA-ima odražavaju prekomjernu proizvodnju i aktivnost eikosanoida izvedenih iz ω-3 PUFA..<ref name="DeCaterina">{{Cite journal |last1=DeCaterina, R |last2=Basta, G |date=June 2001 |title=n-3 Fatty acids and the inflammatory response – biological background |journal=European Heart Journal Supplements |volume=3, Suppl D |pages=D42–D49 |doi=10.1016/S1520-765X(01)90118-X|s2cid=22691568 |doi-access=free }}</ref><ref name="Funk">{{Cite journal |last=Funk, Colin D. |date=30 November 2001 |title=Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in Eicosanoid Biology |journal=Science |volume=294 |issue=5548 |pages=1871–1875 |bibcode=2001Sci...294.1871F |doi=10.1126/science.294.5548.1871 |pmid=11729303}}</ref><ref name="Piomelli">{{Cite journal |last=Piomelli, Daniele |year=2000 |title=Arachidonic Acid |url=http://www.acnp.org/g4/GN401000059/Default.htm |journal=Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress |archive-url=https://web.archive.org/web/20060715122827/http://www.acnp.org/g4/GN401000059/Default.htm |archive-date=2006-07-15 |access-date=2006-03-03}}</ref><ref name="Soberman">{{Cite journal |last1=Soberman, Roy J. |last2=Christmas, Peter |year=2003 |title=The organization and consequences of eicosanoid signaling |journal=J. Clin. Invest. |volume=111 |issue=8 |pages=1107–1113 |doi=10.1172/JCI18338 |pmc=152944 |pmid=12697726}}</ref> Prema ovom shvatanju, suprotstavljeni efekti eikosanoida izvedenih iz ω-6 i ω-3 polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) na ključne ciljne ćelije leže u osnovi štetnih i korisnih uticaja ishrane bogate ω-6 i ω-3 PUFA na upalne i alergijske reakcije, [[ateroskleroza|aterosklerozu]], [[hipertenzija|hipertenziju]], rast tumora i niz drugih procesa. ==Nomenklatura== {{Glavni|Interakcije esencijalnih masnih kiselina#Nomenklatura serija eikozanoida}} ===Izvori masnih kiselina=== "Eikosanoid" (eicosa-dvadeset) je zajednički naziv<ref name="Beare">{{Cite web |last=Beare-Rogers |year=2001 |title=IUPAC Lexicon of Lipid Nutrition |url=http://www.iupac.org/publications/pac/2001/pdf/7304x0685.pdf |access-date=June 1, 2006}}</ref> za polinezasićene masne kiseline (PUFA) ravnog lanca, dužine 20 ugljikovih atoma, koje su metabolizirane ili na drugi način pretvorene u proizvode koji sadrže kisik. PUFA prekursori eikozanoida uključuju: * Arahidonska kiselina ('''AA'''), tj. 5''Z'',8''Z'',11''Z'',14''Z''-eikozatetraenska kiselina, je ω-6 masna kiselina sa četiri dvostruke veze u ''cis''-konfiguraciji (označenoj kao ''Z'' u ''E-Z'' notaciji), pri čemu se svaka nalazi između ugljikovih atoma 5-6, 8-9, 11-12 i 14-15 (vidi numeraciju ugljikovih atoma). * Adrenska kiselina ('''AdA'''), tj. 7''Z'',10''Z'',13''Z'',16''Z''-dokozatetraenska kiselina, je ω-6 masna kiselina sa četiri *cis*-dvostruke veze, pri čemu se svaka nalazi između ugljikovih atoma 7-8, 10-11, 13-14 i 16-17. * Eikozapentaenska kiselina ('''EPA'''), tj. 5''Z'',8''Z'',11''Z'',14''Z'',17''Z''-eikozapentaenska kiselina, jeste ω-3 masna kiselina sa pet ''cis''-dvostrukih veza, pri čemu se svaka nalazi između ugljikovih atoma 5-6, 8-9, 11-12, 14-15 i 17-18. [[Dihomo-gama-linolenska kiselina]] ('''DGLA'''), tj. 8''Z'',11''Z'',14''Z''-ikozatrienska kiselina, je ω-6 masna kiselina sa tri ''cis'' dvostruke veze, od kojih se svaka nalazi između ugljikovih atoma 8-9, 11-12 i 14-15. * [[Meadova kiselina]], tj. 5''Z'',8''Z'',11''Z''-ikozatrienska kiselina, je ω-9 masna kiselina koja sadrži tri ''cis'' dvostruke veze, od kojih se svaka nalazi između ugljikovih atoma 5-6, 8-9 i 11-12. ===Skraćenica=== Određeni ikozanoid se označava skraćenicom od četiri znaka, sastavljenom od: *dvoslovne skraćenice („LT“, „EX“ ili „PG“, kao što je opisano u nastavku),<ref>Prostaciklin – PGI – je prethodno klasifikovan kao prostaglandin i zadržava svoj stari identifikator „PGI2“.</ref> *jedno slovo A-B-C sekvence,<ref name="CyberlipidP">Eikosanoidi označeni različitim slovima razlikuju se po položaju dvostrukih veza i različitim funkcionalnim grupama vezanim za molekulski skelet. Slova približno označavaju redoslijed kojim su eikozanoidi prvi put opisani u literaturi. Za dijagrame PG [A–H] pogledajte {{Cite web |last=Cyberlipid Center |title=Prostanoids |url=http://www.cyberlipid.org/prost1/pros0001.htm |archive-url=https://web.archive.org/web/20070208145938/http://www.cyberlipid.org/prost1/pros0001.htm |archive-date=2007-02-08 |access-date=2007-02-05}}</ref> * Broj u indeksu ili obični broj koji slijedi nakon trivijalnog naziva određenog eikozanoida označava broj njegovih dvostrukih veza. Primjeri su: ** Prostanoidi izvedeni iz EPA-e imaju tri dvostruke veze (npr. PGG₃ ili PGG3), dok leukotrieni izvedeni iz EPA-e imaju pet dvostrukih veza (npr. LTB₅ ili LTB5). ** Prostanoidi izvedeni iz AA imaju dvije dvostruke veze (npr. PGG₂ ili PGG2), dok leukotrieni izvedeni iz AA imaju četiri dvostruke veze (npr. LTB₄ ili LTB4). * Hidroperoksi-, hidroksi- i okso-eikozanoidi sadrže hidroperoksi (-OOH), hidroksi (-OH) ili okso (=O) supstituent vezan za atom ugljika polinezasićene masne kiseline (PUFA) jednostrukom (-) ili dvostrukom (=) vezom. Njihovi trivijalni nazivi označavaju supstituent na sljedeći način: Hp ili HP za hidroperoksi-ostatak (npr. 5-hidroperoksi-eikozatetraenska kiselina ili 5-<u>Hp</u>ETE ili 5-<u>HP</u>ETE); H za hidroksi-ostatak (npr. 5-hidroksi-eikozatetraenska kiselina ili 5-<u>H</u>ETE); te okso- za okso-ostatak (npr. 5-okso-eikozatetraenska kiselina ili 5-<u>okso</u>-ETE ili 5-<u>okso</u>ETE). Broj njihovih dvostrukih veza naznačen je u njihovim punim i trivijalnim nazivima: hidroksi-metaboliti izvedeni iz AA imaju četiri (tj. „tetra” ili „T”) dvostruke veze (npr. 5-hidroksi-eikoza<u>tetra</u>enska kiselina ili 5-HE<u>T</u>E); hidroksi-metaboliti izvedeni iz EPA imaju pet („penta” ili „P”) dvostrukih veza (npr. 5-hidroksi-eikoza<u>penta</u>enska kiselina ili 5-HE<u>P</u>E); a hidroksi-metaboliti izvedeni iz DGLA imaju tri („tri” ili „Tr”) dvostruke veze (npr. 5-hidroksi-eikoza<u>tri</u>enska kiselina ili 5-HE<u>Tr</u>E). [[Stereohemija]] nastalih eikosanoidnih proizvoda može se razlikovati zavisno od [[metabolički put| metaboličkog puta]]. Kod prostaglandina, to se često označava grčkim slovima (npr. PGF_2α naspram PGF_2β). Za hidroperoksi- i hidroksi-eikosanoide, oznake ''S'' ili ''R'' određuju hiralnost njihovih supstituenata (npr. 5''S''-hidroksi-eikozatetraenska kiselina [također nazivana 5(''S'')-, 5S-hidroksi- i 5(S)-hidroksi-eikozatetraenska kiselina] nosi trivijalne nazive 5''S''-HETE, 5(''S'')-HETE, 5S-HETE ili 5(S)-HETE). Budući da enzimi koji stvaraju eikozanoide obično proizvode ''S''-izomere – bilo uz izraženu sklonost ili gotovo isključivo – upotreba oznaka ''S''/''R'' često se izostavlja (npr. 5''S''-HETE se označava kao 5-HETE). Ipak, određeni putevi sinteze eikosanoida stvaraju ''R''-izomere, a njihovi ''S''- i ''R''-[[izomer]]ni proizvodi mogu pokazivati drastično različita biološka djelovanja.<ref name="pmid3191990">{{Cite journal |vauthors=Rossi AG, Thomas MJ, O'Flaherty JT |year=1988 |title=Stereospecific actions of 5-hydroxyeicosatetraenoate |journal=FEBS Letters |volume=240 |issue=1–2 |pages=163–166 |doi=10.1016/0014-5793(88)80360-0 |pmid=3191990 |doi-access=free |s2cid=43027447}}</ref> Izostavljanje oznaka za ''S''/''R''-izomere može dovesti do pogrešnih zaključaka. Ovdje svi hidroperoksi i hidroksi supstituenti imaju "S"-konfiguraciju, osim ako nije drugačije naznačeno. ===Klasični eikozanoidi=== Trenutna upotreba ograničava termin eikozanoid na: *eikosanoide iz serije ω-6 izvedene iz arahidonske kiseline: **[[Hidroksieikozatetraenska kiselina|Hidroksieikozatetraenske kiseline]] ('''HETE''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ***[[5-HETE]], [[12-HETE]], [[15-hidroksieikozatetraenska kiselina]] (tj. 15-HETE), [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina]] (tj. 20-HETE) i 19-HETE. **[[Leukotrien|Leukotrieni]] ('''LT''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ***[[LTA4|LTA₄]], [[LTB4|LTB₄]], [[LTC4|LTC₄]], [[LTD4|LTD₄]] i [[LTE4|LTE₄]]. **[[Eoksin|Eoksini]] ('''EX''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ***[[EXA4|EXA₄]], [[EXC4|EXC₄]], [[EXD4|EXD₄]] i [[EXE4|EXE₄]]. **[[Prostanoid]]i koji obuhvataju nekoliko različitih vrsta: ***[[Prostaglandin]]i ('''PG''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ****[[PGG2|PGG₂]], [[PGH2|PGH₂]], [[PGE2|PGE₂]], [[PGD2|PGD₂]], [[PGF2alpha|PGF_2α]], PGA₂, PGB₂ (vidi {{slink|Specialized pro-resolving mediators|Prostaglandini i izoprostani}}). ***[[Prostaciklin]]i uključuju: ****[[PGI2|PGI₂]]. ***[[Tromboksan]]i ('''TX''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ****[[TXA2|TXA₂]] i [[TXB2|TXB₂]]. ***[[Ciklopentenon-prostaglandin]]i uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ****PGA₁, PGA₂ (vidi [[Prostanoid]], PGJ₂, Δ12-PGJ₂ i 15-deoksi-Δ12,14-PGJ₂).<ref name="pmid11301410">{{Cite journal |vauthors=Straus DS, Glass CK |year=2001 |title=Cyclopentenone prostaglandins: new insights on biological activities and cellular targets |journal=Medicinal Research Reviews |volume=21 |issue=3 |pages=185–210 |doi=10.1002/med.1006.abs |pmid=11301410}}</ref> *Eikosanoidi iz serije ω−6 izvedeni iz dihomo-gama-linolenske kiseline. Ovi [[metabolit]]i analozi su eikosanoida izvedenih iz arahidonske kiseline, ali im nedostaje [[dvostruka veza]] između ugljikovih atoma 5 i 6, te stoga imaju jednu dvostruku vezu manje od svojih analoga izvedenih iz arahidonske kiseline. To su: **PGA₁, PGE₁ i TXA₁.<ref name="pmid10682224">{{Cite journal |vauthors=Prasad KN, Hovland AR, Cole WC, Prasad KC, Nahreini P, Edwards-Prasad J, Andreatta CP |year=2000 |title=Multiple antioxidants in the prevention and treatment of Alzheimer disease: analysis of biologic rationale |journal=Clinical Neuropharmacology |volume=23 |issue=1 |pages=2–13 |doi=10.1097/00002826-200001000-00002 |pmid=10682224}}</ref><ref name="pmid24923568">{{Cite journal |vauthors=Xu Y, Qian SY |year=2014 |title=Anti-cancer activities of ω-6 polyunsaturated fatty acids |journal=Biomedical Journal |volume=37 |issue=3 |pages=112–119 |doi=10.4103/2319-4170.131378 |pmc=4166599 |pmid=24923568 |doi-access=free }}</ref> *Eikozanoidi iz serije ω−3: **[[Resolvin]]i serije E ('''RvE''') (resolvini serije D [RvD] su metaboliti ω−3 masne kiseline sa 22 ugljikova atoma, [[dokosaheksaenske kiseline]]; vidi {{slink|Specialized pro-resolving mediators|Resolvini izvedeni iz DHA}}). RvE uključuju sljedeće metabolite eikozapentaenske kiseline: ***RvE1, 18S-RvE1, RvE2 i RvE3. **Drugi eikosanoidi serije ω−3 izvedeni iz eikozapentaenske kiseline su analozi metabolita izvedenih iz ω−6 masnih kiselina, ali sadrže dvostruku vezu između ugljikovih atoma 17 i 18, te stoga imaju jednu dvostruku vezu više od svojih analoga izvedenih iz arahidonske kiseline. Oni uključuju (HEPE je hidroksieikozapentaenska kiselina): ***5-HEPE, 12-HEPE,<ref name="pmid21236358">{{Cite journal |vauthors=Gomolka B, Siegert E, Blossey K, Schunck WH, Rothe M, Weylandt KH |year=2011 |title=Analysis of omega-3 and omega-6 fatty acid-derived lipid metabolite formation in human and mouse blood samples |journal=Prostaglandins & Other Lipid Mediators |volume=94 |issue=3–4 |pages=81–87 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2010.12.006 |pmid=21236358}}</ref> 15-HEPE,<ref name="pmid17540633">{{Cite journal |vauthors=Zulfakar MH, Edwards M, Heard CM |year=2007 |title=Is there a role for topically delivered eicosapentaenoic acid in the treatment of psoriasis? |url=https://www.jle.com/10.1684/ejd.2007.0201 |journal=European Journal of Dermatology |volume=17 |issue=4 |pages=284–291 |doi=10.1684/ejd.2007.0201 |doi-broken-date=12 July 2025 |pmid=17540633}}</ref> and 20-HETE;<ref name="pmid22730630">{{Cite journal |vauthors=Caramia G |year=2012 |title=[Essential fatty acids and lipid mediators. Endocannabinoids] |journal=La Pediatria Medica e Chirurgica: Medical and Surgical Pediatrics |language=it |volume=34 |issue=2 |pages=65–72 |doi=10.4081/pmc.2012.2 |pmid=22730630 |doi-access=free}}</ref> LTA5, LTB5, LTC5, LTD5 i LTE5 (vidi {{slink|Arachidonate 5-lipoxygenase|Eicosapentaenoic acid}});<ref name="pmid26771963">{{Cite journal |vauthors=Wiktorowska-Owczarek A, Berezińska M, Nowak JZ |year=2015 |title=PUFAs: Structures, Metabolism and Functions |journal=Advances in Clinical and Experimental Medicine |volume=24 |issue=6 |pages=931–941 |doi=10.17219/acem/31243 |pmid=26771963 |doi-access=free}}</ref> PGE₃, PGD₃, PGF_3α, and Δ(17)-6-keto PGF_1α;<ref name="pmid26771963" /><ref name="pmid24996760">{{Cite journal |vauthors=Tanaka N, Yamaguchi H, Furugen A, Ogura J, Kobayashi M, Yamada T, Mano N, Iseki K |year=2014 |title=Quantification of intracellular and extracellular eicosapentaenoic acid-derived 3-series prostanoids by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry |journal=Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids |volume=91 |issue=3 |pages=61–71 |doi=10.1016/j.plefa.2014.04.005 |pmid=24996760}}</ref> PGI₃ (see {{slink|Essential fatty acid interactions|Counteraction}});<ref name="pmid26771963" /> and TXA₃ and TXB₃.<ref name="pmid26771963"/> *ω−9 serija eikosanoida **Hidroksi dobijaju se iz Meadove kiseline, metaboliziraju se u analog 5-HETE koji sadrži 3 dvostruke veze, tj. 5-HETrE (vidi {{slink|Arahidonat 5-lipoksigenaza|Mead kiselina}}). Hidroksieikozatetraenske kiseline, leukotrieni, eoksini i prostanoidi se ponekad nazivaju "klasični eikosanoidi".<ref name="vandyke">{{Cite journal |vauthors=Van Dyke TE, Serhan CN |year=2003 |title=Resolution of inflammation: a new paradigm for the pathogenesis of periodontal diseases |journal=J. Dent. Res. |volume=82 |issue=2 |pages=82–90 |doi=10.1177/154405910308200202 |pmid=12562878 |s2cid=40812937}}</ref><ref name="Serhan">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Arita M |year=2004 |title=Resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins, novel omega-3-derived mediators, and their aspirin-triggered endogenous epimers: an overview of their protective roles in catabasis |journal=Prostaglandins Other Lipid Mediat. |volume=73 |issue=3–4 |pages=155–172 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2004.03.005 |pmid=15290791}}</ref><ref name="Anderle">{{Cite journal |vauthors=Anderle P, Farmer P, Berger A, Roberts MA |year=2004 |title=Nutrigenomic approach to understanding the mechanisms by which dietary long-chain fatty acids induce gene signals and control mechanisms involved in carcinogenesis |journal=Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.) |volume=20 |issue=1 |pages=103–108 |doi=10.1016/j.nut.2003.09.018 |pmid=14698023}}</ref> ===Neklasični eikosanoidi=== Za razliku od klasičnih eikosanoida, nekoliko drugih klasa metabolita polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) nazvano je „novim”, „nalik eikosanoidima” ili „[[neklasični eikosanoidi|neklasičnim eikosanoidima]]”.<ref name="Evans">{{Cite journal |display-authors=etal |vauthors=Evans AR, Junger H, Southall MD |year=2000 |title=Isoprostanes, novel eicosanoids that produce nociception and sensitize rat sensory neurons |journal=J. Pharmacol. Exp. Ther. |volume=293 |issue=3 |pages=912–920 |doi=10.1016/S0022-3565(24)39314-0 |pmid=10869392}}</ref><ref name="O">{{Cite journal |vauthors=O'Brien WF, Krammer J, O'Leary TD, Mastrogiannis DS |year=1993 |title=The effect of acetaminophen on prostacyclin production in pregnant women |journal=Am. J. Obstet. Gynecol. |volume=168 |issue=4 |pages=1164–1169 |doi=10.1016/0002-9378(93)90362-m |pmid=8475962}}</ref><ref name="pmid11306946">{{Cite journal |vauthors=Behrendt H, Kasche A, Ebner von Eschenbach C, Risse U, Huss-Marp J, Ring J |year=2001 |title=Secretion of proinflammatory eicosanoid-like substances precedes allergen release from pollen grains in the initiation of allergic sensitization |url=http://mediatum.ub.tum.de/doc/1218757/document.pdf |journal=Int. Arch. Allergy Immunol. |volume=124 |issue=1–3 |pages=121–125 |doi=10.1159/000053688 |pmid=11306946 |s2cid=53331}}</ref><ref name="pmid10477044">{{Cite journal |display-authors=etal |vauthors=Sarau HM, Foley JJ, Schmidt DB |year=1999 |title=In vitro and in vivo pharmacological characterization of SB 201993, an eicosanoid-like LTB4 receptor antagonist with anti-inflammatory activity |journal=Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids |volume=61 |issue=1 |pages=55–64 |doi=10.1054/plef.1999.0074 |pmid=10477044}}</ref> These included the following classes: *[[Okso-eikozanoidi]] ('''okso-ETE''') uključuju sljedeće metabolite: **[[5-okso-eikozatetraenska kiselina]] (5-okso-ETE), 12-okso-ETE (vidi {{slink|12-HETE|Dalji metabolizam}}) i 15-okso-ETE, koji su metaboliti arahidonske kiseline (vidi [[15-hidroksieikozatetraenska kiselina]]), te 5-okso-ETrE, koji je metabolit Meadove kiseline (vidi {{slink|Arahidonat 5-lipoksigenaza|Meadova kiselina}}). *[[Hepoksilini]] ('''Hx''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** HxA₃ i HxB₃. *[[Lipoksini]] ('''Lx''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** LxA₄ i LxB₄ (vidi [[Specijalizovani medijatori rezolucije]]). *[[Epi-lipoksini]] ('''epi-Lx''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** 15-epi-LxA₄ (također nazvan AT-LxA₄) i 15-epi-LxB₄ (također nazvan AT-LxB₄). *[[Epoksi-eikozatrienske kiseline]] ('''EET''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET i 14,15-EET. * [[Epoksieikozatetraenska kiselina|Epoksieikozatetraenske kiseline]] ('''EEQ''') obuhvataju sljedeće [[metabolit]]e eikozapentaenske kiseline: ** 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ i 15,16-EEQ. * [[Izoprostan]]i ('''isoP''') su derivati [[polinezasićene masne kiseline|polinezasićenih masnih kiselina]] nastali neenzimskim putem, koji se proučavaju kao markeri [[oksidativni stres|oksidativnog stresa]]; One uključuju sljedeće izoprostane (isoP) izvedene iz arahidonske kiseline, koji su nazvani na osnovu strukturnih sličnosti sa prostaglandinima (PG):<ref name="pmid26670350">{{Cite journal |vauthors=Czerska M, Zieliński M, Gromadzińska J |year=2016 |title=Isoprostanes - A novel major group of oxidative stress markers |journal=International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health |volume=29 |issue=2 |pages=179–190 |doi=10.13075/ijomeh.1896.00596 |pmid=26670350 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid27422370">{{Cite journal |vauthors=Friedli O, Freigang S |year=2016 |title=Cyclopentenone-containing oxidized phospholipids and their isoprostanes as pro-resolving mediators of inflammation |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1862 |issue=4 |pages=382–392 |doi=10.1016/j.bbalip.2016.07.006 |pmid=27422370 |doi-access=free}}</ref> **D₂-isoP, E₂-isoP, A₂-isoP i J₂-isoP; te dva izoprostana koja sadrže epoksidnu grupu: 5,6-epoksiizoprostan E₂ i 5,6-epoksiizoprostan A₂. Pokazalo se da neki od ovih izoprostana posjeduju protivupalno djelovanje (pogledajte {{slink|Specializirani prorješavajući medijatori|Prostaglandini i izoprostani}}). Izofurani su neenzimatski nastali derivati polinezasićenih masnih kiselina koji sadrže strukturu [[furan]]skog prstena; proučavaju se kao pokazatelji [[oksidativni stres|oksidativnog stresa]]. Postoji 256 potencijalno različitih izomera sa furanskim prstenom koji mogu nastati iz arahidonske kiseline.<ref name="pmid27519299">{{Cite journal |vauthors=Cuyamendous C, de la Torre A, Lee YY, Leung KS, Guy A, Bultel-Poncé V, Galano JM, Lee JC, Oger C, Durand T |year=2016 |title=The novelty of phytofurans, isofurans, dihomo-isofurans and neurofurans: Discovery, synthesis and potential application |url=https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02593271/file/Cuyamendous%20Biochimie%202016%2C%2049-62_HAL.pdf |journal=Biochimie |volume=130 |pages=49–62 |doi=10.1016/j.biochi.2016.08.002 |pmid=27519299 |s2cid=1504539}}</ref> *[[Kanabinoid|Endokanabinoidi]] su određeni [[glicerolipid]]i ili [[dopamin]] [[ester]]ificirani polinezasićenim masnim kiselinama, koji aktiviraju [[kanabinoidni receptor|kanabinoidne receptore]]. Oni uključuju sljedeće spojeve esterificirane arahidonskom kiselinom: **[[Arahidonoiletanolamin]], [[2-arahidonoilglicerol]], [[2-arahidonil-gliceril-eter]], [[O-arahidonoil-etanolamin|''O''-arahidonoil-etanolamin]] i [[N-arahidonoil-dopamin|''N''-arahidonoil-dopamin]]. [[Metabolizam]] eikozapentaenske kiseline u HEPE spojeve, leukotriene, prostanoide i epoksieikozatetraenske kiseline, kao i metabolizam dihomo-gama-linolenske kiseline u prostanoide te Meadove kiseline u 5(S)-hidroksi-6E,8Z,11Z-eikozatriensku kiselinu (5-HETrE), 5-okso-6,8,11-eikozatriensku kiselinu (5-oxo-ETrE), LTA₃ i LTC₃, uključuje iste enzimske puteve koji stvaraju njihove analoge izvedene iz arahidonske kiseline. ==Biosinteza== Eikosanoidi se obično ne skladište unutar ćelija, već se [[Biosinteza|sintetiziraju]] prema potrebi. Nastaju iz [[masne kiseline|masnih kiselina]] koje čine [[ćelijska membrana|ćelijsku membranu]] i [[jedarna ovojnica|jedarnu ovojnicu]]. Ove masne kiseline moraju se osloboditi sa svojih mjesta u membrani, a zatim inicijalno metabolizirati u proizvode koji se najčešće dalje metaboliziraju različitim putevima kako bi se stvorio širok spektar proizvoda koje prepoznajemo kao bioaktivne eikosanoide. ===Mobilizacija masnih kiselina=== Biosinteza eikosanoida započinje kada se ćelija aktivira uslijed mehaničke traume, ishemije, drugih fizičkih poremećaja, napada [[patogen]]a ili djelovanjem signala iz obližnjih ćelija, tkiva ili patogena, kao što su hemotaksijski faktori, [[citokin]]i, [[faktori rasta]], pa čak i određeni eikosanoidi. Aktivirane ćelije zatim mobilišu enzime zvane fosfolipaze A2 (PLA2), koji su sposobni osloboditi ω-6 i ω-3 [[masne kiseline]] iz njihovih skladišta u ćelijskoj membrani. Ove masne kiseline esterskom vezom su vezane za SN2 poziciju membranskih [[fosfolipid]]a; PLA2 djeluju kao [[esteraza|esteraze]] i oslobađaju masnu kiselinu. Postoji nekoliko klasa PLA2 enzima, pri čemu se čini da je [[citosol]]na PLA2 tipa IV (cPLA2) odgovorna za oslobađanje masnih kiselina u mnogim situacijama ćelijske aktivacije. cPLA2 djeluje specifično na fosfolipide koji na svojoj SN2 poziciji sadrže AA, EPA ili GPLA. cPLA2 također može osloboditi lizofosfolipid koji postaje faktor aktivacije [[trombocit]]a (PAF).<ref name="University">{{Cite web |last=University of Kansas Medical Center |year=2004 |title=Eicosanoids and Inflammation |url=http://classes.kumc.edu/som/bioc801/small_group/eicosanoids/eicosanoids-2004.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20050516013327/http://classes.kumc.edu/som/bioc801/small_group/eicosanoids/eicosanoids-2004.pdf |archive-date=2005-05-16 |access-date=2007-01-05}}</ref> ===Peroksidacija i reaktivne vrste kisika=== Zatim se slobodna masna kiselina oksidira putem jednog od nekoliko puteva; pogledajte tabelu "Putevi". Putevi sinteze eikosanoida (posredstvom [[lipoksigenaza|lipoksigenaze]] ili [[ciklooksigenaza|COX-a]]) uključuju dodavanje [[kisik|molekularnog kisika]] (O₂). Iako je masna kiselina [[simetrija|simetrična]], nastali eikosanoidi su [[hiralnost (hemija)|hiralni]]; oksidacije se odvijaju uz visoku [[stereoselektivnost]] (enzimske oksidacije se smatraju praktično [[stereospecifičnost|stereospecifičnim]]). Četiri porodice [[enzim]]a pokreću katalizu pretvorbe masnih kiselina u eikosanoide ili doprinose njenom pokretanju: *[[Ciklooksigenaza|Ciklooksigenaze]] (COX): [[COX-1]] i [[COX-2]] pokreću [[metabolizam]] [[arahidonska kiselina|arahidonske kiseline]] u [[prostanoid]]e koji sadrže dvije dvostruke veze, tj. [[prostaglandin]]e (npr. PGE₂), [[prostaciklin]]e (tj. PGI₂) i [[tromboksan]]e (npr. TXA₂). Ova dva COX enzima također pokreću metabolizam: *'''a)''' [[eikozapentaenska kiselina|eikozapentaenske kiseline]] (koja ima 5 dvostrukih veza, za razliku od 4 dvostruke veze arahidonske kiseline) u prostanoidne, prostaciklinske i tromboksanske proizvode sa tri dvostruke veze, npr. PGE₃, PGI₃ i TXA₃, te *'''b)''' [[dihomo-gama-linolenska kiselina|dihomo-gama-linolenske kiseline]] (koja ima tri dvostruke veze) u prostanoidne, prostaciklinske i tromboksanske proizvode sa samo jednom dvostrukom vezom, npr. PGE₁, PGI₁ i TXA₁.<ref name="pmid26374175">{{Cite journal |vauthors=Gabbs M, Leng S, Devassy JG, Monirujjaman M, Aukema HM |year=2015 |title=Advances in Our Understanding of Oxylipins Derived from Dietary PUFAs |journal=Advances in Nutrition |volume=6 |issue=5 |pages=513–540 |doi=10.3945/an.114.007732 |pmc=4561827 |pmid=26374175}}</ref> *[[Lipoksigenaza|Lipoksigenaze]] (LOX): [[Arahidonat 5-lipoksigenaza|5-lipoksigenaza]] (5-LOX ili ALOX5) pokreće metabolizam arahidonske kiseline u 5-hidroperoksi-eikozatetraensku kiselinu (5-HpETE), koja se zatim može brzo redukovati u [[5-hidroksi-eikozatetraenska kiselina|5-hidroksi-eikozatetraensku kiselinu]] (5-HETE) ili dalje metabolizirati u [[leukotrien]]e (npr. LTB₄ i [[LTC4|LTC₄]]); 5-HETE se može oksidirati u [[5-okso-eikozatetraenska kiselina|5-okso-eikozatetraensku kiselinu]] (5-okso-ETE). Na sličan način, [[15-lipoksigenaza]] (15-lipoksigenaza 1, 15-LOX, 15-LOX1 ili ALOX15) pokreće metabolizam arahidonske kiseline u 15-HpETE, 15-HETE, [[eoksin]]e, 8,15-dihidroksi-eikozatetraensku kiselinu (tj. 8,15-DiHETE) i 15-okso-ETE, a [[12-lipoksigenaza]] (12-LOX ili ALOX12) pokreće [[metabolizam]] arahidonske kiseline u 12-HpETE, 12-HETE, [[hepoksilin]]e i 12-okso-ETE. Ovi enzimi također pokreću metabolizam: *'''a''') [[Eikozapentaenska kiselina|Eikozapentaenske kiseline]] u analoge metabolita arahidonske kiseline koji sadrže pet, umjesto četiri, dvostruke veze, npr. 5-hidroksi-eikozapentaensku kiselinu (5-HEPE), LTB₅, LTC₅, 5-okso-EPE, 15-HEPE i 12-HEPE; *'''b)''' Dihomo-γ-linolenska kiselina (koja sadrži tri dvostruke veze) pretvara se u proizvode sa tri dvostruke veze, npr. 8-hidroksi-eikozatriensku kiselinu (8-HETrE), 12-HETrE i 15-HETrE (ova masna kiselina se ne može pretvoriti u leukotriene); a Meadova kiselina (koja sadrži tri dvostruke veze) pretvara se (posredstvom enzima ALOX5) u 5-hidroperoksi-eikozatriensku kiselinu (5-HpETrE), 5-HETrE i 5-okso-HETrE. U okviru najproučavanijeg od ovih puteva, ALOX5 metaboliše eikozapentaensku kiselinu u 5-hidroperoksi-eikozapentaensku kiselinu (5-HpEPE), 5-HEPE, LTB₅ i 5-okso-EPE; svi ovi proizvodi su manje aktivni od svojih analoga izvedenih iz arahidonske kiseline. Budući da se eikozapentaenska kiselina takmiči s arahidonskom kiselinom za vezivanje za ALOX5, stvaranje metabolita eikozapentaenske kiseline dovodi do smanjenja količine [[metabolit]]a eikozatetraenske kiseline, a time i do smanjenja signalizacije posredovane tim potonjim metabolitima.<ref name="pmid26374175" /><ref name="pmid25449650">{{Cite journal |vauthors=Powell WS, Rokach J |year=2015 |title=Biosynthesis, biological effects, and receptors of hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) and oxoeicosatetraenoic acids (oxo-ETEs) derived from arachidonic acid |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=340–355 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.10.008 |pmc=5710736 |pmid=25449650}}</ref> Početni monohidroperoksi i monohidroksi proizvodi nastali djelovanjem spomenutih lipoksigenaza imaju svoje hidroperoksi i hidroksilne ostatke postavljene u "S" [[hiralnost (hemija)|hiralnu]] konfiguraciju, te se preciznije nazivaju 5''S''-HpETE, 5''S''-HETE, 12''S''-HpETE, 12''S''-HETE, 15''S''-HpETE i 15''S''-HETE. [[ALOX12B]] (tj. arahidonat 12-lipoksigenaza, tip 12R) stvara proizvode "R" hiralnosti, tj. 12''R''-HpETE i 12''R''-HETE. Slično tome, [[ALOXE3]] (tj. lipoksigenaza 3 epidermalnog tipa ili eLOX3) metaboliše arahidonsku kiselinu u 12''R''-HpETE i 12''R''-HETE; međutim, to su sporedni proizvodi koje ovaj enzim stvara samo pod ograničenim uslovima. ALOXE3 prvenstveno metaboliše arahidonsku kiselinu u hepoksiline. *[[Epoksigenaza|Epoksigenaze]]: to su enzimi [[citohrom P450]] koji stvaraju [[neklasični eikosanoidi|neklasične eikosanoidne]]] [[epoksid]]e izvedene iz: *'''a)''' arahidonske kiseline, i to: 5,6-epoksi-eikozatrienske kiseline (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET i 14,15-EET (vidi [[Epoksieikozatrienska kiselina]]); *'''b)''' Eikozapentaenska kiselina, tj. 5,6-epoksi-eikozatetraenska kiselina (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ i 17,18-EEQ (vidi [[Epoksieikozatetraenska kiselina]]); *'''c)''' Dihomo-γ-linolenska kiselina, tj. 8,9-epoksi-eikozadiena kiselina (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE i 14,15-EpEDE; i *'''d)''' Adrenična kiselina, tj. 7,8-epoksi-eikozatrienska kiselina (7,8-EpETrE), 10,11-EpETrE, 13,14-EpETrE i 16,17-EpETrE. Sve ove epokside različite ćelije i tkiva pretvaraju – ponekad brzo – u njihove dihidroksi metabolite. Naprimjer, 5,6-EET se pretvara u 5,6-dihidroksi-eikozatriensku kiselinu (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ u 8,9-dihidroksi-eikozatetraensku kiselinu (8,9-DiHETE), 11,12-EpEDE u 11,12-dihidroksi-eikozadiensku kiselinu (11,12-DiHEDE), a 16,17-EpETrE u 16,17-dihidroksi-eikozatriensku kiselinu (16,17-DiETrE).<ref name="pmid26374175" /> *[[Citokrom P450]] [[mikrosom]]ske ω-hidroksilaze: [[CYP4A11]], [[CYP4A22]], [[CYP4F2]] i [[CYP4F3]] metaboliziraju arahidonsku kiselinu prvenstveno u [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina|20-hidroksieikozatetraensku kiselinu]] (20-HETE), ali i u 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE i 19-HETE; one također metaboliziraju eikozapentaensku kiselinu prvenstveno u 20-hidroksi-eikozapentaensku kiselinu (20-HEPE), ali i u 19-HEPE.<ref name="pmid26374175"/> Dva različita enzima mogu djelovati uzastopno na polinezasićenu masnu kiselinu (PUFA) kako bi stvorila složenije metabolite. Naprimjer, ALOX5 djeluje zajedno s ALOX12 ili COX-2 tretiranim aspirinom na metaboliziranje arahidonske kiseline u [[lipoksin]]e, te s [[citokrom P450]] monooksigenazom (ili monooksigenazama), bakterijskim citokromom P450 (u inficiranim tkivima) ili COX-2 tretiranim [[aspirin]]om na metaboliziranje eikozapentaenske kiseline u [[resolvin]]e serije E (RvE) (vidi [[Specijalizirani medijatori koji podstiču rezoluciju upale]]). Kada se to dešava uz učešće enzima smještenih u različitim tipovima ćelija i uključuje prenos produkta jednog enzima u ćeliju koja koristi drugi enzim za stvaranje konačnog produkta, taj proces se naziva transćelijski [[metabolizam]] ili transćelijska biosinteza.<ref name="pmid25218301">{{Cite journal |vauthors=Capra V, Rovati GE, Mangano P, Buccellati C, Murphy RC, Sala A |year=2015 |title=Transcellular biosynthesis of eicosanoid lipid mediators |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=377–382 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.09.002 |pmid=25218301}}</ref> Oksidacija lipida štetna je za ćelije, naročito kada se odvija u blizini jedra. Postoje složeni mehanizmi za sprečavanje neželjene oksidacije. Enzimi COX, lipoksigenaze i [[fosfolipaza|fosfolipaze strogo su kontrolisani – najmanje osam proteina se aktivira radi koordinacije stvaranja leukotrijena. Nekoliko njih postoji u više [[izoforma|izoformi]].<ref name="Soberman"/> Oksidacija posredovana [[enzim]]ima COX ili lipoksigenazom dovodi do oslobađanja [[reaktivne vrste kisika|reaktivnih vrsta kisika]] (ROS), a početni proizvodi u stvaranju eikosanoida i sami su vrlo reaktivni [[peroksid]]i. LTA₄ može stvarati tkivnf [[addukt]]e s [[DNK]]. Druge reakcije lipoksigenaza uzrokuju oštećenje ćelija; studije na [[Murinae|mišjim]] modelima ukazuju na ulogu 15-lipoksigenaze u [[patogeneza|patogenezi]] [[ateroskleroza|ateroskleroze]].<ref name="Cyrus">{{Cite journal |last1=Cyrus, Tillmann |last2=Witztum |first2=Joseph L. |last3=Rader |first3=Daniel J. |last4=Tangirala |first4=Rajendra |last5=Fazio |first5=Sergio |last6=Linton |first6=Macrae F. |last7=Funk |first7=Colin D. |date=June 1999 |title=Disruption of the 12/15-lipoxygenase gene diminishes atherosclerosis in apo E–deficient mice |journal=J Clin Invest |volume=103 |issue=11 |pages=1597–1604n |doi=10.1172/JCI5897 |pmc=408369 |pmid=10359569}}</ref><ref name="Schewe">{{Cite journal |last=Schewe T. |date=Mar–Apr 2002 |title=15-lipoxygenase-1: a prooxidant enzyme |journal=Biol. Chem. |volume=383 |issue=3–4 |pages=365–374 |doi=10.1515/BC.2002.041 |pmid=12033428 |s2cid=7487557}}</ref> Proces oksidacije pri stvaranju eikosanoida je kompartmentalizovan; to ograničava štetu koju uzrokuju peroksidi. Enzimi uključeni u biosintezu eikosanoida (npr. glutation-S-transferaze, epoksid-hidrolaze i transportni proteini) pripadaju porodicama čije su funkcije uglavnom povezane sa ćelijskom detoksikacijom. To sugeriše da je signalizacija putem eikosanoida možda evoluirala iz procesa detoksikacije [[ROS|reaktivnih vrsta kisika]] (ROS). Ćelija vjerovatno ima određenu korist od stvaranja lipidnih hidroperoksida u neposrednoj blizini jedra. Prostaglandini (PG) i leukotrijeni (LT) mogu tamo signalizirati ili regulisati transkripciju DNK; LTB₄ jeste [[ligand]] za PPARα (receptor aktiviran proliferatorom [[peroksisom]]a alfa).<ref name=Funk/> ''(Pogledajte dijagram za PPAR.)'' {| width="550" style="border: 1px solid black; border-image: none;" align="center" border="0" |+'''Strukture odabranih eikosanoida''' |- | align="center"|[[File:Prostaglandin E1.svg|200px]] | colspan="2" align="center"| [[File:Thromboxane A2 acsv.svg|170px]] | align="center"| [[File:Leukotriene B4.svg|180px]] |- | align="center" | Prostaglandin E₁. Petočlani prsten je karakterističan za ovu klasu. | colspan="2" align="center"| Tromboksan A₂. Atomi kisika<br /> ušli su u prsten. | align="center"| Leukotrijen B₄. Obratiti pažnju na tri konjugovane dvostruke veze. |- | colspan="2" align="center"| [[File:Prostaglandin I2.png|200px]] | colspan="2" align="center"|[[File:Leukotriene E4.svg|200px]] |- | colspan="2" align="center"| Prostaciklin I₂. Drugi prsten ga razlikuje od prostaglandina. | colspan="2" align="center"|Leukotrien E₄, primjer cisteinil-leukotriena. |} === Putevi sinteze prostanoida === {{Glavni|Prostanoid#Biosinteza prostaglandina}} I COX-1 i COX-2 (također nazivani prostaglandin-endoperoksid sintaza-1 ([[PTGS1]]), odnosno [[PTGS2]]) metaboliziraju arahidonsku kiselinu, dodavanjem molekularnog O₂ između ugljikovih atoma 9 i 11, radi formiranja [[Organski peroksid|endoperoksidnog]] mosta između ta dva atoma, dodavanjem molekularnog O₂ na atom ugljika 15, čime nastaje 15-hidroperoksi proizvod, te stvaranjem veze ugljik-ugljik između atoma 8 i 12 radi formiranja [[ciklopentan]]skog prstena u sredini masne kiseline; pritom nastaje PGG₂, proizvod koji ima dvije dvostruke veze manje od arahidonske kiseline. 15-hidroperoksi ostatak molekule PGG₂ zatim se reducira u 15-[[Hidroksilna grupa|hidroksilni]] ostatak, čime nastaje PGH₂. PGH₂ jeste matični prostanoid iz kojeg nastaju svi ostali prostanoidi. Metabolizira se putem (vidi dijagram u članku [[Prostanoid]]): *'''a)''' puta [[prostaglandin E-sintaza|prostaglandin E-sintaze]], u kojem jedan od tri [[izoenzim]]a – [[PTGES]], [[PTGES2]] ili [[PTGES3]] – pretvara PGH₂ u PGE₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju PGA₂ i PGB₂; vidi {{slink|Prostanoid|Biosinteza prostaglandina}}); *'''b)''' PGF-sintaze, koja pretvara PGH₂ u PGF_2α; *'''c)''' [[Prostaglandin D2-sintaza|prostaglandin D₂-sintaze]], koja pretvara PGH₂ u PGD₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju 15-dPGJ₂; vidi [[Ciklopentenon-prostaglandin]]); *'''d)''' [[Tromboksan-sintaza|tromboksan-sintaze]], koja pretvara PGH₂ u TXA₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju TXB₂); i *'''e)''' [[Prostaciklin-sintaza|prostaciklin-sintaze]], koja pretvara PGH₂ u PGI₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju 6-keto-PGFα).<ref name="pmid25343148">{{Cite journal |vauthors=Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D |year=2014 |title=Cyclooxygenase pathways |journal=Acta Biochimica Polonica |volume=61 |issue=4 |pages=639–649 |doi=10.18388/abp.2014_1825 |pmid=25343148 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid25541289">{{Cite journal |vauthors=Claar D, Hartert TV, Peebles RS |year=2015 |title=The role of prostaglandins in allergic lung inflammation and asthma |journal=Expert Review of Respiratory Medicine |volume=9 |issue=1 |pages=55–72 |doi=10.1586/17476348.2015.992783 |pmc=4380345 |pmid=25541289}}</ref> Pokazalo se, ili se u nekim slučajevima pretpostavlja, da ovi putevi metabolišu eikozapentaensku kiselinu u eikosanoidne analoge navedenih proizvoda, koji sadrže tri umjesto dvije dvostruke veze, te stoga u svom nazivu nose broj 3 umjesto broja 2 (npr. PGE₃ umjesto PGE₂).<ref name="pmid20558833">{{Cite journal |vauthors=Simopoulos AP |year=2010 |title=Genetic variants in the metabolism of omega-6 and omega-3 fatty acids: their role in the determination of nutritional requirements and chronic disease risk |journal=Experimental Biology and Medicine |volume=235 |issue=7 |pages=785–795 |doi=10.1258/ebm.2010.009298 |pmid=20558833 |s2cid=207195131}}</ref> Proizvodi PGE₂, PGE₁ i PGD₂, nastali u prethodno navedenim putevima, mogu podleći spontanoj reakciji dehidratacije pri čemu redom nastaju PGA₂, PGA₁ i PGJ₂; PGJ₂ zatim može podleći spontanoj izomerizaciji, praćenoj reakcijom dehidratacije, čime sukcesivno nastaju Δ12-PGJ₂ i 15-deoksi-Δ12,14-PGJ₂.<ref name="pmid21843512">{{Cite journal |vauthors=Surh YJ, Na HK, Park JM, Lee HN, Kim W, Yoon IS, Kim DD |year=2011 |title=15-Deoxy-Δ¹²,¹⁴-prostaglandin J₂, an electrophilic lipid mediator of anti-inflammatory and pro-resolving signaling |journal=Biochemical Pharmacology |volume=82 |issue=10 |pages=1335–1351 |doi=10.1016/j.bcp.2011.07.100 |pmid=21843512}}</ref> PGH₂ sadrži prsten od pet ugljikovih atoma premošten molekularnim kisikom. Prostaglandini (PG) izvedeni iz njega izgubili su taj kisikov most i sadrže jednostruk, nezasićen prsten od pet ugljikovih atoma, izuzev [[tromboksan A2|tromboksana₂]], koji posjeduje šesteročlani prsten sastavljen od jednog atoma kisika i pet atoma ugljika. Prsten od pet ugljikovih atoma kod prostaciklina povezan je s drugim prstenom koji se sastoji od četiri atoma ugljika i jednog atoma kisika. Također, prsten od pet članova kod ciklopentenon-prostaglandina sadrži nezasićenu vezu u [[konjugirani sistem|konjugiranom sistemu]] s [[karbonilna grupa|karbonilnom grupom]], što omogućava ovim PG-ovima da stvaraju veze s raznovrsnim bioaktivnim proteinima (za više informacija pogledajte dijagrame na stranici [[Prostanoid]]). === Putevi hidroksi-eikozatetraenoata (HETE) i leukotriena (LT) === {{Glavni|Leukotrien#Sinteza|Hidroksi-eikozatetraenska kiselina|Eoksin#Funkcija}} Enzim [[5-lipoksigenaza]] (5-LO ili ALOX5) pretvara [[arahidonska kiselina|arahidonsku kiselinu]] u [[5-hidroperoksi-eikozatetraenska kiselina|5-hidroperoksi-eikozatetraensku kiselinu]] (5-HPETE), koja se može osloboditi i brzo [[redoks|reducirati]] u [[5-hidroksi-eikozatetraenska kiselina|5-hidroksi-eikozatetraensku kiselinu]] (5-HETE), djelovanjem sveprisutnih ćelijskih [[peroksidaza]] zavisnih od [[glutation|glutationa]].<ref>{{Cite journal |last1=Powell |first1=W. S. |last2=Rokach |first2=J |year=2013 |title=The eosinophil chemoattractant 5-oxo-ETE and the OXE receptor |journal=Progress in Lipid Research |volume=52 |issue=4 |pages=651–665 |doi=10.1016/j.plipres.2013.09.001 |pmc=5710732 |pmid=24056189}}</ref> Alternativno, ALOX5 koristi svoju aktivnost LTA-sintaze za pretvaranje 5-HPETE-a u leukotrien A₄ (LTA₄). LTA₄ se zatim metaboliše ili u LTB₄ pomoću leukotrien-A₄-hidrolaze ili u leukotrien C₄ (LTC₄) pomoću LTC₄-sintaze ili [[mikrosom]]ne [[glutation]] S-transferaze 2 (MGST2). Bilo koji od ova dva potonja enzima djeluje tako što vezuje sumpor tiolne (tj. SH) grupe [[cistein]]a – unutar tripeptida glutamat-cistein-glicin – za ugljik 6 molekule LTA₄, čime se formira LTC₄. Nakon oslobađanja iz matične ćelije, ostaci glutamata i glicina iz LTC₄ postepeno uklanjaju se djelovanjem gama-glutamiltransferaze i dipeptidaze, pri čemu sekvencno nastaju LTD₄ i LTE₄.<ref name="Rådmark_2015">{{Cite journal |vauthors=Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B |year=2015 |title=5-Lipoxygenase, a key enzyme for leukotriene biosynthesis in health and disease |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=331–339 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.08.012 |pmid=25152163}}</ref><ref name="pmid26066610">{{Cite journal |vauthors=Ahmad S, Thulasingam M, Palombo I, Daley DO, Johnson KA, Morgenstern R, Haeggström JZ, Rinaldo-Matthis A |year=2015 |title=Trimeric microsomal glutathione transferase 2 displays one third of the sites reactivity |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics |volume=1854 |issue=10 Pt A |pages=1365–1371 |doi=10.1016/j.bbapap.2015.06.003 |pmid=26066610}}</ref> Odluka o tome da li će nastati LTB₄ ili LTC₄ zavisi od relativnog sadržaja LTA₄-hidrolaze u odnosu na LTC₄-sintazu (ili glutation S-transferazu) u ćelijama; [[eozinofil]]i, [[mastocit]]i i alveolni [[makrofag]]i posjeduju relativno visoke razine LTC₄-sintaze i shodno tome stvaraju LTC₄ umjesto LTB₄ ili u znatno većoj mjeri nego LTB₄. 5-LOX također može djelovati u nizu sa [[citohrom]] P450 [[oksigenaza]]ma ili COX-2 tretiranim [[aspirin]]om, kako bi se stvorili rezolvini RvE1, RvE2 i 18S-RvE1 (vidi {{slink| Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale |Resolvini izvedeni iz EPA}}). [[Enzim]] arahidonat 12-lipoksigenaza (12-LO ili ALOX12) metaboliše arahidonsku kiselinu u ''S''-stereoizomer 12-hidroperoksi-kiselineeikozatetraenske kiseline (12-HPETE), koju ćelijske peroksidaze brzo redukuju u ''S''-stereo-2-hidroksieikozatetraenske kiseline (12-HETE) ili je dalje metabolišu u hepoksilinu (Hx), kao što su HxA3 i HxB.<ref>{{Cite journal |last=Pace-Asciak |first=C. R. |year=2009 |title=The hepoxilins and some analogues: A review of their biology |journal=British Journal of Pharmacology |volume=158 |issue=4 |pages=972–981 |doi=10.1111/j.1476-5381.2009.00168.x |pmc=2785520 |pmid=19422397}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Dobrian |first1=A. D. |last2=Lieb |first2=D. C. |last3=Cole |first3=B. K. |last4=Taylor-Fishwick |first4=D. A. |last5=Chakrabarti |first5=S. K. |last6=Nadler |first6=J. L. |year=2011 |title=Functional and pathological roles of the 12- and 15-lipoxygenases |journal=Progress in Lipid Research |volume=50 |issue=1 |pages=115–131 |doi=10.1016/j.plipres.2010.10.005 |pmc=3012140 |pmid=20970452}}</ref> Enzimi 15-lip[[oksigenaza]]-1 (15-LO-1 ili ALOX15) i 15-lipoksigenaza-2 (15-LO-2, ALOX15B) metaboliziraju arahidonsku kiselinu u ''S''-stereoizomer 15-hidroperoksi-eikozatetraenske kiseline (15(S)-HPETE), koju ćelijske peroksidaze brzo reduciraju u ''S''-stereoizomer 15-hidroksi-eikozatetraenske kiseline (15(S)-HETE).<ref>{{Cite journal |last1=Ivanov |first1=I |last2=Kuhn |first2=H |last3=Heydeck |first3=D |year=2015 |title=Structural and functional biology of arachidonic acid 15-lipoxygenase-1 (ALOX15) |journal=Gene |volume=573 |issue=1 |pages=1–32 |doi=10.1016/j.gene.2015.07.073 |pmc=6728142 |pmid=26216303}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Wittwer |first1=J |last2=Hersberger |first2=M |year=2007 |title=The two faces of the 15-lipoxygenase in atherosclerosis |journal=Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids |volume=77 |issue=2 |pages=67–77 |doi=10.1016/j.plefa.2007.08.001 |pmid=17869078}}</ref> 15-lipoksigenaze (posebno ALOX15) također mogu djelovati u nizu sa 5-lipoksigenazom, 12-lipoksigenazom ili COX2 tretiranim aspirinom radi stvaranja lipoksina i epi-lipoksina, ili sa P450 oksigenazama ili COX2 tretiranim aspirinom radi stvaranja resolvina E3 (vidi {{slink|Specialized pro-resolving mediators|Resolvini izvedeni iz EPA}}). Podskupina ω-[[hidroksilaza]] vezanih za [[mikrosom]]e, koje pripadaju porodici [[citohrom P450]] (CYP450), metaboliše arahidonsku kiselinu u [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina|20-hidroksieikozatetraensku kiselinu]] (20-HETE) i 19-hidroksieikozatetraensku kiselinu, putem reakcije [[omega-oksidacija|omega-oksidacije]].<ref name="Kroetz_2005">{{Cite journal |vauthors=Kroetz DL, Xu F |year=2005 |title=Regulation and inhibition of arachidonic acid omega-hydroxylases and 20-HETE formation |journal=Annual Review of Pharmacology and Toxicology |volume=45 |pages=413–438 |doi=10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045 |pmid=15822183}}</ref> === Epoksi-eikosanoidni put === Ljudske [[citorom]] P450 (CYP) epoksigenaze – CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 i CYP2S1 – metaboliziraju arahidonsku kiselinu u neklasične [[epoksi-eikozatrienska kiselina|epoksi-eikozatrienske kiseline]] (EET-ove), pretvaranjem jedne od [[dvostruka veza|dvostrukih veza]] masne kiseline u [[epoksid]], čime nastaje jedan ili više sljedećih EET-ova: 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE i 4,5-ETE.<ref name="ReferenceA">{{Cite journal |last1=Yang |first1=L |last2=Mäki-Petäjä |first2=K |last3=Cheriyan |first3=J |last4=McEniery |first4=C |last5=Wilkinson |first5=I. B. |year=2015 |title=The role of epoxyeicosatrienoic acids in the cardiovascular system |journal=British Journal of Clinical Pharmacology |volume=80 |issue=1 |pages=28–44 |doi=10.1111/bcp.12603 |pmc=4500322 |pmid=25655310}}</ref><ref name="Apr 2014">{{Cite journal |last1=Spector |first1=A. A. |last2=Kim |first2=H. Y. |year=2015 |title=Cytochrome P450 epoxygenase pathway of polyunsaturated fatty acid metabolism |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=356–365 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.07.020 |pmc=4314516 |pmid=25093613}}</ref> 14,15-EET i 11,12-EET su glavni EET koji proizvode tkiva sisara, uključujući ljudska.<ref name="Apr 2014" /><ref>{{Cite journal |last1=Fer |first1=M |last2=Dréano |first2=Y |last3=Lucas |first3=D |last4=Corcos |first4=L |last5=Salaün |first5=J. P. |last6=Berthou |first6=F |last7=Amet |first7=Y |year=2008 |title=Metabolism of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids by recombinant human cytochromes P450 |journal=Archives of Biochemistry and Biophysics |volume=471 |issue=2 |pages=116–125 |doi=10.1016/j.abb.2008.01.002 |pmid=18206980}}</ref><ref name="Pharmacol Ther 2014">{{Cite journal |last1=Shahabi |first1=P |last2=Siest |first2=G |last3=Meyer |first3=UA |last4=Visvikis-Siest |first4=S |year=2014 |title=Human cytochrome P450 epoxygenases: Variability in expression and role in inflammation-related disorders |journal=Pharmacology & Therapeutics |volume=144 |issue=2 |pages=134–161 |doi=10.1016/j.pharmthera.2014.05.011 |pmid=24882266}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Frömel |first1=T |last2=Kohlstedt |first2=K |last3=Popp |first3=R |last4=Yin |first4=X |last5=Awwad |first5=K |last6=Barbosa-Sicard |first6=E |last7=Thomas |first7=AC |last8=Lieberz |first8=R |last9=Mayr |first9=M |last10=Fleming |first10=I |year=2013 |title=Cytochrome P4502S1: A novel monocyte/macrophage fatty acid epoxygenase in human atherosclerotic plaques |journal=Basic Research in Cardiology |volume=108 |issue=1 |page=319 |doi=10.1007/s00395-012-0319-8 |pmid=23224081 |s2cid=9158244}}</ref><ref>{{Cite journal |last=Fleming |first=I |year=2014 |title=The pharmacology of the cytochrome P450 epoxygenase/soluble epoxide hydrolase axis in the vasculature and cardiovascular disease |journal=Pharmacological Reviews |volume=66 |issue=4 |pages=1106–1140 |doi=10.1124/pr.113.007781 |pmid=25244930 |s2cid=39465144}}</ref> Isti CYP enzimi, ali i CYP4A1, CYP4F8 i CYP4F12, metaboliziraju eikozapentaensku kiselinu u pet epoksidnih oblika eikozatetraenske kiseline (EEQ), i to: 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ, 8,9-EEQ i 5,6-EEQ.<ref>{{Cite journal |last1=Westphal |first1=C |last2=Konkel |first2=A |last3=Schunck |first3=WH |year=2011 |title=CYP-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease? |journal=Prostaglandins & Other Lipid Mediators |volume=96 |issue=1–4 |pages=99–108 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001 |pmid=21945326}}</ref> ==Funkcija, farmakologija i klinički značaj== U sljedećoj tabeli naveden je izbor glavnih eikozanoida koji posjeduju klinički relevantnu biološku aktivnost, ćelijskih receptora (vidi [[Površinskoćelijski receptor]]) koje oni stimulišu ili – tamo gdje je to naznačeno – blokiraju (antagoniziraju), kako bi ostvarili tu aktivnost, nekih od glavnih funkcija koje regulišu (bilo da ih podstiču ili inhibiraju) kod ljudi i mišjih modela, te nekih aspekata njihove povezanosti s bolestima kod ljudi. {| class="wikitable" |- ! Eikosanoid !! Ciljni receptori !! Regulirane funkcije !! Klinički značaj |- | PGE₂ || [[PTGER1]], [[PTGER2]], [[PTGER3]], [[PTGER4]] || [[upala]]; povišena tjelesna temperatura; percepcija bola; [[alodinija]]; [[porođaj]] || [[NSAIL]] inhibiraju njegovu proizvodnju radi smanjenja upale, povišene temperature i bola; koristi se za poticanje porođaja; [[abortifacijens]]]]<ref name="pmid25541289"/><ref name="pmid17767353">{{Cite journal |vauthors=Matsuoka T, Narumiya S |year=2007 |title=Prostaglandin receptor signaling in disease |journal=TheScientificWorldJournal |volume=7 |pages=1329–1347 |doi=10.1100/tsw.2007.182 |pmc=5901339 |pmid=17767353 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid24941907">{{Cite journal |vauthors=Thomas J, Fairclough A, Kavanagh J, Kelly AJ |year=2014 |title=Vaginal prostaglandin (PGE2 and PGF2a) for induction of labour at term |journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews |volume=2014 |issue=6 |article-number=CD003101 |doi=10.1002/14651858.CD003101.pub3 |pmc=7138281 |pmid=24941907}}</ref> |- | PGD₂ || [[Prostaglandin DP1 receptor|Prostaglandinski DP1 receptor]] 1, [[Prostaglandinski DP2 receptor|Prostaglandin DP2 receptor]] || alergijske reakcije; alodinija; rast kose || NSAIL mogu djelovati na njega radi inhibicije alodinije i gubitka kose muškog tipa<ref name="pmid25541289" /><ref name="pmid27424565">{{Cite journal |vauthors=Rossi A, Anzalone A, Fortuna MC, Caro G, Garelli V, Pranteda G, Carlesimo M |year=2016 |title=Multi-therapies in androgenetic alopecia: review and clinical experiences |journal=Dermatologic Therapy |volume=29 |issue=6 |pages=424–432 |doi=10.1111/dth.12390 |pmid=27424565 |hdl-access=free |hdl=11573/877469 |s2cid=45963890}}</ref><ref name="pmid22440736">{{Cite journal |vauthors=Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, Loy DE, Zhao T, Blatt HB, Stanton DC, Carrasco L, Ahluwalia G, Fischer SM, FitzGerald GA, Cotsarelis G |year=2012 |title=Prostaglandin D2 inhibits hair growth and is elevated in bald scalp of men with androgenetic alopecia |journal=Science Translational Medicine |volume=4 |issue=126 |pages=126ra34 |doi=10.1126/scitranslmed.3003122 |pmc=3319975 |pmid=22440736}}</ref><ref name="pmid15369681">{{Cite journal |vauthors=Hata AN, Breyer RM |year=2004 |title=Pharmacology and signaling of prostaglandin receptors: multiple roles in inflammation and immune modulation |journal=Pharmacology & Therapeutics |volume=103 |issue=2 |pages=147–166 |doi=10.1016/j.pharmthera.2004.06.003 |pmid=15369681}}</ref><ref name="pmid26748744">{{Cite journal |vauthors=Figueiredo-Pereira ME, Corwin C, Babich J |year=2016 |title=Prostaglandin J2: a potential target for halting inflammation-induced neurodegeneration |journal=Annals of the New York Academy of Sciences |volume=1363 |issue=1 |pages=125–137 |bibcode=2016NYASA1363..125F |doi=10.1111/nyas.12987 |pmc=4801700 |pmid=26748744}}</ref> |- | TXA₂ || [[Tromboksanski receptor]]i α i β || agregacija krvnih [[trombocit]]a; [[zgrušavanje krvi]]; alergijske reakcije || NSAIL inhibiraju njegovu proizvodnju kako bi smanjili učestalost [[moždani udar|moždanih]] i [[srčani udar|srčanih udara]]<ref name="pmid25541289"/><ref name="pmid26621246">{{Cite journal |vauthors=Hoxha M, Buccellati C, Capra V, Garella D, Cena C, Rolando B, Fruttero R, Carnevali S, Sala A, Rovati GE, Bertinaria M |year=2016 |title=In vitro pharmacological evaluation of multitarget agents for thromboxane prostanoid receptor antagonism and COX-2 inhibition |url=https://iris.unito.it/retrieve/handle/2318/1551575/113257/Pharmacol%20res%20_open_access.pdf |journal=Pharmacological Research |volume=103 |pages=132–143 |doi=10.1016/j.phrs.2015.11.012 |pmid=26621246 |hdl=2318/1551575|s2cid=12881002 }}</ref> |- | PGI₂ || [[Prostaciklinski receptor]] || agregacija [[trombocit]]a, kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova || analozi PGI₂ koji se koriste za liječenje vaskularnih poremećaja kao što su [[plućna hipertenzija]], [[Raynaudov sindrom]] i [[Buergerova bolest]]<ref name="pmid27465880">{{Cite journal |vauthors=Cruz JE, Ward A, Anthony S, Chang S, Bae HB, Hermes-DeSantis ER |year=2016 |title=Evidence for the Use of Epoprostenol to Treat Raynaud's Phenomenon With or Without Digital Ulcers: A Review of the Literature |journal=The Annals of Pharmacotherapy |volume=50 |issue=12 |pages=1060–1067 |doi=10.1177/1060028016660324 |pmid=27465880 |s2cid=38333954}}</ref><ref name="pmid26748508">{{Cite journal |vauthors=O'Connell C, Amar D, Boucly A, Savale L, Jaïs X, Chaumais MC, Montani D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O |year=2016 |title=Comparative Safety and Tolerability of Prostacyclins in Pulmonary Hypertension |journal=Drug Safety |volume=39 |issue=4 |pages=287–294 |doi=10.1007/s40264-015-0365-x |pmid=26748508 |s2cid=24852012}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Cacione |first1=Daniel G. |last2=Macedo |first2=Cristiane R. |last3=do Carmo Novaes |first3=Frederico |last4=Baptista-Silva |first4=Jose Cc |date=4 May 2020 |title=Pharmacological treatment for Buerger's disease |journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews |volume=5 |issue=5 |article-number=CD011033 |doi=10.1002/14651858.CD011033.pub4 |issn=1469-493X |pmc=7197514 |pmid=32364620}}</ref> |- | 15-d-Δ12,14-PGJ₂ || [[PPARγ]], [[Prostaglandinski receptor DP2]] || inhibira upalu i rast ćelija || inhibira različite upalne odgovore na životinjskim modelima; strukturni model za razvoj protivupalnih sredstava<ref name="pmid11301410" /><ref name="pmid15369681" /><ref name="pmid26748744" /> |- | 20-HETE || ? || vazokonstrikcija, inhibira trombocite || [[mutacije]] koje dovode do inaktivacije enzima [[CYP2U1]] (odgovornog za stvaranje 20-HETE) povezane su sa [[nasljedna spazamska paraliza|nasljednom spazamskom paraplegijom]]<ref name="pmid24337409">{{Cite journal |vauthors=Citterio A, Arnoldi A, Panzeri E, D'Angelo MG, Filosto M, Dilena R, Arrigoni F, Castelli M, Maghini C, Germiniasi C, Menni F, Martinuzzi A, Bresolin N, Bassi MT |year=2014 |title=Mutations in CYP2U1, DDHD2 and GBA2 genes are rare causes of complicated forms of hereditary spastic paraparesis |url=https://air.unimi.it/bitstream/2434/421160/2/Citterio%20J%20Neurol%202014.pdf |journal=Journal of Neurology |volume=261 |issue=2 |pages=373–381 |doi=10.1007/s00415-013-7206-6 |pmid=24337409 |hdl=2434/421160 |s2cid=19189811}}</ref> |- | 5-Okso-ETE || [[OXER1]] || hemotaktsijski faktor i aktivator eozinofila || potrebna su istraživanja kako bi se utvrdilo da li inhibicija njegove proizvodnje ili djelovanja sprečava alergijske reakcije<ref name="pmid25449650" /> |- | LTB₄ || [[LTB4R]], [[LTB4R2]] || [[hemotaksija|hemotaksijski]] faktor i aktivator [[leukocit]]a; [[upala]] || dosadašnja istraživanja nisu pokazala jasne koristi od primjene antagonista LTB₄ receptora kod upalnih bolesti kod ljudi <ref name="pmid25572555">{{Cite journal |vauthors=Liu M, Yokomizo T |year=2015 |title=The role of leukotrienes in allergic diseases |journal=Allergology International |volume=64 |issue=1 |pages=17–26 |doi=10.1016/j.alit.2014.09.001 |pmid=25572555 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid21771892">{{Cite journal |vauthors=Bäck M, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE |year=2011 |title=International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXIV: leukotriene receptor nomenclature, distribution, and pathophysiological functions |journal=Pharmacological Reviews |volume=63 |issue=3 |pages=539–584 |doi=10.1124/pr.110.004184 |pmid=21771892 |doi-access=free |s2cid=5563700}}</ref><ref name="pmid24588652">{{Cite journal |vauthors=Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE |year=2014 |title=Update on leukotriene, lipoxin and oxoeicosanoid receptors: IUPHAR Review 7 |journal=British Journal of Pharmacology |volume=171 |issue=15 |pages=3551–3574 |doi=10.1111/bph.12665 |pmc=4128057 |pmid=24588652}}</ref> |- | LTC₄ || [[CYSLTR1]], [[CYSLTR2]], [[GPR17]] || vaskularna propusnost; kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova; [[alergija]] || antagonisti CYSLTR1 koji se koriste kod [[astma|astme]], kao i kod drugih alergijskih i alergoidnih reakcija <ref name="pmid26385352">{{Cite journal |vauthors=Cingi C, Muluk NB, Ipci K, Şahin E |year=2015 |title=Antileukotrienes in upper airway inflammatory diseases |journal=Current Allergy and Asthma Reports |volume=15 |issue=11 |article-number=64 |doi=10.1007/s11882-015-0564-7 |pmid=26385352 |s2cid=38854822}}</ref><ref name="pmid20886028">{{Cite journal |vauthors=Nettis E, D'Erasmo M, Di Leo E, Calogiuri G, Montinaro V, Ferrannini A, Vacca A |year=2010 |title=The employment of leukotriene antagonists in cutaneous diseases belonging to allergological field |journal=Mediators of Inflammation |volume=2010 |pages=1–6 |doi=10.1155/2010/628171 |pmc=2945673 |pmid=20886028 |doi-access=free}}</ref> |- | LTD₄ || [[CYSLTR1]], [[CYSLTR2]], [[GPR17]] || vaskularna propusnost; [[mišićna kontrakcija|kontrakcija glatkih mišića]] krvnih sudova; alergija || antagonisti CYSLTR1 koji se koriste kod astme, kao i kod drugih alergijskih i reakcija sličnih alergijskim<ref name="pmid25572555" /> |- | LTE₄ || [[GPR99]] || povećava vaskularnu propusnost i lučenje [[mucin]]a u disajnim putevima || smatra se da doprinosi astmi, kao i drugim alergijskim i reakcijama sličnim alergijskim <ref name="pmid23504326">{{Cite journal |vauthors=Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF |year=2013 |title=Identification of GPR99 protein as a potential third cysteinyl leukotriene receptor with a preference for leukotriene E4 ligand |journal=The Journal of Biological Chemistry |volume=288 |issue=16 |pages=10967–10972 |doi=10.1074/jbc.C113.453704 |pmc=3630866 |pmid=23504326 |doi-access=free}}</ref> |- | LxA₄ || [[FPR2]] || inhibira funkcije proupalnih ćelija || Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale – klasa supresora upalne reakcije <ref name="pmid25895638">{{Cite journal |vauthors=Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A |year=2015 |title=Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation |journal=European Journal of Pharmacology |volume=760 |pages=49–63 |doi=10.1016/j.ejphar.2015.03.083 |pmid=25895638}}</ref><ref name="pmid16968948">{{Cite journal |vauthors=Chiang N, Serhan CN, Dahlén SE, Drazen JM, Hay DW, Rovati GE, Shimizu T, Yokomizo T, Brink C |year=2006 |title=The lipoxin receptor ALX: potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo |journal=Pharmacological Reviews |volume=58 |issue=3 |pages=463–487 |doi=10.1124/pr.58.3.4 |pmid=16968948 |s2cid=6496181}}</ref> |- | LxB₄ || [[FPR2]], [[GPR32]], [[AHR]] || inhibira funkcije proupalnih ćelija || Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale (klasa supresora upalne reakcije)<ref name="pmid25895638" /><ref name="pmid16968948" /> |- | RvE1 || [[CMKLR1]], inhibira [[BLT]], [[TRPV1]], [[TRPV3]], [[NMDAR]], [[TNFR]] || inhibira funkcije proinflamatornih ćelija || Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale (klasa supresora upalne reakcije); takođe suzbija percepciju bola <ref name="pmid25052386">{{Cite journal |vauthors=Qu Q, Xuan W, Fan GH |year=2015 |title=Roles of resolvins in the resolution of acute inflammation |journal=Cell Biology International |volume=39 |issue=1 |pages=3–22 |doi=10.1002/cbin.10345 |pmid=25052386 |s2cid=10160642}}</ref><ref name="pmid26339646">{{Cite journal |vauthors=Lim JY, Park CK, Hwang SW |year=2015 |title=Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain |journal=BioMed Research International |volume=2015 |article-number=830930 |doi=10.1155/2015/830930 |pmc=4538417 |pmid=26339646 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid25359497">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD |year=2015 |title=Lipid mediators in the resolution of inflammation |journal=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology |volume=7 |issue=2 |article-number=a016311 |doi=10.1101/cshperspect.a016311 |pmc=4315926 |pmid=25359497}}</ref> |- | RvE2 || [[CMKLR1]], [[antagonist receptora]] [[BLT]] || inhibira funkcije proupalnih ćelija || klasa specijalizovanih prorezolutornih medijatora koji suzbijaju upalnu reakciju <ref name="pmid25895638" /><ref name="pmid16968948" /><ref name="pmid25359497" /><ref name="pmid23747022">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Chiang N |year=2013 |title=Resolution phase lipid mediators of inflammation: agonists of resolution |journal=Current Opinion in Pharmacology |volume=13 |issue=4 |pages=632–640 |doi=10.1016/j.coph.2013.05.012 |pmc=3732499 |pmid=23747022}}</ref> |- | 14,15-EET || ? || [[vazodilatacija]], inhibira [[trombocit]]e i proupalne ćelije || uloga/e u bolestima kod ljudi još uvijek nije/su dokazana/e <ref name="pmid25655310">{{Cite journal |vauthors=Yang L, Mäki-Petäjä K, Cheriyan J, McEniery C, Wilkinson IB |year=2015 |title=The role of epoxyeicosatrienoic acids in the cardiovascular system |journal=British Journal of Clinical Pharmacology |volume=80 |issue=1 |pages=28–44 |doi=10.1111/bcp.12603 |pmc=4500322 |pmid=25655310}}</ref><ref>{{ClinicalTrialsGov|NCT00847899|Evaluation of Soluble Epoxide Hydrolase (s-EH) Inhibitor in Patients With Mild to Moderate Hypertension and Impaired Glucose Tolerance}}</ref> |} ===Prostanoidi=== {{glavni|Prostaglandin|Prostaciklin|Tromboksan}} Poznato je da mnogi prostanoidi posreduju u lokalnim simptomima [[upala|upale]]: [[vazokonstrikcija|vazokonstrikciji]] ili [[vazodilatacija|vazodilataciji]], [[koagulacija|koagulaciji]], [[bol|bolu]] i [[povišena tjelesna temperatura|povišenoj tjelesnoj temperaturi]]. Inhibicija COX-1 i/ili inducibilnih [[izoforma|izoformi]] COX-2 glavna je karakteristika [[NSAIL|NSAIL-a]] (nesteroidnih antiupalnih lijekova), kao što je [[aspirin]]. Prostanoidi također aktiviraju PPAR_γ članove porodice steroidnih/tiroidnih [[jedarni receptor|jedarnih hormonskih receptora]] i direktno utiču na [[transkripcija (genetika)|transkripciju gena]].<ref name="Bos">{{Cite journal |vauthors=Bos C, Richel D, Ritsema T, Peppelenbosch M, Versteeg H |year=2004 |title=Prostanoids and prostanoid receptors in signal transduction |journal=Int J Biochem Cell Biol |volume=36 |issue=7 |pages=1187–1205 |doi=10.1016/j.biocel.2003.08.006 |pmid=15109566}}</ref> Prostanoidi imaju brojne druge značaje za kliničku medicinu, što potvrđuje njihova primjena, kao i primjena njihovih stabilnijih farmakoloških analoga te antagonista njihovih receptora, kako je prikazano u sljedećoj tabeli. {| class="wikitable" |- ! Lijek !! Tip !! Medicinsko stanje ili upotreba !! !! Lijek !! Tip !! Medicinsko stanje ili upotreba |- | [[Alprostadil]] || [[PGE1|PGE₁]] || [[Erektilna disfunkcija]], održavanje prohodnosti [[ductus arteriosus|ductus arteriosusa]] kod [[fetus|fetusa]] || || [[Beraprost]] || Analog PGI₂ || [[Plućna hipertenzija]], prevencija [[reperfuzijska povreda|reperfuzijske povrede]] |- | [[Bimatoprost]] || Analog PGF_2α || [[Glaukom]], [[okularna hipertenzija]] || || [[Karboprost]] || Analog PGF_2α || Indukcija porođaja, abortivno sredstvo u ranoj trudnoći |- | [[Dinoproston]] || PGE₂ || Indukcija porođaja || || [[Iloprost]] || Analog PGI₂ || [[Hipertenzija plućne arterije]] |- | [[Latanoprost]] || Analog PGF_2α || [[Glaukom]], [[okularna hipertenzija]] || || [[Misoprostol]] || Analog PGE₁ || [[čir na želucu|Želučani čirevi]], [[indukcija porođaja]], [[abortivno sredstvo]] |- | [[Travoprost]] || Analog PGF_2α || [[Glaukom]], [[okularna hipertenzija]] || || [[U46619]] || Analog TX dužeg djelovanja || Samo za istraživanje |- |} ===Prostaglandini ciklopentenonskog tipa=== {{glavni|Prostaglandini ciklopentenonskog tipa}} PGA₁, PGA₂, PGJ₂, Δ12-PGJ₂ i 15-deoksi-Δ12,14-PGJ₂ ispoljavaju širok spektar protivupalnih i rezolucijskih (pro-rezolucijskih) djelovanja na upalu u različitim životinjskim modelima.<ref name="pmid21843512" /> Stoga se čini da djeluju na način sličan [[specijalizirani medijator upalne rezolucije|specijaliziranim medijatorima rezolucije upale]] (SPM), iako se jedan od njihovih mehanizama djelovanja – stvaranje [[kovalentna veza| kovalentnih veza]] sa ključnim signalnim proteinima – razlikuje od mehanizama specijalizovanih medijatora rezolucije upale. ===HETE i okso-ETE=== {{glavni|5-Hidroksieikozatetraenska kiselina|5-Okso-eikozatetraenska kiselina|12-Hidroksieikozatetraenska kiselina|15-Hidroksieikozatetraenska kiselina|20-Hidroksieikozatetraenska kiselina}} Kao što je navedeno na njihovim pojedinačnim Wikipedia stranicama, [[5-hidroksieikozatetraenska kiselina]] (koja, poput 5-okso-eikozatetraenske kiseline, djeluje putem receptora OXER1), [[5-okso-eikozatetraenska kiselina]], [[12-hidroksieikozatetraenska kiselina]], [[15-hidroksieikozatetraenska kiselina]] i [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina]] pokazuju brojne aktivnosti u životinjskim i ljudskim ćelijama, kao i u [[modelni organizam|životinjskim modelima]], a koje su povezane, naprimjer, sa upalom, alergijskim reakcijama, rastom ćelija raka, protokom krvi u tkivima i/ili krvnim pritiskom. Međutim, njihova funkcija i značaj za ljudsku fiziologiju i patologiju još uvijek nisu utvrđeni. ===Leukotrieni=== {{glavni|Leukotrien}} Tri cisteinil-leukotriena – LTC₄, LTD₄ i LTE₄ – snažni su bronhokonstriktori, uzročnici povećane vaskularne propusnosti u postkapilarnim venulama i stimulatori lučenja sluzi; oslobađaju se iz plućnog tkiva astmatičara izloženih specifičnim alergenima. Imaju patofiziološku ulogu u različitim vrstama reakcija preosjetljivosti neposrednog tipa.<ref name="Samuelsson83">{{Cite journal |last=Samuelsson B |date=May 1983 |title=Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation |journal=Science |volume=220 |issue=4597 |pages=568–575 |bibcode=1983Sci...220..568S |doi=10.1126/science.6301011 |pmid=6301011}}</ref> Lijekovi koji blokiraju njihovu aktivaciju receptora [[CYSLTR1]] – konkretno [[montelukast]], [[zafirlukast]] i [[pranlukast]] – koriste se klinički kao terapija održavanja kod [[astma|astme]] i [[rinitis|rinitisa]] izazvanih alergenima, [[astma|astme]] i [[rinitis]]a izazvanih [[nesteroidni antiinflamatorni lijek|nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima]] (vidjeti [[respiratorna bolest pogoršana aspirinom]]); astme izazvane fizičkim naporom i hladnim zrakom (vidjeti [[bronhokonstrikcija izazvana fizičkim naporom]]); te [[apneja u snu|apneje u snu]] kod djece uslijed hipertrofije adenoida i [[krajnik]]a.<ref name="pmid21936577">{{Cite journal |vauthors=Haeggström JZ, Funk CD |year=2011 |title=Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease |url=https://zenodo.org/record/3424215 |journal=Chemical Reviews |volume=111 |issue=10 |pages=5866–5898 |doi=10.1021/cr200246d |pmid=21936577 }}{{Dead link|date=February 2024 |bot=InternetArchiveBot |fix-attempted=yes }}</ref><ref name="pmid24313690">{{Cite journal |vauthors=Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS |year=2014 |title=5-lipoxygenase: a promising drug target against inflammatory diseases-biochemical and pharmacological regulation |journal=Current Drug Targets |volume=15 |issue=4 |pages=410–422 |doi=10.2174/1389450114666131209110745 |pmid=24313690}}</ref><ref name="pmid26980339">{{Cite journal |vauthors=Kar M, Altıntoprak N, Muluk NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C |date=March 2016 |title=Antileukotrienes in adenotonsillar hypertrophy: a review of the literature |journal=European Archives of Oto-Rhino-Laryngology |volume=273 |issue=12 |pages=4111–4117 |doi=10.1007/s00405-016-3983-8 |pmid=26980339 |s2cid=31311115}}</ref><ref name="pmid26678823">{{Cite journal |vauthors=Oussalah A, Mayorga C, Blanca M, Barbaud A, Nakonechna A, Cernadas J, Gotua M, Brockow K, Caubet JC, Bircher A, Atanaskovic M, Demoly P, K Tanno L, Terreehorst I, Laguna JJ, Romano A, Guéant JL |date=April 2016 |title=Genetic variants associated with drugs-induced immediate hypersensitivity reactions: a PRISMA-compliant systematic review |url=https://archive-ouverte.unige.ch/unige:83795/ATTACHMENT01 |journal=Allergy |volume=71 |issue=4 |pages=443–462 |doi=10.1111/all.12821 |pmid=26678823 |doi-access=free |s2cid=13352894 |archive-url=https://web.archive.org/web/20241211021627/https://archive-ouverte.unige.ch/unige:83795/ATTACHMENT01 |archive-date=11. 12. 2024 |access-date=9. 10. 2026 |url-status=dead}}</ref> Kada se kombinuju sa terapijom antihistaminicima, takođe se čine korisnim za liječenje urtikarijskih oboljenja, kao što je [[koprivnjača]].<ref name="pmid25515967">{{Cite journal |vauthors=Mitchell S, Balp MM, Samuel M, McBride D, Maurer M |year=2015 |title=Systematic review of treatments for chronic spontaneous urticaria with inadequate response to licensed first-line treatments |journal=International Journal of Dermatology |volume=54 |issue=9 |pages=1088–1104 |doi=10.1111/ijd.12727 |pmid=25515967 |s2cid=23250789}}</ref> ===Lipoksini i epilipoksini=== {{glavni|Lipoksin}} LxA₄, LxB₄, 15-epi-LxA₄ i 15-epi-LxB₄, poput ostalih predstavnika klase eikosanoida poznatih kao [[specijalizovani medijatori za rezoluciju upale]], posjeduju protivupalno djelovanje i podstiču povlačenje upale. U [[randomizirano kontrolisano ispitivanje|randomiziranom kontrolisanom ispitivanju]] provedenom na 60 dojenčadi, AT-LxA₄ i relativno stabilan analog LxB₄ (15-''R/S''-metil-LxB₄) smanjili su težinu [[ekcem]]a<ref name="pmid22834636">{{Cite journal |vauthors=Wu SH, Chen XQ, Liu B, Wu HJ, Dong L |year=2013 |title=Efficacy and safety of 15(R/S)-methyl-lipoxin A(4) in topical treatment of infantile eczema |journal=The British Journal of Dermatology |volume=168 |issue=1 |pages=172–178 |doi=10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x |pmid=22834636 |s2cid=31721094}}</ref> and, in another study, inhaled LXA₄ smanjena bronhoprovokacija izazvana supstancom LTC₄ kod pacijenata sa astmom.<ref name="pmid26688348">{{Cite journal |vauthors=Basil MC, Levy BD |year=2016 |title=Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation |journal=Nature Reviews. Immunology |volume=16 |issue=1 |pages=51–67 |doi=10.1038/nri.2015.4 |pmc=5242505 |pmid=26688348}}</ref> ===Eoksini=== {{glavni|Eoksin}} Eoksini (EXC₄, EXD₄, EXE₅) opisani su nedavno. Oni podstiču vaskularnu propustljivost u ''[[ex vivo]]'' modelnom sistemu ljudskog vaskularnog [[endotel]]a,<ref name="Primary eosinophils and mast cells">{{Cite journal |vauthors=Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, Griffiths W, Backman L, Edenius C, Lindbom L, Björkholm M, Claesson HE |date=January 2008 |title=Eoxins are proinflammatory arachidonic acid metabolites produced via the 15-lipoxygenase-1 pathway in human eosinophils and mast cells |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=105 |issue=2 |pages=680–685 |bibcode=2008PNAS..105..680F |doi=10.1073/pnas.0710127105 |pmc=2206596 |pmid=18184802 |doi-access=free}}</ref> i u manjoj studiji na 32 dobrovoljca, također proizvodnja EXC₄ od strane [[eozinofil]]a izolovanih od osoba s teškim oblikom astme i intolerancijom na [[aspirin]] bila je veća nego kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata s blagim oblikom astme; sugerira se da ovi nalazi ukazuju na to da eoksini imaju proupalno djelovanje te da su stoga potencijalno uključeni u različite alergijske reakcije.<ref name="pmid23921438">{{Cite journal |vauthors=James A, Daham K, Backman L, Brunnström A, Tingvall T, Kumlin M, Edenius C, Dahlén SE, Dahlén B, Claesson HE |year=2013 |title=The influence of aspirin on release of eoxin C4, leukotriene C4 and 15-HETE, in eosinophilic granulocytes isolated from patients with asthma |journal=Int. Arch. Allergy Immunol. |volume=162 |issue=2 |pages=135–142 |doi=10.1159/000351422 |pmid=23921438 |s2cid=29180895}}</ref> Production of eoxins by Reed–Sternberg cells has also led to suggestion that they are involved in [[Hodgkins disease]].<ref name="pmid19130894">{{Cite journal |vauthors=Claesson HE |year=2009 |title=On the biosynthesis and biological role of eoxins and 15-lipoxygenase-1 in airway inflammation and Hodgkin lymphoma |journal=Prostaglandins & Other Lipid Mediators |volume=89 |issue=3–4 |pages=120–125 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003 |pmid=19130894}}</ref> Međutim, klinički značaj eoksina još uvijek nije dokazan. ===Metaboliti resolvina iz eikozapentaenske kiseline=== {{glavni|Resolvin}} RvE1, 18S-RvE1, RvE2 i RvE3, poput ostalih članova klase eikosanoida poznatih kao specijalizovani medijatori za rezoluciju upale, posjeduju protivupalno djelovanje i sposobnost suzbijanja upale. Sintetski analog spoja RvE1 trenutno prolazi kroz III fazu kliničkog ispitivanja (vidi [[Faze kliničkog istraživanja]]) radi liječenja [[sindrom suhog oka|sindroma suhog oka]] uzrokovanog upalom; pored ove studije, u toku su i druga klinička ispitivanja (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 i NCT02329743) u kojima se koristi analog RvE1 za liječenje različitih oboljenja oka.<ref name="pmid26688348"/> RvE1 je također predmet kliničkih razvojnih studija za liječenje neurodegenerativnih bolesti i [[gubitak sluha| gubitka sluha]].<ref name="pmid25857211">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Chiang N, Dalli J |year=2015 |title=The resolution code of acute inflammation: Novel pro-resolving lipid mediators in resolution |journal=Seminars in Immunology |volume=27 |issue=3 |pages=200–215 |doi=10.1016/j.smim.2015.03.004 |pmc=4515371 |pmid=25857211}}</ref> ===Ostali metaboliti eikozapentaenske kiseline=== [[Metabolit]]i eikozapentaenske kiseline koji su analozi odgovarajućih prostanoida, HETE-a i leukotriena (LT) izvedenih iz arahidonske kiseline uključuju: prostanoide serije 3 (npr. PGE₃, PGD₃, PGF_3α, PGI₃ i TXA₃), hidroksieikozapentaenske kiseline (npr. 5-HEPE, 12-HEPE, 15-HEPE i 20-HEPE) te leukotriene serije 5 (npr. LTB₅, LTC₅, LTD₅ i LTE₅). Za mnoge prostanoide serije 3, hidroksieikozapentaenske kiseline i leukotriene serije 5 pokazalo se ili se pretpostavlja da su slabiji stimulatori ciljnih ćelija i tkiva u odnosu na njihove analoge izvedene iz arahidonske kiseline. Smatra se da oni smanjuju djelovanje analoga izvedenih iz arahidonata tako što njihovu proizvodnju zamjenjuju proizvodnjom slabijih analoga.<ref name="pmid25263947">{{Cite journal |vauthors=Guichardant M, Calzada C, Bernoud-Hubac N, Lagarde M, Véricel E |year=2015 |title=Omega-3 polyunsaturated fatty acids and oxygenated metabolism in atherothrombosis |url=http://www.hal.inserm.fr/inserm-01072309/document |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=485–495 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.09.013 |pmid=25263947}}</ref><ref name="pmid25008763">{{Cite journal |vauthors=Calder PC |year=2014 |title=Biomarkers of immunity and inflammation for use in nutrition interventions: International Life Sciences Institute European Branch work on selection criteria and interpretation |journal=Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets |volume=14 |issue=4 |pages=236–244 |doi=10.2174/1871530314666140709091650 |pmid=25008763}}</ref> Nisu opisani ekvivalenti eoksina izvedeni iz eikozapentaenske kiseline. ===Epoksieikozanoidi=== {{glavni|Epoksieikozatrienska kiselina|Epoksieikozatetraenska kiselina}} Epoksieikozatrienske kiseline (ili EET-ovi) – a vjerovatno i epoksieikozatetraenske kiseline – djeluju vazodilatacijski na krvne sudove [[srce|srca]], [[bubreg]]a i drugih organa, kao i na proces reapsorpcije natrija i vode u bubrezima, te smanjuju [[krvni pritisak]] i ishemijska i druga oštećenja srca, mozga i drugih tkiva. Također mogu djelovati na smanjenje upale, poticanje rasta i metastaziranja određenih tumora, poticanje stvaranja novih krvnih žila, regulaciju oslobađanja neuropeptidnih hormona u centralnom nervnom sistemu, te inhibiciju ili smanjenje percepcije boli u [[PNS|perifernom nervnom sistemu]].<ref name="ReferenceA" /><ref name="Apr 2014" /><ref name="Pharmacol Ther 2014" /> == Serije ω−3 i ω−6 == {{glavni|Interakcije esencijalnih masnih kiselina}} {{Cquote|Smanjenje nivoa eikozanoida izvedenih iz AA i smanjena aktivnost alternativnih proizvoda nastalih iz ω-3 masnih kiselina čine osnovu za objašnjenje nekih korisnih efekata povećanog unosa ω-3 masnih kiselina.|40px|40px|Kevin Fritsche|Masne kiseline kao modulatori [[imunski odgovor| imunskog odgovora]]<ref name="Fritsche" />}} Arahidonska kiselina (AA; 20:4 ω−6) nalazi se na čelu "kaskade arahidonske kiseline" – više od dvadeset signalnih puteva posredovanih eikozanoidima koji kontrolišu širok spektar ćelijskih funkcija, posebno onih koje regulišu upalu, [[imunost]] i [[centralni nervni sistem]].<ref name=Piomelli/> Tokom upalnog odgovora, dvije druge grupe masnih kiselina iz ishrane formiraju kaskade koje se odvijaju paralelno s kaskadom arahidonske kiseline i takmiče se s njom. Eikozapentaenska kiselina (EPA; 20:5 ω−3) čini najvažniju konkurentsku kaskadu. Dihomo-gama-linolenska kiselina (DGLA; 20:3 ω−6) čini treću, manje istaknutu kaskadu. Ove dvije paralelne kaskade ublažavaju upalne efekte AA i njenih proizvoda. Nizak unos ovih masnih kiselina koje manje potiču upalu, posebno ω-3 masnih kiselina, povezan je s nekoliko bolesti povezanih s upalom, a možda i s nekim mentalnim oboljenjima. Američki Nacionalni instituti za zdravlje (NIH) i Nacionalna medicinska biblioteka navode da postoje dokazi nivoa „A” (najviši stepen pouzdanosti) koji potvrđuju da povećan unos omega-3 masnih kiselina putem ishrane poboljšava ishode kod hipertrigliceridemije, sekundarne prevencije [[kardiovaskularna bolest|kardiovaskularnih bolesti]] i [[hipertenzija|hipertenzije]]. Postoje dokazi nivoa „B” („pouzdani naučni dokazi”) koji podržavaju povećan unos omega-3 masnih kiselina u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti i [[reumatoidni artritis|reumatoidnog artritisa]], kao i u zaštiti od toksičnosti [[ciklosporin]]a kod pacijenata kojima je izvršena transplantacija organa. Također ukazuju na preliminarnije dokaze prema kojima omega-3 [[masne kiseline]] iz ishrane mogu ublažiti simptome kod nekoliko psihijatrijskih poremećaja.<ref name="National">{{Cite web |last=National Institute of Health |date=2005-08-01 |title=Omega-3 fatty acids, fish oil, alpha-linolenic acid |url=https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-fishoil.html |archive-url=https://web.archive.org/web/20060503222604/http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-fishoil.html |archive-date=May 3, 2006 |access-date=March 26, 2006}}</ref> Pored uticaja na eikosanoide, polinezasićene masti iz ishrane modulišu [[imunski odgovor]], putem tri druga molekularna mehanizma. One: (a) mijenjaju sastav i funkciju membrana, uključujući sastav lipidnih splavova; (b) mijenjaju biosintezu [[citokin]]a; i (c) direktno aktiviraju [[transkripcija gena|transkripciju gena]].<ref name="Fritsche">{{Cite journal |last=Fritsche |first=Kevin |date=August 2006 |title=Fatty Acids as Modulators of the Immune Response |journal=Annual Review of Nutrition |volume=26 |pages=45–73 |doi=10.1146/annurev.nutr.25.050304.092610 |pmid=16848700}}</ref> Od navedenih mehanizama, najbolje je proučeno djelovanje na eikosanoide. Noviji podaci iz 2024. godine ukazuju na to da je tretman omega-3 masnim kiselinama smanjio narušavanje integriteta neurona kod osoba koje nose alel ''APOE'' ε4, što sugeriše da bi ovaj tretman mogao biti koristan za tu specifičnu grupu, odnosno da bi suplementi ribljeg ulja mogli pomoći starijim osobama u borbi protiv [[Alzheimerova bolest|Alzheimerove bolesti]].<ref>{{Cite web |last=Thompson |first=Dennis |date=2024-08-02 |title=Fish Oil Might Help High-Risk Older Adults Avoid Alzheimer's |url=https://www.healthday.com/health-news/neurology/fish-oil-might-help-high-risk-older-adults-avoid-alzheimers |access-date=2024-08-06 |website=www.healthday.com |language=en}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Shinto |first1=Lynne H. |last2=Murchison |first2=Charles F. |last3=Silbert |first3=Lisa C. |last4=Dodge |first4=Hiroko H. |last5=Lahna |first5=David |last6=Rooney |first6=William |last7=Kaye |first7=Jeffrey |last8=Quinn |first8=Joseph F. |last9=Bowman |first9=Gene L. |date=2024-08-01 |title=ω-3 PUFA for Secondary Prevention of White Matter Lesions and Neuronal Integrity Breakdown in Older Adults: A Randomized Clinical Trial |journal=JAMA Network Open |volume=7 |issue=8 |pages=e2426872 |doi=10.1001/jamanetworkopen.2024.26872 |doi-access=free|pmid=39088212 |issn=2574-3805|pmc=11294966 }}</ref> {{clear}} ===Mehanizmi djelovanja ω−3 masnih kiselina=== [[File:EFA to Eicosanoids.svg|450px|thumb|right|Izvori EFA: Proizvodnja i metabolizam esencijalnih masnih kiselina (EFA) u pravcu stvaranja eikosanoida. U svakoj fazi, ω−3 i ω−6 kaskade se nadmeću za enzime.]] Općenito govoreći, eikosanoidi izvedeni iz arahidonske kiseline (AA) podstiču upalu, dok su oni izvedeni iz EPA i gama-linolenske kiseline (GLA) (putem DGLA) manje upalni, neaktivni ili čak djeluju protivupalno i podstiču povlačenje upale. Slika prikazuje lance sinteze ω-3 i ω-6 masnih kiselina, kao i glavne eikozanoide nastale iz AA, EPA i DGLA. Unos ω-3 masnih kiselina i GLA putem ishrane suprotstavlja se upalnim efektima eikosanoida izvedenih iz AA na tri načina, djelujući unutar puteva stvaranja eikosanoida: *''Istiskivanje'' – Unos ω-3 masnih kiselina smanjuje koncentraciju AA u tkivima, čime se smanjuje količina dostupna za stvaranje ω-6 eikosanoida. *''Kompetitivna inhibicija'' – DGLA i EPA se takmiče s AA za pristup enzimima ciklooksigenazi i lipoksigenazi. Stoga prisustvo DGLA i EPA u tkivima smanjuje proizvodnju eikosanoida izvedenih iz AA. *''Suprotstavljanje'' – Neki eikosanoidi izvedeni iz DGLA i EPA djeluju suprotno svojim pandanima izvedenim iz AA. ===Uloga u upali=== [[Aulus Cornelius Celsus|Još od antike]], poznati su glavni znakovi upale: ''calor'' (toplina), ''dolor'' (bol), tumor (otok) ''rubor'' (crvenilo). Eikosanoidi su uključeni u svaki od ovih znakova. ''[[Eritem|Crvenilo]]'' – Ubod insekta pokreće klasični upalni odgovor. Kratkodjelujući [[vazokonstrikcija|vazokonstriktori]] – TXA₂ – oslobađaju se ubrzo nakon povrede. Mjesto uboda može nakratko problijediti. Zatim TXA₂ posreduje u oslobađanju [[vazodilatacija|vazodilatatora]] PGE₂ i LTB₄. Krvni sudovi se pune krvlju, a mjesto povrede postaje crveno.<br /> ''[[Edem|Otok]]'' – LTB₄ povećava propusnost krvnih sudova. Plazma ističe u vezivno tkivo, uzrokujući njegovo oticanje. U tom procesu dolazi i do oslobađanja pro-upalnih citokina.<br /> ''[[Hiperalgezija|Bol]]'' – [[Citokin]]i povećavaju aktivnost [[enzim]]a COX-2. Ovo povećava nivoe PGE₂, čineći [[neuron]]e za bol osjetljivijim.<br /> „[[Groznica|Toplota]]” — PGE₂ je također snažan pirogeni agens. [[Aspirin]] i NSAIL — lijekovi koji blokiraju COX puteve i zaustavljaju sintezu prostanoida — ograničavaju povišenu temperaturu ili toplotu lokalizirane upale. ==Historija== Godine 1930, ginekolog Raphael Kurzrok i farmakolog Charles Leib okarakterizirali su [[prostaglandin]] kao komponentu sperme. Između 1929. i 1932., [[George O. Burr|George]] i Mildred Burr pokazali su da ograničavanje unosa masti u ishrani životinja dovodi do bolesti uzrokovane nedostatkom [[nutrijent|nutrijenata]], te je prva opisala esencijalne [[masne kiseline]].<ref name="Burr">{{Cite journal |last1=Burr, G.O. |last2=Burr, M.M. |year=1930 |title=On the nature and role of the fatty acids essential in nutrition |journal=J. Biol. Chem. |volume=86 |issue=587 |pages=587–621 |doi=10.1016/S0021-9258(20)78929-5 |doi-access=free}}</ref> U 1935., [[Ulf von Euler|von Euler]] identifikovao je [[prostaglandin]]. Godine 1964. Bergström i Samuelsson povezali su ova zapažanja kada su pokazali da "klasični" eikosanoidi potiču od arahidonske kiseline, za koju se ranije smatralo da je jedna od esencijalnih masnih kiselina.<ref name="Bergström">{{Cite journal |last1=Bergström, S. |last2=Danielsson, H. |last3=Samuelsson, B. |year=1964 |title=The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid |journal=Biochim. Biophys. Acta |volume=90 |issue=207 |pages=207–210 |doi=10.1016/0304-4165(64)90145-x |pmid=14201168}}</ref> U 1971., [[John Robert Vane|Vane]] pokazao je da [[aspirin]] i slični lijekovi inhibiraju sintezu prostaglandina.<ref name="Vane">{{Cite journal |last=Vane, J. R. |date=June 23, 1971 |title=Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs |journal=Nature New Biology |volume=231 |issue=25 |pages=232–235 |doi=10.1038/newbio231232a0 |pmid=5284360}}</ref> Von Euler je 1970. godine dobio [[Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu|Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu]], koju su 1982. godine dobili i Samuelsson, Vane i Bergström. [[Elias James Corey|E. J. Corey]] dobio ju je [[Nobelova nagrada za hemiju|za hemiju]] 1990. godine, uglavnom za sintezu prostaglandina. ==Također pogledajte== *[[Eikosanoidni receptor]]i ==Reference== {{Refspisak|30em}} ==Vanjski linkovi== * {{MeshName|Eicosanoids}} {{Lipidi}} {{Eikosanoidi}} {{Prostanoidergici}} {{Leukotrienergici}} {{Kanabinoidergici}}- {{Authority control}} [[Kategorija:Eikosanoidi| ]] [[Kategorija:Prostanoidergici]] dpbqxqjp3tl4uyydav3wsaukscvoxcx 3934646 3934604 2026-10-09T21:51:31Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Eikosanoid]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934604 wikitext text/x-wiki [[File:Eicosanoid synthesis.svg|right|thumb|400px| Putevi biosinteze '''eikosanoida''' iz arahidonske kiseline: postoje paralelni putevi koji polaze od [[eikosapentaenska kiselina|eikosapentaenske kiseline]] (EPA) i [[dihomo-gama-linolenska kiselina| dihomo-gama-linolenske kiseline]] (DGLA).]] '''Eikosanoidi''' signalne su molekule, nastale [[enzim]]skom ili neenzimskom oksidacijom [[arahidonska kiselina|arahidonske kiseline]] ili drugih [[polinezasićene masne kiseline| polinezasićenih masnih kiselina]] (PUFA) koje, poput arahidonske kiseline, sadrže oko 20 atoma ugljika. Eikosanoidi predstavljaju potkategoriju [[oksilipin]]a – oksidiranih [[masne kiseline|masnih kiselina]] različitih dužina ugljikovih lanaca – a od ostalih oksilipina razlikuju se po svom izuzetnom značaju kao molekuli za [[ćelijska signalizacija|ćelijsku signalizaciju]]. Eikosanoidi djeluju u različitim fiziološkim sistemima i patološkim procesima, kao što su: pokretanje ili inhibicija [[upala]], [[alergija]], [[povišena tjelesna temperatura|groznice]] i drugih [[imunski odgovor|imunskih odgovora]]; regulacija [[pobačaj|pobačaja]] i normalnog [[porođaj|porođaja]]; doprinos percepciji [[bol|bola]]; regulacija [[ćelijski rast |rasta ćelija]]; kontrola [[krvni pritisak|krvnog pritiska]]; te modulacija regionalnog protoka krvi kroz tkiva. Obavljajući ove funkcije, eikosanoidi najčešće djeluju putem [[autokrina signalizacija|autokrine signalizacije]] (utječući na ćelije iz kojih su potekli) ili putem [[parakrina signalizacija|parakrine signalizacije]] (utječući na ćelije u neposrednoj blizini ćelija porijekla). Neki eikosanoidi, poput [[prostaglandin]]a, mogu imati i [[endokrina signalizacija|endokrinu]] ulogu, djelujući kao [[hormon]]i koji utječu na funkciju udaljenih ćelija.<ref name="tmbp">{{Cite web|url=https://themedicalbiochemistrypage.org/eicosanoids.php|title=Eicosanoid Synthesis and Metabolism: Prostaglandins, Thromboxanes, Leukotrienes, Lipoxins |publisher=The Medical Biochemistry Page|date=2024|access-date=9 April 2024}}</ref><ref>{{Cite web |date=2018-07-21 |title=15.2C: Chemistry of Hormones |url=https://med.libretexts.org/Bookshelves/Anatomy_and_Physiology/Anatomy_and_Physiology_(Boundless)/15%3A_Endocrine_System/15.2%3A_Hormones/15.2C%3A_Chemistry_of_Hormones |access-date=2024-04-09 |website=Medicine LibreTexts |language=en}}</ref> Postoji više potporodica eikosanoida, među kojima su najznačajnije prostaglandini, tromboksani, leukotrieni, lipoksini, resolvini i eoksini.<ref name=tmbp/> Za svaku potporodicu postoji mogućnost postojanja najmanje četiri odvojene serije [[metabolit]]a: dvije serije izvedene iz ω-6 polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) – arahidonske i dihomo-gama-linolenske kiseline, jedna serija izvedena iz ω-3 PUFA – eikozapentaenske kiseline, te jedna serija izvedena iz ω-9 PUFA – Meadove kiseline. Ova podjela na potporodice je važna. [[Sisari]], uključujući ljude, nisu sposobni pretvoriti ω-6 u ω-3 PUFA. Shodno tome, nivoi ω-6 i ω-3 PUFA u tkivima, kao i njihovih odgovarajućih metabolita eikosanoida, direktno zavise od količine ω-6 i ω-3 PUFA unesenih putem ishrane.<ref name="pmid18769551">{{Cite journal |vauthors=Edwards IJ, O'Flaherty JT |year=2008 |title=Omega-3 Fatty Acids and PPARgamma in Cancer |journal=PPAR Research |volume=2008 |article-number=358052 |doi=10.1155/2008/358052 |pmc=2526161 |pmid=18769551 |doi-access=free}}</ref> Budući da određeni metaboliti iz serija ω-6 i ω-3 višestruko nezasićenih masnih kiselina (PUFA) imaju gotovo dijametralno suprotna fiziološka i patološka djelovanja, često se sugerira da štetne posljedice povezane s prehranom bogatom ω-6 PUFA-ima odražavaju prekomjernu proizvodnju i aktivnost eikosanoida izvedenih iz ω-6 PUFA, dok korisni učinci povezani s prehranom bogatom ω-3 PUFA-ima odražavaju prekomjernu proizvodnju i aktivnost eikosanoida izvedenih iz ω-3 PUFA..<ref name="DeCaterina">{{Cite journal |last1=DeCaterina, R |last2=Basta, G |date=June 2001 |title=n-3 Fatty acids and the inflammatory response – biological background |journal=European Heart Journal Supplements |volume=3, Suppl D |pages=D42–D49 |doi=10.1016/S1520-765X(01)90118-X|s2cid=22691568 |doi-access=free }}</ref><ref name="Funk">{{Cite journal |last=Funk, Colin D. |date=30 November 2001 |title=Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in Eicosanoid Biology |journal=Science |volume=294 |issue=5548 |pages=1871–1875 |bibcode=2001Sci...294.1871F |doi=10.1126/science.294.5548.1871 |pmid=11729303}}</ref><ref name="Piomelli">{{Cite journal |last=Piomelli, Daniele |year=2000 |title=Arachidonic Acid |url=http://www.acnp.org/g4/GN401000059/Default.htm |journal=Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress |archive-url=https://web.archive.org/web/20060715122827/http://www.acnp.org/g4/GN401000059/Default.htm |archive-date=2006-07-15 |access-date=2006-03-03}}</ref><ref name="Soberman">{{Cite journal |last1=Soberman, Roy J. |last2=Christmas, Peter |year=2003 |title=The organization and consequences of eicosanoid signaling |journal=J. Clin. Invest. |volume=111 |issue=8 |pages=1107–1113 |doi=10.1172/JCI18338 |pmc=152944 |pmid=12697726}}</ref> Prema ovom shvatanju, suprotstavljeni efekti eikosanoida izvedenih iz ω-6 i ω-3 polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) na ključne ciljne ćelije leže u osnovi štetnih i korisnih uticaja ishrane bogate ω-6 i ω-3 PUFA na upalne i alergijske reakcije, [[ateroskleroza|aterosklerozu]], [[hipertenzija|hipertenziju]], rast tumora i niz drugih procesa. ==Nomenklatura== {{Glavni|Interakcije esencijalnih masnih kiselina#Nomenklatura serija eikozanoida}} ===Izvori masnih kiselina=== "Eikosanoid" (eicosa-dvadeset) je zajednički naziv<ref name="Beare">{{Cite web |last=Beare-Rogers |year=2001 |title=IUPAC Lexicon of Lipid Nutrition |url=http://www.iupac.org/publications/pac/2001/pdf/7304x0685.pdf |access-date=June 1, 2006}}</ref> za polinezasićene masne kiseline (PUFA) ravnog lanca, dužine 20 ugljikovih atoma, koje su metabolizirane ili na drugi način pretvorene u proizvode koji sadrže kisik. PUFA prekursori eikozanoida uključuju: * Arahidonska kiselina ('''AA'''), tj. 5''Z'',8''Z'',11''Z'',14''Z''-eikozatetraenska kiselina, je ω-6 masna kiselina sa četiri dvostruke veze u ''cis''-konfiguraciji (označenoj kao ''Z'' u ''E-Z'' notaciji), pri čemu se svaka nalazi između ugljikovih atoma 5-6, 8-9, 11-12 i 14-15 (vidi numeraciju ugljikovih atoma). * Adrenska kiselina ('''AdA'''), tj. 7''Z'',10''Z'',13''Z'',16''Z''-dokozatetraenska kiselina, je ω-6 masna kiselina sa četiri *cis*-dvostruke veze, pri čemu se svaka nalazi između ugljikovih atoma 7-8, 10-11, 13-14 i 16-17. * Eikozapentaenska kiselina ('''EPA'''), tj. 5''Z'',8''Z'',11''Z'',14''Z'',17''Z''-eikozapentaenska kiselina, jeste ω-3 masna kiselina sa pet ''cis''-dvostrukih veza, pri čemu se svaka nalazi između ugljikovih atoma 5-6, 8-9, 11-12, 14-15 i 17-18. [[Dihomo-gama-linolenska kiselina]] ('''DGLA'''), tj. 8''Z'',11''Z'',14''Z''-ikozatrienska kiselina, je ω-6 masna kiselina sa tri ''cis'' dvostruke veze, od kojih se svaka nalazi između ugljikovih atoma 8-9, 11-12 i 14-15. * [[Meadova kiselina]], tj. 5''Z'',8''Z'',11''Z''-ikozatrienska kiselina, je ω-9 masna kiselina koja sadrži tri ''cis'' dvostruke veze, od kojih se svaka nalazi između ugljikovih atoma 5-6, 8-9 i 11-12. ===Skraćenica=== Određeni ikozanoid se označava skraćenicom od četiri znaka, sastavljenom od: *dvoslovne skraćenice („LT“, „EX“ ili „PG“, kao što je opisano u nastavku),<ref>Prostaciklin – PGI – je prethodno klasifikovan kao prostaglandin i zadržava svoj stari identifikator „PGI2“.</ref> *jedno slovo A-B-C sekvence,<ref name="CyberlipidP">Eikosanoidi označeni različitim slovima razlikuju se po položaju dvostrukih veza i različitim funkcionalnim grupama vezanim za molekulski skelet. Slova približno označavaju redoslijed kojim su eikozanoidi prvi put opisani u literaturi. Za dijagrame PG [A–H] pogledajte {{Cite web |last=Cyberlipid Center |title=Prostanoids |url=http://www.cyberlipid.org/prost1/pros0001.htm |archive-url=https://web.archive.org/web/20070208145938/http://www.cyberlipid.org/prost1/pros0001.htm |archive-date=2007-02-08 |access-date=2007-02-05}}</ref> * Broj u indeksu ili obični broj koji slijedi nakon trivijalnog naziva određenog eikozanoida označava broj njegovih dvostrukih veza. Primjeri su: ** Prostanoidi izvedeni iz EPA-e imaju tri dvostruke veze (npr. PGG₃ ili PGG3), dok leukotrieni izvedeni iz EPA-e imaju pet dvostrukih veza (npr. LTB₅ ili LTB5). ** Prostanoidi izvedeni iz AA imaju dvije dvostruke veze (npr. PGG₂ ili PGG2), dok leukotrieni izvedeni iz AA imaju četiri dvostruke veze (npr. LTB₄ ili LTB4). * Hidroperoksi-, hidroksi- i okso-eikozanoidi sadrže hidroperoksi (-OOH), hidroksi (-OH) ili okso (=O) supstituent vezan za atom ugljika polinezasićene masne kiseline (PUFA) jednostrukom (-) ili dvostrukom (=) vezom. Njihovi trivijalni nazivi označavaju supstituent na sljedeći način: Hp ili HP za hidroperoksi-ostatak (npr. 5-hidroperoksi-eikozatetraenska kiselina ili 5-<u>Hp</u>ETE ili 5-<u>HP</u>ETE); H za hidroksi-ostatak (npr. 5-hidroksi-eikozatetraenska kiselina ili 5-<u>H</u>ETE); te okso- za okso-ostatak (npr. 5-okso-eikozatetraenska kiselina ili 5-<u>okso</u>-ETE ili 5-<u>okso</u>ETE). Broj njihovih dvostrukih veza naznačen je u njihovim punim i trivijalnim nazivima: hidroksi-metaboliti izvedeni iz AA imaju četiri (tj. „tetra” ili „T”) dvostruke veze (npr. 5-hidroksi-eikoza<u>tetra</u>enska kiselina ili 5-HE<u>T</u>E); hidroksi-metaboliti izvedeni iz EPA imaju pet („penta” ili „P”) dvostrukih veza (npr. 5-hidroksi-eikoza<u>penta</u>enska kiselina ili 5-HE<u>P</u>E); a hidroksi-metaboliti izvedeni iz DGLA imaju tri („tri” ili „Tr”) dvostruke veze (npr. 5-hidroksi-eikoza<u>tri</u>enska kiselina ili 5-HE<u>Tr</u>E). [[Stereohemija]] nastalih eikosanoidnih proizvoda može se razlikovati zavisno od [[metabolički put| metaboličkog puta]]. Kod prostaglandina, to se često označava grčkim slovima (npr. PGF_2α naspram PGF_2β). Za hidroperoksi- i hidroksi-eikosanoide, oznake ''S'' ili ''R'' određuju hiralnost njihovih supstituenata (npr. 5''S''-hidroksi-eikozatetraenska kiselina [također nazivana 5(''S'')-, 5S-hidroksi- i 5(S)-hidroksi-eikozatetraenska kiselina] nosi trivijalne nazive 5''S''-HETE, 5(''S'')-HETE, 5S-HETE ili 5(S)-HETE). Budući da enzimi koji stvaraju eikozanoide obično proizvode ''S''-izomere – bilo uz izraženu sklonost ili gotovo isključivo – upotreba oznaka ''S''/''R'' često se izostavlja (npr. 5''S''-HETE se označava kao 5-HETE). Ipak, određeni putevi sinteze eikosanoida stvaraju ''R''-izomere, a njihovi ''S''- i ''R''-[[izomer]]ni proizvodi mogu pokazivati drastično različita biološka djelovanja.<ref name="pmid3191990">{{Cite journal |vauthors=Rossi AG, Thomas MJ, O'Flaherty JT |year=1988 |title=Stereospecific actions of 5-hydroxyeicosatetraenoate |journal=FEBS Letters |volume=240 |issue=1–2 |pages=163–166 |doi=10.1016/0014-5793(88)80360-0 |pmid=3191990 |doi-access=free |s2cid=43027447}}</ref> Izostavljanje oznaka za ''S''/''R''-izomere može dovesti do pogrešnih zaključaka. Ovdje svi hidroperoksi i hidroksi supstituenti imaju "S"-konfiguraciju, osim ako nije drugačije naznačeno. ===Klasični eikozanoidi=== Trenutna upotreba ograničava termin eikozanoid na: *eikosanoide iz serije ω-6 izvedene iz arahidonske kiseline: **[[Hidroksieikozatetraenska kiselina|Hidroksieikozatetraenske kiseline]] ('''HETE''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ***[[5-HETE]], [[12-HETE]], [[15-hidroksieikozatetraenska kiselina]] (tj. 15-HETE), [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina]] (tj. 20-HETE) i 19-HETE. **[[Leukotrien|Leukotrieni]] ('''LT''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ***[[LTA4|LTA₄]], [[LTB4|LTB₄]], [[LTC4|LTC₄]], [[LTD4|LTD₄]] i [[LTE4|LTE₄]]. **[[Eoksin|Eoksini]] ('''EX''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ***[[EXA4|EXA₄]], [[EXC4|EXC₄]], [[EXD4|EXD₄]] i [[EXE4|EXE₄]]. **[[Prostanoid]]i koji obuhvataju nekoliko različitih vrsta: ***[[Prostaglandin]]i ('''PG''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ****[[PGG2|PGG₂]], [[PGH2|PGH₂]], [[PGE2|PGE₂]], [[PGD2|PGD₂]], [[PGF2alpha|PGF_2α]], PGA₂, PGB₂ (vidi {{slink|Specialized pro-resolving mediators|Prostaglandini i izoprostani}}). ***[[Prostaciklin]]i uključuju: ****[[PGI2|PGI₂]]. ***[[Tromboksan]]i ('''TX''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ****[[TXA2|TXA₂]] i [[TXB2|TXB₂]]. ***[[Ciklopentenon-prostaglandin]]i uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ****PGA₁, PGA₂ (vidi [[Prostanoid]], PGJ₂, Δ12-PGJ₂ i 15-deoksi-Δ12,14-PGJ₂).<ref name="pmid11301410">{{Cite journal |vauthors=Straus DS, Glass CK |year=2001 |title=Cyclopentenone prostaglandins: new insights on biological activities and cellular targets |journal=Medicinal Research Reviews |volume=21 |issue=3 |pages=185–210 |doi=10.1002/med.1006.abs |pmid=11301410}}</ref> *Eikosanoidi iz serije ω−6 izvedeni iz dihomo-gama-linolenske kiseline. Ovi [[metabolit]]i analozi su eikosanoida izvedenih iz arahidonske kiseline, ali im nedostaje [[dvostruka veza]] između ugljikovih atoma 5 i 6, te stoga imaju jednu dvostruku vezu manje od svojih analoga izvedenih iz arahidonske kiseline. To su: **PGA₁, PGE₁ i TXA₁.<ref name="pmid10682224">{{Cite journal |vauthors=Prasad KN, Hovland AR, Cole WC, Prasad KC, Nahreini P, Edwards-Prasad J, Andreatta CP |year=2000 |title=Multiple antioxidants in the prevention and treatment of Alzheimer disease: analysis of biologic rationale |journal=Clinical Neuropharmacology |volume=23 |issue=1 |pages=2–13 |doi=10.1097/00002826-200001000-00002 |pmid=10682224}}</ref><ref name="pmid24923568">{{Cite journal |vauthors=Xu Y, Qian SY |year=2014 |title=Anti-cancer activities of ω-6 polyunsaturated fatty acids |journal=Biomedical Journal |volume=37 |issue=3 |pages=112–119 |doi=10.4103/2319-4170.131378 |pmc=4166599 |pmid=24923568 |doi-access=free }}</ref> *Eikozanoidi iz serije ω−3: **[[Resolvin]]i serije E ('''RvE''') (resolvini serije D [RvD] su metaboliti ω−3 masne kiseline sa 22 ugljikova atoma, [[dokosaheksaenske kiseline]]; vidi {{slink|Specialized pro-resolving mediators|Resolvini izvedeni iz DHA}}). RvE uključuju sljedeće metabolite eikozapentaenske kiseline: ***RvE1, 18S-RvE1, RvE2 i RvE3. **Drugi eikosanoidi serije ω−3 izvedeni iz eikozapentaenske kiseline su analozi metabolita izvedenih iz ω−6 masnih kiselina, ali sadrže dvostruku vezu između ugljikovih atoma 17 i 18, te stoga imaju jednu dvostruku vezu više od svojih analoga izvedenih iz arahidonske kiseline. Oni uključuju (HEPE je hidroksieikozapentaenska kiselina): ***5-HEPE, 12-HEPE,<ref name="pmid21236358">{{Cite journal |vauthors=Gomolka B, Siegert E, Blossey K, Schunck WH, Rothe M, Weylandt KH |year=2011 |title=Analysis of omega-3 and omega-6 fatty acid-derived lipid metabolite formation in human and mouse blood samples |journal=Prostaglandins & Other Lipid Mediators |volume=94 |issue=3–4 |pages=81–87 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2010.12.006 |pmid=21236358}}</ref> 15-HEPE,<ref name="pmid17540633">{{Cite journal |vauthors=Zulfakar MH, Edwards M, Heard CM |year=2007 |title=Is there a role for topically delivered eicosapentaenoic acid in the treatment of psoriasis? |url=https://www.jle.com/10.1684/ejd.2007.0201 |journal=European Journal of Dermatology |volume=17 |issue=4 |pages=284–291 |doi=10.1684/ejd.2007.0201 |doi-broken-date=12 July 2025 |pmid=17540633}}</ref> and 20-HETE;<ref name="pmid22730630">{{Cite journal |vauthors=Caramia G |year=2012 |title=[Essential fatty acids and lipid mediators. Endocannabinoids] |journal=La Pediatria Medica e Chirurgica: Medical and Surgical Pediatrics |language=it |volume=34 |issue=2 |pages=65–72 |doi=10.4081/pmc.2012.2 |pmid=22730630 |doi-access=free}}</ref> LTA5, LTB5, LTC5, LTD5 i LTE5 (vidi {{slink|Arachidonate 5-lipoxygenase|Eicosapentaenoic acid}});<ref name="pmid26771963">{{Cite journal |vauthors=Wiktorowska-Owczarek A, Berezińska M, Nowak JZ |year=2015 |title=PUFAs: Structures, Metabolism and Functions |journal=Advances in Clinical and Experimental Medicine |volume=24 |issue=6 |pages=931–941 |doi=10.17219/acem/31243 |pmid=26771963 |doi-access=free}}</ref> PGE₃, PGD₃, PGF_3α, and Δ(17)-6-keto PGF_1α;<ref name="pmid26771963" /><ref name="pmid24996760">{{Cite journal |vauthors=Tanaka N, Yamaguchi H, Furugen A, Ogura J, Kobayashi M, Yamada T, Mano N, Iseki K |year=2014 |title=Quantification of intracellular and extracellular eicosapentaenoic acid-derived 3-series prostanoids by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry |journal=Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids |volume=91 |issue=3 |pages=61–71 |doi=10.1016/j.plefa.2014.04.005 |pmid=24996760}}</ref> PGI₃ (see {{slink|Essential fatty acid interactions|Counteraction}});<ref name="pmid26771963" /> and TXA₃ and TXB₃.<ref name="pmid26771963"/> *ω−9 serija eikosanoida **Hidroksi dobijaju se iz Meadove kiseline, metaboliziraju se u analog 5-HETE koji sadrži 3 dvostruke veze, tj. 5-HETrE (vidi {{slink|Arahidonat 5-lipoksigenaza|Mead kiselina}}). Hidroksieikozatetraenske kiseline, leukotrieni, eoksini i prostanoidi se ponekad nazivaju "klasični eikosanoidi".<ref name="vandyke">{{Cite journal |vauthors=Van Dyke TE, Serhan CN |year=2003 |title=Resolution of inflammation: a new paradigm for the pathogenesis of periodontal diseases |journal=J. Dent. Res. |volume=82 |issue=2 |pages=82–90 |doi=10.1177/154405910308200202 |pmid=12562878 |s2cid=40812937}}</ref><ref name="Serhan">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Arita M |year=2004 |title=Resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins, novel omega-3-derived mediators, and their aspirin-triggered endogenous epimers: an overview of their protective roles in catabasis |journal=Prostaglandins Other Lipid Mediat. |volume=73 |issue=3–4 |pages=155–172 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2004.03.005 |pmid=15290791}}</ref><ref name="Anderle">{{Cite journal |vauthors=Anderle P, Farmer P, Berger A, Roberts MA |year=2004 |title=Nutrigenomic approach to understanding the mechanisms by which dietary long-chain fatty acids induce gene signals and control mechanisms involved in carcinogenesis |journal=Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.) |volume=20 |issue=1 |pages=103–108 |doi=10.1016/j.nut.2003.09.018 |pmid=14698023}}</ref> ===Neklasični eikosanoidi=== Za razliku od klasičnih eikosanoida, nekoliko drugih klasa metabolita polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) nazvano je „novim”, „nalik eikosanoidima” ili „[[neklasični eikosanoidi|neklasičnim eikosanoidima]]”.<ref name="Evans">{{Cite journal |display-authors=etal |vauthors=Evans AR, Junger H, Southall MD |year=2000 |title=Isoprostanes, novel eicosanoids that produce nociception and sensitize rat sensory neurons |journal=J. Pharmacol. Exp. Ther. |volume=293 |issue=3 |pages=912–920 |doi=10.1016/S0022-3565(24)39314-0 |pmid=10869392}}</ref><ref name="O">{{Cite journal |vauthors=O'Brien WF, Krammer J, O'Leary TD, Mastrogiannis DS |year=1993 |title=The effect of acetaminophen on prostacyclin production in pregnant women |journal=Am. J. Obstet. Gynecol. |volume=168 |issue=4 |pages=1164–1169 |doi=10.1016/0002-9378(93)90362-m |pmid=8475962}}</ref><ref name="pmid11306946">{{Cite journal |vauthors=Behrendt H, Kasche A, Ebner von Eschenbach C, Risse U, Huss-Marp J, Ring J |year=2001 |title=Secretion of proinflammatory eicosanoid-like substances precedes allergen release from pollen grains in the initiation of allergic sensitization |url=http://mediatum.ub.tum.de/doc/1218757/document.pdf |journal=Int. Arch. Allergy Immunol. |volume=124 |issue=1–3 |pages=121–125 |doi=10.1159/000053688 |pmid=11306946 |s2cid=53331}}</ref><ref name="pmid10477044">{{Cite journal |display-authors=etal |vauthors=Sarau HM, Foley JJ, Schmidt DB |year=1999 |title=In vitro and in vivo pharmacological characterization of SB 201993, an eicosanoid-like LTB4 receptor antagonist with anti-inflammatory activity |journal=Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids |volume=61 |issue=1 |pages=55–64 |doi=10.1054/plef.1999.0074 |pmid=10477044}}</ref> These included the following classes: *[[Okso-eikozanoidi]] ('''okso-ETE''') uključuju sljedeće metabolite: **[[5-okso-eikozatetraenska kiselina]] (5-okso-ETE), 12-okso-ETE (vidi {{slink|12-HETE|Dalji metabolizam}}) i 15-okso-ETE, koji su metaboliti arahidonske kiseline (vidi [[15-hidroksieikozatetraenska kiselina]]), te 5-okso-ETrE, koji je metabolit Meadove kiseline (vidi {{slink|Arahidonat 5-lipoksigenaza|Meadova kiselina}}). *[[Hepoksilini]] ('''Hx''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** HxA₃ i HxB₃. *[[Lipoksini]] ('''Lx''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** LxA₄ i LxB₄ (vidi [[Specijalizovani medijatori rezolucije]]). *[[Epi-lipoksini]] ('''epi-Lx''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** 15-epi-LxA₄ (također nazvan AT-LxA₄) i 15-epi-LxB₄ (također nazvan AT-LxB₄). *[[Epoksi-eikozatrienske kiseline]] ('''EET''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET i 14,15-EET. * [[Epoksieikozatetraenska kiselina|Epoksieikozatetraenske kiseline]] ('''EEQ''') obuhvataju sljedeće [[metabolit]]e eikozapentaenske kiseline: ** 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ i 15,16-EEQ. * [[Izoprostan]]i ('''isoP''') su derivati [[polinezasićene masne kiseline|polinezasićenih masnih kiselina]] nastali neenzimskim putem, koji se proučavaju kao markeri [[oksidativni stres|oksidativnog stresa]]; One uključuju sljedeće izoprostane (isoP) izvedene iz arahidonske kiseline, koji su nazvani na osnovu strukturnih sličnosti sa prostaglandinima (PG):<ref name="pmid26670350">{{Cite journal |vauthors=Czerska M, Zieliński M, Gromadzińska J |year=2016 |title=Isoprostanes - A novel major group of oxidative stress markers |journal=International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health |volume=29 |issue=2 |pages=179–190 |doi=10.13075/ijomeh.1896.00596 |pmid=26670350 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid27422370">{{Cite journal |vauthors=Friedli O, Freigang S |year=2016 |title=Cyclopentenone-containing oxidized phospholipids and their isoprostanes as pro-resolving mediators of inflammation |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1862 |issue=4 |pages=382–392 |doi=10.1016/j.bbalip.2016.07.006 |pmid=27422370 |doi-access=free}}</ref> **D₂-isoP, E₂-isoP, A₂-isoP i J₂-isoP; te dva izoprostana koja sadrže epoksidnu grupu: 5,6-epoksiizoprostan E₂ i 5,6-epoksiizoprostan A₂. Pokazalo se da neki od ovih izoprostana posjeduju protivupalno djelovanje (pogledajte {{slink|Specializirani prorješavajući medijatori|Prostaglandini i izoprostani}}). Izofurani su neenzimatski nastali derivati polinezasićenih masnih kiselina koji sadrže strukturu [[furan]]skog prstena; proučavaju se kao pokazatelji [[oksidativni stres|oksidativnog stresa]]. Postoji 256 potencijalno različitih izomera sa furanskim prstenom koji mogu nastati iz arahidonske kiseline.<ref name="pmid27519299">{{Cite journal |vauthors=Cuyamendous C, de la Torre A, Lee YY, Leung KS, Guy A, Bultel-Poncé V, Galano JM, Lee JC, Oger C, Durand T |year=2016 |title=The novelty of phytofurans, isofurans, dihomo-isofurans and neurofurans: Discovery, synthesis and potential application |url=https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02593271/file/Cuyamendous%20Biochimie%202016%2C%2049-62_HAL.pdf |journal=Biochimie |volume=130 |pages=49–62 |doi=10.1016/j.biochi.2016.08.002 |pmid=27519299 |s2cid=1504539}}</ref> *[[Kanabinoid|Endokanabinoidi]] su određeni [[glicerolipid]]i ili [[dopamin]] [[ester]]ificirani polinezasićenim masnim kiselinama, koji aktiviraju [[kanabinoidni receptor|kanabinoidne receptore]]. Oni uključuju sljedeće spojeve esterificirane arahidonskom kiselinom: **[[Arahidonoiletanolamin]], [[2-arahidonoilglicerol]], [[2-arahidonil-gliceril-eter]], [[O-arahidonoil-etanolamin|''O''-arahidonoil-etanolamin]] i [[N-arahidonoil-dopamin|''N''-arahidonoil-dopamin]]. [[Metabolizam]] eikozapentaenske kiseline u HEPE spojeve, leukotriene, prostanoide i epoksieikozatetraenske kiseline, kao i metabolizam dihomo-gama-linolenske kiseline u prostanoide te Meadove kiseline u 5(S)-hidroksi-6E,8Z,11Z-eikozatriensku kiselinu (5-HETrE), 5-okso-6,8,11-eikozatriensku kiselinu (5-oxo-ETrE), LTA₃ i LTC₃, uključuje iste enzimske puteve koji stvaraju njihove analoge izvedene iz arahidonske kiseline. ==Biosinteza== Eikosanoidi se obično ne skladište unutar ćelija, već se [[Biosinteza|sintetiziraju]] prema potrebi. Nastaju iz [[masne kiseline|masnih kiselina]] koje čine [[ćelijska membrana|ćelijsku membranu]] i [[jedarna ovojnica|jedarnu ovojnicu]]. Ove masne kiseline moraju se osloboditi sa svojih mjesta u membrani, a zatim inicijalno metabolizirati u proizvode koji se najčešće dalje metaboliziraju različitim putevima kako bi se stvorio širok spektar proizvoda koje prepoznajemo kao bioaktivne eikosanoide. ===Mobilizacija masnih kiselina=== Biosinteza eikosanoida započinje kada se ćelija aktivira uslijed mehaničke traume, ishemije, drugih fizičkih poremećaja, napada [[patogen]]a ili djelovanjem signala iz obližnjih ćelija, tkiva ili patogena, kao što su hemotaksijski faktori, [[citokin]]i, [[faktori rasta]], pa čak i određeni eikosanoidi. Aktivirane ćelije zatim mobilišu enzime zvane fosfolipaze A2 (PLA2), koji su sposobni osloboditi ω-6 i ω-3 [[masne kiseline]] iz njihovih skladišta u ćelijskoj membrani. Ove masne kiseline esterskom vezom su vezane za SN2 poziciju membranskih [[fosfolipid]]a; PLA2 djeluju kao [[esteraza|esteraze]] i oslobađaju masnu kiselinu. Postoji nekoliko klasa PLA2 enzima, pri čemu se čini da je [[citosol]]na PLA2 tipa IV (cPLA2) odgovorna za oslobađanje masnih kiselina u mnogim situacijama ćelijske aktivacije. cPLA2 djeluje specifično na fosfolipide koji na svojoj SN2 poziciji sadrže AA, EPA ili GPLA. cPLA2 također može osloboditi lizofosfolipid koji postaje faktor aktivacije [[trombocit]]a (PAF).<ref name="University">{{Cite web |last=University of Kansas Medical Center |year=2004 |title=Eicosanoids and Inflammation |url=http://classes.kumc.edu/som/bioc801/small_group/eicosanoids/eicosanoids-2004.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20050516013327/http://classes.kumc.edu/som/bioc801/small_group/eicosanoids/eicosanoids-2004.pdf |archive-date=2005-05-16 |access-date=2007-01-05}}</ref> ===Peroksidacija i reaktivne vrste kisika=== Zatim se slobodna masna kiselina oksidira putem jednog od nekoliko puteva; pogledajte tabelu "Putevi". Putevi sinteze eikosanoida (posredstvom [[lipoksigenaza|lipoksigenaze]] ili [[ciklooksigenaza|COX-a]]) uključuju dodavanje [[kisik|molekularnog kisika]] (O₂). Iako je masna kiselina [[simetrija|simetrična]], nastali eikosanoidi su [[hiralnost (hemija)|hiralni]]; oksidacije se odvijaju uz visoku [[stereoselektivnost]] (enzimske oksidacije se smatraju praktično [[stereospecifičnost|stereospecifičnim]]). Četiri porodice [[enzim]]a pokreću katalizu pretvorbe masnih kiselina u eikosanoide ili doprinose njenom pokretanju: *[[Ciklooksigenaza|Ciklooksigenaze]] (COX): [[COX-1]] i [[COX-2]] pokreću [[metabolizam]] [[arahidonska kiselina|arahidonske kiseline]] u [[prostanoid]]e koji sadrže dvije dvostruke veze, tj. [[prostaglandin]]e (npr. PGE₂), [[prostaciklin]]e (tj. PGI₂) i [[tromboksan]]e (npr. TXA₂). Ova dva COX enzima također pokreću metabolizam: *'''a)''' [[eikozapentaenska kiselina|eikozapentaenske kiseline]] (koja ima 5 dvostrukih veza, za razliku od 4 dvostruke veze arahidonske kiseline) u prostanoidne, prostaciklinske i tromboksanske proizvode sa tri dvostruke veze, npr. PGE₃, PGI₃ i TXA₃, te *'''b)''' [[dihomo-gama-linolenska kiselina|dihomo-gama-linolenske kiseline]] (koja ima tri dvostruke veze) u prostanoidne, prostaciklinske i tromboksanske proizvode sa samo jednom dvostrukom vezom, npr. PGE₁, PGI₁ i TXA₁.<ref name="pmid26374175">{{Cite journal |vauthors=Gabbs M, Leng S, Devassy JG, Monirujjaman M, Aukema HM |year=2015 |title=Advances in Our Understanding of Oxylipins Derived from Dietary PUFAs |journal=Advances in Nutrition |volume=6 |issue=5 |pages=513–540 |doi=10.3945/an.114.007732 |pmc=4561827 |pmid=26374175}}</ref> *[[Lipoksigenaza|Lipoksigenaze]] (LOX): [[Arahidonat 5-lipoksigenaza|5-lipoksigenaza]] (5-LOX ili ALOX5) pokreće metabolizam arahidonske kiseline u 5-hidroperoksi-eikozatetraensku kiselinu (5-HpETE), koja se zatim može brzo redukovati u [[5-hidroksi-eikozatetraenska kiselina|5-hidroksi-eikozatetraensku kiselinu]] (5-HETE) ili dalje metabolizirati u [[leukotrien]]e (npr. LTB₄ i [[LTC4|LTC₄]]); 5-HETE se može oksidirati u [[5-okso-eikozatetraenska kiselina|5-okso-eikozatetraensku kiselinu]] (5-okso-ETE). Na sličan način, [[15-lipoksigenaza]] (15-lipoksigenaza 1, 15-LOX, 15-LOX1 ili ALOX15) pokreće metabolizam arahidonske kiseline u 15-HpETE, 15-HETE, [[eoksin]]e, 8,15-dihidroksi-eikozatetraensku kiselinu (tj. 8,15-DiHETE) i 15-okso-ETE, a [[12-lipoksigenaza]] (12-LOX ili ALOX12) pokreće [[metabolizam]] arahidonske kiseline u 12-HpETE, 12-HETE, [[hepoksilin]]e i 12-okso-ETE. Ovi enzimi također pokreću metabolizam: *'''a''') [[Eikozapentaenska kiselina|Eikozapentaenske kiseline]] u analoge metabolita arahidonske kiseline koji sadrže pet, umjesto četiri, dvostruke veze, npr. 5-hidroksi-eikozapentaensku kiselinu (5-HEPE), LTB₅, LTC₅, 5-okso-EPE, 15-HEPE i 12-HEPE; *'''b)''' Dihomo-γ-linolenska kiselina (koja sadrži tri dvostruke veze) pretvara se u proizvode sa tri dvostruke veze, npr. 8-hidroksi-eikozatriensku kiselinu (8-HETrE), 12-HETrE i 15-HETrE (ova masna kiselina se ne može pretvoriti u leukotriene); a Meadova kiselina (koja sadrži tri dvostruke veze) pretvara se (posredstvom enzima ALOX5) u 5-hidroperoksi-eikozatriensku kiselinu (5-HpETrE), 5-HETrE i 5-okso-HETrE. U okviru najproučavanijeg od ovih puteva, ALOX5 metaboliše eikozapentaensku kiselinu u 5-hidroperoksi-eikozapentaensku kiselinu (5-HpEPE), 5-HEPE, LTB₅ i 5-okso-EPE; svi ovi proizvodi su manje aktivni od svojih analoga izvedenih iz arahidonske kiseline. Budući da se eikozapentaenska kiselina takmiči s arahidonskom kiselinom za vezivanje za ALOX5, stvaranje metabolita eikozapentaenske kiseline dovodi do smanjenja količine [[metabolit]]a eikozatetraenske kiseline, a time i do smanjenja signalizacije posredovane tim potonjim metabolitima.<ref name="pmid26374175" /><ref name="pmid25449650">{{Cite journal |vauthors=Powell WS, Rokach J |year=2015 |title=Biosynthesis, biological effects, and receptors of hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) and oxoeicosatetraenoic acids (oxo-ETEs) derived from arachidonic acid |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=340–355 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.10.008 |pmc=5710736 |pmid=25449650}}</ref> Početni monohidroperoksi i monohidroksi proizvodi nastali djelovanjem spomenutih lipoksigenaza imaju svoje hidroperoksi i hidroksilne ostatke postavljene u "S" [[hiralnost (hemija)|hiralnu]] konfiguraciju, te se preciznije nazivaju 5''S''-HpETE, 5''S''-HETE, 12''S''-HpETE, 12''S''-HETE, 15''S''-HpETE i 15''S''-HETE. [[ALOX12B]] (tj. arahidonat 12-lipoksigenaza, tip 12R) stvara proizvode "R" hiralnosti, tj. 12''R''-HpETE i 12''R''-HETE. Slično tome, [[ALOXE3]] (tj. lipoksigenaza 3 epidermalnog tipa ili eLOX3) metaboliše arahidonsku kiselinu u 12''R''-HpETE i 12''R''-HETE; međutim, to su sporedni proizvodi koje ovaj enzim stvara samo pod ograničenim uslovima. ALOXE3 prvenstveno metaboliše arahidonsku kiselinu u hepoksiline. *[[Epoksigenaza|Epoksigenaze]]: to su enzimi [[citohrom P450]] koji stvaraju [[neklasični eikosanoidi|neklasične eikosanoidne]]] [[epoksid]]e izvedene iz: *'''a)''' arahidonske kiseline, i to: 5,6-epoksi-eikozatrienske kiseline (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET i 14,15-EET (vidi [[Epoksieikozatrienska kiselina]]); *'''b)''' Eikozapentaenska kiselina, tj. 5,6-epoksi-eikozatetraenska kiselina (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ i 17,18-EEQ (vidi [[Epoksieikozatetraenska kiselina]]); *'''c)''' Dihomo-γ-linolenska kiselina, tj. 8,9-epoksi-eikozadiena kiselina (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE i 14,15-EpEDE; i *'''d)''' Adrenična kiselina, tj. 7,8-epoksi-eikozatrienska kiselina (7,8-EpETrE), 10,11-EpETrE, 13,14-EpETrE i 16,17-EpETrE. Sve ove epokside različite ćelije i tkiva pretvaraju – ponekad brzo – u njihove dihidroksi metabolite. Naprimjer, 5,6-EET se pretvara u 5,6-dihidroksi-eikozatriensku kiselinu (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ u 8,9-dihidroksi-eikozatetraensku kiselinu (8,9-DiHETE), 11,12-EpEDE u 11,12-dihidroksi-eikozadiensku kiselinu (11,12-DiHEDE), a 16,17-EpETrE u 16,17-dihidroksi-eikozatriensku kiselinu (16,17-DiETrE).<ref name="pmid26374175" /> *[[Citokrom P450]] [[mikrosom]]ske ω-hidroksilaze: [[CYP4A11]], [[CYP4A22]], [[CYP4F2]] i [[CYP4F3]] metaboliziraju arahidonsku kiselinu prvenstveno u [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina|20-hidroksieikozatetraensku kiselinu]] (20-HETE), ali i u 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE i 19-HETE; one također metaboliziraju eikozapentaensku kiselinu prvenstveno u 20-hidroksi-eikozapentaensku kiselinu (20-HEPE), ali i u 19-HEPE.<ref name="pmid26374175"/> Dva različita enzima mogu djelovati uzastopno na polinezasićenu masnu kiselinu (PUFA) kako bi stvorila složenije metabolite. Naprimjer, ALOX5 djeluje zajedno s ALOX12 ili COX-2 tretiranim aspirinom na metaboliziranje arahidonske kiseline u [[lipoksin]]e, te s [[citokrom P450]] monooksigenazom (ili monooksigenazama), bakterijskim citokromom P450 (u inficiranim tkivima) ili COX-2 tretiranim [[aspirin]]om na metaboliziranje eikozapentaenske kiseline u [[resolvin]]e serije E (RvE) (vidi [[Specijalizirani medijatori koji podstiču rezoluciju upale]]). Kada se to dešava uz učešće enzima smještenih u različitim tipovima ćelija i uključuje prenos produkta jednog enzima u ćeliju koja koristi drugi enzim za stvaranje konačnog produkta, taj proces se naziva transćelijski [[metabolizam]] ili transćelijska biosinteza.<ref name="pmid25218301">{{Cite journal |vauthors=Capra V, Rovati GE, Mangano P, Buccellati C, Murphy RC, Sala A |year=2015 |title=Transcellular biosynthesis of eicosanoid lipid mediators |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=377–382 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.09.002 |pmid=25218301}}</ref> Oksidacija lipida štetna je za ćelije, naročito kada se odvija u blizini jedra. Postoje složeni mehanizmi za sprečavanje neželjene oksidacije. Enzimi COX, lipoksigenaze i [[fosfolipaza|fosfolipaze strogo su kontrolisani – najmanje osam proteina se aktivira radi koordinacije stvaranja leukotrijena. Nekoliko njih postoji u više [[izoforma|izoformi]].<ref name="Soberman"/> Oksidacija posredovana [[enzim]]ima COX ili lipoksigenazom dovodi do oslobađanja [[reaktivne vrste kisika|reaktivnih vrsta kisika]] (ROS), a početni proizvodi u stvaranju eikosanoida i sami su vrlo reaktivni [[peroksid]]i. LTA₄ može stvarati tkivnf [[addukt]]e s [[DNK]]. Druge reakcije lipoksigenaza uzrokuju oštećenje ćelija; studije na [[Murinae|mišjim]] modelima ukazuju na ulogu 15-lipoksigenaze u [[patogeneza|patogenezi]] [[ateroskleroza|ateroskleroze]].<ref name="Cyrus">{{Cite journal |last1=Cyrus, Tillmann |last2=Witztum |first2=Joseph L. |last3=Rader |first3=Daniel J. |last4=Tangirala |first4=Rajendra |last5=Fazio |first5=Sergio |last6=Linton |first6=Macrae F. |last7=Funk |first7=Colin D. |date=June 1999 |title=Disruption of the 12/15-lipoxygenase gene diminishes atherosclerosis in apo E–deficient mice |journal=J Clin Invest |volume=103 |issue=11 |pages=1597–1604n |doi=10.1172/JCI5897 |pmc=408369 |pmid=10359569}}</ref><ref name="Schewe">{{Cite journal |last=Schewe T. |date=Mar–Apr 2002 |title=15-lipoxygenase-1: a prooxidant enzyme |journal=Biol. Chem. |volume=383 |issue=3–4 |pages=365–374 |doi=10.1515/BC.2002.041 |pmid=12033428 |s2cid=7487557}}</ref> Proces oksidacije pri stvaranju eikosanoida je kompartmentalizovan; to ograničava štetu koju uzrokuju peroksidi. Enzimi uključeni u biosintezu eikosanoida (npr. glutation-S-transferaze, epoksid-hidrolaze i transportni proteini) pripadaju porodicama čije su funkcije uglavnom povezane sa ćelijskom detoksikacijom. To sugeriše da je signalizacija putem eikosanoida možda evoluirala iz procesa detoksikacije [[ROS|reaktivnih vrsta kisika]] (ROS). Ćelija vjerovatno ima određenu korist od stvaranja lipidnih hidroperoksida u neposrednoj blizini jedra. Prostaglandini (PG) i leukotrijeni (LT) mogu tamo signalizirati ili regulisati transkripciju DNK; LTB₄ jeste [[ligand]] za PPARα (receptor aktiviran proliferatorom [[peroksisom]]a alfa).<ref name=Funk/> ''(Pogledajte dijagram za PPAR.)'' {| width="550" style="border: 1px solid black; border-image: none;" align="center" border="0" |+'''Strukture odabranih eikosanoida''' |- | align="center"|[[File:Prostaglandin E1.svg|200px]] | colspan="2" align="center"| [[File:Thromboxane A2 acsv.svg|170px]] | align="center"| [[File:Leukotriene B4.svg|180px]] |- | align="center" | Prostaglandin E₁. Petočlani prsten je karakterističan za ovu klasu. | colspan="2" align="center"| Tromboksan A₂. Atomi kisika<br /> ušli su u prsten. | align="center"| Leukotrijen B₄. Obratiti pažnju na tri konjugovane dvostruke veze. |- | colspan="2" align="center"| [[File:Prostaglandin I2.png|200px]] | colspan="2" align="center"|[[File:Leukotriene E4.svg|200px]] |- | colspan="2" align="center"| Prostaciklin I₂. Drugi prsten ga razlikuje od prostaglandina. | colspan="2" align="center"|Leukotrien E₄, primjer cisteinil-leukotriena. |} === Putevi sinteze prostanoida === {{Glavni|Prostanoid#Biosinteza prostaglandina}} I COX-1 i COX-2 (također nazivani prostaglandin-endoperoksid sintaza-1 ([[PTGS1]]), odnosno [[PTGS2]]) metaboliziraju arahidonsku kiselinu, dodavanjem molekularnog O₂ između ugljikovih atoma 9 i 11, radi formiranja [[Organski peroksid|endoperoksidnog]] mosta između ta dva atoma, dodavanjem molekularnog O₂ na atom ugljika 15, čime nastaje 15-hidroperoksi proizvod, te stvaranjem veze ugljik-ugljik između atoma 8 i 12 radi formiranja [[ciklopentan]]skog prstena u sredini masne kiseline; pritom nastaje PGG₂, proizvod koji ima dvije dvostruke veze manje od arahidonske kiseline. 15-hidroperoksi ostatak molekule PGG₂ zatim se reducira u 15-[[Hidroksilna grupa|hidroksilni]] ostatak, čime nastaje PGH₂. PGH₂ jeste matični prostanoid iz kojeg nastaju svi ostali prostanoidi. Metabolizira se putem (vidi dijagram u članku [[Prostanoid]]): *'''a)''' puta [[prostaglandin E-sintaza|prostaglandin E-sintaze]], u kojem jedan od tri [[izoenzim]]a – [[PTGES]], [[PTGES2]] ili [[PTGES3]] – pretvara PGH₂ u PGE₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju PGA₂ i PGB₂; vidi {{slink|Prostanoid|Biosinteza prostaglandina}}); *'''b)''' PGF-sintaze, koja pretvara PGH₂ u PGF_2α; *'''c)''' [[Prostaglandin D2-sintaza|prostaglandin D₂-sintaze]], koja pretvara PGH₂ u PGD₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju 15-dPGJ₂; vidi [[Ciklopentenon-prostaglandin]]); *'''d)''' [[Tromboksan-sintaza|tromboksan-sintaze]], koja pretvara PGH₂ u TXA₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju TXB₂); i *'''e)''' [[Prostaciklin-sintaza|prostaciklin-sintaze]], koja pretvara PGH₂ u PGI₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju 6-keto-PGFα).<ref name="pmid25343148">{{Cite journal |vauthors=Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D |year=2014 |title=Cyclooxygenase pathways |journal=Acta Biochimica Polonica |volume=61 |issue=4 |pages=639–649 |doi=10.18388/abp.2014_1825 |pmid=25343148 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid25541289">{{Cite journal |vauthors=Claar D, Hartert TV, Peebles RS |year=2015 |title=The role of prostaglandins in allergic lung inflammation and asthma |journal=Expert Review of Respiratory Medicine |volume=9 |issue=1 |pages=55–72 |doi=10.1586/17476348.2015.992783 |pmc=4380345 |pmid=25541289}}</ref> Pokazalo se, ili se u nekim slučajevima pretpostavlja, da ovi putevi metabolišu eikozapentaensku kiselinu u eikosanoidne analoge navedenih proizvoda, koji sadrže tri umjesto dvije dvostruke veze, te stoga u svom nazivu nose broj 3 umjesto broja 2 (npr. PGE₃ umjesto PGE₂).<ref name="pmid20558833">{{Cite journal |vauthors=Simopoulos AP |year=2010 |title=Genetic variants in the metabolism of omega-6 and omega-3 fatty acids: their role in the determination of nutritional requirements and chronic disease risk |journal=Experimental Biology and Medicine |volume=235 |issue=7 |pages=785–795 |doi=10.1258/ebm.2010.009298 |pmid=20558833 |s2cid=207195131}}</ref> Proizvodi PGE₂, PGE₁ i PGD₂, nastali u prethodno navedenim putevima, mogu podleći spontanoj reakciji dehidratacije pri čemu redom nastaju PGA₂, PGA₁ i PGJ₂; PGJ₂ zatim može podleći spontanoj izomerizaciji, praćenoj reakcijom dehidratacije, čime sukcesivno nastaju Δ12-PGJ₂ i 15-deoksi-Δ12,14-PGJ₂.<ref name="pmid21843512">{{Cite journal |vauthors=Surh YJ, Na HK, Park JM, Lee HN, Kim W, Yoon IS, Kim DD |year=2011 |title=15-Deoxy-Δ¹²,¹⁴-prostaglandin J₂, an electrophilic lipid mediator of anti-inflammatory and pro-resolving signaling |journal=Biochemical Pharmacology |volume=82 |issue=10 |pages=1335–1351 |doi=10.1016/j.bcp.2011.07.100 |pmid=21843512}}</ref> PGH₂ sadrži prsten od pet ugljikovih atoma premošten molekularnim kisikom. Prostaglandini (PG) izvedeni iz njega izgubili su taj kisikov most i sadrže jednostruk, nezasićen prsten od pet ugljikovih atoma, izuzev [[tromboksan A2|tromboksana₂]], koji posjeduje šesteročlani prsten sastavljen od jednog atoma kisika i pet atoma ugljika. Prsten od pet ugljikovih atoma kod prostaciklina povezan je s drugim prstenom koji se sastoji od četiri atoma ugljika i jednog atoma kisika. Također, prsten od pet članova kod ciklopentenon-prostaglandina sadrži nezasićenu vezu u [[konjugirani sistem|konjugiranom sistemu]] s [[karbonilna grupa|karbonilnom grupom]], što omogućava ovim PG-ovima da stvaraju veze s raznovrsnim bioaktivnim proteinima (za više informacija pogledajte dijagrame na stranici [[Prostanoid]]). === Putevi hidroksi-eikozatetraenoata (HETE) i leukotriena (LT) === {{Glavni|Leukotrien#Sinteza|Hidroksi-eikozatetraenska kiselina|Eoksin#Funkcija}} Enzim [[5-lipoksigenaza]] (5-LO ili ALOX5) pretvara [[arahidonska kiselina|arahidonsku kiselinu]] u [[5-hidroperoksi-eikozatetraenska kiselina|5-hidroperoksi-eikozatetraensku kiselinu]] (5-HPETE), koja se može osloboditi i brzo [[redoks|reducirati]] u [[5-hidroksi-eikozatetraenska kiselina|5-hidroksi-eikozatetraensku kiselinu]] (5-HETE), djelovanjem sveprisutnih ćelijskih [[peroksidaza]] zavisnih od [[glutation|glutationa]].<ref>{{Cite journal |last1=Powell |first1=W. S. |last2=Rokach |first2=J |year=2013 |title=The eosinophil chemoattractant 5-oxo-ETE and the OXE receptor |journal=Progress in Lipid Research |volume=52 |issue=4 |pages=651–665 |doi=10.1016/j.plipres.2013.09.001 |pmc=5710732 |pmid=24056189}}</ref> Alternativno, ALOX5 koristi svoju aktivnost LTA-sintaze za pretvaranje 5-HPETE-a u leukotrien A₄ (LTA₄). LTA₄ se zatim metaboliše ili u LTB₄ pomoću leukotrien-A₄-hidrolaze ili u leukotrien C₄ (LTC₄) pomoću LTC₄-sintaze ili [[mikrosom]]ne [[glutation]] S-transferaze 2 (MGST2). Bilo koji od ova dva potonja enzima djeluje tako što vezuje sumpor tiolne (tj. SH) grupe [[cistein]]a – unutar tripeptida glutamat-cistein-glicin – za ugljik 6 molekule LTA₄, čime se formira LTC₄. Nakon oslobađanja iz matične ćelije, ostaci glutamata i glicina iz LTC₄ postepeno uklanjaju se djelovanjem gama-glutamiltransferaze i dipeptidaze, pri čemu sekvencno nastaju LTD₄ i LTE₄.<ref name="Rådmark_2015">{{Cite journal |vauthors=Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B |year=2015 |title=5-Lipoxygenase, a key enzyme for leukotriene biosynthesis in health and disease |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=331–339 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.08.012 |pmid=25152163}}</ref><ref name="pmid26066610">{{Cite journal |vauthors=Ahmad S, Thulasingam M, Palombo I, Daley DO, Johnson KA, Morgenstern R, Haeggström JZ, Rinaldo-Matthis A |year=2015 |title=Trimeric microsomal glutathione transferase 2 displays one third of the sites reactivity |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics |volume=1854 |issue=10 Pt A |pages=1365–1371 |doi=10.1016/j.bbapap.2015.06.003 |pmid=26066610}}</ref> Odluka o tome da li će nastati LTB₄ ili LTC₄ zavisi od relativnog sadržaja LTA₄-hidrolaze u odnosu na LTC₄-sintazu (ili glutation S-transferazu) u ćelijama; [[eozinofil]]i, [[mastocit]]i i alveolni [[makrofag]]i posjeduju relativno visoke razine LTC₄-sintaze i shodno tome stvaraju LTC₄ umjesto LTB₄ ili u znatno većoj mjeri nego LTB₄. 5-LOX također može djelovati u nizu sa [[citohrom]] P450 [[oksigenaza]]ma ili COX-2 tretiranim [[aspirin]]om, kako bi se stvorili rezolvini RvE1, RvE2 i 18S-RvE1 (vidi {{slink| Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale |Resolvini izvedeni iz EPA}}). [[Enzim]] arahidonat 12-lipoksigenaza (12-LO ili ALOX12) metaboliše arahidonsku kiselinu u ''S''-stereoizomer 12-hidroperoksi-kiselineeikozatetraenske kiseline (12-HPETE), koju ćelijske peroksidaze brzo redukuju u ''S''-stereo-2-hidroksieikozatetraenske kiseline (12-HETE) ili je dalje metabolišu u hepoksilinu (Hx), kao što su HxA3 i HxB.<ref>{{Cite journal |last=Pace-Asciak |first=C. R. |year=2009 |title=The hepoxilins and some analogues: A review of their biology |journal=British Journal of Pharmacology |volume=158 |issue=4 |pages=972–981 |doi=10.1111/j.1476-5381.2009.00168.x |pmc=2785520 |pmid=19422397}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Dobrian |first1=A. D. |last2=Lieb |first2=D. C. |last3=Cole |first3=B. K. |last4=Taylor-Fishwick |first4=D. A. |last5=Chakrabarti |first5=S. K. |last6=Nadler |first6=J. L. |year=2011 |title=Functional and pathological roles of the 12- and 15-lipoxygenases |journal=Progress in Lipid Research |volume=50 |issue=1 |pages=115–131 |doi=10.1016/j.plipres.2010.10.005 |pmc=3012140 |pmid=20970452}}</ref> Enzimi 15-lip[[oksigenaza]]-1 (15-LO-1 ili ALOX15) i 15-lipoksigenaza-2 (15-LO-2, ALOX15B) metaboliziraju arahidonsku kiselinu u ''S''-stereoizomer 15-hidroperoksi-eikozatetraenske kiseline (15(S)-HPETE), koju ćelijske peroksidaze brzo reduciraju u ''S''-stereoizomer 15-hidroksi-eikozatetraenske kiseline (15(S)-HETE).<ref>{{Cite journal |last1=Ivanov |first1=I |last2=Kuhn |first2=H |last3=Heydeck |first3=D |year=2015 |title=Structural and functional biology of arachidonic acid 15-lipoxygenase-1 (ALOX15) |journal=Gene |volume=573 |issue=1 |pages=1–32 |doi=10.1016/j.gene.2015.07.073 |pmc=6728142 |pmid=26216303}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Wittwer |first1=J |last2=Hersberger |first2=M |year=2007 |title=The two faces of the 15-lipoxygenase in atherosclerosis |journal=Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids |volume=77 |issue=2 |pages=67–77 |doi=10.1016/j.plefa.2007.08.001 |pmid=17869078}}</ref> 15-lipoksigenaze (posebno ALOX15) također mogu djelovati u nizu sa 5-lipoksigenazom, 12-lipoksigenazom ili COX2 tretiranim aspirinom radi stvaranja lipoksina i epi-lipoksina, ili sa P450 oksigenazama ili COX2 tretiranim aspirinom radi stvaranja resolvina E3 (vidi {{slink|Specialized pro-resolving mediators|Resolvini izvedeni iz EPA}}). Podskupina ω-[[hidroksilaza]] vezanih za [[mikrosom]]e, koje pripadaju porodici [[citohrom P450]] (CYP450), metaboliše arahidonsku kiselinu u [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina|20-hidroksieikozatetraensku kiselinu]] (20-HETE) i 19-hidroksieikozatetraensku kiselinu, putem reakcije [[omega-oksidacija|omega-oksidacije]].<ref name="Kroetz_2005">{{Cite journal |vauthors=Kroetz DL, Xu F |year=2005 |title=Regulation and inhibition of arachidonic acid omega-hydroxylases and 20-HETE formation |journal=Annual Review of Pharmacology and Toxicology |volume=45 |pages=413–438 |doi=10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045 |pmid=15822183}}</ref> === Epoksi-eikosanoidni put === Ljudske [[citorom]] P450 (CYP) epoksigenaze – CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 i CYP2S1 – metaboliziraju arahidonsku kiselinu u neklasične [[epoksi-eikozatrienska kiselina|epoksi-eikozatrienske kiseline]] (EET-ove), pretvaranjem jedne od [[dvostruka veza|dvostrukih veza]] masne kiseline u [[epoksid]], čime nastaje jedan ili više sljedećih EET-ova: 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE i 4,5-ETE.<ref name="ReferenceA">{{Cite journal |last1=Yang |first1=L |last2=Mäki-Petäjä |first2=K |last3=Cheriyan |first3=J |last4=McEniery |first4=C |last5=Wilkinson |first5=I. B. |year=2015 |title=The role of epoxyeicosatrienoic acids in the cardiovascular system |journal=British Journal of Clinical Pharmacology |volume=80 |issue=1 |pages=28–44 |doi=10.1111/bcp.12603 |pmc=4500322 |pmid=25655310}}</ref><ref name="Apr 2014">{{Cite journal |last1=Spector |first1=A. A. |last2=Kim |first2=H. Y. |year=2015 |title=Cytochrome P450 epoxygenase pathway of polyunsaturated fatty acid metabolism |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=356–365 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.07.020 |pmc=4314516 |pmid=25093613}}</ref> 14,15-EET i 11,12-EET su glavni EET koji proizvode tkiva sisara, uključujući ljudska.<ref name="Apr 2014" /><ref>{{Cite journal |last1=Fer |first1=M |last2=Dréano |first2=Y |last3=Lucas |first3=D |last4=Corcos |first4=L |last5=Salaün |first5=J. P. |last6=Berthou |first6=F |last7=Amet |first7=Y |year=2008 |title=Metabolism of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids by recombinant human cytochromes P450 |journal=Archives of Biochemistry and Biophysics |volume=471 |issue=2 |pages=116–125 |doi=10.1016/j.abb.2008.01.002 |pmid=18206980}}</ref><ref name="Pharmacol Ther 2014">{{Cite journal |last1=Shahabi |first1=P |last2=Siest |first2=G |last3=Meyer |first3=UA |last4=Visvikis-Siest |first4=S |year=2014 |title=Human cytochrome P450 epoxygenases: Variability in expression and role in inflammation-related disorders |journal=Pharmacology & Therapeutics |volume=144 |issue=2 |pages=134–161 |doi=10.1016/j.pharmthera.2014.05.011 |pmid=24882266}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Frömel |first1=T |last2=Kohlstedt |first2=K |last3=Popp |first3=R |last4=Yin |first4=X |last5=Awwad |first5=K |last6=Barbosa-Sicard |first6=E |last7=Thomas |first7=AC |last8=Lieberz |first8=R |last9=Mayr |first9=M |last10=Fleming |first10=I |year=2013 |title=Cytochrome P4502S1: A novel monocyte/macrophage fatty acid epoxygenase in human atherosclerotic plaques |journal=Basic Research in Cardiology |volume=108 |issue=1 |page=319 |doi=10.1007/s00395-012-0319-8 |pmid=23224081 |s2cid=9158244}}</ref><ref>{{Cite journal |last=Fleming |first=I |year=2014 |title=The pharmacology of the cytochrome P450 epoxygenase/soluble epoxide hydrolase axis in the vasculature and cardiovascular disease |journal=Pharmacological Reviews |volume=66 |issue=4 |pages=1106–1140 |doi=10.1124/pr.113.007781 |pmid=25244930 |s2cid=39465144}}</ref> Isti CYP enzimi, ali i CYP4A1, CYP4F8 i CYP4F12, metaboliziraju eikozapentaensku kiselinu u pet epoksidnih oblika eikozatetraenske kiseline (EEQ), i to: 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ, 8,9-EEQ i 5,6-EEQ.<ref>{{Cite journal |last1=Westphal |first1=C |last2=Konkel |first2=A |last3=Schunck |first3=WH |year=2011 |title=CYP-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease? |journal=Prostaglandins & Other Lipid Mediators |volume=96 |issue=1–4 |pages=99–108 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001 |pmid=21945326}}</ref> ==Funkcija, farmakologija i klinički značaj== U sljedećoj tabeli naveden je izbor glavnih eikozanoida koji posjeduju klinički relevantnu biološku aktivnost, ćelijskih receptora (vidi [[Površinskoćelijski receptor]]) koje oni stimulišu ili – tamo gdje je to naznačeno – blokiraju (antagoniziraju), kako bi ostvarili tu aktivnost, nekih od glavnih funkcija koje regulišu (bilo da ih podstiču ili inhibiraju) kod ljudi i mišjih modela, te nekih aspekata njihove povezanosti s bolestima kod ljudi. {| class="wikitable" |- ! Eikosanoid !! Ciljni receptori !! Regulirane funkcije !! Klinički značaj |- | PGE₂ || [[PTGER1]], [[PTGER2]], [[PTGER3]], [[PTGER4]] || [[upala]]; povišena tjelesna temperatura; percepcija bola; [[alodinija]]; [[porođaj]] || [[NSAIL]] inhibiraju njegovu proizvodnju radi smanjenja upale, povišene temperature i bola; koristi se za poticanje porođaja; [[abortifacijens]]]]<ref name="pmid25541289"/><ref name="pmid17767353">{{Cite journal |vauthors=Matsuoka T, Narumiya S |year=2007 |title=Prostaglandin receptor signaling in disease |journal=TheScientificWorldJournal |volume=7 |pages=1329–1347 |doi=10.1100/tsw.2007.182 |pmc=5901339 |pmid=17767353 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid24941907">{{Cite journal |vauthors=Thomas J, Fairclough A, Kavanagh J, Kelly AJ |year=2014 |title=Vaginal prostaglandin (PGE2 and PGF2a) for induction of labour at term |journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews |volume=2014 |issue=6 |article-number=CD003101 |doi=10.1002/14651858.CD003101.pub3 |pmc=7138281 |pmid=24941907}}</ref> |- | PGD₂ || [[Prostaglandin DP1 receptor|Prostaglandinski DP1 receptor]] 1, [[Prostaglandinski DP2 receptor|Prostaglandin DP2 receptor]] || alergijske reakcije; alodinija; rast kose || NSAIL mogu djelovati na njega radi inhibicije alodinije i gubitka kose muškog tipa<ref name="pmid25541289" /><ref name="pmid27424565">{{Cite journal |vauthors=Rossi A, Anzalone A, Fortuna MC, Caro G, Garelli V, Pranteda G, Carlesimo M |year=2016 |title=Multi-therapies in androgenetic alopecia: review and clinical experiences |journal=Dermatologic Therapy |volume=29 |issue=6 |pages=424–432 |doi=10.1111/dth.12390 |pmid=27424565 |hdl-access=free |hdl=11573/877469 |s2cid=45963890}}</ref><ref name="pmid22440736">{{Cite journal |vauthors=Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, Loy DE, Zhao T, Blatt HB, Stanton DC, Carrasco L, Ahluwalia G, Fischer SM, FitzGerald GA, Cotsarelis G |year=2012 |title=Prostaglandin D2 inhibits hair growth and is elevated in bald scalp of men with androgenetic alopecia |journal=Science Translational Medicine |volume=4 |issue=126 |pages=126ra34 |doi=10.1126/scitranslmed.3003122 |pmc=3319975 |pmid=22440736}}</ref><ref name="pmid15369681">{{Cite journal |vauthors=Hata AN, Breyer RM |year=2004 |title=Pharmacology and signaling of prostaglandin receptors: multiple roles in inflammation and immune modulation |journal=Pharmacology & Therapeutics |volume=103 |issue=2 |pages=147–166 |doi=10.1016/j.pharmthera.2004.06.003 |pmid=15369681}}</ref><ref name="pmid26748744">{{Cite journal |vauthors=Figueiredo-Pereira ME, Corwin C, Babich J |year=2016 |title=Prostaglandin J2: a potential target for halting inflammation-induced neurodegeneration |journal=Annals of the New York Academy of Sciences |volume=1363 |issue=1 |pages=125–137 |bibcode=2016NYASA1363..125F |doi=10.1111/nyas.12987 |pmc=4801700 |pmid=26748744}}</ref> |- | TXA₂ || [[Tromboksanski receptor]]i α i β || agregacija krvnih [[trombocit]]a; [[zgrušavanje krvi]]; alergijske reakcije || NSAIL inhibiraju njegovu proizvodnju kako bi smanjili učestalost [[moždani udar|moždanih]] i [[srčani udar|srčanih udara]]<ref name="pmid25541289"/><ref name="pmid26621246">{{Cite journal |vauthors=Hoxha M, Buccellati C, Capra V, Garella D, Cena C, Rolando B, Fruttero R, Carnevali S, Sala A, Rovati GE, Bertinaria M |year=2016 |title=In vitro pharmacological evaluation of multitarget agents for thromboxane prostanoid receptor antagonism and COX-2 inhibition |url=https://iris.unito.it/retrieve/handle/2318/1551575/113257/Pharmacol%20res%20_open_access.pdf |journal=Pharmacological Research |volume=103 |pages=132–143 |doi=10.1016/j.phrs.2015.11.012 |pmid=26621246 |hdl=2318/1551575|s2cid=12881002 }}</ref> |- | PGI₂ || [[Prostaciklinski receptor]] || agregacija [[trombocit]]a, kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova || analozi PGI₂ koji se koriste za liječenje vaskularnih poremećaja kao što su [[plućna hipertenzija]], [[Raynaudov sindrom]] i [[Buergerova bolest]]<ref name="pmid27465880">{{Cite journal |vauthors=Cruz JE, Ward A, Anthony S, Chang S, Bae HB, Hermes-DeSantis ER |year=2016 |title=Evidence for the Use of Epoprostenol to Treat Raynaud's Phenomenon With or Without Digital Ulcers: A Review of the Literature |journal=The Annals of Pharmacotherapy |volume=50 |issue=12 |pages=1060–1067 |doi=10.1177/1060028016660324 |pmid=27465880 |s2cid=38333954}}</ref><ref name="pmid26748508">{{Cite journal |vauthors=O'Connell C, Amar D, Boucly A, Savale L, Jaïs X, Chaumais MC, Montani D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O |year=2016 |title=Comparative Safety and Tolerability of Prostacyclins in Pulmonary Hypertension |journal=Drug Safety |volume=39 |issue=4 |pages=287–294 |doi=10.1007/s40264-015-0365-x |pmid=26748508 |s2cid=24852012}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Cacione |first1=Daniel G. |last2=Macedo |first2=Cristiane R. |last3=do Carmo Novaes |first3=Frederico |last4=Baptista-Silva |first4=Jose Cc |date=4 May 2020 |title=Pharmacological treatment for Buerger's disease |journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews |volume=5 |issue=5 |article-number=CD011033 |doi=10.1002/14651858.CD011033.pub4 |issn=1469-493X |pmc=7197514 |pmid=32364620}}</ref> |- | 15-d-Δ12,14-PGJ₂ || [[PPARγ]], [[Prostaglandinski receptor DP2]] || inhibira upalu i rast ćelija || inhibira različite upalne odgovore na životinjskim modelima; strukturni model za razvoj protivupalnih sredstava<ref name="pmid11301410" /><ref name="pmid15369681" /><ref name="pmid26748744" /> |- | 20-HETE || ? || vazokonstrikcija, inhibira trombocite || [[mutacije]] koje dovode do inaktivacije enzima [[CYP2U1]] (odgovornog za stvaranje 20-HETE) povezane su sa [[nasljedna spazamska paraliza|nasljednom spazamskom paraplegijom]]<ref name="pmid24337409">{{Cite journal |vauthors=Citterio A, Arnoldi A, Panzeri E, D'Angelo MG, Filosto M, Dilena R, Arrigoni F, Castelli M, Maghini C, Germiniasi C, Menni F, Martinuzzi A, Bresolin N, Bassi MT |year=2014 |title=Mutations in CYP2U1, DDHD2 and GBA2 genes are rare causes of complicated forms of hereditary spastic paraparesis |url=https://air.unimi.it/bitstream/2434/421160/2/Citterio%20J%20Neurol%202014.pdf |journal=Journal of Neurology |volume=261 |issue=2 |pages=373–381 |doi=10.1007/s00415-013-7206-6 |pmid=24337409 |hdl=2434/421160 |s2cid=19189811}}</ref> |- | 5-Okso-ETE || [[OXER1]] || hemotaktsijski faktor i aktivator eozinofila || potrebna su istraživanja kako bi se utvrdilo da li inhibicija njegove proizvodnje ili djelovanja sprečava alergijske reakcije<ref name="pmid25449650" /> |- | LTB₄ || [[LTB4R]], [[LTB4R2]] || [[hemotaksija|hemotaksijski]] faktor i aktivator [[leukocit]]a; [[upala]] || dosadašnja istraživanja nisu pokazala jasne koristi od primjene antagonista LTB₄ receptora kod upalnih bolesti kod ljudi <ref name="pmid25572555">{{Cite journal |vauthors=Liu M, Yokomizo T |year=2015 |title=The role of leukotrienes in allergic diseases |journal=Allergology International |volume=64 |issue=1 |pages=17–26 |doi=10.1016/j.alit.2014.09.001 |pmid=25572555 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid21771892">{{Cite journal |vauthors=Bäck M, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE |year=2011 |title=International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXIV: leukotriene receptor nomenclature, distribution, and pathophysiological functions |journal=Pharmacological Reviews |volume=63 |issue=3 |pages=539–584 |doi=10.1124/pr.110.004184 |pmid=21771892 |doi-access=free |s2cid=5563700}}</ref><ref name="pmid24588652">{{Cite journal |vauthors=Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE |year=2014 |title=Update on leukotriene, lipoxin and oxoeicosanoid receptors: IUPHAR Review 7 |journal=British Journal of Pharmacology |volume=171 |issue=15 |pages=3551–3574 |doi=10.1111/bph.12665 |pmc=4128057 |pmid=24588652}}</ref> |- | LTC₄ || [[CYSLTR1]], [[CYSLTR2]], [[GPR17]] || vaskularna propusnost; kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova; [[alergija]] || antagonisti CYSLTR1 koji se koriste kod [[astma|astme]], kao i kod drugih alergijskih i alergoidnih reakcija <ref name="pmid26385352">{{Cite journal |vauthors=Cingi C, Muluk NB, Ipci K, Şahin E |year=2015 |title=Antileukotrienes in upper airway inflammatory diseases |journal=Current Allergy and Asthma Reports |volume=15 |issue=11 |article-number=64 |doi=10.1007/s11882-015-0564-7 |pmid=26385352 |s2cid=38854822}}</ref><ref name="pmid20886028">{{Cite journal |vauthors=Nettis E, D'Erasmo M, Di Leo E, Calogiuri G, Montinaro V, Ferrannini A, Vacca A |year=2010 |title=The employment of leukotriene antagonists in cutaneous diseases belonging to allergological field |journal=Mediators of Inflammation |volume=2010 |pages=1–6 |doi=10.1155/2010/628171 |pmc=2945673 |pmid=20886028 |doi-access=free}}</ref> |- | LTD₄ || [[CYSLTR1]], [[CYSLTR2]], [[GPR17]] || vaskularna propusnost; [[mišićna kontrakcija|kontrakcija glatkih mišića]] krvnih sudova; alergija || antagonisti CYSLTR1 koji se koriste kod astme, kao i kod drugih alergijskih i reakcija sličnih alergijskim<ref name="pmid25572555" /> |- | LTE₄ || [[GPR99]] || povećava vaskularnu propusnost i lučenje [[mucin]]a u disajnim putevima || smatra se da doprinosi astmi, kao i drugim alergijskim i reakcijama sličnim alergijskim <ref name="pmid23504326">{{Cite journal |vauthors=Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF |year=2013 |title=Identification of GPR99 protein as a potential third cysteinyl leukotriene receptor with a preference for leukotriene E4 ligand |journal=The Journal of Biological Chemistry |volume=288 |issue=16 |pages=10967–10972 |doi=10.1074/jbc.C113.453704 |pmc=3630866 |pmid=23504326 |doi-access=free}}</ref> |- | LxA₄ || [[FPR2]] || inhibira funkcije proupalnih ćelija || Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale – klasa supresora upalne reakcije <ref name="pmid25895638">{{Cite journal |vauthors=Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A |year=2015 |title=Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation |journal=European Journal of Pharmacology |volume=760 |pages=49–63 |doi=10.1016/j.ejphar.2015.03.083 |pmid=25895638}}</ref><ref name="pmid16968948">{{Cite journal |vauthors=Chiang N, Serhan CN, Dahlén SE, Drazen JM, Hay DW, Rovati GE, Shimizu T, Yokomizo T, Brink C |year=2006 |title=The lipoxin receptor ALX: potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo |journal=Pharmacological Reviews |volume=58 |issue=3 |pages=463–487 |doi=10.1124/pr.58.3.4 |pmid=16968948 |s2cid=6496181}}</ref> |- | LxB₄ || [[FPR2]], [[GPR32]], [[AHR]] || inhibira funkcije proupalnih ćelija || Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale (klasa supresora upalne reakcije)<ref name="pmid25895638" /><ref name="pmid16968948" /> |- | RvE1 || [[CMKLR1]], inhibira [[BLT]], [[TRPV1]], [[TRPV3]], [[NMDAR]], [[TNFR]] || inhibira funkcije proinflamatornih ćelija || Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale (klasa supresora upalne reakcije); takođe suzbija percepciju bola <ref name="pmid25052386">{{Cite journal |vauthors=Qu Q, Xuan W, Fan GH |year=2015 |title=Roles of resolvins in the resolution of acute inflammation |journal=Cell Biology International |volume=39 |issue=1 |pages=3–22 |doi=10.1002/cbin.10345 |pmid=25052386 |s2cid=10160642}}</ref><ref name="pmid26339646">{{Cite journal |vauthors=Lim JY, Park CK, Hwang SW |year=2015 |title=Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain |journal=BioMed Research International |volume=2015 |article-number=830930 |doi=10.1155/2015/830930 |pmc=4538417 |pmid=26339646 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid25359497">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD |year=2015 |title=Lipid mediators in the resolution of inflammation |journal=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology |volume=7 |issue=2 |article-number=a016311 |doi=10.1101/cshperspect.a016311 |pmc=4315926 |pmid=25359497}}</ref> |- | RvE2 || [[CMKLR1]], [[antagonist receptora]] [[BLT]] || inhibira funkcije proupalnih ćelija || klasa specijalizovanih prorezolutornih medijatora koji suzbijaju upalnu reakciju <ref name="pmid25895638" /><ref name="pmid16968948" /><ref name="pmid25359497" /><ref name="pmid23747022">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Chiang N |year=2013 |title=Resolution phase lipid mediators of inflammation: agonists of resolution |journal=Current Opinion in Pharmacology |volume=13 |issue=4 |pages=632–640 |doi=10.1016/j.coph.2013.05.012 |pmc=3732499 |pmid=23747022}}</ref> |- | 14,15-EET || ? || [[vazodilatacija]], inhibira [[trombocit]]e i proupalne ćelije || uloga/e u bolestima kod ljudi još uvijek nije/su dokazana/e <ref name="pmid25655310">{{Cite journal |vauthors=Yang L, Mäki-Petäjä K, Cheriyan J, McEniery C, Wilkinson IB |year=2015 |title=The role of epoxyeicosatrienoic acids in the cardiovascular system |journal=British Journal of Clinical Pharmacology |volume=80 |issue=1 |pages=28–44 |doi=10.1111/bcp.12603 |pmc=4500322 |pmid=25655310}}</ref><ref>{{ClinicalTrialsGov|NCT00847899|Evaluation of Soluble Epoxide Hydrolase (s-EH) Inhibitor in Patients With Mild to Moderate Hypertension and Impaired Glucose Tolerance}}</ref> |} ===Prostanoidi=== {{glavni|Prostaglandin|Prostaciklin|Tromboksan}} Poznato je da mnogi prostanoidi posreduju u lokalnim simptomima [[upala|upale]]: [[vazokonstrikcija|vazokonstrikciji]] ili [[vazodilatacija|vazodilataciji]], [[koagulacija|koagulaciji]], [[bol|bolu]] i [[povišena tjelesna temperatura|povišenoj tjelesnoj temperaturi]]. Inhibicija COX-1 i/ili inducibilnih [[izoforma|izoformi]] COX-2 glavna je karakteristika [[NSAIL|NSAIL-a]] (nesteroidnih antiupalnih lijekova), kao što je [[aspirin]]. Prostanoidi također aktiviraju PPAR_γ članove porodice steroidnih/tiroidnih [[jedarni receptor|jedarnih hormonskih receptora]] i direktno utiču na [[transkripcija (genetika)|transkripciju gena]].<ref name="Bos">{{Cite journal |vauthors=Bos C, Richel D, Ritsema T, Peppelenbosch M, Versteeg H |year=2004 |title=Prostanoids and prostanoid receptors in signal transduction |journal=Int J Biochem Cell Biol |volume=36 |issue=7 |pages=1187–1205 |doi=10.1016/j.biocel.2003.08.006 |pmid=15109566}}</ref> Prostanoidi imaju brojne druge značaje za kliničku medicinu, što potvrđuje njihova primjena, kao i primjena njihovih stabilnijih farmakoloških analoga te antagonista njihovih receptora, kako je prikazano u sljedećoj tabeli. {| class="wikitable" |- ! Lijek !! Tip !! Medicinsko stanje ili upotreba !! !! Lijek !! Tip !! Medicinsko stanje ili upotreba |- | [[Alprostadil]] || [[PGE1|PGE₁]] || [[Erektilna disfunkcija]], održavanje prohodnosti [[ductus arteriosus|ductus arteriosusa]] kod [[fetus|fetusa]] || || [[Beraprost]] || Analog PGI₂ || [[Plućna hipertenzija]], prevencija [[reperfuzijska povreda|reperfuzijske povrede]] |- | [[Bimatoprost]] || Analog PGF_2α || [[Glaukom]], [[okularna hipertenzija]] || || [[Karboprost]] || Analog PGF_2α || Indukcija porođaja, abortivno sredstvo u ranoj trudnoći |- | [[Dinoproston]] || PGE₂ || Indukcija porođaja || || [[Iloprost]] || Analog PGI₂ || [[Hipertenzija plućne arterije]] |- | [[Latanoprost]] || Analog PGF_2α || [[Glaukom]], [[okularna hipertenzija]] || || [[Misoprostol]] || Analog PGE₁ || [[čir na želucu|Želučani čirevi]], [[indukcija porođaja]], [[abortivno sredstvo]] |- | [[Travoprost]] || Analog PGF_2α || [[Glaukom]], [[okularna hipertenzija]] || || [[U46619]] || Analog TX dužeg djelovanja || Samo za istraživanje |- |} ===Prostaglandini ciklopentenonskog tipa=== {{glavni|Prostaglandini ciklopentenonskog tipa}} PGA₁, PGA₂, PGJ₂, Δ12-PGJ₂ i 15-deoksi-Δ12,14-PGJ₂ ispoljavaju širok spektar protivupalnih i rezolucijskih (pro-rezolucijskih) djelovanja na upalu u različitim životinjskim modelima.<ref name="pmid21843512" /> Stoga se čini da djeluju na način sličan [[specijalizirani medijator upalne rezolucije|specijaliziranim medijatorima rezolucije upale]] (SPM), iako se jedan od njihovih mehanizama djelovanja – stvaranje [[kovalentna veza| kovalentnih veza]] sa ključnim signalnim proteinima – razlikuje od mehanizama specijalizovanih medijatora rezolucije upale. ===HETE i okso-ETE=== {{glavni|5-Hidroksieikozatetraenska kiselina|5-Okso-eikozatetraenska kiselina|12-Hidroksieikozatetraenska kiselina|15-Hidroksieikozatetraenska kiselina|20-Hidroksieikozatetraenska kiselina}} Kao što je navedeno na njihovim pojedinačnim Wikipedia stranicama, [[5-hidroksieikozatetraenska kiselina]] (koja, poput 5-okso-eikozatetraenske kiseline, djeluje putem receptora OXER1), [[5-okso-eikozatetraenska kiselina]], [[12-hidroksieikozatetraenska kiselina]], [[15-hidroksieikozatetraenska kiselina]] i [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina]] pokazuju brojne aktivnosti u životinjskim i ljudskim ćelijama, kao i u [[modelni organizam|životinjskim modelima]], a koje su povezane, naprimjer, sa upalom, alergijskim reakcijama, rastom ćelija raka, protokom krvi u tkivima i/ili krvnim pritiskom. Međutim, njihova funkcija i značaj za ljudsku fiziologiju i patologiju još uvijek nisu utvrđeni. ===Leukotrieni=== {{glavni|Leukotrien}} Tri cisteinil-leukotriena – LTC₄, LTD₄ i LTE₄ – snažni su bronhokonstriktori, uzročnici povećane vaskularne propusnosti u postkapilarnim venulama i stimulatori lučenja sluzi; oslobađaju se iz plućnog tkiva astmatičara izloženih specifičnim alergenima. Imaju patofiziološku ulogu u različitim vrstama reakcija preosjetljivosti neposrednog tipa.<ref name="Samuelsson83">{{Cite journal |last=Samuelsson B |date=May 1983 |title=Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation |journal=Science |volume=220 |issue=4597 |pages=568–575 |bibcode=1983Sci...220..568S |doi=10.1126/science.6301011 |pmid=6301011}}</ref> Lijekovi koji blokiraju njihovu aktivaciju receptora [[CYSLTR1]] – konkretno [[montelukast]], [[zafirlukast]] i [[pranlukast]] – koriste se klinički kao terapija održavanja kod [[astma|astme]] i [[rinitis|rinitisa]] izazvanih alergenima, [[astma|astme]] i [[rinitis]]a izazvanih [[nesteroidni antiinflamatorni lijek|nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima]] (vidjeti [[respiratorna bolest pogoršana aspirinom]]); astme izazvane fizičkim naporom i hladnim zrakom (vidjeti [[bronhokonstrikcija izazvana fizičkim naporom]]); te [[apneja u snu|apneje u snu]] kod djece uslijed hipertrofije adenoida i [[krajnik]]a.<ref name="pmid21936577">{{Cite journal |vauthors=Haeggström JZ, Funk CD |year=2011 |title=Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease |url=https://zenodo.org/record/3424215 |journal=Chemical Reviews |volume=111 |issue=10 |pages=5866–5898 |doi=10.1021/cr200246d |pmid=21936577 }}{{Dead link|date=February 2024 |bot=InternetArchiveBot |fix-attempted=yes }}</ref><ref name="pmid24313690">{{Cite journal |vauthors=Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS |year=2014 |title=5-lipoxygenase: a promising drug target against inflammatory diseases-biochemical and pharmacological regulation |journal=Current Drug Targets |volume=15 |issue=4 |pages=410–422 |doi=10.2174/1389450114666131209110745 |pmid=24313690}}</ref><ref name="pmid26980339">{{Cite journal |vauthors=Kar M, Altıntoprak N, Muluk NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C |date=March 2016 |title=Antileukotrienes in adenotonsillar hypertrophy: a review of the literature |journal=European Archives of Oto-Rhino-Laryngology |volume=273 |issue=12 |pages=4111–4117 |doi=10.1007/s00405-016-3983-8 |pmid=26980339 |s2cid=31311115}}</ref><ref name="pmid26678823">{{Cite journal |vauthors=Oussalah A, Mayorga C, Blanca M, Barbaud A, Nakonechna A, Cernadas J, Gotua M, Brockow K, Caubet JC, Bircher A, Atanaskovic M, Demoly P, K Tanno L, Terreehorst I, Laguna JJ, Romano A, Guéant JL |date=April 2016 |title=Genetic variants associated with drugs-induced immediate hypersensitivity reactions: a PRISMA-compliant systematic review |url=https://archive-ouverte.unige.ch/unige:83795/ATTACHMENT01 |journal=Allergy |volume=71 |issue=4 |pages=443–462 |doi=10.1111/all.12821 |pmid=26678823 |doi-access=free |s2cid=13352894 |archive-url=https://web.archive.org/web/20241211021627/https://archive-ouverte.unige.ch/unige:83795/ATTACHMENT01 |archive-date=11. 12. 2024 |access-date=9. 10. 2026 |url-status=dead}}</ref> Kada se kombinuju sa terapijom antihistaminicima, takođe se čine korisnim za liječenje urtikarijskih oboljenja, kao što je [[koprivnjača]].<ref name="pmid25515967">{{Cite journal |vauthors=Mitchell S, Balp MM, Samuel M, McBride D, Maurer M |year=2015 |title=Systematic review of treatments for chronic spontaneous urticaria with inadequate response to licensed first-line treatments |journal=International Journal of Dermatology |volume=54 |issue=9 |pages=1088–1104 |doi=10.1111/ijd.12727 |pmid=25515967 |s2cid=23250789}}</ref> ===Lipoksini i epilipoksini=== {{glavni|Lipoksin}} LxA₄, LxB₄, 15-epi-LxA₄ i 15-epi-LxB₄, poput ostalih predstavnika klase eikosanoida poznatih kao [[specijalizovani medijatori za rezoluciju upale]], posjeduju protivupalno djelovanje i podstiču povlačenje upale. U [[randomizirano kontrolisano ispitivanje|randomiziranom kontrolisanom ispitivanju]] provedenom na 60 dojenčadi, AT-LxA₄ i relativno stabilan analog LxB₄ (15-''R/S''-metil-LxB₄) smanjili su težinu [[ekcem]]a<ref name="pmid22834636">{{Cite journal |vauthors=Wu SH, Chen XQ, Liu B, Wu HJ, Dong L |year=2013 |title=Efficacy and safety of 15(R/S)-methyl-lipoxin A(4) in topical treatment of infantile eczema |journal=The British Journal of Dermatology |volume=168 |issue=1 |pages=172–178 |doi=10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x |pmid=22834636 |s2cid=31721094}}</ref> and, in another study, inhaled LXA₄ smanjena bronhoprovokacija izazvana supstancom LTC₄ kod pacijenata sa astmom.<ref name="pmid26688348">{{Cite journal |vauthors=Basil MC, Levy BD |year=2016 |title=Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation |journal=Nature Reviews. Immunology |volume=16 |issue=1 |pages=51–67 |doi=10.1038/nri.2015.4 |pmc=5242505 |pmid=26688348}}</ref> ===Eoksini=== {{glavni|Eoksin}} Eoksini (EXC₄, EXD₄, EXE₅) opisani su nedavno. Oni podstiču vaskularnu propustljivost u ''[[ex vivo]]'' modelnom sistemu ljudskog vaskularnog [[endotel]]a,<ref name="Primary eosinophils and mast cells">{{Cite journal |vauthors=Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, Griffiths W, Backman L, Edenius C, Lindbom L, Björkholm M, Claesson HE |date=January 2008 |title=Eoxins are proinflammatory arachidonic acid metabolites produced via the 15-lipoxygenase-1 pathway in human eosinophils and mast cells |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=105 |issue=2 |pages=680–685 |bibcode=2008PNAS..105..680F |doi=10.1073/pnas.0710127105 |pmc=2206596 |pmid=18184802 |doi-access=free}}</ref> i u manjoj studiji na 32 dobrovoljca, također proizvodnja EXC₄ od strane [[eozinofil]]a izolovanih od osoba s teškim oblikom astme i intolerancijom na [[aspirin]] bila je veća nego kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata s blagim oblikom astme; sugerira se da ovi nalazi ukazuju na to da eoksini imaju proupalno djelovanje te da su stoga potencijalno uključeni u različite alergijske reakcije.<ref name="pmid23921438">{{Cite journal |vauthors=James A, Daham K, Backman L, Brunnström A, Tingvall T, Kumlin M, Edenius C, Dahlén SE, Dahlén B, Claesson HE |year=2013 |title=The influence of aspirin on release of eoxin C4, leukotriene C4 and 15-HETE, in eosinophilic granulocytes isolated from patients with asthma |journal=Int. Arch. Allergy Immunol. |volume=162 |issue=2 |pages=135–142 |doi=10.1159/000351422 |pmid=23921438 |s2cid=29180895}}</ref> Production of eoxins by Reed–Sternberg cells has also led to suggestion that they are involved in [[Hodgkins disease]].<ref name="pmid19130894">{{Cite journal |vauthors=Claesson HE |year=2009 |title=On the biosynthesis and biological role of eoxins and 15-lipoxygenase-1 in airway inflammation and Hodgkin lymphoma |journal=Prostaglandins & Other Lipid Mediators |volume=89 |issue=3–4 |pages=120–125 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003 |pmid=19130894}}</ref> Međutim, klinički značaj eoksina još uvijek nije dokazan. ===Metaboliti resolvina iz eikozapentaenske kiseline=== {{glavni|Resolvin}} RvE1, 18S-RvE1, RvE2 i RvE3, poput ostalih članova klase eikosanoida poznatih kao specijalizovani medijatori za rezoluciju upale, posjeduju protivupalno djelovanje i sposobnost suzbijanja upale. Sintetski analog spoja RvE1 trenutno prolazi kroz III fazu kliničkog ispitivanja (vidi [[Faze kliničkog istraživanja]]) radi liječenja [[sindrom suhog oka|sindroma suhog oka]] uzrokovanog upalom; pored ove studije, u toku su i druga klinička ispitivanja (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 i NCT02329743) u kojima se koristi analog RvE1 za liječenje različitih oboljenja oka.<ref name="pmid26688348"/> RvE1 je također predmet kliničkih razvojnih studija za liječenje neurodegenerativnih bolesti i [[gubitak sluha| gubitka sluha]].<ref name="pmid25857211">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Chiang N, Dalli J |year=2015 |title=The resolution code of acute inflammation: Novel pro-resolving lipid mediators in resolution |journal=Seminars in Immunology |volume=27 |issue=3 |pages=200–215 |doi=10.1016/j.smim.2015.03.004 |pmc=4515371 |pmid=25857211}}</ref> ===Ostali metaboliti eikozapentaenske kiseline=== [[Metabolit]]i eikozapentaenske kiseline koji su analozi odgovarajućih prostanoida, HETE-a i leukotriena (LT) izvedenih iz arahidonske kiseline uključuju: prostanoide serije 3 (npr. PGE₃, PGD₃, PGF_3α, PGI₃ i TXA₃), hidroksieikozapentaenske kiseline (npr. 5-HEPE, 12-HEPE, 15-HEPE i 20-HEPE) te leukotriene serije 5 (npr. LTB₅, LTC₅, LTD₅ i LTE₅). Za mnoge prostanoide serije 3, hidroksieikozapentaenske kiseline i leukotriene serije 5 pokazalo se ili se pretpostavlja da su slabiji stimulatori ciljnih ćelija i tkiva u odnosu na njihove analoge izvedene iz arahidonske kiseline. Smatra se da oni smanjuju djelovanje analoga izvedenih iz arahidonata tako što njihovu proizvodnju zamjenjuju proizvodnjom slabijih analoga.<ref name="pmid25263947">{{Cite journal |vauthors=Guichardant M, Calzada C, Bernoud-Hubac N, Lagarde M, Véricel E |year=2015 |title=Omega-3 polyunsaturated fatty acids and oxygenated metabolism in atherothrombosis |url=http://www.hal.inserm.fr/inserm-01072309/document |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=485–495 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.09.013 |pmid=25263947}}</ref><ref name="pmid25008763">{{Cite journal |vauthors=Calder PC |year=2014 |title=Biomarkers of immunity and inflammation for use in nutrition interventions: International Life Sciences Institute European Branch work on selection criteria and interpretation |journal=Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets |volume=14 |issue=4 |pages=236–244 |doi=10.2174/1871530314666140709091650 |pmid=25008763}}</ref> Nisu opisani ekvivalenti eoksina izvedeni iz eikozapentaenske kiseline. ===Epoksieikozanoidi=== {{glavni|Epoksieikozatrienska kiselina|Epoksieikozatetraenska kiselina}} Epoksieikozatrienske kiseline (ili EET-ovi) – a vjerovatno i epoksieikozatetraenske kiseline – djeluju vazodilatacijski na krvne sudove [[srce|srca]], [[bubreg]]a i drugih organa, kao i na proces reapsorpcije natrija i vode u bubrezima, te smanjuju [[krvni pritisak]] i ishemijska i druga oštećenja srca, mozga i drugih tkiva. Također mogu djelovati na smanjenje upale, poticanje rasta i metastaziranja određenih tumora, poticanje stvaranja novih krvnih žila, regulaciju oslobađanja neuropeptidnih hormona u centralnom nervnom sistemu, te inhibiciju ili smanjenje percepcije boli u [[PNS|perifernom nervnom sistemu]].<ref name="ReferenceA" /><ref name="Apr 2014" /><ref name="Pharmacol Ther 2014" /> == Serije ω−3 i ω−6 == {{glavni|Interakcije esencijalnih masnih kiselina}} {{Cquote|Smanjenje nivoa eikozanoida izvedenih iz AA i smanjena aktivnost alternativnih proizvoda nastalih iz ω-3 masnih kiselina čine osnovu za objašnjenje nekih korisnih efekata povećanog unosa ω-3 masnih kiselina.|40px|40px|Kevin Fritsche|Masne kiseline kao modulatori [[imunski odgovor| imunskog odgovora]]<ref name="Fritsche" />}} Arahidonska kiselina (AA; 20:4 ω−6) nalazi se na čelu "kaskade arahidonske kiseline" – više od dvadeset signalnih puteva posredovanih eikozanoidima koji kontrolišu širok spektar ćelijskih funkcija, posebno onih koje regulišu upalu, [[imunost]] i [[centralni nervni sistem]].<ref name=Piomelli/> Tokom upalnog odgovora, dvije druge grupe masnih kiselina iz ishrane formiraju kaskade koje se odvijaju paralelno s kaskadom arahidonske kiseline i takmiče se s njom. Eikozapentaenska kiselina (EPA; 20:5 ω−3) čini najvažniju konkurentsku kaskadu. Dihomo-gama-linolenska kiselina (DGLA; 20:3 ω−6) čini treću, manje istaknutu kaskadu. Ove dvije paralelne kaskade ublažavaju upalne efekte AA i njenih proizvoda. Nizak unos ovih masnih kiselina koje manje potiču upalu, posebno ω-3 masnih kiselina, povezan je s nekoliko bolesti povezanih s upalom, a možda i s nekim mentalnim oboljenjima. Američki Nacionalni instituti za zdravlje (NIH) i Nacionalna medicinska biblioteka navode da postoje dokazi nivoa „A” (najviši stepen pouzdanosti) koji potvrđuju da povećan unos omega-3 masnih kiselina putem ishrane poboljšava ishode kod hipertrigliceridemije, sekundarne prevencije [[kardiovaskularna bolest|kardiovaskularnih bolesti]] i [[hipertenzija|hipertenzije]]. Postoje dokazi nivoa „B” („pouzdani naučni dokazi”) koji podržavaju povećan unos omega-3 masnih kiselina u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti i [[reumatoidni artritis|reumatoidnog artritisa]], kao i u zaštiti od toksičnosti [[ciklosporin]]a kod pacijenata kojima je izvršena transplantacija organa. Također ukazuju na preliminarnije dokaze prema kojima omega-3 [[masne kiseline]] iz ishrane mogu ublažiti simptome kod nekoliko psihijatrijskih poremećaja.<ref name="National">{{Cite web |last=National Institute of Health |date=2005-08-01 |title=Omega-3 fatty acids, fish oil, alpha-linolenic acid |url=https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-fishoil.html |archive-url=https://web.archive.org/web/20060503222604/http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-fishoil.html |archive-date=May 3, 2006 |access-date=March 26, 2006}}</ref> Pored uticaja na eikosanoide, polinezasićene masti iz ishrane modulišu [[imunski odgovor]], putem tri druga molekularna mehanizma. One: (a) mijenjaju sastav i funkciju membrana, uključujući sastav lipidnih splavova; (b) mijenjaju biosintezu [[citokin]]a; i (c) direktno aktiviraju [[transkripcija gena|transkripciju gena]].<ref name="Fritsche">{{Cite journal |last=Fritsche |first=Kevin |date=August 2006 |title=Fatty Acids as Modulators of the Immune Response |journal=Annual Review of Nutrition |volume=26 |pages=45–73 |doi=10.1146/annurev.nutr.25.050304.092610 |pmid=16848700}}</ref> Od navedenih mehanizama, najbolje je proučeno djelovanje na eikosanoide. Noviji podaci iz 2024. godine ukazuju na to da je tretman omega-3 masnim kiselinama smanjio narušavanje integriteta neurona kod osoba koje nose alel ''APOE'' ε4, što sugeriše da bi ovaj tretman mogao biti koristan za tu specifičnu grupu, odnosno da bi suplementi ribljeg ulja mogli pomoći starijim osobama u borbi protiv [[Alzheimerova bolest|Alzheimerove bolesti]].<ref>{{Cite web |last=Thompson |first=Dennis |date=2024-08-02 |title=Fish Oil Might Help High-Risk Older Adults Avoid Alzheimer's |url=https://www.healthday.com/health-news/neurology/fish-oil-might-help-high-risk-older-adults-avoid-alzheimers |access-date=2024-08-06 |website=www.healthday.com |language=en}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Shinto |first1=Lynne H. |last2=Murchison |first2=Charles F. |last3=Silbert |first3=Lisa C. |last4=Dodge |first4=Hiroko H. |last5=Lahna |first5=David |last6=Rooney |first6=William |last7=Kaye |first7=Jeffrey |last8=Quinn |first8=Joseph F. |last9=Bowman |first9=Gene L. |date=2024-08-01 |title=ω-3 PUFA for Secondary Prevention of White Matter Lesions and Neuronal Integrity Breakdown in Older Adults: A Randomized Clinical Trial |journal=JAMA Network Open |volume=7 |issue=8 |pages=e2426872 |doi=10.1001/jamanetworkopen.2024.26872 |doi-access=free|pmid=39088212 |issn=2574-3805|pmc=11294966 }}</ref> {{clear}} ===Mehanizmi djelovanja ω−3 masnih kiselina=== [[File:EFA to Eicosanoids.svg|450px|thumb|right|Izvori EFA: Proizvodnja i metabolizam esencijalnih masnih kiselina (EFA) u pravcu stvaranja eikosanoida. U svakoj fazi, ω−3 i ω−6 kaskade se nadmeću za enzime.]] Općenito govoreći, eikosanoidi izvedeni iz arahidonske kiseline (AA) podstiču upalu, dok su oni izvedeni iz EPA i gama-linolenske kiseline (GLA) (putem DGLA) manje upalni, neaktivni ili čak djeluju protivupalno i podstiču povlačenje upale. Slika prikazuje lance sinteze ω-3 i ω-6 masnih kiselina, kao i glavne eikozanoide nastale iz AA, EPA i DGLA. Unos ω-3 masnih kiselina i GLA putem ishrane suprotstavlja se upalnim efektima eikosanoida izvedenih iz AA na tri načina, djelujući unutar puteva stvaranja eikosanoida: *''Istiskivanje'' – Unos ω-3 masnih kiselina smanjuje koncentraciju AA u tkivima, čime se smanjuje količina dostupna za stvaranje ω-6 eikosanoida. *''Kompetitivna inhibicija'' – DGLA i EPA se takmiče s AA za pristup enzimima ciklooksigenazi i lipoksigenazi. Stoga prisustvo DGLA i EPA u tkivima smanjuje proizvodnju eikosanoida izvedenih iz AA. *''Suprotstavljanje'' – Neki eikosanoidi izvedeni iz DGLA i EPA djeluju suprotno svojim pandanima izvedenim iz AA. ===Uloga u upali=== [[Aulus Cornelius Celsus|Još od antike]], poznati su glavni znakovi upale: ''calor'' (toplina), ''dolor'' (bol), tumor (otok) ''rubor'' (crvenilo). Eikosanoidi su uključeni u svaki od ovih znakova. ''[[Eritem|Crvenilo]]'' – Ubod insekta pokreće klasični upalni odgovor. Kratkodjelujući [[vazokonstrikcija|vazokonstriktori]] – TXA₂ – oslobađaju se ubrzo nakon povrede. Mjesto uboda može nakratko problijediti. Zatim TXA₂ posreduje u oslobađanju [[vazodilatacija|vazodilatatora]] PGE₂ i LTB₄. Krvni sudovi se pune krvlju, a mjesto povrede postaje crveno.<br /> ''[[Edem|Otok]]'' – LTB₄ povećava propusnost krvnih sudova. Plazma ističe u vezivno tkivo, uzrokujući njegovo oticanje. U tom procesu dolazi i do oslobađanja pro-upalnih citokina.<br /> ''[[Hiperalgezija|Bol]]'' – [[Citokin]]i povećavaju aktivnost [[enzim]]a COX-2. Ovo povećava nivoe PGE₂, čineći [[neuron]]e za bol osjetljivijim.<br /> „[[Groznica|Toplota]]” — PGE₂ je također snažan pirogeni agens. [[Aspirin]] i NSAIL — lijekovi koji blokiraju COX puteve i zaustavljaju sintezu prostanoida — ograničavaju povišenu temperaturu ili toplotu lokalizirane upale. ==Historija== Godine 1930, ginekolog Raphael Kurzrok i farmakolog Charles Leib okarakterizirali su [[prostaglandin]] kao komponentu sperme. Između 1929. i 1932., [[George O. Burr|George]] i Mildred Burr pokazali su da ograničavanje unosa masti u ishrani životinja dovodi do bolesti uzrokovane nedostatkom [[nutrijent|nutrijenata]], te je prva opisala esencijalne [[masne kiseline]].<ref name="Burr">{{Cite journal |last1=Burr, G.O. |last2=Burr, M.M. |year=1930 |title=On the nature and role of the fatty acids essential in nutrition |journal=J. Biol. Chem. |volume=86 |issue=587 |pages=587–621 |doi=10.1016/S0021-9258(20)78929-5 |doi-access=free}}</ref> U 1935., [[Ulf von Euler|von Euler]] identifikovao je [[prostaglandin]]. Godine 1964. Bergström i Samuelsson povezali su ova zapažanja kada su pokazali da "klasični" eikosanoidi potiču od arahidonske kiseline, za koju se ranije smatralo da je jedna od esencijalnih masnih kiselina.<ref name="Bergström">{{Cite journal |last1=Bergström, S. |last2=Danielsson, H. |last3=Samuelsson, B. |year=1964 |title=The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid |journal=Biochim. Biophys. Acta |volume=90 |issue=207 |pages=207–210 |doi=10.1016/0304-4165(64)90145-x |pmid=14201168}}</ref> U 1971., [[John Robert Vane|Vane]] pokazao je da [[aspirin]] i slični lijekovi inhibiraju sintezu prostaglandina.<ref name="Vane">{{Cite journal |last=Vane, J. R. |date=June 23, 1971 |title=Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs |journal=Nature New Biology |volume=231 |issue=25 |pages=232–235 |doi=10.1038/newbio231232a0 |pmid=5284360}}</ref> Von Euler je 1970. godine dobio [[Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu|Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu]], koju su 1982. godine dobili i Samuelsson, Vane i Bergström. [[Elias James Corey|E. J. Corey]] dobio ju je [[Nobelova nagrada za hemiju|za hemiju]] 1990. godine, uglavnom za sintezu prostaglandina. ==Također pogledajte== *[[Eikosanoidni receptor]]i ==Reference== {{Refspisak|30em}} ==Vanjski linkovi== * {{MeshName|Eicosanoids}} {{Lipidi}} {{Eikosanoidi}} {{Prostanoidergici}} {{Leukotrienergici}} {{Kanabinoidergici}}- {{Authority control}} [[Kategorija:Eikosanoidi| ]] [[Kategorija:Prostanoidergici]] dpbqxqjp3tl4uyydav3wsaukscvoxcx 3934679 3934646 2026-10-10T10:30:20Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[Eikosanoid]] na [[Wikipedia:Igralište/Eikosanoid]] bez ostavljanja preusmjerenja 3934604 wikitext text/x-wiki [[File:Eicosanoid synthesis.svg|right|thumb|400px| Putevi biosinteze '''eikosanoida''' iz arahidonske kiseline: postoje paralelni putevi koji polaze od [[eikosapentaenska kiselina|eikosapentaenske kiseline]] (EPA) i [[dihomo-gama-linolenska kiselina| dihomo-gama-linolenske kiseline]] (DGLA).]] '''Eikosanoidi''' signalne su molekule, nastale [[enzim]]skom ili neenzimskom oksidacijom [[arahidonska kiselina|arahidonske kiseline]] ili drugih [[polinezasićene masne kiseline| polinezasićenih masnih kiselina]] (PUFA) koje, poput arahidonske kiseline, sadrže oko 20 atoma ugljika. Eikosanoidi predstavljaju potkategoriju [[oksilipin]]a – oksidiranih [[masne kiseline|masnih kiselina]] različitih dužina ugljikovih lanaca – a od ostalih oksilipina razlikuju se po svom izuzetnom značaju kao molekuli za [[ćelijska signalizacija|ćelijsku signalizaciju]]. Eikosanoidi djeluju u različitim fiziološkim sistemima i patološkim procesima, kao što su: pokretanje ili inhibicija [[upala]], [[alergija]], [[povišena tjelesna temperatura|groznice]] i drugih [[imunski odgovor|imunskih odgovora]]; regulacija [[pobačaj|pobačaja]] i normalnog [[porođaj|porođaja]]; doprinos percepciji [[bol|bola]]; regulacija [[ćelijski rast |rasta ćelija]]; kontrola [[krvni pritisak|krvnog pritiska]]; te modulacija regionalnog protoka krvi kroz tkiva. Obavljajući ove funkcije, eikosanoidi najčešće djeluju putem [[autokrina signalizacija|autokrine signalizacije]] (utječući na ćelije iz kojih su potekli) ili putem [[parakrina signalizacija|parakrine signalizacije]] (utječući na ćelije u neposrednoj blizini ćelija porijekla). Neki eikosanoidi, poput [[prostaglandin]]a, mogu imati i [[endokrina signalizacija|endokrinu]] ulogu, djelujući kao [[hormon]]i koji utječu na funkciju udaljenih ćelija.<ref name="tmbp">{{Cite web|url=https://themedicalbiochemistrypage.org/eicosanoids.php|title=Eicosanoid Synthesis and Metabolism: Prostaglandins, Thromboxanes, Leukotrienes, Lipoxins |publisher=The Medical Biochemistry Page|date=2024|access-date=9 April 2024}}</ref><ref>{{Cite web |date=2018-07-21 |title=15.2C: Chemistry of Hormones |url=https://med.libretexts.org/Bookshelves/Anatomy_and_Physiology/Anatomy_and_Physiology_(Boundless)/15%3A_Endocrine_System/15.2%3A_Hormones/15.2C%3A_Chemistry_of_Hormones |access-date=2024-04-09 |website=Medicine LibreTexts |language=en}}</ref> Postoji više potporodica eikosanoida, među kojima su najznačajnije prostaglandini, tromboksani, leukotrieni, lipoksini, resolvini i eoksini.<ref name=tmbp/> Za svaku potporodicu postoji mogućnost postojanja najmanje četiri odvojene serije [[metabolit]]a: dvije serije izvedene iz ω-6 polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) – arahidonske i dihomo-gama-linolenske kiseline, jedna serija izvedena iz ω-3 PUFA – eikozapentaenske kiseline, te jedna serija izvedena iz ω-9 PUFA – Meadove kiseline. Ova podjela na potporodice je važna. [[Sisari]], uključujući ljude, nisu sposobni pretvoriti ω-6 u ω-3 PUFA. Shodno tome, nivoi ω-6 i ω-3 PUFA u tkivima, kao i njihovih odgovarajućih metabolita eikosanoida, direktno zavise od količine ω-6 i ω-3 PUFA unesenih putem ishrane.<ref name="pmid18769551">{{Cite journal |vauthors=Edwards IJ, O'Flaherty JT |year=2008 |title=Omega-3 Fatty Acids and PPARgamma in Cancer |journal=PPAR Research |volume=2008 |article-number=358052 |doi=10.1155/2008/358052 |pmc=2526161 |pmid=18769551 |doi-access=free}}</ref> Budući da određeni metaboliti iz serija ω-6 i ω-3 višestruko nezasićenih masnih kiselina (PUFA) imaju gotovo dijametralno suprotna fiziološka i patološka djelovanja, često se sugerira da štetne posljedice povezane s prehranom bogatom ω-6 PUFA-ima odražavaju prekomjernu proizvodnju i aktivnost eikosanoida izvedenih iz ω-6 PUFA, dok korisni učinci povezani s prehranom bogatom ω-3 PUFA-ima odražavaju prekomjernu proizvodnju i aktivnost eikosanoida izvedenih iz ω-3 PUFA..<ref name="DeCaterina">{{Cite journal |last1=DeCaterina, R |last2=Basta, G |date=June 2001 |title=n-3 Fatty acids and the inflammatory response – biological background |journal=European Heart Journal Supplements |volume=3, Suppl D |pages=D42–D49 |doi=10.1016/S1520-765X(01)90118-X|s2cid=22691568 |doi-access=free }}</ref><ref name="Funk">{{Cite journal |last=Funk, Colin D. |date=30 November 2001 |title=Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in Eicosanoid Biology |journal=Science |volume=294 |issue=5548 |pages=1871–1875 |bibcode=2001Sci...294.1871F |doi=10.1126/science.294.5548.1871 |pmid=11729303}}</ref><ref name="Piomelli">{{Cite journal |last=Piomelli, Daniele |year=2000 |title=Arachidonic Acid |url=http://www.acnp.org/g4/GN401000059/Default.htm |journal=Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress |archive-url=https://web.archive.org/web/20060715122827/http://www.acnp.org/g4/GN401000059/Default.htm |archive-date=2006-07-15 |access-date=2006-03-03}}</ref><ref name="Soberman">{{Cite journal |last1=Soberman, Roy J. |last2=Christmas, Peter |year=2003 |title=The organization and consequences of eicosanoid signaling |journal=J. Clin. Invest. |volume=111 |issue=8 |pages=1107–1113 |doi=10.1172/JCI18338 |pmc=152944 |pmid=12697726}}</ref> Prema ovom shvatanju, suprotstavljeni efekti eikosanoida izvedenih iz ω-6 i ω-3 polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) na ključne ciljne ćelije leže u osnovi štetnih i korisnih uticaja ishrane bogate ω-6 i ω-3 PUFA na upalne i alergijske reakcije, [[ateroskleroza|aterosklerozu]], [[hipertenzija|hipertenziju]], rast tumora i niz drugih procesa. ==Nomenklatura== {{Glavni|Interakcije esencijalnih masnih kiselina#Nomenklatura serija eikozanoida}} ===Izvori masnih kiselina=== "Eikosanoid" (eicosa-dvadeset) je zajednički naziv<ref name="Beare">{{Cite web |last=Beare-Rogers |year=2001 |title=IUPAC Lexicon of Lipid Nutrition |url=http://www.iupac.org/publications/pac/2001/pdf/7304x0685.pdf |access-date=June 1, 2006}}</ref> za polinezasićene masne kiseline (PUFA) ravnog lanca, dužine 20 ugljikovih atoma, koje su metabolizirane ili na drugi način pretvorene u proizvode koji sadrže kisik. PUFA prekursori eikozanoida uključuju: * Arahidonska kiselina ('''AA'''), tj. 5''Z'',8''Z'',11''Z'',14''Z''-eikozatetraenska kiselina, je ω-6 masna kiselina sa četiri dvostruke veze u ''cis''-konfiguraciji (označenoj kao ''Z'' u ''E-Z'' notaciji), pri čemu se svaka nalazi između ugljikovih atoma 5-6, 8-9, 11-12 i 14-15 (vidi numeraciju ugljikovih atoma). * Adrenska kiselina ('''AdA'''), tj. 7''Z'',10''Z'',13''Z'',16''Z''-dokozatetraenska kiselina, je ω-6 masna kiselina sa četiri *cis*-dvostruke veze, pri čemu se svaka nalazi između ugljikovih atoma 7-8, 10-11, 13-14 i 16-17. * Eikozapentaenska kiselina ('''EPA'''), tj. 5''Z'',8''Z'',11''Z'',14''Z'',17''Z''-eikozapentaenska kiselina, jeste ω-3 masna kiselina sa pet ''cis''-dvostrukih veza, pri čemu se svaka nalazi između ugljikovih atoma 5-6, 8-9, 11-12, 14-15 i 17-18. [[Dihomo-gama-linolenska kiselina]] ('''DGLA'''), tj. 8''Z'',11''Z'',14''Z''-ikozatrienska kiselina, je ω-6 masna kiselina sa tri ''cis'' dvostruke veze, od kojih se svaka nalazi između ugljikovih atoma 8-9, 11-12 i 14-15. * [[Meadova kiselina]], tj. 5''Z'',8''Z'',11''Z''-ikozatrienska kiselina, je ω-9 masna kiselina koja sadrži tri ''cis'' dvostruke veze, od kojih se svaka nalazi između ugljikovih atoma 5-6, 8-9 i 11-12. ===Skraćenica=== Određeni ikozanoid se označava skraćenicom od četiri znaka, sastavljenom od: *dvoslovne skraćenice („LT“, „EX“ ili „PG“, kao što je opisano u nastavku),<ref>Prostaciklin – PGI – je prethodno klasifikovan kao prostaglandin i zadržava svoj stari identifikator „PGI2“.</ref> *jedno slovo A-B-C sekvence,<ref name="CyberlipidP">Eikosanoidi označeni različitim slovima razlikuju se po položaju dvostrukih veza i različitim funkcionalnim grupama vezanim za molekulski skelet. Slova približno označavaju redoslijed kojim su eikozanoidi prvi put opisani u literaturi. Za dijagrame PG [A–H] pogledajte {{Cite web |last=Cyberlipid Center |title=Prostanoids |url=http://www.cyberlipid.org/prost1/pros0001.htm |archive-url=https://web.archive.org/web/20070208145938/http://www.cyberlipid.org/prost1/pros0001.htm |archive-date=2007-02-08 |access-date=2007-02-05}}</ref> * Broj u indeksu ili obični broj koji slijedi nakon trivijalnog naziva određenog eikozanoida označava broj njegovih dvostrukih veza. Primjeri su: ** Prostanoidi izvedeni iz EPA-e imaju tri dvostruke veze (npr. PGG₃ ili PGG3), dok leukotrieni izvedeni iz EPA-e imaju pet dvostrukih veza (npr. LTB₅ ili LTB5). ** Prostanoidi izvedeni iz AA imaju dvije dvostruke veze (npr. PGG₂ ili PGG2), dok leukotrieni izvedeni iz AA imaju četiri dvostruke veze (npr. LTB₄ ili LTB4). * Hidroperoksi-, hidroksi- i okso-eikozanoidi sadrže hidroperoksi (-OOH), hidroksi (-OH) ili okso (=O) supstituent vezan za atom ugljika polinezasićene masne kiseline (PUFA) jednostrukom (-) ili dvostrukom (=) vezom. Njihovi trivijalni nazivi označavaju supstituent na sljedeći način: Hp ili HP za hidroperoksi-ostatak (npr. 5-hidroperoksi-eikozatetraenska kiselina ili 5-<u>Hp</u>ETE ili 5-<u>HP</u>ETE); H za hidroksi-ostatak (npr. 5-hidroksi-eikozatetraenska kiselina ili 5-<u>H</u>ETE); te okso- za okso-ostatak (npr. 5-okso-eikozatetraenska kiselina ili 5-<u>okso</u>-ETE ili 5-<u>okso</u>ETE). Broj njihovih dvostrukih veza naznačen je u njihovim punim i trivijalnim nazivima: hidroksi-metaboliti izvedeni iz AA imaju četiri (tj. „tetra” ili „T”) dvostruke veze (npr. 5-hidroksi-eikoza<u>tetra</u>enska kiselina ili 5-HE<u>T</u>E); hidroksi-metaboliti izvedeni iz EPA imaju pet („penta” ili „P”) dvostrukih veza (npr. 5-hidroksi-eikoza<u>penta</u>enska kiselina ili 5-HE<u>P</u>E); a hidroksi-metaboliti izvedeni iz DGLA imaju tri („tri” ili „Tr”) dvostruke veze (npr. 5-hidroksi-eikoza<u>tri</u>enska kiselina ili 5-HE<u>Tr</u>E). [[Stereohemija]] nastalih eikosanoidnih proizvoda može se razlikovati zavisno od [[metabolički put| metaboličkog puta]]. Kod prostaglandina, to se često označava grčkim slovima (npr. PGF_2α naspram PGF_2β). Za hidroperoksi- i hidroksi-eikosanoide, oznake ''S'' ili ''R'' određuju hiralnost njihovih supstituenata (npr. 5''S''-hidroksi-eikozatetraenska kiselina [također nazivana 5(''S'')-, 5S-hidroksi- i 5(S)-hidroksi-eikozatetraenska kiselina] nosi trivijalne nazive 5''S''-HETE, 5(''S'')-HETE, 5S-HETE ili 5(S)-HETE). Budući da enzimi koji stvaraju eikozanoide obično proizvode ''S''-izomere – bilo uz izraženu sklonost ili gotovo isključivo – upotreba oznaka ''S''/''R'' često se izostavlja (npr. 5''S''-HETE se označava kao 5-HETE). Ipak, određeni putevi sinteze eikosanoida stvaraju ''R''-izomere, a njihovi ''S''- i ''R''-[[izomer]]ni proizvodi mogu pokazivati drastično različita biološka djelovanja.<ref name="pmid3191990">{{Cite journal |vauthors=Rossi AG, Thomas MJ, O'Flaherty JT |year=1988 |title=Stereospecific actions of 5-hydroxyeicosatetraenoate |journal=FEBS Letters |volume=240 |issue=1–2 |pages=163–166 |doi=10.1016/0014-5793(88)80360-0 |pmid=3191990 |doi-access=free |s2cid=43027447}}</ref> Izostavljanje oznaka za ''S''/''R''-izomere može dovesti do pogrešnih zaključaka. Ovdje svi hidroperoksi i hidroksi supstituenti imaju "S"-konfiguraciju, osim ako nije drugačije naznačeno. ===Klasični eikozanoidi=== Trenutna upotreba ograničava termin eikozanoid na: *eikosanoide iz serije ω-6 izvedene iz arahidonske kiseline: **[[Hidroksieikozatetraenska kiselina|Hidroksieikozatetraenske kiseline]] ('''HETE''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ***[[5-HETE]], [[12-HETE]], [[15-hidroksieikozatetraenska kiselina]] (tj. 15-HETE), [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina]] (tj. 20-HETE) i 19-HETE. **[[Leukotrien|Leukotrieni]] ('''LT''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ***[[LTA4|LTA₄]], [[LTB4|LTB₄]], [[LTC4|LTC₄]], [[LTD4|LTD₄]] i [[LTE4|LTE₄]]. **[[Eoksin|Eoksini]] ('''EX''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ***[[EXA4|EXA₄]], [[EXC4|EXC₄]], [[EXD4|EXD₄]] i [[EXE4|EXE₄]]. **[[Prostanoid]]i koji obuhvataju nekoliko različitih vrsta: ***[[Prostaglandin]]i ('''PG''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ****[[PGG2|PGG₂]], [[PGH2|PGH₂]], [[PGE2|PGE₂]], [[PGD2|PGD₂]], [[PGF2alpha|PGF_2α]], PGA₂, PGB₂ (vidi {{slink|Specialized pro-resolving mediators|Prostaglandini i izoprostani}}). ***[[Prostaciklin]]i uključuju: ****[[PGI2|PGI₂]]. ***[[Tromboksan]]i ('''TX''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ****[[TXA2|TXA₂]] i [[TXB2|TXB₂]]. ***[[Ciklopentenon-prostaglandin]]i uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ****PGA₁, PGA₂ (vidi [[Prostanoid]], PGJ₂, Δ12-PGJ₂ i 15-deoksi-Δ12,14-PGJ₂).<ref name="pmid11301410">{{Cite journal |vauthors=Straus DS, Glass CK |year=2001 |title=Cyclopentenone prostaglandins: new insights on biological activities and cellular targets |journal=Medicinal Research Reviews |volume=21 |issue=3 |pages=185–210 |doi=10.1002/med.1006.abs |pmid=11301410}}</ref> *Eikosanoidi iz serije ω−6 izvedeni iz dihomo-gama-linolenske kiseline. Ovi [[metabolit]]i analozi su eikosanoida izvedenih iz arahidonske kiseline, ali im nedostaje [[dvostruka veza]] između ugljikovih atoma 5 i 6, te stoga imaju jednu dvostruku vezu manje od svojih analoga izvedenih iz arahidonske kiseline. To su: **PGA₁, PGE₁ i TXA₁.<ref name="pmid10682224">{{Cite journal |vauthors=Prasad KN, Hovland AR, Cole WC, Prasad KC, Nahreini P, Edwards-Prasad J, Andreatta CP |year=2000 |title=Multiple antioxidants in the prevention and treatment of Alzheimer disease: analysis of biologic rationale |journal=Clinical Neuropharmacology |volume=23 |issue=1 |pages=2–13 |doi=10.1097/00002826-200001000-00002 |pmid=10682224}}</ref><ref name="pmid24923568">{{Cite journal |vauthors=Xu Y, Qian SY |year=2014 |title=Anti-cancer activities of ω-6 polyunsaturated fatty acids |journal=Biomedical Journal |volume=37 |issue=3 |pages=112–119 |doi=10.4103/2319-4170.131378 |pmc=4166599 |pmid=24923568 |doi-access=free }}</ref> *Eikozanoidi iz serije ω−3: **[[Resolvin]]i serije E ('''RvE''') (resolvini serije D [RvD] su metaboliti ω−3 masne kiseline sa 22 ugljikova atoma, [[dokosaheksaenske kiseline]]; vidi {{slink|Specialized pro-resolving mediators|Resolvini izvedeni iz DHA}}). RvE uključuju sljedeće metabolite eikozapentaenske kiseline: ***RvE1, 18S-RvE1, RvE2 i RvE3. **Drugi eikosanoidi serije ω−3 izvedeni iz eikozapentaenske kiseline su analozi metabolita izvedenih iz ω−6 masnih kiselina, ali sadrže dvostruku vezu između ugljikovih atoma 17 i 18, te stoga imaju jednu dvostruku vezu više od svojih analoga izvedenih iz arahidonske kiseline. Oni uključuju (HEPE je hidroksieikozapentaenska kiselina): ***5-HEPE, 12-HEPE,<ref name="pmid21236358">{{Cite journal |vauthors=Gomolka B, Siegert E, Blossey K, Schunck WH, Rothe M, Weylandt KH |year=2011 |title=Analysis of omega-3 and omega-6 fatty acid-derived lipid metabolite formation in human and mouse blood samples |journal=Prostaglandins & Other Lipid Mediators |volume=94 |issue=3–4 |pages=81–87 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2010.12.006 |pmid=21236358}}</ref> 15-HEPE,<ref name="pmid17540633">{{Cite journal |vauthors=Zulfakar MH, Edwards M, Heard CM |year=2007 |title=Is there a role for topically delivered eicosapentaenoic acid in the treatment of psoriasis? |url=https://www.jle.com/10.1684/ejd.2007.0201 |journal=European Journal of Dermatology |volume=17 |issue=4 |pages=284–291 |doi=10.1684/ejd.2007.0201 |doi-broken-date=12 July 2025 |pmid=17540633}}</ref> and 20-HETE;<ref name="pmid22730630">{{Cite journal |vauthors=Caramia G |year=2012 |title=[Essential fatty acids and lipid mediators. Endocannabinoids] |journal=La Pediatria Medica e Chirurgica: Medical and Surgical Pediatrics |language=it |volume=34 |issue=2 |pages=65–72 |doi=10.4081/pmc.2012.2 |pmid=22730630 |doi-access=free}}</ref> LTA5, LTB5, LTC5, LTD5 i LTE5 (vidi {{slink|Arachidonate 5-lipoxygenase|Eicosapentaenoic acid}});<ref name="pmid26771963">{{Cite journal |vauthors=Wiktorowska-Owczarek A, Berezińska M, Nowak JZ |year=2015 |title=PUFAs: Structures, Metabolism and Functions |journal=Advances in Clinical and Experimental Medicine |volume=24 |issue=6 |pages=931–941 |doi=10.17219/acem/31243 |pmid=26771963 |doi-access=free}}</ref> PGE₃, PGD₃, PGF_3α, and Δ(17)-6-keto PGF_1α;<ref name="pmid26771963" /><ref name="pmid24996760">{{Cite journal |vauthors=Tanaka N, Yamaguchi H, Furugen A, Ogura J, Kobayashi M, Yamada T, Mano N, Iseki K |year=2014 |title=Quantification of intracellular and extracellular eicosapentaenoic acid-derived 3-series prostanoids by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry |journal=Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids |volume=91 |issue=3 |pages=61–71 |doi=10.1016/j.plefa.2014.04.005 |pmid=24996760}}</ref> PGI₃ (see {{slink|Essential fatty acid interactions|Counteraction}});<ref name="pmid26771963" /> and TXA₃ and TXB₃.<ref name="pmid26771963"/> *ω−9 serija eikosanoida **Hidroksi dobijaju se iz Meadove kiseline, metaboliziraju se u analog 5-HETE koji sadrži 3 dvostruke veze, tj. 5-HETrE (vidi {{slink|Arahidonat 5-lipoksigenaza|Mead kiselina}}). Hidroksieikozatetraenske kiseline, leukotrieni, eoksini i prostanoidi se ponekad nazivaju "klasični eikosanoidi".<ref name="vandyke">{{Cite journal |vauthors=Van Dyke TE, Serhan CN |year=2003 |title=Resolution of inflammation: a new paradigm for the pathogenesis of periodontal diseases |journal=J. Dent. Res. |volume=82 |issue=2 |pages=82–90 |doi=10.1177/154405910308200202 |pmid=12562878 |s2cid=40812937}}</ref><ref name="Serhan">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Arita M |year=2004 |title=Resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins, novel omega-3-derived mediators, and their aspirin-triggered endogenous epimers: an overview of their protective roles in catabasis |journal=Prostaglandins Other Lipid Mediat. |volume=73 |issue=3–4 |pages=155–172 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2004.03.005 |pmid=15290791}}</ref><ref name="Anderle">{{Cite journal |vauthors=Anderle P, Farmer P, Berger A, Roberts MA |year=2004 |title=Nutrigenomic approach to understanding the mechanisms by which dietary long-chain fatty acids induce gene signals and control mechanisms involved in carcinogenesis |journal=Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.) |volume=20 |issue=1 |pages=103–108 |doi=10.1016/j.nut.2003.09.018 |pmid=14698023}}</ref> ===Neklasični eikosanoidi=== Za razliku od klasičnih eikosanoida, nekoliko drugih klasa metabolita polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) nazvano je „novim”, „nalik eikosanoidima” ili „[[neklasični eikosanoidi|neklasičnim eikosanoidima]]”.<ref name="Evans">{{Cite journal |display-authors=etal |vauthors=Evans AR, Junger H, Southall MD |year=2000 |title=Isoprostanes, novel eicosanoids that produce nociception and sensitize rat sensory neurons |journal=J. Pharmacol. Exp. Ther. |volume=293 |issue=3 |pages=912–920 |doi=10.1016/S0022-3565(24)39314-0 |pmid=10869392}}</ref><ref name="O">{{Cite journal |vauthors=O'Brien WF, Krammer J, O'Leary TD, Mastrogiannis DS |year=1993 |title=The effect of acetaminophen on prostacyclin production in pregnant women |journal=Am. J. Obstet. Gynecol. |volume=168 |issue=4 |pages=1164–1169 |doi=10.1016/0002-9378(93)90362-m |pmid=8475962}}</ref><ref name="pmid11306946">{{Cite journal |vauthors=Behrendt H, Kasche A, Ebner von Eschenbach C, Risse U, Huss-Marp J, Ring J |year=2001 |title=Secretion of proinflammatory eicosanoid-like substances precedes allergen release from pollen grains in the initiation of allergic sensitization |url=http://mediatum.ub.tum.de/doc/1218757/document.pdf |journal=Int. Arch. Allergy Immunol. |volume=124 |issue=1–3 |pages=121–125 |doi=10.1159/000053688 |pmid=11306946 |s2cid=53331}}</ref><ref name="pmid10477044">{{Cite journal |display-authors=etal |vauthors=Sarau HM, Foley JJ, Schmidt DB |year=1999 |title=In vitro and in vivo pharmacological characterization of SB 201993, an eicosanoid-like LTB4 receptor antagonist with anti-inflammatory activity |journal=Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids |volume=61 |issue=1 |pages=55–64 |doi=10.1054/plef.1999.0074 |pmid=10477044}}</ref> These included the following classes: *[[Okso-eikozanoidi]] ('''okso-ETE''') uključuju sljedeće metabolite: **[[5-okso-eikozatetraenska kiselina]] (5-okso-ETE), 12-okso-ETE (vidi {{slink|12-HETE|Dalji metabolizam}}) i 15-okso-ETE, koji su metaboliti arahidonske kiseline (vidi [[15-hidroksieikozatetraenska kiselina]]), te 5-okso-ETrE, koji je metabolit Meadove kiseline (vidi {{slink|Arahidonat 5-lipoksigenaza|Meadova kiselina}}). *[[Hepoksilini]] ('''Hx''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** HxA₃ i HxB₃. *[[Lipoksini]] ('''Lx''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** LxA₄ i LxB₄ (vidi [[Specijalizovani medijatori rezolucije]]). *[[Epi-lipoksini]] ('''epi-Lx''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** 15-epi-LxA₄ (također nazvan AT-LxA₄) i 15-epi-LxB₄ (također nazvan AT-LxB₄). *[[Epoksi-eikozatrienske kiseline]] ('''EET''') uključuju sljedeće metabolite arahidonske kiseline: ** 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET i 14,15-EET. * [[Epoksieikozatetraenska kiselina|Epoksieikozatetraenske kiseline]] ('''EEQ''') obuhvataju sljedeće [[metabolit]]e eikozapentaenske kiseline: ** 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ i 15,16-EEQ. * [[Izoprostan]]i ('''isoP''') su derivati [[polinezasićene masne kiseline|polinezasićenih masnih kiselina]] nastali neenzimskim putem, koji se proučavaju kao markeri [[oksidativni stres|oksidativnog stresa]]; One uključuju sljedeće izoprostane (isoP) izvedene iz arahidonske kiseline, koji su nazvani na osnovu strukturnih sličnosti sa prostaglandinima (PG):<ref name="pmid26670350">{{Cite journal |vauthors=Czerska M, Zieliński M, Gromadzińska J |year=2016 |title=Isoprostanes - A novel major group of oxidative stress markers |journal=International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health |volume=29 |issue=2 |pages=179–190 |doi=10.13075/ijomeh.1896.00596 |pmid=26670350 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid27422370">{{Cite journal |vauthors=Friedli O, Freigang S |year=2016 |title=Cyclopentenone-containing oxidized phospholipids and their isoprostanes as pro-resolving mediators of inflammation |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1862 |issue=4 |pages=382–392 |doi=10.1016/j.bbalip.2016.07.006 |pmid=27422370 |doi-access=free}}</ref> **D₂-isoP, E₂-isoP, A₂-isoP i J₂-isoP; te dva izoprostana koja sadrže epoksidnu grupu: 5,6-epoksiizoprostan E₂ i 5,6-epoksiizoprostan A₂. Pokazalo se da neki od ovih izoprostana posjeduju protivupalno djelovanje (pogledajte {{slink|Specializirani prorješavajući medijatori|Prostaglandini i izoprostani}}). Izofurani su neenzimatski nastali derivati polinezasićenih masnih kiselina koji sadrže strukturu [[furan]]skog prstena; proučavaju se kao pokazatelji [[oksidativni stres|oksidativnog stresa]]. Postoji 256 potencijalno različitih izomera sa furanskim prstenom koji mogu nastati iz arahidonske kiseline.<ref name="pmid27519299">{{Cite journal |vauthors=Cuyamendous C, de la Torre A, Lee YY, Leung KS, Guy A, Bultel-Poncé V, Galano JM, Lee JC, Oger C, Durand T |year=2016 |title=The novelty of phytofurans, isofurans, dihomo-isofurans and neurofurans: Discovery, synthesis and potential application |url=https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02593271/file/Cuyamendous%20Biochimie%202016%2C%2049-62_HAL.pdf |journal=Biochimie |volume=130 |pages=49–62 |doi=10.1016/j.biochi.2016.08.002 |pmid=27519299 |s2cid=1504539}}</ref> *[[Kanabinoid|Endokanabinoidi]] su određeni [[glicerolipid]]i ili [[dopamin]] [[ester]]ificirani polinezasićenim masnim kiselinama, koji aktiviraju [[kanabinoidni receptor|kanabinoidne receptore]]. Oni uključuju sljedeće spojeve esterificirane arahidonskom kiselinom: **[[Arahidonoiletanolamin]], [[2-arahidonoilglicerol]], [[2-arahidonil-gliceril-eter]], [[O-arahidonoil-etanolamin|''O''-arahidonoil-etanolamin]] i [[N-arahidonoil-dopamin|''N''-arahidonoil-dopamin]]. [[Metabolizam]] eikozapentaenske kiseline u HEPE spojeve, leukotriene, prostanoide i epoksieikozatetraenske kiseline, kao i metabolizam dihomo-gama-linolenske kiseline u prostanoide te Meadove kiseline u 5(S)-hidroksi-6E,8Z,11Z-eikozatriensku kiselinu (5-HETrE), 5-okso-6,8,11-eikozatriensku kiselinu (5-oxo-ETrE), LTA₃ i LTC₃, uključuje iste enzimske puteve koji stvaraju njihove analoge izvedene iz arahidonske kiseline. ==Biosinteza== Eikosanoidi se obično ne skladište unutar ćelija, već se [[Biosinteza|sintetiziraju]] prema potrebi. Nastaju iz [[masne kiseline|masnih kiselina]] koje čine [[ćelijska membrana|ćelijsku membranu]] i [[jedarna ovojnica|jedarnu ovojnicu]]. Ove masne kiseline moraju se osloboditi sa svojih mjesta u membrani, a zatim inicijalno metabolizirati u proizvode koji se najčešće dalje metaboliziraju različitim putevima kako bi se stvorio širok spektar proizvoda koje prepoznajemo kao bioaktivne eikosanoide. ===Mobilizacija masnih kiselina=== Biosinteza eikosanoida započinje kada se ćelija aktivira uslijed mehaničke traume, ishemije, drugih fizičkih poremećaja, napada [[patogen]]a ili djelovanjem signala iz obližnjih ćelija, tkiva ili patogena, kao što su hemotaksijski faktori, [[citokin]]i, [[faktori rasta]], pa čak i određeni eikosanoidi. Aktivirane ćelije zatim mobilišu enzime zvane fosfolipaze A2 (PLA2), koji su sposobni osloboditi ω-6 i ω-3 [[masne kiseline]] iz njihovih skladišta u ćelijskoj membrani. Ove masne kiseline esterskom vezom su vezane za SN2 poziciju membranskih [[fosfolipid]]a; PLA2 djeluju kao [[esteraza|esteraze]] i oslobađaju masnu kiselinu. Postoji nekoliko klasa PLA2 enzima, pri čemu se čini da je [[citosol]]na PLA2 tipa IV (cPLA2) odgovorna za oslobađanje masnih kiselina u mnogim situacijama ćelijske aktivacije. cPLA2 djeluje specifično na fosfolipide koji na svojoj SN2 poziciji sadrže AA, EPA ili GPLA. cPLA2 također može osloboditi lizofosfolipid koji postaje faktor aktivacije [[trombocit]]a (PAF).<ref name="University">{{Cite web |last=University of Kansas Medical Center |year=2004 |title=Eicosanoids and Inflammation |url=http://classes.kumc.edu/som/bioc801/small_group/eicosanoids/eicosanoids-2004.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20050516013327/http://classes.kumc.edu/som/bioc801/small_group/eicosanoids/eicosanoids-2004.pdf |archive-date=2005-05-16 |access-date=2007-01-05}}</ref> ===Peroksidacija i reaktivne vrste kisika=== Zatim se slobodna masna kiselina oksidira putem jednog od nekoliko puteva; pogledajte tabelu "Putevi". Putevi sinteze eikosanoida (posredstvom [[lipoksigenaza|lipoksigenaze]] ili [[ciklooksigenaza|COX-a]]) uključuju dodavanje [[kisik|molekularnog kisika]] (O₂). Iako je masna kiselina [[simetrija|simetrična]], nastali eikosanoidi su [[hiralnost (hemija)|hiralni]]; oksidacije se odvijaju uz visoku [[stereoselektivnost]] (enzimske oksidacije se smatraju praktično [[stereospecifičnost|stereospecifičnim]]). Četiri porodice [[enzim]]a pokreću katalizu pretvorbe masnih kiselina u eikosanoide ili doprinose njenom pokretanju: *[[Ciklooksigenaza|Ciklooksigenaze]] (COX): [[COX-1]] i [[COX-2]] pokreću [[metabolizam]] [[arahidonska kiselina|arahidonske kiseline]] u [[prostanoid]]e koji sadrže dvije dvostruke veze, tj. [[prostaglandin]]e (npr. PGE₂), [[prostaciklin]]e (tj. PGI₂) i [[tromboksan]]e (npr. TXA₂). Ova dva COX enzima također pokreću metabolizam: *'''a)''' [[eikozapentaenska kiselina|eikozapentaenske kiseline]] (koja ima 5 dvostrukih veza, za razliku od 4 dvostruke veze arahidonske kiseline) u prostanoidne, prostaciklinske i tromboksanske proizvode sa tri dvostruke veze, npr. PGE₃, PGI₃ i TXA₃, te *'''b)''' [[dihomo-gama-linolenska kiselina|dihomo-gama-linolenske kiseline]] (koja ima tri dvostruke veze) u prostanoidne, prostaciklinske i tromboksanske proizvode sa samo jednom dvostrukom vezom, npr. PGE₁, PGI₁ i TXA₁.<ref name="pmid26374175">{{Cite journal |vauthors=Gabbs M, Leng S, Devassy JG, Monirujjaman M, Aukema HM |year=2015 |title=Advances in Our Understanding of Oxylipins Derived from Dietary PUFAs |journal=Advances in Nutrition |volume=6 |issue=5 |pages=513–540 |doi=10.3945/an.114.007732 |pmc=4561827 |pmid=26374175}}</ref> *[[Lipoksigenaza|Lipoksigenaze]] (LOX): [[Arahidonat 5-lipoksigenaza|5-lipoksigenaza]] (5-LOX ili ALOX5) pokreće metabolizam arahidonske kiseline u 5-hidroperoksi-eikozatetraensku kiselinu (5-HpETE), koja se zatim može brzo redukovati u [[5-hidroksi-eikozatetraenska kiselina|5-hidroksi-eikozatetraensku kiselinu]] (5-HETE) ili dalje metabolizirati u [[leukotrien]]e (npr. LTB₄ i [[LTC4|LTC₄]]); 5-HETE se može oksidirati u [[5-okso-eikozatetraenska kiselina|5-okso-eikozatetraensku kiselinu]] (5-okso-ETE). Na sličan način, [[15-lipoksigenaza]] (15-lipoksigenaza 1, 15-LOX, 15-LOX1 ili ALOX15) pokreće metabolizam arahidonske kiseline u 15-HpETE, 15-HETE, [[eoksin]]e, 8,15-dihidroksi-eikozatetraensku kiselinu (tj. 8,15-DiHETE) i 15-okso-ETE, a [[12-lipoksigenaza]] (12-LOX ili ALOX12) pokreće [[metabolizam]] arahidonske kiseline u 12-HpETE, 12-HETE, [[hepoksilin]]e i 12-okso-ETE. Ovi enzimi također pokreću metabolizam: *'''a''') [[Eikozapentaenska kiselina|Eikozapentaenske kiseline]] u analoge metabolita arahidonske kiseline koji sadrže pet, umjesto četiri, dvostruke veze, npr. 5-hidroksi-eikozapentaensku kiselinu (5-HEPE), LTB₅, LTC₅, 5-okso-EPE, 15-HEPE i 12-HEPE; *'''b)''' Dihomo-γ-linolenska kiselina (koja sadrži tri dvostruke veze) pretvara se u proizvode sa tri dvostruke veze, npr. 8-hidroksi-eikozatriensku kiselinu (8-HETrE), 12-HETrE i 15-HETrE (ova masna kiselina se ne može pretvoriti u leukotriene); a Meadova kiselina (koja sadrži tri dvostruke veze) pretvara se (posredstvom enzima ALOX5) u 5-hidroperoksi-eikozatriensku kiselinu (5-HpETrE), 5-HETrE i 5-okso-HETrE. U okviru najproučavanijeg od ovih puteva, ALOX5 metaboliše eikozapentaensku kiselinu u 5-hidroperoksi-eikozapentaensku kiselinu (5-HpEPE), 5-HEPE, LTB₅ i 5-okso-EPE; svi ovi proizvodi su manje aktivni od svojih analoga izvedenih iz arahidonske kiseline. Budući da se eikozapentaenska kiselina takmiči s arahidonskom kiselinom za vezivanje za ALOX5, stvaranje metabolita eikozapentaenske kiseline dovodi do smanjenja količine [[metabolit]]a eikozatetraenske kiseline, a time i do smanjenja signalizacije posredovane tim potonjim metabolitima.<ref name="pmid26374175" /><ref name="pmid25449650">{{Cite journal |vauthors=Powell WS, Rokach J |year=2015 |title=Biosynthesis, biological effects, and receptors of hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) and oxoeicosatetraenoic acids (oxo-ETEs) derived from arachidonic acid |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=340–355 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.10.008 |pmc=5710736 |pmid=25449650}}</ref> Početni monohidroperoksi i monohidroksi proizvodi nastali djelovanjem spomenutih lipoksigenaza imaju svoje hidroperoksi i hidroksilne ostatke postavljene u "S" [[hiralnost (hemija)|hiralnu]] konfiguraciju, te se preciznije nazivaju 5''S''-HpETE, 5''S''-HETE, 12''S''-HpETE, 12''S''-HETE, 15''S''-HpETE i 15''S''-HETE. [[ALOX12B]] (tj. arahidonat 12-lipoksigenaza, tip 12R) stvara proizvode "R" hiralnosti, tj. 12''R''-HpETE i 12''R''-HETE. Slično tome, [[ALOXE3]] (tj. lipoksigenaza 3 epidermalnog tipa ili eLOX3) metaboliše arahidonsku kiselinu u 12''R''-HpETE i 12''R''-HETE; međutim, to su sporedni proizvodi koje ovaj enzim stvara samo pod ograničenim uslovima. ALOXE3 prvenstveno metaboliše arahidonsku kiselinu u hepoksiline. *[[Epoksigenaza|Epoksigenaze]]: to su enzimi [[citohrom P450]] koji stvaraju [[neklasični eikosanoidi|neklasične eikosanoidne]]] [[epoksid]]e izvedene iz: *'''a)''' arahidonske kiseline, i to: 5,6-epoksi-eikozatrienske kiseline (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET i 14,15-EET (vidi [[Epoksieikozatrienska kiselina]]); *'''b)''' Eikozapentaenska kiselina, tj. 5,6-epoksi-eikozatetraenska kiselina (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ i 17,18-EEQ (vidi [[Epoksieikozatetraenska kiselina]]); *'''c)''' Dihomo-γ-linolenska kiselina, tj. 8,9-epoksi-eikozadiena kiselina (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE i 14,15-EpEDE; i *'''d)''' Adrenična kiselina, tj. 7,8-epoksi-eikozatrienska kiselina (7,8-EpETrE), 10,11-EpETrE, 13,14-EpETrE i 16,17-EpETrE. Sve ove epokside različite ćelije i tkiva pretvaraju – ponekad brzo – u njihove dihidroksi metabolite. Naprimjer, 5,6-EET se pretvara u 5,6-dihidroksi-eikozatriensku kiselinu (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ u 8,9-dihidroksi-eikozatetraensku kiselinu (8,9-DiHETE), 11,12-EpEDE u 11,12-dihidroksi-eikozadiensku kiselinu (11,12-DiHEDE), a 16,17-EpETrE u 16,17-dihidroksi-eikozatriensku kiselinu (16,17-DiETrE).<ref name="pmid26374175" /> *[[Citokrom P450]] [[mikrosom]]ske ω-hidroksilaze: [[CYP4A11]], [[CYP4A22]], [[CYP4F2]] i [[CYP4F3]] metaboliziraju arahidonsku kiselinu prvenstveno u [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina|20-hidroksieikozatetraensku kiselinu]] (20-HETE), ali i u 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE i 19-HETE; one također metaboliziraju eikozapentaensku kiselinu prvenstveno u 20-hidroksi-eikozapentaensku kiselinu (20-HEPE), ali i u 19-HEPE.<ref name="pmid26374175"/> Dva različita enzima mogu djelovati uzastopno na polinezasićenu masnu kiselinu (PUFA) kako bi stvorila složenije metabolite. Naprimjer, ALOX5 djeluje zajedno s ALOX12 ili COX-2 tretiranim aspirinom na metaboliziranje arahidonske kiseline u [[lipoksin]]e, te s [[citokrom P450]] monooksigenazom (ili monooksigenazama), bakterijskim citokromom P450 (u inficiranim tkivima) ili COX-2 tretiranim [[aspirin]]om na metaboliziranje eikozapentaenske kiseline u [[resolvin]]e serije E (RvE) (vidi [[Specijalizirani medijatori koji podstiču rezoluciju upale]]). Kada se to dešava uz učešće enzima smještenih u različitim tipovima ćelija i uključuje prenos produkta jednog enzima u ćeliju koja koristi drugi enzim za stvaranje konačnog produkta, taj proces se naziva transćelijski [[metabolizam]] ili transćelijska biosinteza.<ref name="pmid25218301">{{Cite journal |vauthors=Capra V, Rovati GE, Mangano P, Buccellati C, Murphy RC, Sala A |year=2015 |title=Transcellular biosynthesis of eicosanoid lipid mediators |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=377–382 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.09.002 |pmid=25218301}}</ref> Oksidacija lipida štetna je za ćelije, naročito kada se odvija u blizini jedra. Postoje složeni mehanizmi za sprečavanje neželjene oksidacije. Enzimi COX, lipoksigenaze i [[fosfolipaza|fosfolipaze strogo su kontrolisani – najmanje osam proteina se aktivira radi koordinacije stvaranja leukotrijena. Nekoliko njih postoji u više [[izoforma|izoformi]].<ref name="Soberman"/> Oksidacija posredovana [[enzim]]ima COX ili lipoksigenazom dovodi do oslobađanja [[reaktivne vrste kisika|reaktivnih vrsta kisika]] (ROS), a početni proizvodi u stvaranju eikosanoida i sami su vrlo reaktivni [[peroksid]]i. LTA₄ može stvarati tkivnf [[addukt]]e s [[DNK]]. Druge reakcije lipoksigenaza uzrokuju oštećenje ćelija; studije na [[Murinae|mišjim]] modelima ukazuju na ulogu 15-lipoksigenaze u [[patogeneza|patogenezi]] [[ateroskleroza|ateroskleroze]].<ref name="Cyrus">{{Cite journal |last1=Cyrus, Tillmann |last2=Witztum |first2=Joseph L. |last3=Rader |first3=Daniel J. |last4=Tangirala |first4=Rajendra |last5=Fazio |first5=Sergio |last6=Linton |first6=Macrae F. |last7=Funk |first7=Colin D. |date=June 1999 |title=Disruption of the 12/15-lipoxygenase gene diminishes atherosclerosis in apo E–deficient mice |journal=J Clin Invest |volume=103 |issue=11 |pages=1597–1604n |doi=10.1172/JCI5897 |pmc=408369 |pmid=10359569}}</ref><ref name="Schewe">{{Cite journal |last=Schewe T. |date=Mar–Apr 2002 |title=15-lipoxygenase-1: a prooxidant enzyme |journal=Biol. Chem. |volume=383 |issue=3–4 |pages=365–374 |doi=10.1515/BC.2002.041 |pmid=12033428 |s2cid=7487557}}</ref> Proces oksidacije pri stvaranju eikosanoida je kompartmentalizovan; to ograničava štetu koju uzrokuju peroksidi. Enzimi uključeni u biosintezu eikosanoida (npr. glutation-S-transferaze, epoksid-hidrolaze i transportni proteini) pripadaju porodicama čije su funkcije uglavnom povezane sa ćelijskom detoksikacijom. To sugeriše da je signalizacija putem eikosanoida možda evoluirala iz procesa detoksikacije [[ROS|reaktivnih vrsta kisika]] (ROS). Ćelija vjerovatno ima određenu korist od stvaranja lipidnih hidroperoksida u neposrednoj blizini jedra. Prostaglandini (PG) i leukotrijeni (LT) mogu tamo signalizirati ili regulisati transkripciju DNK; LTB₄ jeste [[ligand]] za PPARα (receptor aktiviran proliferatorom [[peroksisom]]a alfa).<ref name=Funk/> ''(Pogledajte dijagram za PPAR.)'' {| width="550" style="border: 1px solid black; border-image: none;" align="center" border="0" |+'''Strukture odabranih eikosanoida''' |- | align="center"|[[File:Prostaglandin E1.svg|200px]] | colspan="2" align="center"| [[File:Thromboxane A2 acsv.svg|170px]] | align="center"| [[File:Leukotriene B4.svg|180px]] |- | align="center" | Prostaglandin E₁. Petočlani prsten je karakterističan za ovu klasu. | colspan="2" align="center"| Tromboksan A₂. Atomi kisika<br /> ušli su u prsten. | align="center"| Leukotrijen B₄. Obratiti pažnju na tri konjugovane dvostruke veze. |- | colspan="2" align="center"| [[File:Prostaglandin I2.png|200px]] | colspan="2" align="center"|[[File:Leukotriene E4.svg|200px]] |- | colspan="2" align="center"| Prostaciklin I₂. Drugi prsten ga razlikuje od prostaglandina. | colspan="2" align="center"|Leukotrien E₄, primjer cisteinil-leukotriena. |} === Putevi sinteze prostanoida === {{Glavni|Prostanoid#Biosinteza prostaglandina}} I COX-1 i COX-2 (također nazivani prostaglandin-endoperoksid sintaza-1 ([[PTGS1]]), odnosno [[PTGS2]]) metaboliziraju arahidonsku kiselinu, dodavanjem molekularnog O₂ između ugljikovih atoma 9 i 11, radi formiranja [[Organski peroksid|endoperoksidnog]] mosta između ta dva atoma, dodavanjem molekularnog O₂ na atom ugljika 15, čime nastaje 15-hidroperoksi proizvod, te stvaranjem veze ugljik-ugljik između atoma 8 i 12 radi formiranja [[ciklopentan]]skog prstena u sredini masne kiseline; pritom nastaje PGG₂, proizvod koji ima dvije dvostruke veze manje od arahidonske kiseline. 15-hidroperoksi ostatak molekule PGG₂ zatim se reducira u 15-[[Hidroksilna grupa|hidroksilni]] ostatak, čime nastaje PGH₂. PGH₂ jeste matični prostanoid iz kojeg nastaju svi ostali prostanoidi. Metabolizira se putem (vidi dijagram u članku [[Prostanoid]]): *'''a)''' puta [[prostaglandin E-sintaza|prostaglandin E-sintaze]], u kojem jedan od tri [[izoenzim]]a – [[PTGES]], [[PTGES2]] ili [[PTGES3]] – pretvara PGH₂ u PGE₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju PGA₂ i PGB₂; vidi {{slink|Prostanoid|Biosinteza prostaglandina}}); *'''b)''' PGF-sintaze, koja pretvara PGH₂ u PGF_2α; *'''c)''' [[Prostaglandin D2-sintaza|prostaglandin D₂-sintaze]], koja pretvara PGH₂ u PGD₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju 15-dPGJ₂; vidi [[Ciklopentenon-prostaglandin]]); *'''d)''' [[Tromboksan-sintaza|tromboksan-sintaze]], koja pretvara PGH₂ u TXA₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju TXB₂); i *'''e)''' [[Prostaciklin-sintaza|prostaciklin-sintaze]], koja pretvara PGH₂ u PGI₂ (naknadni proizvodi ovog puta uključuju 6-keto-PGFα).<ref name="pmid25343148">{{Cite journal |vauthors=Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D |year=2014 |title=Cyclooxygenase pathways |journal=Acta Biochimica Polonica |volume=61 |issue=4 |pages=639–649 |doi=10.18388/abp.2014_1825 |pmid=25343148 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid25541289">{{Cite journal |vauthors=Claar D, Hartert TV, Peebles RS |year=2015 |title=The role of prostaglandins in allergic lung inflammation and asthma |journal=Expert Review of Respiratory Medicine |volume=9 |issue=1 |pages=55–72 |doi=10.1586/17476348.2015.992783 |pmc=4380345 |pmid=25541289}}</ref> Pokazalo se, ili se u nekim slučajevima pretpostavlja, da ovi putevi metabolišu eikozapentaensku kiselinu u eikosanoidne analoge navedenih proizvoda, koji sadrže tri umjesto dvije dvostruke veze, te stoga u svom nazivu nose broj 3 umjesto broja 2 (npr. PGE₃ umjesto PGE₂).<ref name="pmid20558833">{{Cite journal |vauthors=Simopoulos AP |year=2010 |title=Genetic variants in the metabolism of omega-6 and omega-3 fatty acids: their role in the determination of nutritional requirements and chronic disease risk |journal=Experimental Biology and Medicine |volume=235 |issue=7 |pages=785–795 |doi=10.1258/ebm.2010.009298 |pmid=20558833 |s2cid=207195131}}</ref> Proizvodi PGE₂, PGE₁ i PGD₂, nastali u prethodno navedenim putevima, mogu podleći spontanoj reakciji dehidratacije pri čemu redom nastaju PGA₂, PGA₁ i PGJ₂; PGJ₂ zatim može podleći spontanoj izomerizaciji, praćenoj reakcijom dehidratacije, čime sukcesivno nastaju Δ12-PGJ₂ i 15-deoksi-Δ12,14-PGJ₂.<ref name="pmid21843512">{{Cite journal |vauthors=Surh YJ, Na HK, Park JM, Lee HN, Kim W, Yoon IS, Kim DD |year=2011 |title=15-Deoxy-Δ¹²,¹⁴-prostaglandin J₂, an electrophilic lipid mediator of anti-inflammatory and pro-resolving signaling |journal=Biochemical Pharmacology |volume=82 |issue=10 |pages=1335–1351 |doi=10.1016/j.bcp.2011.07.100 |pmid=21843512}}</ref> PGH₂ sadrži prsten od pet ugljikovih atoma premošten molekularnim kisikom. Prostaglandini (PG) izvedeni iz njega izgubili su taj kisikov most i sadrže jednostruk, nezasićen prsten od pet ugljikovih atoma, izuzev [[tromboksan A2|tromboksana₂]], koji posjeduje šesteročlani prsten sastavljen od jednog atoma kisika i pet atoma ugljika. Prsten od pet ugljikovih atoma kod prostaciklina povezan je s drugim prstenom koji se sastoji od četiri atoma ugljika i jednog atoma kisika. Također, prsten od pet članova kod ciklopentenon-prostaglandina sadrži nezasićenu vezu u [[konjugirani sistem|konjugiranom sistemu]] s [[karbonilna grupa|karbonilnom grupom]], što omogućava ovim PG-ovima da stvaraju veze s raznovrsnim bioaktivnim proteinima (za više informacija pogledajte dijagrame na stranici [[Prostanoid]]). === Putevi hidroksi-eikozatetraenoata (HETE) i leukotriena (LT) === {{Glavni|Leukotrien#Sinteza|Hidroksi-eikozatetraenska kiselina|Eoksin#Funkcija}} Enzim [[5-lipoksigenaza]] (5-LO ili ALOX5) pretvara [[arahidonska kiselina|arahidonsku kiselinu]] u [[5-hidroperoksi-eikozatetraenska kiselina|5-hidroperoksi-eikozatetraensku kiselinu]] (5-HPETE), koja se može osloboditi i brzo [[redoks|reducirati]] u [[5-hidroksi-eikozatetraenska kiselina|5-hidroksi-eikozatetraensku kiselinu]] (5-HETE), djelovanjem sveprisutnih ćelijskih [[peroksidaza]] zavisnih od [[glutation|glutationa]].<ref>{{Cite journal |last1=Powell |first1=W. S. |last2=Rokach |first2=J |year=2013 |title=The eosinophil chemoattractant 5-oxo-ETE and the OXE receptor |journal=Progress in Lipid Research |volume=52 |issue=4 |pages=651–665 |doi=10.1016/j.plipres.2013.09.001 |pmc=5710732 |pmid=24056189}}</ref> Alternativno, ALOX5 koristi svoju aktivnost LTA-sintaze za pretvaranje 5-HPETE-a u leukotrien A₄ (LTA₄). LTA₄ se zatim metaboliše ili u LTB₄ pomoću leukotrien-A₄-hidrolaze ili u leukotrien C₄ (LTC₄) pomoću LTC₄-sintaze ili [[mikrosom]]ne [[glutation]] S-transferaze 2 (MGST2). Bilo koji od ova dva potonja enzima djeluje tako što vezuje sumpor tiolne (tj. SH) grupe [[cistein]]a – unutar tripeptida glutamat-cistein-glicin – za ugljik 6 molekule LTA₄, čime se formira LTC₄. Nakon oslobađanja iz matične ćelije, ostaci glutamata i glicina iz LTC₄ postepeno uklanjaju se djelovanjem gama-glutamiltransferaze i dipeptidaze, pri čemu sekvencno nastaju LTD₄ i LTE₄.<ref name="Rådmark_2015">{{Cite journal |vauthors=Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B |year=2015 |title=5-Lipoxygenase, a key enzyme for leukotriene biosynthesis in health and disease |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=331–339 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.08.012 |pmid=25152163}}</ref><ref name="pmid26066610">{{Cite journal |vauthors=Ahmad S, Thulasingam M, Palombo I, Daley DO, Johnson KA, Morgenstern R, Haeggström JZ, Rinaldo-Matthis A |year=2015 |title=Trimeric microsomal glutathione transferase 2 displays one third of the sites reactivity |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics |volume=1854 |issue=10 Pt A |pages=1365–1371 |doi=10.1016/j.bbapap.2015.06.003 |pmid=26066610}}</ref> Odluka o tome da li će nastati LTB₄ ili LTC₄ zavisi od relativnog sadržaja LTA₄-hidrolaze u odnosu na LTC₄-sintazu (ili glutation S-transferazu) u ćelijama; [[eozinofil]]i, [[mastocit]]i i alveolni [[makrofag]]i posjeduju relativno visoke razine LTC₄-sintaze i shodno tome stvaraju LTC₄ umjesto LTB₄ ili u znatno većoj mjeri nego LTB₄. 5-LOX također može djelovati u nizu sa [[citohrom]] P450 [[oksigenaza]]ma ili COX-2 tretiranim [[aspirin]]om, kako bi se stvorili rezolvini RvE1, RvE2 i 18S-RvE1 (vidi {{slink| Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale |Resolvini izvedeni iz EPA}}). [[Enzim]] arahidonat 12-lipoksigenaza (12-LO ili ALOX12) metaboliše arahidonsku kiselinu u ''S''-stereoizomer 12-hidroperoksi-kiselineeikozatetraenske kiseline (12-HPETE), koju ćelijske peroksidaze brzo redukuju u ''S''-stereo-2-hidroksieikozatetraenske kiseline (12-HETE) ili je dalje metabolišu u hepoksilinu (Hx), kao što su HxA3 i HxB.<ref>{{Cite journal |last=Pace-Asciak |first=C. R. |year=2009 |title=The hepoxilins and some analogues: A review of their biology |journal=British Journal of Pharmacology |volume=158 |issue=4 |pages=972–981 |doi=10.1111/j.1476-5381.2009.00168.x |pmc=2785520 |pmid=19422397}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Dobrian |first1=A. D. |last2=Lieb |first2=D. C. |last3=Cole |first3=B. K. |last4=Taylor-Fishwick |first4=D. A. |last5=Chakrabarti |first5=S. K. |last6=Nadler |first6=J. L. |year=2011 |title=Functional and pathological roles of the 12- and 15-lipoxygenases |journal=Progress in Lipid Research |volume=50 |issue=1 |pages=115–131 |doi=10.1016/j.plipres.2010.10.005 |pmc=3012140 |pmid=20970452}}</ref> Enzimi 15-lip[[oksigenaza]]-1 (15-LO-1 ili ALOX15) i 15-lipoksigenaza-2 (15-LO-2, ALOX15B) metaboliziraju arahidonsku kiselinu u ''S''-stereoizomer 15-hidroperoksi-eikozatetraenske kiseline (15(S)-HPETE), koju ćelijske peroksidaze brzo reduciraju u ''S''-stereoizomer 15-hidroksi-eikozatetraenske kiseline (15(S)-HETE).<ref>{{Cite journal |last1=Ivanov |first1=I |last2=Kuhn |first2=H |last3=Heydeck |first3=D |year=2015 |title=Structural and functional biology of arachidonic acid 15-lipoxygenase-1 (ALOX15) |journal=Gene |volume=573 |issue=1 |pages=1–32 |doi=10.1016/j.gene.2015.07.073 |pmc=6728142 |pmid=26216303}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Wittwer |first1=J |last2=Hersberger |first2=M |year=2007 |title=The two faces of the 15-lipoxygenase in atherosclerosis |journal=Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids |volume=77 |issue=2 |pages=67–77 |doi=10.1016/j.plefa.2007.08.001 |pmid=17869078}}</ref> 15-lipoksigenaze (posebno ALOX15) također mogu djelovati u nizu sa 5-lipoksigenazom, 12-lipoksigenazom ili COX2 tretiranim aspirinom radi stvaranja lipoksina i epi-lipoksina, ili sa P450 oksigenazama ili COX2 tretiranim aspirinom radi stvaranja resolvina E3 (vidi {{slink|Specialized pro-resolving mediators|Resolvini izvedeni iz EPA}}). Podskupina ω-[[hidroksilaza]] vezanih za [[mikrosom]]e, koje pripadaju porodici [[citohrom P450]] (CYP450), metaboliše arahidonsku kiselinu u [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina|20-hidroksieikozatetraensku kiselinu]] (20-HETE) i 19-hidroksieikozatetraensku kiselinu, putem reakcije [[omega-oksidacija|omega-oksidacije]].<ref name="Kroetz_2005">{{Cite journal |vauthors=Kroetz DL, Xu F |year=2005 |title=Regulation and inhibition of arachidonic acid omega-hydroxylases and 20-HETE formation |journal=Annual Review of Pharmacology and Toxicology |volume=45 |pages=413–438 |doi=10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045 |pmid=15822183}}</ref> === Epoksi-eikosanoidni put === Ljudske [[citorom]] P450 (CYP) epoksigenaze – CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 i CYP2S1 – metaboliziraju arahidonsku kiselinu u neklasične [[epoksi-eikozatrienska kiselina|epoksi-eikozatrienske kiseline]] (EET-ove), pretvaranjem jedne od [[dvostruka veza|dvostrukih veza]] masne kiseline u [[epoksid]], čime nastaje jedan ili više sljedećih EET-ova: 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE i 4,5-ETE.<ref name="ReferenceA">{{Cite journal |last1=Yang |first1=L |last2=Mäki-Petäjä |first2=K |last3=Cheriyan |first3=J |last4=McEniery |first4=C |last5=Wilkinson |first5=I. B. |year=2015 |title=The role of epoxyeicosatrienoic acids in the cardiovascular system |journal=British Journal of Clinical Pharmacology |volume=80 |issue=1 |pages=28–44 |doi=10.1111/bcp.12603 |pmc=4500322 |pmid=25655310}}</ref><ref name="Apr 2014">{{Cite journal |last1=Spector |first1=A. A. |last2=Kim |first2=H. Y. |year=2015 |title=Cytochrome P450 epoxygenase pathway of polyunsaturated fatty acid metabolism |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=356–365 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.07.020 |pmc=4314516 |pmid=25093613}}</ref> 14,15-EET i 11,12-EET su glavni EET koji proizvode tkiva sisara, uključujući ljudska.<ref name="Apr 2014" /><ref>{{Cite journal |last1=Fer |first1=M |last2=Dréano |first2=Y |last3=Lucas |first3=D |last4=Corcos |first4=L |last5=Salaün |first5=J. P. |last6=Berthou |first6=F |last7=Amet |first7=Y |year=2008 |title=Metabolism of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids by recombinant human cytochromes P450 |journal=Archives of Biochemistry and Biophysics |volume=471 |issue=2 |pages=116–125 |doi=10.1016/j.abb.2008.01.002 |pmid=18206980}}</ref><ref name="Pharmacol Ther 2014">{{Cite journal |last1=Shahabi |first1=P |last2=Siest |first2=G |last3=Meyer |first3=UA |last4=Visvikis-Siest |first4=S |year=2014 |title=Human cytochrome P450 epoxygenases: Variability in expression and role in inflammation-related disorders |journal=Pharmacology & Therapeutics |volume=144 |issue=2 |pages=134–161 |doi=10.1016/j.pharmthera.2014.05.011 |pmid=24882266}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Frömel |first1=T |last2=Kohlstedt |first2=K |last3=Popp |first3=R |last4=Yin |first4=X |last5=Awwad |first5=K |last6=Barbosa-Sicard |first6=E |last7=Thomas |first7=AC |last8=Lieberz |first8=R |last9=Mayr |first9=M |last10=Fleming |first10=I |year=2013 |title=Cytochrome P4502S1: A novel monocyte/macrophage fatty acid epoxygenase in human atherosclerotic plaques |journal=Basic Research in Cardiology |volume=108 |issue=1 |page=319 |doi=10.1007/s00395-012-0319-8 |pmid=23224081 |s2cid=9158244}}</ref><ref>{{Cite journal |last=Fleming |first=I |year=2014 |title=The pharmacology of the cytochrome P450 epoxygenase/soluble epoxide hydrolase axis in the vasculature and cardiovascular disease |journal=Pharmacological Reviews |volume=66 |issue=4 |pages=1106–1140 |doi=10.1124/pr.113.007781 |pmid=25244930 |s2cid=39465144}}</ref> Isti CYP enzimi, ali i CYP4A1, CYP4F8 i CYP4F12, metaboliziraju eikozapentaensku kiselinu u pet epoksidnih oblika eikozatetraenske kiseline (EEQ), i to: 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ, 8,9-EEQ i 5,6-EEQ.<ref>{{Cite journal |last1=Westphal |first1=C |last2=Konkel |first2=A |last3=Schunck |first3=WH |year=2011 |title=CYP-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease? |journal=Prostaglandins & Other Lipid Mediators |volume=96 |issue=1–4 |pages=99–108 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001 |pmid=21945326}}</ref> ==Funkcija, farmakologija i klinički značaj== U sljedećoj tabeli naveden je izbor glavnih eikozanoida koji posjeduju klinički relevantnu biološku aktivnost, ćelijskih receptora (vidi [[Površinskoćelijski receptor]]) koje oni stimulišu ili – tamo gdje je to naznačeno – blokiraju (antagoniziraju), kako bi ostvarili tu aktivnost, nekih od glavnih funkcija koje regulišu (bilo da ih podstiču ili inhibiraju) kod ljudi i mišjih modela, te nekih aspekata njihove povezanosti s bolestima kod ljudi. {| class="wikitable" |- ! Eikosanoid !! Ciljni receptori !! Regulirane funkcije !! Klinički značaj |- | PGE₂ || [[PTGER1]], [[PTGER2]], [[PTGER3]], [[PTGER4]] || [[upala]]; povišena tjelesna temperatura; percepcija bola; [[alodinija]]; [[porođaj]] || [[NSAIL]] inhibiraju njegovu proizvodnju radi smanjenja upale, povišene temperature i bola; koristi se za poticanje porođaja; [[abortifacijens]]]]<ref name="pmid25541289"/><ref name="pmid17767353">{{Cite journal |vauthors=Matsuoka T, Narumiya S |year=2007 |title=Prostaglandin receptor signaling in disease |journal=TheScientificWorldJournal |volume=7 |pages=1329–1347 |doi=10.1100/tsw.2007.182 |pmc=5901339 |pmid=17767353 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid24941907">{{Cite journal |vauthors=Thomas J, Fairclough A, Kavanagh J, Kelly AJ |year=2014 |title=Vaginal prostaglandin (PGE2 and PGF2a) for induction of labour at term |journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews |volume=2014 |issue=6 |article-number=CD003101 |doi=10.1002/14651858.CD003101.pub3 |pmc=7138281 |pmid=24941907}}</ref> |- | PGD₂ || [[Prostaglandin DP1 receptor|Prostaglandinski DP1 receptor]] 1, [[Prostaglandinski DP2 receptor|Prostaglandin DP2 receptor]] || alergijske reakcije; alodinija; rast kose || NSAIL mogu djelovati na njega radi inhibicije alodinije i gubitka kose muškog tipa<ref name="pmid25541289" /><ref name="pmid27424565">{{Cite journal |vauthors=Rossi A, Anzalone A, Fortuna MC, Caro G, Garelli V, Pranteda G, Carlesimo M |year=2016 |title=Multi-therapies in androgenetic alopecia: review and clinical experiences |journal=Dermatologic Therapy |volume=29 |issue=6 |pages=424–432 |doi=10.1111/dth.12390 |pmid=27424565 |hdl-access=free |hdl=11573/877469 |s2cid=45963890}}</ref><ref name="pmid22440736">{{Cite journal |vauthors=Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, Loy DE, Zhao T, Blatt HB, Stanton DC, Carrasco L, Ahluwalia G, Fischer SM, FitzGerald GA, Cotsarelis G |year=2012 |title=Prostaglandin D2 inhibits hair growth and is elevated in bald scalp of men with androgenetic alopecia |journal=Science Translational Medicine |volume=4 |issue=126 |pages=126ra34 |doi=10.1126/scitranslmed.3003122 |pmc=3319975 |pmid=22440736}}</ref><ref name="pmid15369681">{{Cite journal |vauthors=Hata AN, Breyer RM |year=2004 |title=Pharmacology and signaling of prostaglandin receptors: multiple roles in inflammation and immune modulation |journal=Pharmacology & Therapeutics |volume=103 |issue=2 |pages=147–166 |doi=10.1016/j.pharmthera.2004.06.003 |pmid=15369681}}</ref><ref name="pmid26748744">{{Cite journal |vauthors=Figueiredo-Pereira ME, Corwin C, Babich J |year=2016 |title=Prostaglandin J2: a potential target for halting inflammation-induced neurodegeneration |journal=Annals of the New York Academy of Sciences |volume=1363 |issue=1 |pages=125–137 |bibcode=2016NYASA1363..125F |doi=10.1111/nyas.12987 |pmc=4801700 |pmid=26748744}}</ref> |- | TXA₂ || [[Tromboksanski receptor]]i α i β || agregacija krvnih [[trombocit]]a; [[zgrušavanje krvi]]; alergijske reakcije || NSAIL inhibiraju njegovu proizvodnju kako bi smanjili učestalost [[moždani udar|moždanih]] i [[srčani udar|srčanih udara]]<ref name="pmid25541289"/><ref name="pmid26621246">{{Cite journal |vauthors=Hoxha M, Buccellati C, Capra V, Garella D, Cena C, Rolando B, Fruttero R, Carnevali S, Sala A, Rovati GE, Bertinaria M |year=2016 |title=In vitro pharmacological evaluation of multitarget agents for thromboxane prostanoid receptor antagonism and COX-2 inhibition |url=https://iris.unito.it/retrieve/handle/2318/1551575/113257/Pharmacol%20res%20_open_access.pdf |journal=Pharmacological Research |volume=103 |pages=132–143 |doi=10.1016/j.phrs.2015.11.012 |pmid=26621246 |hdl=2318/1551575|s2cid=12881002 }}</ref> |- | PGI₂ || [[Prostaciklinski receptor]] || agregacija [[trombocit]]a, kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova || analozi PGI₂ koji se koriste za liječenje vaskularnih poremećaja kao što su [[plućna hipertenzija]], [[Raynaudov sindrom]] i [[Buergerova bolest]]<ref name="pmid27465880">{{Cite journal |vauthors=Cruz JE, Ward A, Anthony S, Chang S, Bae HB, Hermes-DeSantis ER |year=2016 |title=Evidence for the Use of Epoprostenol to Treat Raynaud's Phenomenon With or Without Digital Ulcers: A Review of the Literature |journal=The Annals of Pharmacotherapy |volume=50 |issue=12 |pages=1060–1067 |doi=10.1177/1060028016660324 |pmid=27465880 |s2cid=38333954}}</ref><ref name="pmid26748508">{{Cite journal |vauthors=O'Connell C, Amar D, Boucly A, Savale L, Jaïs X, Chaumais MC, Montani D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O |year=2016 |title=Comparative Safety and Tolerability of Prostacyclins in Pulmonary Hypertension |journal=Drug Safety |volume=39 |issue=4 |pages=287–294 |doi=10.1007/s40264-015-0365-x |pmid=26748508 |s2cid=24852012}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Cacione |first1=Daniel G. |last2=Macedo |first2=Cristiane R. |last3=do Carmo Novaes |first3=Frederico |last4=Baptista-Silva |first4=Jose Cc |date=4 May 2020 |title=Pharmacological treatment for Buerger's disease |journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews |volume=5 |issue=5 |article-number=CD011033 |doi=10.1002/14651858.CD011033.pub4 |issn=1469-493X |pmc=7197514 |pmid=32364620}}</ref> |- | 15-d-Δ12,14-PGJ₂ || [[PPARγ]], [[Prostaglandinski receptor DP2]] || inhibira upalu i rast ćelija || inhibira različite upalne odgovore na životinjskim modelima; strukturni model za razvoj protivupalnih sredstava<ref name="pmid11301410" /><ref name="pmid15369681" /><ref name="pmid26748744" /> |- | 20-HETE || ? || vazokonstrikcija, inhibira trombocite || [[mutacije]] koje dovode do inaktivacije enzima [[CYP2U1]] (odgovornog za stvaranje 20-HETE) povezane su sa [[nasljedna spazamska paraliza|nasljednom spazamskom paraplegijom]]<ref name="pmid24337409">{{Cite journal |vauthors=Citterio A, Arnoldi A, Panzeri E, D'Angelo MG, Filosto M, Dilena R, Arrigoni F, Castelli M, Maghini C, Germiniasi C, Menni F, Martinuzzi A, Bresolin N, Bassi MT |year=2014 |title=Mutations in CYP2U1, DDHD2 and GBA2 genes are rare causes of complicated forms of hereditary spastic paraparesis |url=https://air.unimi.it/bitstream/2434/421160/2/Citterio%20J%20Neurol%202014.pdf |journal=Journal of Neurology |volume=261 |issue=2 |pages=373–381 |doi=10.1007/s00415-013-7206-6 |pmid=24337409 |hdl=2434/421160 |s2cid=19189811}}</ref> |- | 5-Okso-ETE || [[OXER1]] || hemotaktsijski faktor i aktivator eozinofila || potrebna su istraživanja kako bi se utvrdilo da li inhibicija njegove proizvodnje ili djelovanja sprečava alergijske reakcije<ref name="pmid25449650" /> |- | LTB₄ || [[LTB4R]], [[LTB4R2]] || [[hemotaksija|hemotaksijski]] faktor i aktivator [[leukocit]]a; [[upala]] || dosadašnja istraživanja nisu pokazala jasne koristi od primjene antagonista LTB₄ receptora kod upalnih bolesti kod ljudi <ref name="pmid25572555">{{Cite journal |vauthors=Liu M, Yokomizo T |year=2015 |title=The role of leukotrienes in allergic diseases |journal=Allergology International |volume=64 |issue=1 |pages=17–26 |doi=10.1016/j.alit.2014.09.001 |pmid=25572555 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid21771892">{{Cite journal |vauthors=Bäck M, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE |year=2011 |title=International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXIV: leukotriene receptor nomenclature, distribution, and pathophysiological functions |journal=Pharmacological Reviews |volume=63 |issue=3 |pages=539–584 |doi=10.1124/pr.110.004184 |pmid=21771892 |doi-access=free |s2cid=5563700}}</ref><ref name="pmid24588652">{{Cite journal |vauthors=Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE |year=2014 |title=Update on leukotriene, lipoxin and oxoeicosanoid receptors: IUPHAR Review 7 |journal=British Journal of Pharmacology |volume=171 |issue=15 |pages=3551–3574 |doi=10.1111/bph.12665 |pmc=4128057 |pmid=24588652}}</ref> |- | LTC₄ || [[CYSLTR1]], [[CYSLTR2]], [[GPR17]] || vaskularna propusnost; kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova; [[alergija]] || antagonisti CYSLTR1 koji se koriste kod [[astma|astme]], kao i kod drugih alergijskih i alergoidnih reakcija <ref name="pmid26385352">{{Cite journal |vauthors=Cingi C, Muluk NB, Ipci K, Şahin E |year=2015 |title=Antileukotrienes in upper airway inflammatory diseases |journal=Current Allergy and Asthma Reports |volume=15 |issue=11 |article-number=64 |doi=10.1007/s11882-015-0564-7 |pmid=26385352 |s2cid=38854822}}</ref><ref name="pmid20886028">{{Cite journal |vauthors=Nettis E, D'Erasmo M, Di Leo E, Calogiuri G, Montinaro V, Ferrannini A, Vacca A |year=2010 |title=The employment of leukotriene antagonists in cutaneous diseases belonging to allergological field |journal=Mediators of Inflammation |volume=2010 |pages=1–6 |doi=10.1155/2010/628171 |pmc=2945673 |pmid=20886028 |doi-access=free}}</ref> |- | LTD₄ || [[CYSLTR1]], [[CYSLTR2]], [[GPR17]] || vaskularna propusnost; [[mišićna kontrakcija|kontrakcija glatkih mišića]] krvnih sudova; alergija || antagonisti CYSLTR1 koji se koriste kod astme, kao i kod drugih alergijskih i reakcija sličnih alergijskim<ref name="pmid25572555" /> |- | LTE₄ || [[GPR99]] || povećava vaskularnu propusnost i lučenje [[mucin]]a u disajnim putevima || smatra se da doprinosi astmi, kao i drugim alergijskim i reakcijama sličnim alergijskim <ref name="pmid23504326">{{Cite journal |vauthors=Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF |year=2013 |title=Identification of GPR99 protein as a potential third cysteinyl leukotriene receptor with a preference for leukotriene E4 ligand |journal=The Journal of Biological Chemistry |volume=288 |issue=16 |pages=10967–10972 |doi=10.1074/jbc.C113.453704 |pmc=3630866 |pmid=23504326 |doi-access=free}}</ref> |- | LxA₄ || [[FPR2]] || inhibira funkcije proupalnih ćelija || Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale – klasa supresora upalne reakcije <ref name="pmid25895638">{{Cite journal |vauthors=Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A |year=2015 |title=Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation |journal=European Journal of Pharmacology |volume=760 |pages=49–63 |doi=10.1016/j.ejphar.2015.03.083 |pmid=25895638}}</ref><ref name="pmid16968948">{{Cite journal |vauthors=Chiang N, Serhan CN, Dahlén SE, Drazen JM, Hay DW, Rovati GE, Shimizu T, Yokomizo T, Brink C |year=2006 |title=The lipoxin receptor ALX: potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo |journal=Pharmacological Reviews |volume=58 |issue=3 |pages=463–487 |doi=10.1124/pr.58.3.4 |pmid=16968948 |s2cid=6496181}}</ref> |- | LxB₄ || [[FPR2]], [[GPR32]], [[AHR]] || inhibira funkcije proupalnih ćelija || Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale (klasa supresora upalne reakcije)<ref name="pmid25895638" /><ref name="pmid16968948" /> |- | RvE1 || [[CMKLR1]], inhibira [[BLT]], [[TRPV1]], [[TRPV3]], [[NMDAR]], [[TNFR]] || inhibira funkcije proinflamatornih ćelija || Specijalizovani medijatori za rezoluciju upale (klasa supresora upalne reakcije); takođe suzbija percepciju bola <ref name="pmid25052386">{{Cite journal |vauthors=Qu Q, Xuan W, Fan GH |year=2015 |title=Roles of resolvins in the resolution of acute inflammation |journal=Cell Biology International |volume=39 |issue=1 |pages=3–22 |doi=10.1002/cbin.10345 |pmid=25052386 |s2cid=10160642}}</ref><ref name="pmid26339646">{{Cite journal |vauthors=Lim JY, Park CK, Hwang SW |year=2015 |title=Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain |journal=BioMed Research International |volume=2015 |article-number=830930 |doi=10.1155/2015/830930 |pmc=4538417 |pmid=26339646 |doi-access=free}}</ref><ref name="pmid25359497">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD |year=2015 |title=Lipid mediators in the resolution of inflammation |journal=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology |volume=7 |issue=2 |article-number=a016311 |doi=10.1101/cshperspect.a016311 |pmc=4315926 |pmid=25359497}}</ref> |- | RvE2 || [[CMKLR1]], [[antagonist receptora]] [[BLT]] || inhibira funkcije proupalnih ćelija || klasa specijalizovanih prorezolutornih medijatora koji suzbijaju upalnu reakciju <ref name="pmid25895638" /><ref name="pmid16968948" /><ref name="pmid25359497" /><ref name="pmid23747022">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Chiang N |year=2013 |title=Resolution phase lipid mediators of inflammation: agonists of resolution |journal=Current Opinion in Pharmacology |volume=13 |issue=4 |pages=632–640 |doi=10.1016/j.coph.2013.05.012 |pmc=3732499 |pmid=23747022}}</ref> |- | 14,15-EET || ? || [[vazodilatacija]], inhibira [[trombocit]]e i proupalne ćelije || uloga/e u bolestima kod ljudi još uvijek nije/su dokazana/e <ref name="pmid25655310">{{Cite journal |vauthors=Yang L, Mäki-Petäjä K, Cheriyan J, McEniery C, Wilkinson IB |year=2015 |title=The role of epoxyeicosatrienoic acids in the cardiovascular system |journal=British Journal of Clinical Pharmacology |volume=80 |issue=1 |pages=28–44 |doi=10.1111/bcp.12603 |pmc=4500322 |pmid=25655310}}</ref><ref>{{ClinicalTrialsGov|NCT00847899|Evaluation of Soluble Epoxide Hydrolase (s-EH) Inhibitor in Patients With Mild to Moderate Hypertension and Impaired Glucose Tolerance}}</ref> |} ===Prostanoidi=== {{glavni|Prostaglandin|Prostaciklin|Tromboksan}} Poznato je da mnogi prostanoidi posreduju u lokalnim simptomima [[upala|upale]]: [[vazokonstrikcija|vazokonstrikciji]] ili [[vazodilatacija|vazodilataciji]], [[koagulacija|koagulaciji]], [[bol|bolu]] i [[povišena tjelesna temperatura|povišenoj tjelesnoj temperaturi]]. Inhibicija COX-1 i/ili inducibilnih [[izoforma|izoformi]] COX-2 glavna je karakteristika [[NSAIL|NSAIL-a]] (nesteroidnih antiupalnih lijekova), kao što je [[aspirin]]. Prostanoidi također aktiviraju PPAR_γ članove porodice steroidnih/tiroidnih [[jedarni receptor|jedarnih hormonskih receptora]] i direktno utiču na [[transkripcija (genetika)|transkripciju gena]].<ref name="Bos">{{Cite journal |vauthors=Bos C, Richel D, Ritsema T, Peppelenbosch M, Versteeg H |year=2004 |title=Prostanoids and prostanoid receptors in signal transduction |journal=Int J Biochem Cell Biol |volume=36 |issue=7 |pages=1187–1205 |doi=10.1016/j.biocel.2003.08.006 |pmid=15109566}}</ref> Prostanoidi imaju brojne druge značaje za kliničku medicinu, što potvrđuje njihova primjena, kao i primjena njihovih stabilnijih farmakoloških analoga te antagonista njihovih receptora, kako je prikazano u sljedećoj tabeli. {| class="wikitable" |- ! Lijek !! Tip !! Medicinsko stanje ili upotreba !! !! Lijek !! Tip !! Medicinsko stanje ili upotreba |- | [[Alprostadil]] || [[PGE1|PGE₁]] || [[Erektilna disfunkcija]], održavanje prohodnosti [[ductus arteriosus|ductus arteriosusa]] kod [[fetus|fetusa]] || || [[Beraprost]] || Analog PGI₂ || [[Plućna hipertenzija]], prevencija [[reperfuzijska povreda|reperfuzijske povrede]] |- | [[Bimatoprost]] || Analog PGF_2α || [[Glaukom]], [[okularna hipertenzija]] || || [[Karboprost]] || Analog PGF_2α || Indukcija porođaja, abortivno sredstvo u ranoj trudnoći |- | [[Dinoproston]] || PGE₂ || Indukcija porođaja || || [[Iloprost]] || Analog PGI₂ || [[Hipertenzija plućne arterije]] |- | [[Latanoprost]] || Analog PGF_2α || [[Glaukom]], [[okularna hipertenzija]] || || [[Misoprostol]] || Analog PGE₁ || [[čir na želucu|Želučani čirevi]], [[indukcija porođaja]], [[abortivno sredstvo]] |- | [[Travoprost]] || Analog PGF_2α || [[Glaukom]], [[okularna hipertenzija]] || || [[U46619]] || Analog TX dužeg djelovanja || Samo za istraživanje |- |} ===Prostaglandini ciklopentenonskog tipa=== {{glavni|Prostaglandini ciklopentenonskog tipa}} PGA₁, PGA₂, PGJ₂, Δ12-PGJ₂ i 15-deoksi-Δ12,14-PGJ₂ ispoljavaju širok spektar protivupalnih i rezolucijskih (pro-rezolucijskih) djelovanja na upalu u različitim životinjskim modelima.<ref name="pmid21843512" /> Stoga se čini da djeluju na način sličan [[specijalizirani medijator upalne rezolucije|specijaliziranim medijatorima rezolucije upale]] (SPM), iako se jedan od njihovih mehanizama djelovanja – stvaranje [[kovalentna veza| kovalentnih veza]] sa ključnim signalnim proteinima – razlikuje od mehanizama specijalizovanih medijatora rezolucije upale. ===HETE i okso-ETE=== {{glavni|5-Hidroksieikozatetraenska kiselina|5-Okso-eikozatetraenska kiselina|12-Hidroksieikozatetraenska kiselina|15-Hidroksieikozatetraenska kiselina|20-Hidroksieikozatetraenska kiselina}} Kao što je navedeno na njihovim pojedinačnim Wikipedia stranicama, [[5-hidroksieikozatetraenska kiselina]] (koja, poput 5-okso-eikozatetraenske kiseline, djeluje putem receptora OXER1), [[5-okso-eikozatetraenska kiselina]], [[12-hidroksieikozatetraenska kiselina]], [[15-hidroksieikozatetraenska kiselina]] i [[20-hidroksieikozatetraenska kiselina]] pokazuju brojne aktivnosti u životinjskim i ljudskim ćelijama, kao i u [[modelni organizam|životinjskim modelima]], a koje su povezane, naprimjer, sa upalom, alergijskim reakcijama, rastom ćelija raka, protokom krvi u tkivima i/ili krvnim pritiskom. Međutim, njihova funkcija i značaj za ljudsku fiziologiju i patologiju još uvijek nisu utvrđeni. ===Leukotrieni=== {{glavni|Leukotrien}} Tri cisteinil-leukotriena – LTC₄, LTD₄ i LTE₄ – snažni su bronhokonstriktori, uzročnici povećane vaskularne propusnosti u postkapilarnim venulama i stimulatori lučenja sluzi; oslobađaju se iz plućnog tkiva astmatičara izloženih specifičnim alergenima. Imaju patofiziološku ulogu u različitim vrstama reakcija preosjetljivosti neposrednog tipa.<ref name="Samuelsson83">{{Cite journal |last=Samuelsson B |date=May 1983 |title=Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation |journal=Science |volume=220 |issue=4597 |pages=568–575 |bibcode=1983Sci...220..568S |doi=10.1126/science.6301011 |pmid=6301011}}</ref> Lijekovi koji blokiraju njihovu aktivaciju receptora [[CYSLTR1]] – konkretno [[montelukast]], [[zafirlukast]] i [[pranlukast]] – koriste se klinički kao terapija održavanja kod [[astma|astme]] i [[rinitis|rinitisa]] izazvanih alergenima, [[astma|astme]] i [[rinitis]]a izazvanih [[nesteroidni antiinflamatorni lijek|nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima]] (vidjeti [[respiratorna bolest pogoršana aspirinom]]); astme izazvane fizičkim naporom i hladnim zrakom (vidjeti [[bronhokonstrikcija izazvana fizičkim naporom]]); te [[apneja u snu|apneje u snu]] kod djece uslijed hipertrofije adenoida i [[krajnik]]a.<ref name="pmid21936577">{{Cite journal |vauthors=Haeggström JZ, Funk CD |year=2011 |title=Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease |url=https://zenodo.org/record/3424215 |journal=Chemical Reviews |volume=111 |issue=10 |pages=5866–5898 |doi=10.1021/cr200246d |pmid=21936577 }}{{Dead link|date=February 2024 |bot=InternetArchiveBot |fix-attempted=yes }}</ref><ref name="pmid24313690">{{Cite journal |vauthors=Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS |year=2014 |title=5-lipoxygenase: a promising drug target against inflammatory diseases-biochemical and pharmacological regulation |journal=Current Drug Targets |volume=15 |issue=4 |pages=410–422 |doi=10.2174/1389450114666131209110745 |pmid=24313690}}</ref><ref name="pmid26980339">{{Cite journal |vauthors=Kar M, Altıntoprak N, Muluk NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C |date=March 2016 |title=Antileukotrienes in adenotonsillar hypertrophy: a review of the literature |journal=European Archives of Oto-Rhino-Laryngology |volume=273 |issue=12 |pages=4111–4117 |doi=10.1007/s00405-016-3983-8 |pmid=26980339 |s2cid=31311115}}</ref><ref name="pmid26678823">{{Cite journal |vauthors=Oussalah A, Mayorga C, Blanca M, Barbaud A, Nakonechna A, Cernadas J, Gotua M, Brockow K, Caubet JC, Bircher A, Atanaskovic M, Demoly P, K Tanno L, Terreehorst I, Laguna JJ, Romano A, Guéant JL |date=April 2016 |title=Genetic variants associated with drugs-induced immediate hypersensitivity reactions: a PRISMA-compliant systematic review |url=https://archive-ouverte.unige.ch/unige:83795/ATTACHMENT01 |journal=Allergy |volume=71 |issue=4 |pages=443–462 |doi=10.1111/all.12821 |pmid=26678823 |doi-access=free |s2cid=13352894 |archive-url=https://web.archive.org/web/20241211021627/https://archive-ouverte.unige.ch/unige:83795/ATTACHMENT01 |archive-date=11. 12. 2024 |access-date=9. 10. 2026 |url-status=dead}}</ref> Kada se kombinuju sa terapijom antihistaminicima, takođe se čine korisnim za liječenje urtikarijskih oboljenja, kao što je [[koprivnjača]].<ref name="pmid25515967">{{Cite journal |vauthors=Mitchell S, Balp MM, Samuel M, McBride D, Maurer M |year=2015 |title=Systematic review of treatments for chronic spontaneous urticaria with inadequate response to licensed first-line treatments |journal=International Journal of Dermatology |volume=54 |issue=9 |pages=1088–1104 |doi=10.1111/ijd.12727 |pmid=25515967 |s2cid=23250789}}</ref> ===Lipoksini i epilipoksini=== {{glavni|Lipoksin}} LxA₄, LxB₄, 15-epi-LxA₄ i 15-epi-LxB₄, poput ostalih predstavnika klase eikosanoida poznatih kao [[specijalizovani medijatori za rezoluciju upale]], posjeduju protivupalno djelovanje i podstiču povlačenje upale. U [[randomizirano kontrolisano ispitivanje|randomiziranom kontrolisanom ispitivanju]] provedenom na 60 dojenčadi, AT-LxA₄ i relativno stabilan analog LxB₄ (15-''R/S''-metil-LxB₄) smanjili su težinu [[ekcem]]a<ref name="pmid22834636">{{Cite journal |vauthors=Wu SH, Chen XQ, Liu B, Wu HJ, Dong L |year=2013 |title=Efficacy and safety of 15(R/S)-methyl-lipoxin A(4) in topical treatment of infantile eczema |journal=The British Journal of Dermatology |volume=168 |issue=1 |pages=172–178 |doi=10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x |pmid=22834636 |s2cid=31721094}}</ref> and, in another study, inhaled LXA₄ smanjena bronhoprovokacija izazvana supstancom LTC₄ kod pacijenata sa astmom.<ref name="pmid26688348">{{Cite journal |vauthors=Basil MC, Levy BD |year=2016 |title=Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation |journal=Nature Reviews. Immunology |volume=16 |issue=1 |pages=51–67 |doi=10.1038/nri.2015.4 |pmc=5242505 |pmid=26688348}}</ref> ===Eoksini=== {{glavni|Eoksin}} Eoksini (EXC₄, EXD₄, EXE₅) opisani su nedavno. Oni podstiču vaskularnu propustljivost u ''[[ex vivo]]'' modelnom sistemu ljudskog vaskularnog [[endotel]]a,<ref name="Primary eosinophils and mast cells">{{Cite journal |vauthors=Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, Griffiths W, Backman L, Edenius C, Lindbom L, Björkholm M, Claesson HE |date=January 2008 |title=Eoxins are proinflammatory arachidonic acid metabolites produced via the 15-lipoxygenase-1 pathway in human eosinophils and mast cells |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=105 |issue=2 |pages=680–685 |bibcode=2008PNAS..105..680F |doi=10.1073/pnas.0710127105 |pmc=2206596 |pmid=18184802 |doi-access=free}}</ref> i u manjoj studiji na 32 dobrovoljca, također proizvodnja EXC₄ od strane [[eozinofil]]a izolovanih od osoba s teškim oblikom astme i intolerancijom na [[aspirin]] bila je veća nego kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata s blagim oblikom astme; sugerira se da ovi nalazi ukazuju na to da eoksini imaju proupalno djelovanje te da su stoga potencijalno uključeni u različite alergijske reakcije.<ref name="pmid23921438">{{Cite journal |vauthors=James A, Daham K, Backman L, Brunnström A, Tingvall T, Kumlin M, Edenius C, Dahlén SE, Dahlén B, Claesson HE |year=2013 |title=The influence of aspirin on release of eoxin C4, leukotriene C4 and 15-HETE, in eosinophilic granulocytes isolated from patients with asthma |journal=Int. Arch. Allergy Immunol. |volume=162 |issue=2 |pages=135–142 |doi=10.1159/000351422 |pmid=23921438 |s2cid=29180895}}</ref> Production of eoxins by Reed–Sternberg cells has also led to suggestion that they are involved in [[Hodgkins disease]].<ref name="pmid19130894">{{Cite journal |vauthors=Claesson HE |year=2009 |title=On the biosynthesis and biological role of eoxins and 15-lipoxygenase-1 in airway inflammation and Hodgkin lymphoma |journal=Prostaglandins & Other Lipid Mediators |volume=89 |issue=3–4 |pages=120–125 |doi=10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003 |pmid=19130894}}</ref> Međutim, klinički značaj eoksina još uvijek nije dokazan. ===Metaboliti resolvina iz eikozapentaenske kiseline=== {{glavni|Resolvin}} RvE1, 18S-RvE1, RvE2 i RvE3, poput ostalih članova klase eikosanoida poznatih kao specijalizovani medijatori za rezoluciju upale, posjeduju protivupalno djelovanje i sposobnost suzbijanja upale. Sintetski analog spoja RvE1 trenutno prolazi kroz III fazu kliničkog ispitivanja (vidi [[Faze kliničkog istraživanja]]) radi liječenja [[sindrom suhog oka|sindroma suhog oka]] uzrokovanog upalom; pored ove studije, u toku su i druga klinička ispitivanja (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 i NCT02329743) u kojima se koristi analog RvE1 za liječenje različitih oboljenja oka.<ref name="pmid26688348"/> RvE1 je također predmet kliničkih razvojnih studija za liječenje neurodegenerativnih bolesti i [[gubitak sluha| gubitka sluha]].<ref name="pmid25857211">{{Cite journal |vauthors=Serhan CN, Chiang N, Dalli J |year=2015 |title=The resolution code of acute inflammation: Novel pro-resolving lipid mediators in resolution |journal=Seminars in Immunology |volume=27 |issue=3 |pages=200–215 |doi=10.1016/j.smim.2015.03.004 |pmc=4515371 |pmid=25857211}}</ref> ===Ostali metaboliti eikozapentaenske kiseline=== [[Metabolit]]i eikozapentaenske kiseline koji su analozi odgovarajućih prostanoida, HETE-a i leukotriena (LT) izvedenih iz arahidonske kiseline uključuju: prostanoide serije 3 (npr. PGE₃, PGD₃, PGF_3α, PGI₃ i TXA₃), hidroksieikozapentaenske kiseline (npr. 5-HEPE, 12-HEPE, 15-HEPE i 20-HEPE) te leukotriene serije 5 (npr. LTB₅, LTC₅, LTD₅ i LTE₅). Za mnoge prostanoide serije 3, hidroksieikozapentaenske kiseline i leukotriene serije 5 pokazalo se ili se pretpostavlja da su slabiji stimulatori ciljnih ćelija i tkiva u odnosu na njihove analoge izvedene iz arahidonske kiseline. Smatra se da oni smanjuju djelovanje analoga izvedenih iz arahidonata tako što njihovu proizvodnju zamjenjuju proizvodnjom slabijih analoga.<ref name="pmid25263947">{{Cite journal |vauthors=Guichardant M, Calzada C, Bernoud-Hubac N, Lagarde M, Véricel E |year=2015 |title=Omega-3 polyunsaturated fatty acids and oxygenated metabolism in atherothrombosis |url=http://www.hal.inserm.fr/inserm-01072309/document |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids |volume=1851 |issue=4 |pages=485–495 |doi=10.1016/j.bbalip.2014.09.013 |pmid=25263947}}</ref><ref name="pmid25008763">{{Cite journal |vauthors=Calder PC |year=2014 |title=Biomarkers of immunity and inflammation for use in nutrition interventions: International Life Sciences Institute European Branch work on selection criteria and interpretation |journal=Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets |volume=14 |issue=4 |pages=236–244 |doi=10.2174/1871530314666140709091650 |pmid=25008763}}</ref> Nisu opisani ekvivalenti eoksina izvedeni iz eikozapentaenske kiseline. ===Epoksieikozanoidi=== {{glavni|Epoksieikozatrienska kiselina|Epoksieikozatetraenska kiselina}} Epoksieikozatrienske kiseline (ili EET-ovi) – a vjerovatno i epoksieikozatetraenske kiseline – djeluju vazodilatacijski na krvne sudove [[srce|srca]], [[bubreg]]a i drugih organa, kao i na proces reapsorpcije natrija i vode u bubrezima, te smanjuju [[krvni pritisak]] i ishemijska i druga oštećenja srca, mozga i drugih tkiva. Također mogu djelovati na smanjenje upale, poticanje rasta i metastaziranja određenih tumora, poticanje stvaranja novih krvnih žila, regulaciju oslobađanja neuropeptidnih hormona u centralnom nervnom sistemu, te inhibiciju ili smanjenje percepcije boli u [[PNS|perifernom nervnom sistemu]].<ref name="ReferenceA" /><ref name="Apr 2014" /><ref name="Pharmacol Ther 2014" /> == Serije ω−3 i ω−6 == {{glavni|Interakcije esencijalnih masnih kiselina}} {{Cquote|Smanjenje nivoa eikozanoida izvedenih iz AA i smanjena aktivnost alternativnih proizvoda nastalih iz ω-3 masnih kiselina čine osnovu za objašnjenje nekih korisnih efekata povećanog unosa ω-3 masnih kiselina.|40px|40px|Kevin Fritsche|Masne kiseline kao modulatori [[imunski odgovor| imunskog odgovora]]<ref name="Fritsche" />}} Arahidonska kiselina (AA; 20:4 ω−6) nalazi se na čelu "kaskade arahidonske kiseline" – više od dvadeset signalnih puteva posredovanih eikozanoidima koji kontrolišu širok spektar ćelijskih funkcija, posebno onih koje regulišu upalu, [[imunost]] i [[centralni nervni sistem]].<ref name=Piomelli/> Tokom upalnog odgovora, dvije druge grupe masnih kiselina iz ishrane formiraju kaskade koje se odvijaju paralelno s kaskadom arahidonske kiseline i takmiče se s njom. Eikozapentaenska kiselina (EPA; 20:5 ω−3) čini najvažniju konkurentsku kaskadu. Dihomo-gama-linolenska kiselina (DGLA; 20:3 ω−6) čini treću, manje istaknutu kaskadu. Ove dvije paralelne kaskade ublažavaju upalne efekte AA i njenih proizvoda. Nizak unos ovih masnih kiselina koje manje potiču upalu, posebno ω-3 masnih kiselina, povezan je s nekoliko bolesti povezanih s upalom, a možda i s nekim mentalnim oboljenjima. Američki Nacionalni instituti za zdravlje (NIH) i Nacionalna medicinska biblioteka navode da postoje dokazi nivoa „A” (najviši stepen pouzdanosti) koji potvrđuju da povećan unos omega-3 masnih kiselina putem ishrane poboljšava ishode kod hipertrigliceridemije, sekundarne prevencije [[kardiovaskularna bolest|kardiovaskularnih bolesti]] i [[hipertenzija|hipertenzije]]. Postoje dokazi nivoa „B” („pouzdani naučni dokazi”) koji podržavaju povećan unos omega-3 masnih kiselina u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti i [[reumatoidni artritis|reumatoidnog artritisa]], kao i u zaštiti od toksičnosti [[ciklosporin]]a kod pacijenata kojima je izvršena transplantacija organa. Također ukazuju na preliminarnije dokaze prema kojima omega-3 [[masne kiseline]] iz ishrane mogu ublažiti simptome kod nekoliko psihijatrijskih poremećaja.<ref name="National">{{Cite web |last=National Institute of Health |date=2005-08-01 |title=Omega-3 fatty acids, fish oil, alpha-linolenic acid |url=https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-fishoil.html |archive-url=https://web.archive.org/web/20060503222604/http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-fishoil.html |archive-date=May 3, 2006 |access-date=March 26, 2006}}</ref> Pored uticaja na eikosanoide, polinezasićene masti iz ishrane modulišu [[imunski odgovor]], putem tri druga molekularna mehanizma. One: (a) mijenjaju sastav i funkciju membrana, uključujući sastav lipidnih splavova; (b) mijenjaju biosintezu [[citokin]]a; i (c) direktno aktiviraju [[transkripcija gena|transkripciju gena]].<ref name="Fritsche">{{Cite journal |last=Fritsche |first=Kevin |date=August 2006 |title=Fatty Acids as Modulators of the Immune Response |journal=Annual Review of Nutrition |volume=26 |pages=45–73 |doi=10.1146/annurev.nutr.25.050304.092610 |pmid=16848700}}</ref> Od navedenih mehanizama, najbolje je proučeno djelovanje na eikosanoide. Noviji podaci iz 2024. godine ukazuju na to da je tretman omega-3 masnim kiselinama smanjio narušavanje integriteta neurona kod osoba koje nose alel ''APOE'' ε4, što sugeriše da bi ovaj tretman mogao biti koristan za tu specifičnu grupu, odnosno da bi suplementi ribljeg ulja mogli pomoći starijim osobama u borbi protiv [[Alzheimerova bolest|Alzheimerove bolesti]].<ref>{{Cite web |last=Thompson |first=Dennis |date=2024-08-02 |title=Fish Oil Might Help High-Risk Older Adults Avoid Alzheimer's |url=https://www.healthday.com/health-news/neurology/fish-oil-might-help-high-risk-older-adults-avoid-alzheimers |access-date=2024-08-06 |website=www.healthday.com |language=en}}</ref><ref>{{Cite journal |last1=Shinto |first1=Lynne H. |last2=Murchison |first2=Charles F. |last3=Silbert |first3=Lisa C. |last4=Dodge |first4=Hiroko H. |last5=Lahna |first5=David |last6=Rooney |first6=William |last7=Kaye |first7=Jeffrey |last8=Quinn |first8=Joseph F. |last9=Bowman |first9=Gene L. |date=2024-08-01 |title=ω-3 PUFA for Secondary Prevention of White Matter Lesions and Neuronal Integrity Breakdown in Older Adults: A Randomized Clinical Trial |journal=JAMA Network Open |volume=7 |issue=8 |pages=e2426872 |doi=10.1001/jamanetworkopen.2024.26872 |doi-access=free|pmid=39088212 |issn=2574-3805|pmc=11294966 }}</ref> {{clear}} ===Mehanizmi djelovanja ω−3 masnih kiselina=== [[File:EFA to Eicosanoids.svg|450px|thumb|right|Izvori EFA: Proizvodnja i metabolizam esencijalnih masnih kiselina (EFA) u pravcu stvaranja eikosanoida. U svakoj fazi, ω−3 i ω−6 kaskade se nadmeću za enzime.]] Općenito govoreći, eikosanoidi izvedeni iz arahidonske kiseline (AA) podstiču upalu, dok su oni izvedeni iz EPA i gama-linolenske kiseline (GLA) (putem DGLA) manje upalni, neaktivni ili čak djeluju protivupalno i podstiču povlačenje upale. Slika prikazuje lance sinteze ω-3 i ω-6 masnih kiselina, kao i glavne eikozanoide nastale iz AA, EPA i DGLA. Unos ω-3 masnih kiselina i GLA putem ishrane suprotstavlja se upalnim efektima eikosanoida izvedenih iz AA na tri načina, djelujući unutar puteva stvaranja eikosanoida: *''Istiskivanje'' – Unos ω-3 masnih kiselina smanjuje koncentraciju AA u tkivima, čime se smanjuje količina dostupna za stvaranje ω-6 eikosanoida. *''Kompetitivna inhibicija'' – DGLA i EPA se takmiče s AA za pristup enzimima ciklooksigenazi i lipoksigenazi. Stoga prisustvo DGLA i EPA u tkivima smanjuje proizvodnju eikosanoida izvedenih iz AA. *''Suprotstavljanje'' – Neki eikosanoidi izvedeni iz DGLA i EPA djeluju suprotno svojim pandanima izvedenim iz AA. ===Uloga u upali=== [[Aulus Cornelius Celsus|Još od antike]], poznati su glavni znakovi upale: ''calor'' (toplina), ''dolor'' (bol), tumor (otok) ''rubor'' (crvenilo). Eikosanoidi su uključeni u svaki od ovih znakova. ''[[Eritem|Crvenilo]]'' – Ubod insekta pokreće klasični upalni odgovor. Kratkodjelujući [[vazokonstrikcija|vazokonstriktori]] – TXA₂ – oslobađaju se ubrzo nakon povrede. Mjesto uboda može nakratko problijediti. Zatim TXA₂ posreduje u oslobađanju [[vazodilatacija|vazodilatatora]] PGE₂ i LTB₄. Krvni sudovi se pune krvlju, a mjesto povrede postaje crveno.<br /> ''[[Edem|Otok]]'' – LTB₄ povećava propusnost krvnih sudova. Plazma ističe u vezivno tkivo, uzrokujući njegovo oticanje. U tom procesu dolazi i do oslobađanja pro-upalnih citokina.<br /> ''[[Hiperalgezija|Bol]]'' – [[Citokin]]i povećavaju aktivnost [[enzim]]a COX-2. Ovo povećava nivoe PGE₂, čineći [[neuron]]e za bol osjetljivijim.<br /> „[[Groznica|Toplota]]” — PGE₂ je također snažan pirogeni agens. [[Aspirin]] i NSAIL — lijekovi koji blokiraju COX puteve i zaustavljaju sintezu prostanoida — ograničavaju povišenu temperaturu ili toplotu lokalizirane upale. ==Historija== Godine 1930, ginekolog Raphael Kurzrok i farmakolog Charles Leib okarakterizirali su [[prostaglandin]] kao komponentu sperme. Između 1929. i 1932., [[George O. Burr|George]] i Mildred Burr pokazali su da ograničavanje unosa masti u ishrani životinja dovodi do bolesti uzrokovane nedostatkom [[nutrijent|nutrijenata]], te je prva opisala esencijalne [[masne kiseline]].<ref name="Burr">{{Cite journal |last1=Burr, G.O. |last2=Burr, M.M. |year=1930 |title=On the nature and role of the fatty acids essential in nutrition |journal=J. Biol. Chem. |volume=86 |issue=587 |pages=587–621 |doi=10.1016/S0021-9258(20)78929-5 |doi-access=free}}</ref> U 1935., [[Ulf von Euler|von Euler]] identifikovao je [[prostaglandin]]. Godine 1964. Bergström i Samuelsson povezali su ova zapažanja kada su pokazali da "klasični" eikosanoidi potiču od arahidonske kiseline, za koju se ranije smatralo da je jedna od esencijalnih masnih kiselina.<ref name="Bergström">{{Cite journal |last1=Bergström, S. |last2=Danielsson, H. |last3=Samuelsson, B. |year=1964 |title=The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid |journal=Biochim. Biophys. Acta |volume=90 |issue=207 |pages=207–210 |doi=10.1016/0304-4165(64)90145-x |pmid=14201168}}</ref> U 1971., [[John Robert Vane|Vane]] pokazao je da [[aspirin]] i slični lijekovi inhibiraju sintezu prostaglandina.<ref name="Vane">{{Cite journal |last=Vane, J. R. |date=June 23, 1971 |title=Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs |journal=Nature New Biology |volume=231 |issue=25 |pages=232–235 |doi=10.1038/newbio231232a0 |pmid=5284360}}</ref> Von Euler je 1970. godine dobio [[Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu|Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu]], koju su 1982. godine dobili i Samuelsson, Vane i Bergström. [[Elias James Corey|E. J. Corey]] dobio ju je [[Nobelova nagrada za hemiju|za hemiju]] 1990. godine, uglavnom za sintezu prostaglandina. ==Također pogledajte== *[[Eikosanoidni receptor]]i ==Reference== {{Refspisak|30em}} ==Vanjski linkovi== * {{MeshName|Eicosanoids}} {{Lipidi}} {{Eikosanoidi}} {{Prostanoidergici}} {{Leukotrienergici}} {{Kanabinoidergici}}- {{Authority control}} [[Kategorija:Eikosanoidi| ]] [[Kategorija:Prostanoidergici]] dpbqxqjp3tl4uyydav3wsaukscvoxcx 0 538563 3934571 2026-10-09T13:29:55Z Okto-bos 186659 Nova stranica: [[File:Autocrine Signaling.svg|thumb|280px|Model autokrine signalizacije.]] )''Autokrina signalizacija''' ([[autoktino signaliziranje]]) oblik je [[ćelijska signalizacija|ćelijske signalizacije]] u kojem ćelija luči [[hormon]] ili hemijski glasnik (nazvan autokrini agens) koji se vezuje za autokrine receptore na toj istoj ćeliji, dovodeći do promjena u ćeliji.<ref name = "one">{{cite book |last=Pandit |first=Nikita K. |title=Introduction To The Pharmaceutical Sciences... 3934571 wikitext text/x-wiki [[File:Autocrine Signaling.svg|thumb|280px|Model autokrine signalizacije.]] )''Autokrina signalizacija''' ([[autoktino signaliziranje]]) oblik je [[ćelijska signalizacija|ćelijske signalizacije]] u kojem ćelija luči [[hormon]] ili hemijski glasnik (nazvan autokrini agens) koji se vezuje za autokrine receptore na toj istoj ćeliji, dovodeći do promjena u ćeliji.<ref name = "one">{{cite book |last=Pandit |first=Nikita K. |title=Introduction To The Pharmaceutical Sciences |page=[https://archive.org/details/introductiontoph0000pand/page/238 238] |year=2007 |publisher=Lippincott Williams & Wilkins |isbn=978-0-7817-4478-2 |url=https://archive.org/details/introductiontoph0000pand/page/238 }}</ref> Ovo se može uporediti sa [[parakrino signaliziranje|parakrinim signaliziranjem]], [[intrakrino signaliziranje|intrakrinim signaliziranjem]] ili klasičnim [[endokrina signalizacija|endokrinim signaliziranjem]]. ==Primjeri== Primjer autokrinog agensa je [[citokin]] [[interleukin-1]] u [[monocit]]ima. Kada se interleukin-1 proizvede kao odgovor na vanjske podražaje, može se vezati za [[receptor (biohemija)|receptore]] na površini iste ćelije koja ga je proizvela. Još jedan primjer javlja se kod aktiviranih [[T-ćelija|T-limfocita]], tj. kada se [[T-ćelija]] podstakne na sazrijevanje vezivanjem za [[peptid]]:[[Glavni kompleks histokompatibilnosti|MHC]] kompleks na [[antigen-prezentirajućs ćelija|profesionalnoj ćeliji koja prezentira antigen]] i putem kostimulatornog signala [[B7 (protein)|B7]]:[[CD28]]. Nakon aktivacije, receptori za [[interleukin-2|IL-2]] "niskog afiniteta" zamjenjuju se receptorima za IL-2 "visokog afiniteta", koji se sastoje od α, β i γ lanaca. Ćelija zatim otpušta IL-2, koji se veže za njene nove receptore za IL-2, uzrokujući samostimulaciju i, konačno, stvaranje [[monoklonska populacija|monoklonske populacije]] T-ćelija. Ove T-ćelije zatim mogu obavljati efektorske funkcije kao što su aktivacija [[makrofag]]a, aktivacija [[B-ćelija]] i [[citotoksičnost]] posredovana ćelijama. ==Rak== Razvoj [[tumor]]a složen je proces koji zahtijeva [[ćelijska dioba |diobu ćelija]], rast i preživljavanje. Jedan od pristupa koji tumori koriste za pojačavanje rasta i preživljavanja jeste autokrina proizvodnja [[faktor rasta|faktora rasta]] i preživljavanja. Autokrino signaliziranje ima ključnu ulogu u aktivaciji raka, kao i u osiguravanju signala za samoodrživi rast tumora. ===U Wnt signalnom putu=== Normalno, [[Wnt signalni put]] dovodi do stabilizacije [[beta-katenin|β-katenina]] putem inaktivacije proteinskog kompleksa koji sadrži tumorske supresore [[APC]] (adenomatozna polipoza debelog crijeva) i [[aksin]]. Ovaj kompleks za razgradnju normalno pokreće [[fosforilacija|fosforilaciju]] β-katenina, što dovodi do njegove razgradnje. Poremećaj regulacije autokrinog Wnt signalnog puta uslijed [[mutacija]] gena APC i aksin povezan je s aktivacijom različitih vrsta ljudskog [[kancer|raka]].<ref name= "two">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2004.09.032 |title=An autocrine mechanism for constitutive Wnt pathway activation in human cancer cells |year=2004 |last1=Bafico |first1=Anna |last2=Liu |first2=Guizhong |last3=Goldin |first3=Luba |last4=Harris |first4=Violaine |last5=Aaronson |first5=Stuart A. |journal=Cancer Cell |volume=6 |issue=5 |pages=497–506 |pmid=15542433|doi-access=free }}</ref><ref name= "three">{{cite journal |doi=10.1186/bcr1769 |title=Autocrine WNT signaling contributes to breast cancer cell proliferation via the canonical WNT pathway and EGFR transactivation |year=2007 |last1=Schlange |first1=Thomas |last2=Matsuda |first2=Yutaka |last3=Lienhard |first3=Susanne |last4=Huber |first4=Alexandre |last5=Hynes |first5=Nancy E |journal=Breast Cancer Research |volume=9 |issue=5 |pages=R63 |pmid=17897439 |pmc=2242658 |doi-access=free }}</ref> Genetičke promjene koje dovode do deregulacije autokrinog Wnt puta rezultiraju transaktivacijom receptora za [[epidermni faktor rasta]] (EGFR) i drugih signalnih puteva, što zauzvrat doprinosi proliferaciji tumorskih ćelija. Naprimjer, kod [[kolorektumski karcinom|kolorektumskog karcinoma]], [[mutacije]] u genima APC, axin ili β-catenin podstiču stabilizaciju β-catenina i transkripciju gena koji kodiraju proteine povezane s karcinomom. Štaviše, kod karcinoma dojke kod ljudi, ometanje deregulisanog Wnt signalnog puta smanjuje [[ćelijska proliferacija|proliferaciju]] i preživljavanje ćelija karcinoma. Ovi nalazi sugerišu da bi ometanje Wnt signalizacije na nivou interakcije [[ligand]]-receptor moglo poboljšati efikasnost terapija protiv karcinoma.<ref name= "three"/> ===IL-6=== [[Interleukin]] 6 (skraćenica: IL-6) jeste [[citokin]] važan za mnoge aspekte ćelijske biologije, uključujući [[imunski odgovor|imunske odgovore]], preživljavanje ćelija, [[apoptoza|apoptozu]], kao i proliferaciju ćelija.<ref name= "four">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2007.12.020 |title=Autocrine IL-6 Signaling: A Key Event in Tumorigenesis? |year=2008 |last1=Grivennikov |first1=Sergei |last2=Karin |first2=Michael |journal=Cancer Cell |volume=13 |pages=7–9 |pmid=18167335 |issue=1|doi-access=free }}</ref> Nekoliko studija ukazalo je na značaj autokrine signalizacije posredovane [[citokin]]om IL-6 kod karcinoma pluća i dojke. Naprimjer, jedna grupa istraživača utvrdila je postojanje pozitivne [[korelacija| korelacije]] između IL-6 i perzistentno aktiviranog, [[tirozin]]-fosforiliranog STAT3 (pSTAT3), koji je prisutan kod 50% adenokarcinoma pluća. Dalja istraživanja otkrila su da mutantni EGFR može aktivirati [[onkogen]]i STAT3 signalni put putem pojačane autokrine signalizacije posredovane citokinom IL-6.<ref name= "five">{{cite journal |doi=10.1172/JCI31871 |title=Mutations in the EGFR kinase domain mediate STAT3 activation via IL-6 production in human lung adenocarcinomas |year=2007 |last1=Gao |first1=Sizhi Paul |last2=Mark |first2=Kevin G. |last3=Leslie |first3=Kenneth |last4=Pao |first4=William |last5=Motoi |first5=Noriko |last6=Gerald |first6=William L. |last7=Travis |first7=William D. |last8=Bornmann |first8=William |last9=Veach |first9=Darren |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=117 |issue=12 |pages=3846–56 |pmid=18060032 |pmc=2096430 |last10=Clarkson |first10=Bayard |last11=Bromberg |first11=Jacqueline F.}}</ref> Slično tome, prekomjerna ekspresija HER2 javlja se kod približno četvrtine slučajeva [[rak dojke|raka dojke]] i povezana je s lošom prognozom. Nedavna istraživanja otkrila su da lučenje IL-6, podstaknuto prekomjernom ekspresijom HER2, aktivira STAT3 i mijenja [[ekspresija gena| ekspresiju gena]], što dovodi do autokrine petlje ekspresije IL-6/STAT3. I mišji i ljudski ''[[in vivo]]'' modeli raka dojke s prekomjernom ekspresijom HER2 uveliko su zavisili od ovog signalnog puta HER2–IL-6–STAT3.<ref name ="six">{{cite journal |doi=10.1158/0008-5472.CAN-11-0308 |title=HER2 Overexpression Elicits a Proinflammatory IL-6 Autocrine Signaling Loop That is Critical for Tumorigenesis |year=2011 |last1=Hartman |first1=Zachary C. |last2=Yang |first2=Xiao-Yi |last3=Glass |first3=Oliver |last4=Lei |first4=Gangjun |last5=Osada |first5=Takuya |last6=Dave |first6=Sandeep S. |last7=Morse |first7=Michael A. |last8=Clay |first8=Timothy M. |last9=Lyerly |first9=Herbert Kim |journal=Cancer Research |volume=71 |issue=13 |pages=4380–91 |pmid=21518778 |pmc=3129398 }}</ref> Druga grupa istraživača utvrdila je da su visoki nivoi IL-6 u serumu povezani s lošim ishodom kod tumora dojke. Njihovo istraživanje pokazalo je da autokrina signalizacija putem IL-6 podstiče [[kancer|maligna]] svojstva mamosfera koje eksprimiraju Notch-3.<ref name= "seven">{{cite journal |doi=10.1172/JCI32533 |title=IL-6 triggers malignant features in mammospheres from human ductal breast carcinoma and normal mammary gland |year=2007 |last1=Sansone |first1=Pasquale |last2=Storci |first2=Gianluca |last3=Tavolari |first3=Simona |last4=Guarnieri |first4=Tiziana |last5=Giovannini |first5=Catia |last6=Taffurelli |first6=Mario |last7=Ceccarelli |first7=Claudio |last8=Santini |first8=Donatella |last9=Paterini |first9=Paola |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=117 |issue=12 |pages=3988–4002 |pmid=18060036 |pmc=2096439 |last10=Marcu |first10=Kenneth B. |last11=Chieco |first11=Pasquale |last12=Bonafè |first12=Massimiliano}}</ref> ===IL-7=== Studija pokazuje kako autokrina proizvodnja [[citokin]]a IL-7, posredovana akutnom limfoblastnom leukemijom [[T-ćelija]] (T-ALL), može biti uključena u onkogeni razvoj T-ALL-a i pružiti nova saznanja o širenju T-ALL-a.<ref name="pmid31417180">{{cite journal |vauthors=Buffière A, Uzan B, Aucagne R, Hermetet F, Mas M, Nassurdine S, Aznague A, Carmignac V, Tournier B, Bouchot O, Ballerini P, Barata JT, Bastie JN, Delva L, Pflumio F, Quéré R | title = T-cell acute lymphoblastic leukemia displays autocrine production of Interleukin-7 |journal=Oncogene |volume=38 |issue=1 |pages=7357–7365 |date=November 2019 |pmid = 31417180|doi=10.1038/s41388-019-0921-4 | s2cid = 199668368 }}</ref> ===VEGF=== Još jedan činilac uključen u autokrino signaliziranje kod karcinoma je [[faktor rasta vaskularnog endotela]] (VEGF). VEGF, koji proizvode ćelije karcinoma, djeluje putem [[parakrina signalizacija| parakrinog signaliziranja]] na [[endotel]]ne ćelije, te putem autokrinog signaliziranja na same ćelije karcinoma.<ref name= "eight">{{cite journal |doi=10.1007/s10456-005-9010-0 |title=Autocrine vascular endothelial growth factor signaling in breast cancer. Evidence from cell lines and primary breast cancer cultures in vitro |year=2005 |last1=Weigand |first1=Melanie |last2=Hantel |first2=Pia |last3=Kreienberg |first3=Rolf |last4=Waltenberger |first4=Johannes |journal=Angiogenesis |volume=8 |issue=3 |pages=197–204 |pmid=16328160|s2cid=25711624 }}</ref> Dokazi ukazuju na to da je autokrini VEGF uključen u dva ključna aspekta invazivnog karcinoma: preživljavanje i migraciju. Štaviše, pokazalo se da progresija tumora favorizuje ćelije koje zavise od VEGF-a, čime se dovodi u pitanje uvjerenje da je uloga VEGF-a kod karcinoma ograničena na [[angiogeneza| angiogenezu]]. Umjesto toga, ovo istraživanje sugeriše da bi terapijska sredstva usmjerena na VEGF receptore mogla narušiti preživljavanje i invaziju karcinoma, kao i samu angiogenezu.<ref name= "eight" /><ref name = "nine">{{cite journal |doi=10.1016/j.semcancer.2003.09.016 |title=Autocrine signaling in carcinoma: VEGF and the α6β4 integrin |year=2004 |last1=Mercurio |first1=Arthur M |last2=Bachelder |first2=Robin E |last3=Bates |first3=Richard C |last4=Chung |first4=Jun |journal=Seminars in Cancer Biology |volume=14 |issue=2 |pages=115–22 |pmid=15018895}}</ref> ===Podsticanje metastaziranja=== [[metastaza|Metastaziranje]] jeste glavni uzrok smrtnosti od raka, a nedostaju strategije za sprečavanje ili zaustavljanje invazije. Jedna studija je pokazala da autokrina [[PDGFR]] signalizacija ima ključnu ulogu u održavanju [[epitelno-mezenhimska tranzicija|epitelno-mezenhimske tranzicije]] (EMT) ''in vitro'', za koju je poznato da je u snažnoj [[korelacija|korelaciji]] s metastaziranjem ''[[in vivo]]''. Autori su pokazali da je za metastatski potencijal [[onkogen]]ih epitelnih ćelija dojke neophodna autokrina signalna petlja PDGF/PDGFR, te da je za preživljavanje tokom EMT-a bila potrebna saradnja autokrine PDGFR signalizacije i onkogenih procesa. Autokrina PDGFR signalizacija također doprinosi održavanju EMT-a, vjerovatno putem aktivacije STAT1 i drugih specifičnih signalnih puteva. Pored toga, ekspresija PDGFRα i -β bila je u korelaciji s invazivnim ponašanjem kod karcinoma dojke kod ljudi.<ref name= "ten">{{cite journal |doi=10.1172/JCI24652 |title=Autocrine PDGFR signaling promotes mammary cancer metastasis |year=2006 |last1=Jechlinger |first1=M. |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=116 |issue=6 |pages=1561–70 |pmid=16741576 |last2=Sommer |first2=A |last3=Moriggl |first3=R |last4=Seither |first4=P |last5=Kraut |first5=N |last6=Capodiecci |first6=P |last7=Donovan |first7=M |last8=Cordon-Cardo |first8=C|authorlink8=Carlos Cordon-Cardo |last9=Beug |first9=H |pmc=1469776 |last10=Grünert |first10=S}}</ref> Ovo ukazuje na brojne puteve putem kojih autokrino signaliziranje može regulisati metastatske procese u tumoru. ===Razvoj terapijskih ciljeva=== Sve veće razumijevanje mehanizama autokrinog signaliziranja u progresiji raka otkrilo je nove pristupe terapijskom liječenju. Naprimjer, autokrino Wnt signaliziranje moglo bi predstavljati novi cilj za terapijsku intervenciju pomoću Wnt antagonista ili drugih molekula koje ometaju interakcije liganda i receptora u okviru [[Wnt signalni puta| Wnt signalnog puta]].<ref name= "two"/><ref name= "three"/> Pored toga, proizvodnja VEGF-A i aktivacija VEGFR-2 na površini ćelija raka dojke ukazuju na postojanje posebne autokrine signalne petlje koja omogućava ćelijama raka dojke da podstiču vlastiti rast i preživljavanje putem [[fosforilacija|fosforilacije]] i aktivacije VEGFR-2. Ova autokrina petlja predstavlja još jedan primjer pogodnog terapijskog cilja.<ref name= "eight"/> Kod karcinoma dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2, signalni odnos HER2–IL-6–STAT3 mogao bi se iskoristiti kao meta za razvoj novih terapijskih strategija.<ref name= "six"/> Inhibitori HER2 kinaze, kao što je lapatinib, također pokazali su kliničku djelotvornost kod [[rak dojke|karcinoma dojke]]] sa prekomjernom ekspresijom HER2, i to prekidanjem autokrine petlje posredovane neuregulinom-1 (NRG1).<ref name= "eleven">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2011.07.011 |title=Neuregulin-1-Mediated Autocrine Signaling Underlies Sensitivity to HER2 Kinase Inhibitors in a Subset of Human Cancers |year=2011 |last1=Wilson |first1=Timothy R. |last2=Lee |first2=Diana Y. |last3=Berry |first3=Leanne |last4=Shames |first4=David S. |last5=Settleman |first5=Jeff |journal=Cancer Cell |volume=20 |issue=2 |pages=158–72 |pmid=21840482|doi-access=free }}</ref> In the case of PDGFR signalling, overexpression of a [[dominant-negative]] PDGFR or application of the cancer drug [[STI571]] are both approaches being explored to therapeutically interference with metastasis in mice.<ref name= "ten" /> Pored toga, mogu se razviti lijekovi koji aktiviraju autokrino signaliziranje u ćelijama raka, do čega inače ne bi došlo. Naprimjer, pokazalo se da mimetik male molekule (supstanca koja oponaša djelovanje) proteina Smac/Diablo – koji poništava inhibiciju [[spoptoza|apoptoze]] – pojačava apoptozu izazvanu hemoterapijskim lijekovima posredstvom autokrino izlučenog faktora nekroze tumora alfa (TNFα). Kao odgovor na autokrino signaliziranje putem TNFα, mimetik Smac-a podstiče stvaranje kompleksa koji aktivira kaspazu-8 i zavisan je od proteina RIPK1, što dovodi do apoptoze.<ref name= "twelve">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2007.08.029 |title=Autocrine TNFα Signaling Renders Human Cancer Cells Susceptible to Smac-Mimetic-Induced Apoptosis |year=2007 |last1=Petersen |first1=Sean L. |last2=Wang |first2=Lai |last3=Yalcin-Chin |first3=Asligul |last4=Li |first4=Lin |last5=Peyton |first5=Michael |last6=Minna |first6=John |last7=Harran |first7=Patrick |last8=Wang |first8=Xiaodong |journal=Cancer Cell |volume=12 |issue=5 |pages=445–56 |pmid=17996648 |pmc=3431210}}</ref> ===Uloga u rezistenciji na lijekove=== Nedavne studije ukazuju na sposobnost ćelija raka rezistentnih na lijekove da prime []mitogen]]e signale putem prethodno zanemarenih autokrinih petlji, što dovodi do ponovne pojave tumora. Naprimjer, uprkos širokoj ekspresiji receptora za [[epidermni faktor rasta]] (EGFR) i [[liganad]]a iz porodice EGF kod [[NSCLC |karcinoma pluća nemalih ćelija]] (NSCLC), inhibitori tirozin-kinaze specifični za EGFR, poput gefitiniba, pokazali su ograničen terapijski uspjeh. Smatra se da je uzrok ove rezistencije aktivnost puteva autokrine signalizacije rasta koji su nezavisni od EGFR-a u NSCLC ćelijama. Analiza profila ekspresije gena otkrila je prisustvo specifičnih [[faktor rasta fibroblasta| faktora rasta fibroblasta]] (FGF) i njihovih receptora u ćelijskim linijama NSCLC-a, te pokazala da FGF2, FGF9 i njihovi receptori čine autokrinu petlju faktora rasta koja je aktivna u podgrupi ćelijskih linija NSCLC-a rezistentnih na gefitinib.<ref name= "thirteen">{{cite journal |doi=10.1124/mol.108.049544 |title=Fibroblast Growth Factor (FGF) and FGF Receptor-Mediated Autocrine Signaling in Non-Small-Cell Lung Cancer Cells |year=2008 |last1=Marek |first1=Lindsay |last2=Ware |first2=Kathryn E. |last3=Fritzsche |first3=Alexa |last4=Hercule |first4=Paula |last5=Helton |first5=Wallace R. |last6=Smith |first6=Jennifer E. |last7=McDermott |first7=Lee A. |last8=Coldren |first8=Christopher D. |last9=Nemenoff |first9=Raphael A. |journal=Molecular Pharmacology |volume=75 |pages=196–207 |pmid=18849352 |issue=1 |pmc=2669785 |last10=Merrick |first10=D. T. |last11=Helfrich |first11=B. A. |last12=Bunn Jr |first12=P. A. |last13=Heasley |first13=L. E.}}</ref> Kod karcinoma dojke, razvoj rezistencije na [[tamoksifen]] predstavlja još jedan značajan terapijski problem. Pokazalo se da se, kao odgovor na djelovanje tamoksifena u ćelijama ljudskog karcinoma dojke, povećavaju [[fosforilacija]] STAT3 i ekspresija [[RANTES]]-a. U jednoj nedavnoj studiji, istraživačka grupa je pokazala da STAT3 i RANTES doprinose održavanju rezistencije na lijek putem pojačavanja antiapoptotskih signala i inhibicije cijepanja [[kaspaza]]. Ovi mehanizmi autokrine signalizacije posredovane proteinima STAT3 i RANTES ukazuju na novu strategiju u liječenju pacijenata s tumorima rezistentnim na tamoksifen.<ref name= "fourteen">{{cite journal |doi=10.1158/1541-7786.MCR-12-0217 |title=STAT3-RANTES Autocrine Signaling is Essential for Tamoxifen Resistance in Human Breast Cancer Cells |year=2012 |last1=Yi |first1=Eun Hee |last2=Lee |first2=Chang Seok |last3=Lee |first3=Jin-Ku |last4=Lee |first4=Young Ju |last5=Shin |first5=Min Kyung |last6=Cho |first6=Chung-Hyun |last7=Kang |first7=Keon Wook |last8=Lee |first8=Jung Weon |last9=Han |first9=Wonshik |journal=Molecular Cancer Research |volume=11 |pages=31–42 |pmid=23074171 |issue=1 |last10=Noh |first10=D.-Y. |last11=Kim |first11=Y.-N. |last12=Cho |first12=I.-H. |last13=Ye |first13=S.-k.|doi-access=free }}</ref> ==Također pogledajte== *[[Parakrino signaliziranje]] je oblik komunikacije između ćelija u kojem ćelija proizvodi signal radi izazivanja promjena u obližnjim ćelijama, mijenjajući njihovo ponašanje ili diferencijaciju. *[[Intrakrino signaliziranje]] *[[Lokalni hormon]] *[[Endokrini sistem]] ==Reference== {{refspisak|30em}} ==Vanjski linkovi== * {{MeshName|Autocrine+signaling}} * [https://web.archive.org/web/20141217155325/http://www.sysbio.org/research/bsi/cellsignal/ligand.stm "Autocrine versus juxtacrine signaling modes" - illustration at sysbio.org] {{Ćelijska signalizacija}} [[Kategorija:Transdukcija signala]] jfhfcnmspigke27dlomayfgiing5yca 3934576 3934571 2026-10-09T13:37:58Z Okto-bos 186659 3934576 wikitext text/x-wiki [[File:Autocrine Signaling.svg|thumb|280px|Model autokrine signalizacije.]] '''Autokrina signalizacija''' ([[autoktino signaliziranje]]) oblik je [[ćelijska signalizacija|ćelijske signalizacije]] u kojem ćelija luči [[hormon]] ili hemijski glasnik (nazvan autokrini agens) koji se vezuje za autokrine receptore na toj istoj ćeliji, dovodeći do promjena u ćeliji.<ref name = "one">{{cite book |last=Pandit |first=Nikita K. |title=Introduction To The Pharmaceutical Sciences |page=[https://archive.org/details/introductiontoph0000pand/page/238 238] |year=2007 |publisher=Lippincott Williams & Wilkins |isbn=978-0-7817-4478-2 |url=https://archive.org/details/introductiontoph0000pand/page/238 }}</ref> Ovo se može uporediti sa [[parakrino signaliziranje|parakrinim signaliziranjem]], [[intrakrino signaliziranje|intrakrinim signaliziranjem]] ili klasičnim [[endokrina signalizacija|endokrinim signaliziranjem]]. ==Primjeri== Primjer autokrinog agensa je [[citokin]] [[interleukin-1]] u [[monocit]]ima. Kada se interleukin-1 proizvede kao odgovor na vanjske podražaje, može se vezati za [[receptor (biohemija)|receptore]] na površini iste ćelije koja ga je proizvela. Još jedan primjer javlja se kod aktiviranih [[T-ćelija|T-limfocita]], tj. kada se [[T-ćelija]] podstakne na sazrijevanje vezivanjem za [[peptid]]:[[Glavni kompleks histokompatibilnosti|MHC]] kompleks na [[antigen-prezentirajućs ćelija|profesionalnoj ćeliji koja prezentira antigen]] i putem kostimulatornog signala [[B7 (protein)|B7]]:[[CD28]]. Nakon aktivacije, receptori za [[interleukin-2|IL-2]] "niskog afiniteta" zamjenjuju se receptorima za IL-2 "visokog afiniteta", koji se sastoje od α, β i γ lanaca. Ćelija zatim otpušta IL-2, koji se veže za njene nove receptore za IL-2, uzrokujući samostimulaciju i, konačno, stvaranje [[monoklonska populacija|monoklonske populacije]] T-ćelija. Ove T-ćelije zatim mogu obavljati efektorske funkcije kao što su aktivacija [[makrofag]]a, aktivacija [[B-ćelija]] i [[citotoksičnost]] posredovana ćelijama. ==Rak== Razvoj [[tumor]]a složen je proces koji zahtijeva [[ćelijska dioba |diobu ćelija]], rast i preživljavanje. Jedan od pristupa koji tumori koriste za pojačavanje rasta i preživljavanja jeste autokrina proizvodnja [[faktor rasta|faktora rasta]] i preživljavanja. Autokrino signaliziranje ima ključnu ulogu u aktivaciji raka, kao i u osiguravanju signala za samoodrživi rast tumora. ===U Wnt signalnom putu=== Normalno, [[Wnt signalni put]] dovodi do stabilizacije [[beta-katenin|β-katenina]] putem inaktivacije proteinskog kompleksa koji sadrži tumorske supresore [[APC]] (adenomatozna polipoza debelog crijeva) i [[aksin]]. Ovaj kompleks za razgradnju normalno pokreće [[fosforilacija|fosforilaciju]] β-katenina, što dovodi do njegove razgradnje. Poremećaj regulacije autokrinog Wnt signalnog puta uslijed [[mutacija]] gena APC i aksin povezan je s aktivacijom različitih vrsta ljudskog [[kancer|raka]].<ref name= "two">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2004.09.032 |title=An autocrine mechanism for constitutive Wnt pathway activation in human cancer cells |year=2004 |last1=Bafico |first1=Anna |last2=Liu |first2=Guizhong |last3=Goldin |first3=Luba |last4=Harris |first4=Violaine |last5=Aaronson |first5=Stuart A. |journal=Cancer Cell |volume=6 |issue=5 |pages=497–506 |pmid=15542433|doi-access=free }}</ref><ref name= "three">{{cite journal |doi=10.1186/bcr1769 |title=Autocrine WNT signaling contributes to breast cancer cell proliferation via the canonical WNT pathway and EGFR transactivation |year=2007 |last1=Schlange |first1=Thomas |last2=Matsuda |first2=Yutaka |last3=Lienhard |first3=Susanne |last4=Huber |first4=Alexandre |last5=Hynes |first5=Nancy E |journal=Breast Cancer Research |volume=9 |issue=5 |pages=R63 |pmid=17897439 |pmc=2242658 |doi-access=free }}</ref> Genetičke promjene koje dovode do deregulacije autokrinog Wnt puta rezultiraju transaktivacijom receptora za [[epidermni faktor rasta]] (EGFR) i drugih signalnih puteva, što zauzvrat doprinosi proliferaciji tumorskih ćelija. Naprimjer, kod [[kolorektumski karcinom|kolorektumskog karcinoma]], [[mutacije]] u genima APC, axin ili β-catenin podstiču stabilizaciju β-catenina i transkripciju gena koji kodiraju proteine povezane s karcinomom. Štaviše, kod karcinoma dojke kod ljudi, ometanje deregulisanog Wnt signalnog puta smanjuje [[ćelijska proliferacija|proliferaciju]] i preživljavanje ćelija karcinoma. Ovi nalazi sugerišu da bi ometanje Wnt signalizacije na nivou interakcije [[ligand]]-receptor moglo poboljšati efikasnost terapija protiv karcinoma.<ref name= "three"/> ===IL-6=== [[Interleukin]] 6 (skraćenica: IL-6) jeste [[citokin]] važan za mnoge aspekte ćelijske biologije, uključujući [[imunski odgovor|imunske odgovore]], preživljavanje ćelija, [[apoptoza|apoptozu]], kao i proliferaciju ćelija.<ref name= "four">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2007.12.020 |title=Autocrine IL-6 Signaling: A Key Event in Tumorigenesis? |year=2008 |last1=Grivennikov |first1=Sergei |last2=Karin |first2=Michael |journal=Cancer Cell |volume=13 |pages=7–9 |pmid=18167335 |issue=1|doi-access=free }}</ref> Nekoliko studija ukazalo je na značaj autokrine signalizacije posredovane [[citokin]]om IL-6 kod karcinoma pluća i dojke. Naprimjer, jedna grupa istraživača utvrdila je postojanje pozitivne [[korelacija| korelacije]] između IL-6 i perzistentno aktiviranog, [[tirozin]]-fosforiliranog STAT3 (pSTAT3), koji je prisutan kod 50% adenokarcinoma pluća. Dalja istraživanja otkrila su da mutantni EGFR može aktivirati [[onkogen]]i STAT3 signalni put putem pojačane autokrine signalizacije posredovane citokinom IL-6.<ref name= "five">{{cite journal |doi=10.1172/JCI31871 |title=Mutations in the EGFR kinase domain mediate STAT3 activation via IL-6 production in human lung adenocarcinomas |year=2007 |last1=Gao |first1=Sizhi Paul |last2=Mark |first2=Kevin G. |last3=Leslie |first3=Kenneth |last4=Pao |first4=William |last5=Motoi |first5=Noriko |last6=Gerald |first6=William L. |last7=Travis |first7=William D. |last8=Bornmann |first8=William |last9=Veach |first9=Darren |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=117 |issue=12 |pages=3846–56 |pmid=18060032 |pmc=2096430 |last10=Clarkson |first10=Bayard |last11=Bromberg |first11=Jacqueline F.}}</ref> Slično tome, prekomjerna ekspresija HER2 javlja se kod približno četvrtine slučajeva [[rak dojke|raka dojke]] i povezana je s lošom prognozom. Nedavna istraživanja otkrila su da lučenje IL-6, podstaknuto prekomjernom ekspresijom HER2, aktivira STAT3 i mijenja [[ekspresija gena| ekspresiju gena]], što dovodi do autokrine petlje ekspresije IL-6/STAT3. I mišji i ljudski ''[[in vivo]]'' modeli raka dojke s prekomjernom ekspresijom HER2 uveliko su zavisili od ovog signalnog puta HER2–IL-6–STAT3.<ref name ="six">{{cite journal |doi=10.1158/0008-5472.CAN-11-0308 |title=HER2 Overexpression Elicits a Proinflammatory IL-6 Autocrine Signaling Loop That is Critical for Tumorigenesis |year=2011 |last1=Hartman |first1=Zachary C. |last2=Yang |first2=Xiao-Yi |last3=Glass |first3=Oliver |last4=Lei |first4=Gangjun |last5=Osada |first5=Takuya |last6=Dave |first6=Sandeep S. |last7=Morse |first7=Michael A. |last8=Clay |first8=Timothy M. |last9=Lyerly |first9=Herbert Kim |journal=Cancer Research |volume=71 |issue=13 |pages=4380–91 |pmid=21518778 |pmc=3129398 }}</ref> Druga grupa istraživača utvrdila je da su visoki nivoi IL-6 u serumu povezani s lošim ishodom kod tumora dojke. Njihovo istraživanje pokazalo je da autokrina signalizacija putem IL-6 podstiče [[kancer|maligna]] svojstva mamosfera koje eksprimiraju Notch-3.<ref name= "seven">{{cite journal |doi=10.1172/JCI32533 |title=IL-6 triggers malignant features in mammospheres from human ductal breast carcinoma and normal mammary gland |year=2007 |last1=Sansone |first1=Pasquale |last2=Storci |first2=Gianluca |last3=Tavolari |first3=Simona |last4=Guarnieri |first4=Tiziana |last5=Giovannini |first5=Catia |last6=Taffurelli |first6=Mario |last7=Ceccarelli |first7=Claudio |last8=Santini |first8=Donatella |last9=Paterini |first9=Paola |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=117 |issue=12 |pages=3988–4002 |pmid=18060036 |pmc=2096439 |last10=Marcu |first10=Kenneth B. |last11=Chieco |first11=Pasquale |last12=Bonafè |first12=Massimiliano}}</ref> ===IL-7=== Studija pokazuje kako autokrina proizvodnja [[citokin]]a IL-7, posredovana akutnom limfoblastnom leukemijom [[T-ćelija]] (T-ALL), može biti uključena u onkogeni razvoj T-ALL-a i pružiti nova saznanja o širenju T-ALL-a.<ref name="pmid31417180">{{cite journal |vauthors=Buffière A, Uzan B, Aucagne R, Hermetet F, Mas M, Nassurdine S, Aznague A, Carmignac V, Tournier B, Bouchot O, Ballerini P, Barata JT, Bastie JN, Delva L, Pflumio F, Quéré R | title = T-cell acute lymphoblastic leukemia displays autocrine production of Interleukin-7 |journal=Oncogene |volume=38 |issue=1 |pages=7357–7365 |date=November 2019 |pmid = 31417180|doi=10.1038/s41388-019-0921-4 | s2cid = 199668368 }}</ref> ===VEGF=== Još jedan činilac uključen u autokrino signaliziranje kod karcinoma je [[faktor rasta vaskularnog endotela]] (VEGF). VEGF, koji proizvode ćelije karcinoma, djeluje putem [[parakrina signalizacija| parakrinog signaliziranja]] na [[endotel]]ne ćelije, te putem autokrinog signaliziranja na same ćelije karcinoma.<ref name= "eight">{{cite journal |doi=10.1007/s10456-005-9010-0 |title=Autocrine vascular endothelial growth factor signaling in breast cancer. Evidence from cell lines and primary breast cancer cultures in vitro |year=2005 |last1=Weigand |first1=Melanie |last2=Hantel |first2=Pia |last3=Kreienberg |first3=Rolf |last4=Waltenberger |first4=Johannes |journal=Angiogenesis |volume=8 |issue=3 |pages=197–204 |pmid=16328160|s2cid=25711624 }}</ref> Dokazi ukazuju na to da je autokrini VEGF uključen u dva ključna aspekta invazivnog karcinoma: preživljavanje i migraciju. Štaviše, pokazalo se da progresija tumora favorizuje ćelije koje zavise od VEGF-a, čime se dovodi u pitanje uvjerenje da je uloga VEGF-a kod karcinoma ograničena na [[angiogeneza| angiogenezu]]. Umjesto toga, ovo istraživanje sugeriše da bi terapijska sredstva usmjerena na VEGF receptore mogla narušiti preživljavanje i invaziju karcinoma, kao i samu angiogenezu.<ref name= "eight" /><ref name = "nine">{{cite journal |doi=10.1016/j.semcancer.2003.09.016 |title=Autocrine signaling in carcinoma: VEGF and the α6β4 integrin |year=2004 |last1=Mercurio |first1=Arthur M |last2=Bachelder |first2=Robin E |last3=Bates |first3=Richard C |last4=Chung |first4=Jun |journal=Seminars in Cancer Biology |volume=14 |issue=2 |pages=115–22 |pmid=15018895}}</ref> ===Podsticanje metastaziranja=== [[metastaza|Metastaziranje]] jeste glavni uzrok smrtnosti od raka, a nedostaju strategije za sprečavanje ili zaustavljanje invazije. Jedna studija je pokazala da autokrina [[PDGFR]] signalizacija ima ključnu ulogu u održavanju [[epitelno-mezenhimska tranzicija|epitelno-mezenhimske tranzicije]] (EMT) ''in vitro'', za koju je poznato da je u snažnoj [[korelacija|korelaciji]] s metastaziranjem ''[[in vivo]]''. Autori su pokazali da je za metastatski potencijal [[onkogen]]ih epitelnih ćelija dojke neophodna autokrina signalna petlja PDGF/PDGFR, te da je za preživljavanje tokom EMT-a bila potrebna saradnja autokrine PDGFR signalizacije i onkogenih procesa. Autokrina PDGFR signalizacija također doprinosi održavanju EMT-a, vjerovatno putem aktivacije STAT1 i drugih specifičnih signalnih puteva. Pored toga, ekspresija PDGFRα i -β bila je u korelaciji s invazivnim ponašanjem kod karcinoma dojke kod ljudi.<ref name= "ten">{{cite journal |doi=10.1172/JCI24652 |title=Autocrine PDGFR signaling promotes mammary cancer metastasis |year=2006 |last1=Jechlinger |first1=M. |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=116 |issue=6 |pages=1561–70 |pmid=16741576 |last2=Sommer |first2=A |last3=Moriggl |first3=R |last4=Seither |first4=P |last5=Kraut |first5=N |last6=Capodiecci |first6=P |last7=Donovan |first7=M |last8=Cordon-Cardo |first8=C|authorlink8=Carlos Cordon-Cardo |last9=Beug |first9=H |pmc=1469776 |last10=Grünert |first10=S}}</ref> Ovo ukazuje na brojne puteve putem kojih autokrino signaliziranje može regulisati metastatske procese u tumoru. ===Razvoj terapijskih ciljeva=== Sve veće razumijevanje mehanizama autokrinog signaliziranja u progresiji raka otkrilo je nove pristupe terapijskom liječenju. Naprimjer, autokrino Wnt signaliziranje moglo bi predstavljati novi cilj za terapijsku intervenciju pomoću Wnt antagonista ili drugih molekula koje ometaju interakcije liganda i receptora u okviru [[Wnt signalni put| Wnt signalnog puta]].<ref name= "two"/><ref name= "three"/> Pored toga, proizvodnja VEGF-A i aktivacija VEGFR-2 na površini ćelija raka dojke ukazuju na postojanje posebne autokrine signalne petlje koja omogućava ćelijama raka dojke da podstiču vlastiti rast i preživljavanje putem [[fosforilacija|fosforilacije]] i aktivacije VEGFR-2. Ova autokrina petlja predstavlja još jedan primjer pogodnog terapijskog cilja.<ref name= "eight"/> Kod karcinoma dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2, signalni odnos HER2–IL-6–STAT3 mogao bi se iskoristiti kao meta za razvoj novih terapijskih strategija.<ref name= "six"/> Inhibitori HER2 kinaze, kao što je lapatinib, također pokazali su kliničku djelotvornost kod [[rak dojke|karcinoma dojke]]] sa prekomjernom ekspresijom HER2, i to prekidanjem autokrine petlje posredovane neuregulinom-1 (NRG1).<ref name= "eleven">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2011.07.011 |title=Neuregulin-1-Mediated Autocrine Signaling Underlies Sensitivity to HER2 Kinase Inhibitors in a Subset of Human Cancers |year=2011 |last1=Wilson |first1=Timothy R. |last2=Lee |first2=Diana Y. |last3=Berry |first3=Leanne |last4=Shames |first4=David S. |last5=Settleman |first5=Jeff |journal=Cancer Cell |volume=20 |issue=2 |pages=158–72 |pmid=21840482|doi-access=free }}</ref> U slučaju signalizacije posredovane receptorom PDGFR, prekomjerna ekspresija dominantno-negativnog oblika ovog receptora ili primjena lijeka protiv raka STI571 predstavljaju pristupe koji se istražuju u svrhu terapijskog ometanja metastaziranja kod miševa.<ref name= "ten"/> Pored toga, mogu se razviti lijekovi koji aktiviraju autokrino signaliziranje u ćelijama raka, do čega inače ne bi došlo. Naprimjer, pokazalo se da mimetik male molekule (supstanca koja oponaša djelovanje) proteina Smac/Diablo – koji poništava inhibiciju [[spoptoza|apoptoze]] – pojačava apoptozu izazvanu hemoterapijskim lijekovima posredstvom autokrino izlučenog faktora nekroze tumora alfa (TNFα). Kao odgovor na autokrino signaliziranje putem TNFα, mimetik Smac-a podstiče stvaranje kompleksa koji aktivira kaspazu-8 i zavisan je od proteina RIPK1, što dovodi do apoptoze.<ref name= "twelve">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2007.08.029 |title=Autocrine TNFα Signaling Renders Human Cancer Cells Susceptible to Smac-Mimetic-Induced Apoptosis |year=2007 |last1=Petersen |first1=Sean L. |last2=Wang |first2=Lai |last3=Yalcin-Chin |first3=Asligul |last4=Li |first4=Lin |last5=Peyton |first5=Michael |last6=Minna |first6=John |last7=Harran |first7=Patrick |last8=Wang |first8=Xiaodong |journal=Cancer Cell |volume=12 |issue=5 |pages=445–56 |pmid=17996648 |pmc=3431210}}</ref> ===Uloga u rezistenciji na lijekove=== Nedavne studije ukazuju na sposobnost ćelija raka rezistentnih na lijekove da prime []mitogen]]e signale putem prethodno zanemarenih autokrinih petlji, što dovodi do ponovne pojave tumora. Naprimjer, uprkos širokoj ekspresiji receptora za [[epidermni faktor rasta]] (EGFR) i [[liganad]]a iz porodice EGF kod [[NSCLC |karcinoma pluća nemalih ćelija]] (NSCLC), inhibitori tirozin-kinaze specifični za EGFR, poput gefitiniba, pokazali su ograničen terapijski uspjeh. Smatra se da je uzrok ove rezistencije aktivnost puteva autokrine signalizacije rasta koji su nezavisni od EGFR-a u NSCLC ćelijama. Analiza profila ekspresije gena otkrila je prisustvo specifičnih [[faktor rasta fibroblasta| faktora rasta fibroblasta]] (FGF) i njihovih receptora u ćelijskim linijama NSCLC-a, te pokazala da FGF2, FGF9 i njihovi receptori čine autokrinu petlju faktora rasta koja je aktivna u podgrupi ćelijskih linija NSCLC-a rezistentnih na gefitinib.<ref name= "thirteen">{{cite journal |doi=10.1124/mol.108.049544 |title=Fibroblast Growth Factor (FGF) and FGF Receptor-Mediated Autocrine Signaling in Non-Small-Cell Lung Cancer Cells |year=2008 |last1=Marek |first1=Lindsay |last2=Ware |first2=Kathryn E. |last3=Fritzsche |first3=Alexa |last4=Hercule |first4=Paula |last5=Helton |first5=Wallace R. |last6=Smith |first6=Jennifer E. |last7=McDermott |first7=Lee A. |last8=Coldren |first8=Christopher D. |last9=Nemenoff |first9=Raphael A. |journal=Molecular Pharmacology |volume=75 |pages=196–207 |pmid=18849352 |issue=1 |pmc=2669785 |last10=Merrick |first10=D. T. |last11=Helfrich |first11=B. A. |last12=Bunn Jr |first12=P. A. |last13=Heasley |first13=L. E.}}</ref> Kod karcinoma dojke, razvoj rezistencije na [[tamoksifen]] predstavlja još jedan značajan terapijski problem. Pokazalo se da se, kao odgovor na djelovanje tamoksifena u ćelijama ljudskog karcinoma dojke, povećavaju [[fosforilacija]] STAT3 i ekspresija [[RANTES]]-a. U jednoj nedavnoj studiji, istraživačka grupa je pokazala da STAT3 i RANTES doprinose održavanju rezistencije na lijek putem pojačavanja antiapoptotskih signala i inhibicije cijepanja [[kaspaza]]. Ovi mehanizmi autokrine signalizacije posredovane proteinima STAT3 i RANTES ukazuju na novu strategiju u liječenju pacijenata s tumorima rezistentnim na tamoksifen.<ref name= "fourteen">{{cite journal |doi=10.1158/1541-7786.MCR-12-0217 |title=STAT3-RANTES Autocrine Signaling is Essential for Tamoxifen Resistance in Human Breast Cancer Cells |year=2012 |last1=Yi |first1=Eun Hee |last2=Lee |first2=Chang Seok |last3=Lee |first3=Jin-Ku |last4=Lee |first4=Young Ju |last5=Shin |first5=Min Kyung |last6=Cho |first6=Chung-Hyun |last7=Kang |first7=Keon Wook |last8=Lee |first8=Jung Weon |last9=Han |first9=Wonshik |journal=Molecular Cancer Research |volume=11 |pages=31–42 |pmid=23074171 |issue=1 |last10=Noh |first10=D.-Y. |last11=Kim |first11=Y.-N. |last12=Cho |first12=I.-H. |last13=Ye |first13=S.-k.|doi-access=free }}</ref> ==Također pogledajte== *[[Parakrino signaliziranje]] je oblik komunikacije između ćelija u kojem ćelija proizvodi signal radi izazivanja promjena u obližnjim ćelijama, mijenjajući njihovo ponašanje ili diferencijaciju. *[[Intrakrino signaliziranje]] *[[Lokalni hormon]] *[[Endokrini sistem]] ==Reference== {{refspisak|30em}} ==Vanjski linkovi== * {{MeshName|Autocrine+signaling}} * [https://web.archive.org/web/20141217155325/http://www.sysbio.org/research/bsi/cellsignal/ligand.stm "Autocrine versus juxtacrine signaling modes" - illustration at sysbio.org] {{Ćelijska signalizacija}} [[Kategorija:Transdukcija signala]] 4r86v7f0j7yw9ijx6461umxdyr371q1 3934579 3934576 2026-10-09T13:40:19Z Okto-bos 186659 3934579 wikitext text/x-wiki [[File:Autocrine Signaling.svg|thumb|280px|Model autokrine signalizacije.]] '''Autokrina signalizacija''' (autoktino signaliziranje) oblik je [[ćelijska signalizacija|ćelijske signalizacije]] u kojem ćelija luči [[hormon]] ili hemijski glasnik (nazvan autokrini agens) koji se vezuje za autokrine receptore na toj istoj ćeliji, dovodeći do promjena u ćeliji.<ref name = "one">{{cite book |last=Pandit |first=Nikita K. |title=Introduction To The Pharmaceutical Sciences |page=[https://archive.org/details/introductiontoph0000pand/page/238 238] |year=2007 |publisher=Lippincott Williams & Wilkins |isbn=978-0-7817-4478-2 |url=https://archive.org/details/introductiontoph0000pand/page/238 }}</ref> Ovo se može uporediti sa [[parakrino signaliziranje|parakrinim signaliziranjem]], [[intrakrino signaliziranje|intrakrinim signaliziranjem]] ili klasičnim [[endokrina signalizacija|endokrinim signaliziranjem]]. ==Primjeri== Primjer autokrinog agensa je [[citokin]] [[interleukin-1]] u [[monocit]]ima. Kada se interleukin-1 proizvede kao odgovor na vanjske podražaje, može se vezati za [[receptor (biohemija)|receptore]] na površini iste ćelije koja ga je proizvela. Još jedan primjer javlja se kod aktiviranih [[T-ćelija|T-limfocita]], tj. kada se [[T-ćelija]] podstakne na sazrijevanje vezivanjem za [[peptid]]:[[Glavni kompleks histokompatibilnosti|MHC]] kompleks na [[antigen-prezentirajućs ćelija|profesionalnoj ćeliji koja prezentira antigen]] i putem kostimulatornog signala [[B7 (protein)|B7]]:[[CD28]]. Nakon aktivacije, receptori za [[interleukin-2|IL-2]] "niskog afiniteta" zamjenjuju se receptorima za IL-2 "visokog afiniteta", koji se sastoje od α, β i γ lanaca. Ćelija zatim otpušta IL-2, koji se veže za njene nove receptore za IL-2, uzrokujući samostimulaciju i, konačno, stvaranje [[monoklonska populacija|monoklonske populacije]] T-ćelija. Ove T-ćelije zatim mogu obavljati efektorske funkcije kao što su aktivacija [[makrofag]]a, aktivacija [[B-ćelija]] i [[citotoksičnost]] posredovana ćelijama. ==Rak== Razvoj [[tumor]]a složen je proces koji zahtijeva [[ćelijska dioba |diobu ćelija]], rast i preživljavanje. Jedan od pristupa koji tumori koriste za pojačavanje rasta i preživljavanja jeste autokrina proizvodnja [[faktor rasta|faktora rasta]] i preživljavanja. Autokrino signaliziranje ima ključnu ulogu u aktivaciji raka, kao i u osiguravanju signala za samoodrživi rast tumora. ===U Wnt signalnom putu=== Normalno, [[Wnt signalni put]] dovodi do stabilizacije [[beta-katenin|β-katenina]] putem inaktivacije proteinskog kompleksa koji sadrži tumorske supresore [[APC]] (adenomatozna polipoza debelog crijeva) i [[aksin]]. Ovaj kompleks za razgradnju normalno pokreće [[fosforilacija|fosforilaciju]] β-katenina, što dovodi do njegove razgradnje. Poremećaj regulacije autokrinog Wnt signalnog puta uslijed [[mutacija]] gena APC i aksin povezan je s aktivacijom različitih vrsta ljudskog [[kancer|raka]].<ref name= "two">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2004.09.032 |title=An autocrine mechanism for constitutive Wnt pathway activation in human cancer cells |year=2004 |last1=Bafico |first1=Anna |last2=Liu |first2=Guizhong |last3=Goldin |first3=Luba |last4=Harris |first4=Violaine |last5=Aaronson |first5=Stuart A. |journal=Cancer Cell |volume=6 |issue=5 |pages=497–506 |pmid=15542433|doi-access=free }}</ref><ref name= "three">{{cite journal |doi=10.1186/bcr1769 |title=Autocrine WNT signaling contributes to breast cancer cell proliferation via the canonical WNT pathway and EGFR transactivation |year=2007 |last1=Schlange |first1=Thomas |last2=Matsuda |first2=Yutaka |last3=Lienhard |first3=Susanne |last4=Huber |first4=Alexandre |last5=Hynes |first5=Nancy E |journal=Breast Cancer Research |volume=9 |issue=5 |pages=R63 |pmid=17897439 |pmc=2242658 |doi-access=free }}</ref> Genetičke promjene koje dovode do deregulacije autokrinog Wnt puta rezultiraju transaktivacijom receptora za [[epidermni faktor rasta]] (EGFR) i drugih signalnih puteva, što zauzvrat doprinosi proliferaciji tumorskih ćelija. Naprimjer, kod [[kolorektumski karcinom|kolorektumskog karcinoma]], [[mutacije]] u genima APC, axin ili β-catenin podstiču stabilizaciju β-catenina i transkripciju gena koji kodiraju proteine povezane s karcinomom. Štaviše, kod karcinoma dojke kod ljudi, ometanje deregulisanog Wnt signalnog puta smanjuje [[ćelijska proliferacija|proliferaciju]] i preživljavanje ćelija karcinoma. Ovi nalazi sugerišu da bi ometanje Wnt signalizacije na nivou interakcije [[ligand]]-receptor moglo poboljšati efikasnost terapija protiv karcinoma.<ref name= "three"/> ===IL-6=== [[Interleukin]] 6 (skraćenica: IL-6) jeste [[citokin]] važan za mnoge aspekte ćelijske biologije, uključujući [[imunski odgovor|imunske odgovore]], preživljavanje ćelija, [[apoptoza|apoptozu]], kao i proliferaciju ćelija.<ref name= "four">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2007.12.020 |title=Autocrine IL-6 Signaling: A Key Event in Tumorigenesis? |year=2008 |last1=Grivennikov |first1=Sergei |last2=Karin |first2=Michael |journal=Cancer Cell |volume=13 |pages=7–9 |pmid=18167335 |issue=1|doi-access=free }}</ref> Nekoliko studija ukazalo je na značaj autokrine signalizacije posredovane [[citokin]]om IL-6 kod karcinoma pluća i dojke. Naprimjer, jedna grupa istraživača utvrdila je postojanje pozitivne [[korelacija| korelacije]] između IL-6 i perzistentno aktiviranog, [[tirozin]]-fosforiliranog STAT3 (pSTAT3), koji je prisutan kod 50% adenokarcinoma pluća. Dalja istraživanja otkrila su da mutantni EGFR može aktivirati [[onkogen]]i STAT3 signalni put putem pojačane autokrine signalizacije posredovane citokinom IL-6.<ref name= "five">{{cite journal |doi=10.1172/JCI31871 |title=Mutations in the EGFR kinase domain mediate STAT3 activation via IL-6 production in human lung adenocarcinomas |year=2007 |last1=Gao |first1=Sizhi Paul |last2=Mark |first2=Kevin G. |last3=Leslie |first3=Kenneth |last4=Pao |first4=William |last5=Motoi |first5=Noriko |last6=Gerald |first6=William L. |last7=Travis |first7=William D. |last8=Bornmann |first8=William |last9=Veach |first9=Darren |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=117 |issue=12 |pages=3846–56 |pmid=18060032 |pmc=2096430 |last10=Clarkson |first10=Bayard |last11=Bromberg |first11=Jacqueline F.}}</ref> Slično tome, prekomjerna ekspresija HER2 javlja se kod približno četvrtine slučajeva [[rak dojke|raka dojke]] i povezana je s lošom prognozom. Nedavna istraživanja otkrila su da lučenje IL-6, podstaknuto prekomjernom ekspresijom HER2, aktivira STAT3 i mijenja [[ekspresija gena| ekspresiju gena]], što dovodi do autokrine petlje ekspresije IL-6/STAT3. I mišji i ljudski ''[[in vivo]]'' modeli raka dojke s prekomjernom ekspresijom HER2 uveliko su zavisili od ovog signalnog puta HER2–IL-6–STAT3.<ref name ="six">{{cite journal |doi=10.1158/0008-5472.CAN-11-0308 |title=HER2 Overexpression Elicits a Proinflammatory IL-6 Autocrine Signaling Loop That is Critical for Tumorigenesis |year=2011 |last1=Hartman |first1=Zachary C. |last2=Yang |first2=Xiao-Yi |last3=Glass |first3=Oliver |last4=Lei |first4=Gangjun |last5=Osada |first5=Takuya |last6=Dave |first6=Sandeep S. |last7=Morse |first7=Michael A. |last8=Clay |first8=Timothy M. |last9=Lyerly |first9=Herbert Kim |journal=Cancer Research |volume=71 |issue=13 |pages=4380–91 |pmid=21518778 |pmc=3129398 }}</ref> Druga grupa istraživača utvrdila je da su visoki nivoi IL-6 u serumu povezani s lošim ishodom kod tumora dojke. Njihovo istraživanje pokazalo je da autokrina signalizacija putem IL-6 podstiče [[kancer|maligna]] svojstva mamosfera koje eksprimiraju Notch-3.<ref name= "seven">{{cite journal |doi=10.1172/JCI32533 |title=IL-6 triggers malignant features in mammospheres from human ductal breast carcinoma and normal mammary gland |year=2007 |last1=Sansone |first1=Pasquale |last2=Storci |first2=Gianluca |last3=Tavolari |first3=Simona |last4=Guarnieri |first4=Tiziana |last5=Giovannini |first5=Catia |last6=Taffurelli |first6=Mario |last7=Ceccarelli |first7=Claudio |last8=Santini |first8=Donatella |last9=Paterini |first9=Paola |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=117 |issue=12 |pages=3988–4002 |pmid=18060036 |pmc=2096439 |last10=Marcu |first10=Kenneth B. |last11=Chieco |first11=Pasquale |last12=Bonafè |first12=Massimiliano}}</ref> ===IL-7=== Studija pokazuje kako autokrina proizvodnja [[citokin]]a IL-7, posredovana akutnom limfoblastnom leukemijom [[T-ćelija]] (T-ALL), može biti uključena u onkogeni razvoj T-ALL-a i pružiti nova saznanja o širenju T-ALL-a.<ref name="pmid31417180">{{cite journal |vauthors=Buffière A, Uzan B, Aucagne R, Hermetet F, Mas M, Nassurdine S, Aznague A, Carmignac V, Tournier B, Bouchot O, Ballerini P, Barata JT, Bastie JN, Delva L, Pflumio F, Quéré R | title = T-cell acute lymphoblastic leukemia displays autocrine production of Interleukin-7 |journal=Oncogene |volume=38 |issue=1 |pages=7357–7365 |date=November 2019 |pmid = 31417180|doi=10.1038/s41388-019-0921-4 | s2cid = 199668368 }}</ref> ===VEGF=== Još jedan činilac uključen u autokrino signaliziranje kod karcinoma je [[faktor rasta vaskularnog endotela]] (VEGF). VEGF, koji proizvode ćelije karcinoma, djeluje putem [[parakrina signalizacija| parakrinog signaliziranja]] na [[endotel]]ne ćelije, te putem autokrinog signaliziranja na same ćelije karcinoma.<ref name= "eight">{{cite journal |doi=10.1007/s10456-005-9010-0 |title=Autocrine vascular endothelial growth factor signaling in breast cancer. Evidence from cell lines and primary breast cancer cultures in vitro |year=2005 |last1=Weigand |first1=Melanie |last2=Hantel |first2=Pia |last3=Kreienberg |first3=Rolf |last4=Waltenberger |first4=Johannes |journal=Angiogenesis |volume=8 |issue=3 |pages=197–204 |pmid=16328160|s2cid=25711624 }}</ref> Dokazi ukazuju na to da je autokrini VEGF uključen u dva ključna aspekta invazivnog karcinoma: preživljavanje i migraciju. Štaviše, pokazalo se da progresija tumora favorizuje ćelije koje zavise od VEGF-a, čime se dovodi u pitanje uvjerenje da je uloga VEGF-a kod karcinoma ograničena na [[angiogeneza| angiogenezu]]. Umjesto toga, ovo istraživanje sugeriše da bi terapijska sredstva usmjerena na VEGF receptore mogla narušiti preživljavanje i invaziju karcinoma, kao i samu angiogenezu.<ref name= "eight" /><ref name = "nine">{{cite journal |doi=10.1016/j.semcancer.2003.09.016 |title=Autocrine signaling in carcinoma: VEGF and the α6β4 integrin |year=2004 |last1=Mercurio |first1=Arthur M |last2=Bachelder |first2=Robin E |last3=Bates |first3=Richard C |last4=Chung |first4=Jun |journal=Seminars in Cancer Biology |volume=14 |issue=2 |pages=115–22 |pmid=15018895}}</ref> ===Podsticanje metastaziranja=== [[metastaza|Metastaziranje]] jeste glavni uzrok smrtnosti od raka, a nedostaju strategije za sprečavanje ili zaustavljanje invazije. Jedna studija je pokazala da autokrina [[PDGFR]] signalizacija ima ključnu ulogu u održavanju [[epitelno-mezenhimska tranzicija|epitelno-mezenhimske tranzicije]] (EMT) ''in vitro'', za koju je poznato da je u snažnoj [[korelacija|korelaciji]] s metastaziranjem ''[[in vivo]]''. Autori su pokazali da je za metastatski potencijal [[onkogen]]ih epitelnih ćelija dojke neophodna autokrina signalna petlja PDGF/PDGFR, te da je za preživljavanje tokom EMT-a bila potrebna saradnja autokrine PDGFR signalizacije i onkogenih procesa. Autokrina PDGFR signalizacija također doprinosi održavanju EMT-a, vjerovatno putem aktivacije STAT1 i drugih specifičnih signalnih puteva. Pored toga, ekspresija PDGFRα i -β bila je u korelaciji s invazivnim ponašanjem kod karcinoma dojke kod ljudi.<ref name= "ten">{{cite journal |doi=10.1172/JCI24652 |title=Autocrine PDGFR signaling promotes mammary cancer metastasis |year=2006 |last1=Jechlinger |first1=M. |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=116 |issue=6 |pages=1561–70 |pmid=16741576 |last2=Sommer |first2=A |last3=Moriggl |first3=R |last4=Seither |first4=P |last5=Kraut |first5=N |last6=Capodiecci |first6=P |last7=Donovan |first7=M |last8=Cordon-Cardo |first8=C|authorlink8=Carlos Cordon-Cardo |last9=Beug |first9=H |pmc=1469776 |last10=Grünert |first10=S}}</ref> Ovo ukazuje na brojne puteve putem kojih autokrino signaliziranje može regulisati metastatske procese u tumoru. ===Razvoj terapijskih ciljeva=== Sve veće razumijevanje mehanizama autokrinog signaliziranja u progresiji raka otkrilo je nove pristupe terapijskom liječenju. Naprimjer, autokrino Wnt signaliziranje moglo bi predstavljati novi cilj za terapijsku intervenciju pomoću Wnt antagonista ili drugih molekula koje ometaju interakcije liganda i receptora u okviru [[Wnt signalni put| Wnt signalnog puta]].<ref name= "two"/><ref name= "three"/> Pored toga, proizvodnja VEGF-A i aktivacija VEGFR-2 na površini ćelija raka dojke ukazuju na postojanje posebne autokrine signalne petlje koja omogućava ćelijama raka dojke da podstiču vlastiti rast i preživljavanje putem [[fosforilacija|fosforilacije]] i aktivacije VEGFR-2. Ova autokrina petlja predstavlja još jedan primjer pogodnog terapijskog cilja.<ref name= "eight"/> Kod karcinoma dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2, signalni odnos HER2–IL-6–STAT3 mogao bi se iskoristiti kao meta za razvoj novih terapijskih strategija.<ref name= "six"/> Inhibitori HER2 kinaze, kao što je lapatinib, također pokazali su kliničku djelotvornost kod [[rak dojke|karcinoma dojke]]] sa prekomjernom ekspresijom HER2, i to prekidanjem autokrine petlje posredovane neuregulinom-1 (NRG1).<ref name= "eleven">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2011.07.011 |title=Neuregulin-1-Mediated Autocrine Signaling Underlies Sensitivity to HER2 Kinase Inhibitors in a Subset of Human Cancers |year=2011 |last1=Wilson |first1=Timothy R. |last2=Lee |first2=Diana Y. |last3=Berry |first3=Leanne |last4=Shames |first4=David S. |last5=Settleman |first5=Jeff |journal=Cancer Cell |volume=20 |issue=2 |pages=158–72 |pmid=21840482|doi-access=free }}</ref> U slučaju signalizacije posredovane receptorom PDGFR, prekomjerna ekspresija dominantno-negativnog oblika ovog receptora ili primjena lijeka protiv raka STI571 predstavljaju pristupe koji se istražuju u svrhu terapijskog ometanja metastaziranja kod miševa.<ref name= "ten"/> Pored toga, mogu se razviti lijekovi koji aktiviraju autokrino signaliziranje u ćelijama raka, do čega inače ne bi došlo. Naprimjer, pokazalo se da mimetik male molekule (supstanca koja oponaša djelovanje) proteina Smac/Diablo – koji poništava inhibiciju [[spoptoza|apoptoze]] – pojačava apoptozu izazvanu hemoterapijskim lijekovima posredstvom autokrino izlučenog faktora nekroze tumora alfa (TNFα). Kao odgovor na autokrino signaliziranje putem TNFα, mimetik Smac-a podstiče stvaranje kompleksa koji aktivira kaspazu-8 i zavisan je od proteina RIPK1, što dovodi do apoptoze.<ref name= "twelve">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2007.08.029 |title=Autocrine TNFα Signaling Renders Human Cancer Cells Susceptible to Smac-Mimetic-Induced Apoptosis |year=2007 |last1=Petersen |first1=Sean L. |last2=Wang |first2=Lai |last3=Yalcin-Chin |first3=Asligul |last4=Li |first4=Lin |last5=Peyton |first5=Michael |last6=Minna |first6=John |last7=Harran |first7=Patrick |last8=Wang |first8=Xiaodong |journal=Cancer Cell |volume=12 |issue=5 |pages=445–56 |pmid=17996648 |pmc=3431210}}</ref> ===Uloga u rezistenciji na lijekove=== Nedavne studije ukazuju na sposobnost ćelija raka rezistentnih na lijekove da prime []mitogen]]e signale putem prethodno zanemarenih autokrinih petlji, što dovodi do ponovne pojave tumora. Naprimjer, uprkos širokoj ekspresiji receptora za [[epidermni faktor rasta]] (EGFR) i [[liganad]]a iz porodice EGF kod [[NSCLC |karcinoma pluća nemalih ćelija]] (NSCLC), inhibitori tirozin-kinaze specifični za EGFR, poput gefitiniba, pokazali su ograničen terapijski uspjeh. Smatra se da je uzrok ove rezistencije aktivnost puteva autokrine signalizacije rasta koji su nezavisni od EGFR-a u NSCLC ćelijama. Analiza profila ekspresije gena otkrila je prisustvo specifičnih [[faktor rasta fibroblasta| faktora rasta fibroblasta]] (FGF) i njihovih receptora u ćelijskim linijama NSCLC-a, te pokazala da FGF2, FGF9 i njihovi receptori čine autokrinu petlju faktora rasta koja je aktivna u podgrupi ćelijskih linija NSCLC-a rezistentnih na gefitinib.<ref name= "thirteen">{{cite journal |doi=10.1124/mol.108.049544 |title=Fibroblast Growth Factor (FGF) and FGF Receptor-Mediated Autocrine Signaling in Non-Small-Cell Lung Cancer Cells |year=2008 |last1=Marek |first1=Lindsay |last2=Ware |first2=Kathryn E. |last3=Fritzsche |first3=Alexa |last4=Hercule |first4=Paula |last5=Helton |first5=Wallace R. |last6=Smith |first6=Jennifer E. |last7=McDermott |first7=Lee A. |last8=Coldren |first8=Christopher D. |last9=Nemenoff |first9=Raphael A. |journal=Molecular Pharmacology |volume=75 |pages=196–207 |pmid=18849352 |issue=1 |pmc=2669785 |last10=Merrick |first10=D. T. |last11=Helfrich |first11=B. A. |last12=Bunn Jr |first12=P. A. |last13=Heasley |first13=L. E.}}</ref> Kod karcinoma dojke, razvoj rezistencije na [[tamoksifen]] predstavlja još jedan značajan terapijski problem. Pokazalo se da se, kao odgovor na djelovanje tamoksifena u ćelijama ljudskog karcinoma dojke, povećavaju [[fosforilacija]] STAT3 i ekspresija [[RANTES]]-a. U jednoj nedavnoj studiji, istraživačka grupa je pokazala da STAT3 i RANTES doprinose održavanju rezistencije na lijek putem pojačavanja antiapoptotskih signala i inhibicije cijepanja [[kaspaza]]. Ovi mehanizmi autokrine signalizacije posredovane proteinima STAT3 i RANTES ukazuju na novu strategiju u liječenju pacijenata s tumorima rezistentnim na tamoksifen.<ref name= "fourteen">{{cite journal |doi=10.1158/1541-7786.MCR-12-0217 |title=STAT3-RANTES Autocrine Signaling is Essential for Tamoxifen Resistance in Human Breast Cancer Cells |year=2012 |last1=Yi |first1=Eun Hee |last2=Lee |first2=Chang Seok |last3=Lee |first3=Jin-Ku |last4=Lee |first4=Young Ju |last5=Shin |first5=Min Kyung |last6=Cho |first6=Chung-Hyun |last7=Kang |first7=Keon Wook |last8=Lee |first8=Jung Weon |last9=Han |first9=Wonshik |journal=Molecular Cancer Research |volume=11 |pages=31–42 |pmid=23074171 |issue=1 |last10=Noh |first10=D.-Y. |last11=Kim |first11=Y.-N. |last12=Cho |first12=I.-H. |last13=Ye |first13=S.-k.|doi-access=free }}</ref> ==Također pogledajte== *[[Parakrino signaliziranje]] je oblik komunikacije između ćelija u kojem ćelija proizvodi signal radi izazivanja promjena u obližnjim ćelijama, mijenjajući njihovo ponašanje ili diferencijaciju. *[[Intrakrino signaliziranje]] *[[Lokalni hormon]] *[[Endokrini sistem]] ==Reference== {{refspisak|30em}} ==Vanjski linkovi== * {{MeshName|Autocrine+signaling}} * [https://web.archive.org/web/20141217155325/http://www.sysbio.org/research/bsi/cellsignal/ligand.stm "Autocrine versus juxtacrine signaling modes" - illustration at sysbio.org] {{Ćelijska signalizacija}} [[Kategorija:Transdukcija signala]] 5lgzg06re5eb8gufvk2n167uomd1a5t 3934690 3934579 2026-10-10T10:46:46Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Autokrina signalizacija]]": Ustrajno [[Wikipedia:Čaraparko|čaraparenje]] ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934579 wikitext text/x-wiki [[File:Autocrine Signaling.svg|thumb|280px|Model autokrine signalizacije.]] '''Autokrina signalizacija''' (autoktino signaliziranje) oblik je [[ćelijska signalizacija|ćelijske signalizacije]] u kojem ćelija luči [[hormon]] ili hemijski glasnik (nazvan autokrini agens) koji se vezuje za autokrine receptore na toj istoj ćeliji, dovodeći do promjena u ćeliji.<ref name = "one">{{cite book |last=Pandit |first=Nikita K. |title=Introduction To The Pharmaceutical Sciences |page=[https://archive.org/details/introductiontoph0000pand/page/238 238] |year=2007 |publisher=Lippincott Williams & Wilkins |isbn=978-0-7817-4478-2 |url=https://archive.org/details/introductiontoph0000pand/page/238 }}</ref> Ovo se može uporediti sa [[parakrino signaliziranje|parakrinim signaliziranjem]], [[intrakrino signaliziranje|intrakrinim signaliziranjem]] ili klasičnim [[endokrina signalizacija|endokrinim signaliziranjem]]. ==Primjeri== Primjer autokrinog agensa je [[citokin]] [[interleukin-1]] u [[monocit]]ima. Kada se interleukin-1 proizvede kao odgovor na vanjske podražaje, može se vezati za [[receptor (biohemija)|receptore]] na površini iste ćelije koja ga je proizvela. Još jedan primjer javlja se kod aktiviranih [[T-ćelija|T-limfocita]], tj. kada se [[T-ćelija]] podstakne na sazrijevanje vezivanjem za [[peptid]]:[[Glavni kompleks histokompatibilnosti|MHC]] kompleks na [[antigen-prezentirajućs ćelija|profesionalnoj ćeliji koja prezentira antigen]] i putem kostimulatornog signala [[B7 (protein)|B7]]:[[CD28]]. Nakon aktivacije, receptori za [[interleukin-2|IL-2]] "niskog afiniteta" zamjenjuju se receptorima za IL-2 "visokog afiniteta", koji se sastoje od α, β i γ lanaca. Ćelija zatim otpušta IL-2, koji se veže za njene nove receptore za IL-2, uzrokujući samostimulaciju i, konačno, stvaranje [[monoklonska populacija|monoklonske populacije]] T-ćelija. Ove T-ćelije zatim mogu obavljati efektorske funkcije kao što su aktivacija [[makrofag]]a, aktivacija [[B-ćelija]] i [[citotoksičnost]] posredovana ćelijama. ==Rak== Razvoj [[tumor]]a složen je proces koji zahtijeva [[ćelijska dioba |diobu ćelija]], rast i preživljavanje. Jedan od pristupa koji tumori koriste za pojačavanje rasta i preživljavanja jeste autokrina proizvodnja [[faktor rasta|faktora rasta]] i preživljavanja. Autokrino signaliziranje ima ključnu ulogu u aktivaciji raka, kao i u osiguravanju signala za samoodrživi rast tumora. ===U Wnt signalnom putu=== Normalno, [[Wnt signalni put]] dovodi do stabilizacije [[beta-katenin|β-katenina]] putem inaktivacije proteinskog kompleksa koji sadrži tumorske supresore [[APC]] (adenomatozna polipoza debelog crijeva) i [[aksin]]. Ovaj kompleks za razgradnju normalno pokreće [[fosforilacija|fosforilaciju]] β-katenina, što dovodi do njegove razgradnje. Poremećaj regulacije autokrinog Wnt signalnog puta uslijed [[mutacija]] gena APC i aksin povezan je s aktivacijom različitih vrsta ljudskog [[kancer|raka]].<ref name= "two">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2004.09.032 |title=An autocrine mechanism for constitutive Wnt pathway activation in human cancer cells |year=2004 |last1=Bafico |first1=Anna |last2=Liu |first2=Guizhong |last3=Goldin |first3=Luba |last4=Harris |first4=Violaine |last5=Aaronson |first5=Stuart A. |journal=Cancer Cell |volume=6 |issue=5 |pages=497–506 |pmid=15542433|doi-access=free }}</ref><ref name= "three">{{cite journal |doi=10.1186/bcr1769 |title=Autocrine WNT signaling contributes to breast cancer cell proliferation via the canonical WNT pathway and EGFR transactivation |year=2007 |last1=Schlange |first1=Thomas |last2=Matsuda |first2=Yutaka |last3=Lienhard |first3=Susanne |last4=Huber |first4=Alexandre |last5=Hynes |first5=Nancy E |journal=Breast Cancer Research |volume=9 |issue=5 |pages=R63 |pmid=17897439 |pmc=2242658 |doi-access=free }}</ref> Genetičke promjene koje dovode do deregulacije autokrinog Wnt puta rezultiraju transaktivacijom receptora za [[epidermni faktor rasta]] (EGFR) i drugih signalnih puteva, što zauzvrat doprinosi proliferaciji tumorskih ćelija. Naprimjer, kod [[kolorektumski karcinom|kolorektumskog karcinoma]], [[mutacije]] u genima APC, axin ili β-catenin podstiču stabilizaciju β-catenina i transkripciju gena koji kodiraju proteine povezane s karcinomom. Štaviše, kod karcinoma dojke kod ljudi, ometanje deregulisanog Wnt signalnog puta smanjuje [[ćelijska proliferacija|proliferaciju]] i preživljavanje ćelija karcinoma. Ovi nalazi sugerišu da bi ometanje Wnt signalizacije na nivou interakcije [[ligand]]-receptor moglo poboljšati efikasnost terapija protiv karcinoma.<ref name= "three"/> ===IL-6=== [[Interleukin]] 6 (skraćenica: IL-6) jeste [[citokin]] važan za mnoge aspekte ćelijske biologije, uključujući [[imunski odgovor|imunske odgovore]], preživljavanje ćelija, [[apoptoza|apoptozu]], kao i proliferaciju ćelija.<ref name= "four">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2007.12.020 |title=Autocrine IL-6 Signaling: A Key Event in Tumorigenesis? |year=2008 |last1=Grivennikov |first1=Sergei |last2=Karin |first2=Michael |journal=Cancer Cell |volume=13 |pages=7–9 |pmid=18167335 |issue=1|doi-access=free }}</ref> Nekoliko studija ukazalo je na značaj autokrine signalizacije posredovane [[citokin]]om IL-6 kod karcinoma pluća i dojke. Naprimjer, jedna grupa istraživača utvrdila je postojanje pozitivne [[korelacija| korelacije]] između IL-6 i perzistentno aktiviranog, [[tirozin]]-fosforiliranog STAT3 (pSTAT3), koji je prisutan kod 50% adenokarcinoma pluća. Dalja istraživanja otkrila su da mutantni EGFR može aktivirati [[onkogen]]i STAT3 signalni put putem pojačane autokrine signalizacije posredovane citokinom IL-6.<ref name= "five">{{cite journal |doi=10.1172/JCI31871 |title=Mutations in the EGFR kinase domain mediate STAT3 activation via IL-6 production in human lung adenocarcinomas |year=2007 |last1=Gao |first1=Sizhi Paul |last2=Mark |first2=Kevin G. |last3=Leslie |first3=Kenneth |last4=Pao |first4=William |last5=Motoi |first5=Noriko |last6=Gerald |first6=William L. |last7=Travis |first7=William D. |last8=Bornmann |first8=William |last9=Veach |first9=Darren |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=117 |issue=12 |pages=3846–56 |pmid=18060032 |pmc=2096430 |last10=Clarkson |first10=Bayard |last11=Bromberg |first11=Jacqueline F.}}</ref> Slično tome, prekomjerna ekspresija HER2 javlja se kod približno četvrtine slučajeva [[rak dojke|raka dojke]] i povezana je s lošom prognozom. Nedavna istraživanja otkrila su da lučenje IL-6, podstaknuto prekomjernom ekspresijom HER2, aktivira STAT3 i mijenja [[ekspresija gena| ekspresiju gena]], što dovodi do autokrine petlje ekspresije IL-6/STAT3. I mišji i ljudski ''[[in vivo]]'' modeli raka dojke s prekomjernom ekspresijom HER2 uveliko su zavisili od ovog signalnog puta HER2–IL-6–STAT3.<ref name ="six">{{cite journal |doi=10.1158/0008-5472.CAN-11-0308 |title=HER2 Overexpression Elicits a Proinflammatory IL-6 Autocrine Signaling Loop That is Critical for Tumorigenesis |year=2011 |last1=Hartman |first1=Zachary C. |last2=Yang |first2=Xiao-Yi |last3=Glass |first3=Oliver |last4=Lei |first4=Gangjun |last5=Osada |first5=Takuya |last6=Dave |first6=Sandeep S. |last7=Morse |first7=Michael A. |last8=Clay |first8=Timothy M. |last9=Lyerly |first9=Herbert Kim |journal=Cancer Research |volume=71 |issue=13 |pages=4380–91 |pmid=21518778 |pmc=3129398 }}</ref> Druga grupa istraživača utvrdila je da su visoki nivoi IL-6 u serumu povezani s lošim ishodom kod tumora dojke. Njihovo istraživanje pokazalo je da autokrina signalizacija putem IL-6 podstiče [[kancer|maligna]] svojstva mamosfera koje eksprimiraju Notch-3.<ref name= "seven">{{cite journal |doi=10.1172/JCI32533 |title=IL-6 triggers malignant features in mammospheres from human ductal breast carcinoma and normal mammary gland |year=2007 |last1=Sansone |first1=Pasquale |last2=Storci |first2=Gianluca |last3=Tavolari |first3=Simona |last4=Guarnieri |first4=Tiziana |last5=Giovannini |first5=Catia |last6=Taffurelli |first6=Mario |last7=Ceccarelli |first7=Claudio |last8=Santini |first8=Donatella |last9=Paterini |first9=Paola |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=117 |issue=12 |pages=3988–4002 |pmid=18060036 |pmc=2096439 |last10=Marcu |first10=Kenneth B. |last11=Chieco |first11=Pasquale |last12=Bonafè |first12=Massimiliano}}</ref> ===IL-7=== Studija pokazuje kako autokrina proizvodnja [[citokin]]a IL-7, posredovana akutnom limfoblastnom leukemijom [[T-ćelija]] (T-ALL), može biti uključena u onkogeni razvoj T-ALL-a i pružiti nova saznanja o širenju T-ALL-a.<ref name="pmid31417180">{{cite journal |vauthors=Buffière A, Uzan B, Aucagne R, Hermetet F, Mas M, Nassurdine S, Aznague A, Carmignac V, Tournier B, Bouchot O, Ballerini P, Barata JT, Bastie JN, Delva L, Pflumio F, Quéré R | title = T-cell acute lymphoblastic leukemia displays autocrine production of Interleukin-7 |journal=Oncogene |volume=38 |issue=1 |pages=7357–7365 |date=November 2019 |pmid = 31417180|doi=10.1038/s41388-019-0921-4 | s2cid = 199668368 }}</ref> ===VEGF=== Još jedan činilac uključen u autokrino signaliziranje kod karcinoma je [[faktor rasta vaskularnog endotela]] (VEGF). VEGF, koji proizvode ćelije karcinoma, djeluje putem [[parakrina signalizacija| parakrinog signaliziranja]] na [[endotel]]ne ćelije, te putem autokrinog signaliziranja na same ćelije karcinoma.<ref name= "eight">{{cite journal |doi=10.1007/s10456-005-9010-0 |title=Autocrine vascular endothelial growth factor signaling in breast cancer. Evidence from cell lines and primary breast cancer cultures in vitro |year=2005 |last1=Weigand |first1=Melanie |last2=Hantel |first2=Pia |last3=Kreienberg |first3=Rolf |last4=Waltenberger |first4=Johannes |journal=Angiogenesis |volume=8 |issue=3 |pages=197–204 |pmid=16328160|s2cid=25711624 }}</ref> Dokazi ukazuju na to da je autokrini VEGF uključen u dva ključna aspekta invazivnog karcinoma: preživljavanje i migraciju. Štaviše, pokazalo se da progresija tumora favorizuje ćelije koje zavise od VEGF-a, čime se dovodi u pitanje uvjerenje da je uloga VEGF-a kod karcinoma ograničena na [[angiogeneza| angiogenezu]]. Umjesto toga, ovo istraživanje sugeriše da bi terapijska sredstva usmjerena na VEGF receptore mogla narušiti preživljavanje i invaziju karcinoma, kao i samu angiogenezu.<ref name= "eight" /><ref name = "nine">{{cite journal |doi=10.1016/j.semcancer.2003.09.016 |title=Autocrine signaling in carcinoma: VEGF and the α6β4 integrin |year=2004 |last1=Mercurio |first1=Arthur M |last2=Bachelder |first2=Robin E |last3=Bates |first3=Richard C |last4=Chung |first4=Jun |journal=Seminars in Cancer Biology |volume=14 |issue=2 |pages=115–22 |pmid=15018895}}</ref> ===Podsticanje metastaziranja=== [[metastaza|Metastaziranje]] jeste glavni uzrok smrtnosti od raka, a nedostaju strategije za sprečavanje ili zaustavljanje invazije. Jedna studija je pokazala da autokrina [[PDGFR]] signalizacija ima ključnu ulogu u održavanju [[epitelno-mezenhimska tranzicija|epitelno-mezenhimske tranzicije]] (EMT) ''in vitro'', za koju je poznato da je u snažnoj [[korelacija|korelaciji]] s metastaziranjem ''[[in vivo]]''. Autori su pokazali da je za metastatski potencijal [[onkogen]]ih epitelnih ćelija dojke neophodna autokrina signalna petlja PDGF/PDGFR, te da je za preživljavanje tokom EMT-a bila potrebna saradnja autokrine PDGFR signalizacije i onkogenih procesa. Autokrina PDGFR signalizacija također doprinosi održavanju EMT-a, vjerovatno putem aktivacije STAT1 i drugih specifičnih signalnih puteva. Pored toga, ekspresija PDGFRα i -β bila je u korelaciji s invazivnim ponašanjem kod karcinoma dojke kod ljudi.<ref name= "ten">{{cite journal |doi=10.1172/JCI24652 |title=Autocrine PDGFR signaling promotes mammary cancer metastasis |year=2006 |last1=Jechlinger |first1=M. |journal=Journal of Clinical Investigation |volume=116 |issue=6 |pages=1561–70 |pmid=16741576 |last2=Sommer |first2=A |last3=Moriggl |first3=R |last4=Seither |first4=P |last5=Kraut |first5=N |last6=Capodiecci |first6=P |last7=Donovan |first7=M |last8=Cordon-Cardo |first8=C|authorlink8=Carlos Cordon-Cardo |last9=Beug |first9=H |pmc=1469776 |last10=Grünert |first10=S}}</ref> Ovo ukazuje na brojne puteve putem kojih autokrino signaliziranje može regulisati metastatske procese u tumoru. ===Razvoj terapijskih ciljeva=== Sve veće razumijevanje mehanizama autokrinog signaliziranja u progresiji raka otkrilo je nove pristupe terapijskom liječenju. Naprimjer, autokrino Wnt signaliziranje moglo bi predstavljati novi cilj za terapijsku intervenciju pomoću Wnt antagonista ili drugih molekula koje ometaju interakcije liganda i receptora u okviru [[Wnt signalni put| Wnt signalnog puta]].<ref name= "two"/><ref name= "three"/> Pored toga, proizvodnja VEGF-A i aktivacija VEGFR-2 na površini ćelija raka dojke ukazuju na postojanje posebne autokrine signalne petlje koja omogućava ćelijama raka dojke da podstiču vlastiti rast i preživljavanje putem [[fosforilacija|fosforilacije]] i aktivacije VEGFR-2. Ova autokrina petlja predstavlja još jedan primjer pogodnog terapijskog cilja.<ref name= "eight"/> Kod karcinoma dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2, signalni odnos HER2–IL-6–STAT3 mogao bi se iskoristiti kao meta za razvoj novih terapijskih strategija.<ref name= "six"/> Inhibitori HER2 kinaze, kao što je lapatinib, također pokazali su kliničku djelotvornost kod [[rak dojke|karcinoma dojke]]] sa prekomjernom ekspresijom HER2, i to prekidanjem autokrine petlje posredovane neuregulinom-1 (NRG1).<ref name= "eleven">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2011.07.011 |title=Neuregulin-1-Mediated Autocrine Signaling Underlies Sensitivity to HER2 Kinase Inhibitors in a Subset of Human Cancers |year=2011 |last1=Wilson |first1=Timothy R. |last2=Lee |first2=Diana Y. |last3=Berry |first3=Leanne |last4=Shames |first4=David S. |last5=Settleman |first5=Jeff |journal=Cancer Cell |volume=20 |issue=2 |pages=158–72 |pmid=21840482|doi-access=free }}</ref> U slučaju signalizacije posredovane receptorom PDGFR, prekomjerna ekspresija dominantno-negativnog oblika ovog receptora ili primjena lijeka protiv raka STI571 predstavljaju pristupe koji se istražuju u svrhu terapijskog ometanja metastaziranja kod miševa.<ref name= "ten"/> Pored toga, mogu se razviti lijekovi koji aktiviraju autokrino signaliziranje u ćelijama raka, do čega inače ne bi došlo. Naprimjer, pokazalo se da mimetik male molekule (supstanca koja oponaša djelovanje) proteina Smac/Diablo – koji poništava inhibiciju [[spoptoza|apoptoze]] – pojačava apoptozu izazvanu hemoterapijskim lijekovima posredstvom autokrino izlučenog faktora nekroze tumora alfa (TNFα). Kao odgovor na autokrino signaliziranje putem TNFα, mimetik Smac-a podstiče stvaranje kompleksa koji aktivira kaspazu-8 i zavisan je od proteina RIPK1, što dovodi do apoptoze.<ref name= "twelve">{{cite journal |doi=10.1016/j.ccr.2007.08.029 |title=Autocrine TNFα Signaling Renders Human Cancer Cells Susceptible to Smac-Mimetic-Induced Apoptosis |year=2007 |last1=Petersen |first1=Sean L. |last2=Wang |first2=Lai |last3=Yalcin-Chin |first3=Asligul |last4=Li |first4=Lin |last5=Peyton |first5=Michael |last6=Minna |first6=John |last7=Harran |first7=Patrick |last8=Wang |first8=Xiaodong |journal=Cancer Cell |volume=12 |issue=5 |pages=445–56 |pmid=17996648 |pmc=3431210}}</ref> ===Uloga u rezistenciji na lijekove=== Nedavne studije ukazuju na sposobnost ćelija raka rezistentnih na lijekove da prime []mitogen]]e signale putem prethodno zanemarenih autokrinih petlji, što dovodi do ponovne pojave tumora. Naprimjer, uprkos širokoj ekspresiji receptora za [[epidermni faktor rasta]] (EGFR) i [[liganad]]a iz porodice EGF kod [[NSCLC |karcinoma pluća nemalih ćelija]] (NSCLC), inhibitori tirozin-kinaze specifični za EGFR, poput gefitiniba, pokazali su ograničen terapijski uspjeh. Smatra se da je uzrok ove rezistencije aktivnost puteva autokrine signalizacije rasta koji su nezavisni od EGFR-a u NSCLC ćelijama. Analiza profila ekspresije gena otkrila je prisustvo specifičnih [[faktor rasta fibroblasta| faktora rasta fibroblasta]] (FGF) i njihovih receptora u ćelijskim linijama NSCLC-a, te pokazala da FGF2, FGF9 i njihovi receptori čine autokrinu petlju faktora rasta koja je aktivna u podgrupi ćelijskih linija NSCLC-a rezistentnih na gefitinib.<ref name= "thirteen">{{cite journal |doi=10.1124/mol.108.049544 |title=Fibroblast Growth Factor (FGF) and FGF Receptor-Mediated Autocrine Signaling in Non-Small-Cell Lung Cancer Cells |year=2008 |last1=Marek |first1=Lindsay |last2=Ware |first2=Kathryn E. |last3=Fritzsche |first3=Alexa |last4=Hercule |first4=Paula |last5=Helton |first5=Wallace R. |last6=Smith |first6=Jennifer E. |last7=McDermott |first7=Lee A. |last8=Coldren |first8=Christopher D. |last9=Nemenoff |first9=Raphael A. |journal=Molecular Pharmacology |volume=75 |pages=196–207 |pmid=18849352 |issue=1 |pmc=2669785 |last10=Merrick |first10=D. T. |last11=Helfrich |first11=B. A. |last12=Bunn Jr |first12=P. A. |last13=Heasley |first13=L. E.}}</ref> Kod karcinoma dojke, razvoj rezistencije na [[tamoksifen]] predstavlja još jedan značajan terapijski problem. Pokazalo se da se, kao odgovor na djelovanje tamoksifena u ćelijama ljudskog karcinoma dojke, povećavaju [[fosforilacija]] STAT3 i ekspresija [[RANTES]]-a. U jednoj nedavnoj studiji, istraživačka grupa je pokazala da STAT3 i RANTES doprinose održavanju rezistencije na lijek putem pojačavanja antiapoptotskih signala i inhibicije cijepanja [[kaspaza]]. Ovi mehanizmi autokrine signalizacije posredovane proteinima STAT3 i RANTES ukazuju na novu strategiju u liječenju pacijenata s tumorima rezistentnim na tamoksifen.<ref name= "fourteen">{{cite journal |doi=10.1158/1541-7786.MCR-12-0217 |title=STAT3-RANTES Autocrine Signaling is Essential for Tamoxifen Resistance in Human Breast Cancer Cells |year=2012 |last1=Yi |first1=Eun Hee |last2=Lee |first2=Chang Seok |last3=Lee |first3=Jin-Ku |last4=Lee |first4=Young Ju |last5=Shin |first5=Min Kyung |last6=Cho |first6=Chung-Hyun |last7=Kang |first7=Keon Wook |last8=Lee |first8=Jung Weon |last9=Han |first9=Wonshik |journal=Molecular Cancer Research |volume=11 |pages=31–42 |pmid=23074171 |issue=1 |last10=Noh |first10=D.-Y. |last11=Kim |first11=Y.-N. |last12=Cho |first12=I.-H. |last13=Ye |first13=S.-k.|doi-access=free }}</ref> ==Također pogledajte== *[[Parakrino signaliziranje]] je oblik komunikacije između ćelija u kojem ćelija proizvodi signal radi izazivanja promjena u obližnjim ćelijama, mijenjajući njihovo ponašanje ili diferencijaciju. *[[Intrakrino signaliziranje]] *[[Lokalni hormon]] *[[Endokrini sistem]] ==Reference== {{refspisak|30em}} ==Vanjski linkovi== * {{MeshName|Autocrine+signaling}} * [https://web.archive.org/web/20141217155325/http://www.sysbio.org/research/bsi/cellsignal/ligand.stm "Autocrine versus juxtacrine signaling modes" - illustration at sysbio.org] {{Ćelijska signalizacija}} [[Kategorija:Transdukcija signala]] 5lgzg06re5eb8gufvk2n167uomd1a5t 4 538565 3934585 2026-10-09T14:01:15Z Okto-bos 186659 Nova stranica: [[File:Tomb of Nakht (13).jpg|thumb|upright=1.45|[[Grožđe]] koje se [[gaženje grožđa|gazi]] radi cijeđenja soka i prerade u vino u posudama za skladištenje. Grobnica [[Nakht]]a, [[18. dinastija]], [[Teba (Egipat)|Teba]], [[Drevni Egipat]].]] [[File:Sourdough starter.jpg|thumb|alt=Pogled odozgo na starter za kiselo tijesto]] U [[ishrana|preradi hrane]], '''[[fermentacija]]''' je proces pretvaranja [[ugljikohidrat]]a u [[alkohol]] ili [[organski spoj|organske]] kiselin... 3934585 wikitext text/x-wiki [[File:Tomb of Nakht (13).jpg|thumb|upright=1.45|[[Grožđe]] koje se [[gaženje grožđa|gazi]] radi cijeđenja soka i prerade u vino u posudama za skladištenje. Grobnica [[Nakht]]a, [[18. dinastija]], [[Teba (Egipat)|Teba]], [[Drevni Egipat]].]] [[File:Sourdough starter.jpg|thumb|alt=Pogled odozgo na starter za kiselo tijesto]] U [[ishrana|preradi hrane]], '''[[fermentacija]]''' je proces pretvaranja [[ugljikohidrat]]a u [[alkohol]] ili [[organski spoj|organske]] kiseline pomoću [[mikroorganizam|mikroorganizama]] — [[kvasci|kvasaca]] ili [[bakterija]] — bez upotrebe oksidacijskog sredstva u toj reakciji. [[Fermentacija]] obično podrazumijeva da je poželjno djelovanje [[mikroorganizam]]a.<ref>{{cite book |last1=Baumgarthuber |first1=Christine |title=Fermented Foods: The History and Science of a Microbiological Wonder |date=2021 |publisher=Reaktion Books |location=London |isbn=978-1-78914-376-8}}</ref> Nauka o fermentaciji naziva se [[zimologija]] ili zimurgija. Izraz "fermentacija" ponekad se posebno odnosi na hemijsku pretvorbu [[šećer]]a u [[etanol]], pri čemu nastaju alkoholna pića poput [[vino|vina]], [[pivo|piva]] i jabukovače. Međutim, slični procesi odvijaju se i prilikom dizanja tijesta za hljeb (uz oslobađanje CO₂, djelovanjem kvasca), kao i kod konzerviranja kisele hrane uz proizvodnju [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], naprimjer kod kiselog kupusa i [[jogurt]]a. Ostale široko rasprostranjene fermentisane namirnice uključuju sirće, [[maslina|masline]] i [[sir]]. Hrana pripremljena fermentacijom, koja je karakteristična za određena područja, može se također praviti od [[grah]]a, [[žitarica]], [[povrće|povrća]], [[voće|voća]], [[med]]a, mliječnih proizvoda i [[ribe]]. ==Historija i prahistorija== [[File:Conical loaves of bread, Gebelein, 5th Dynasty c 2400 BC.jpg|thumb|Konične vekne hljeba ostavljene kao grobni prilozi, postavljene na isti način kao u Velikoj grobnici u Gebeleinu (Egipat), u periodu 2435–2305. p. n. e.]] {{Glavni|Historija biohemije|Historija hljeba|Historija mikrobiologije}} === Proizvodnja piva i vina === {{Glavni|Proizvodnja piva|Historija vina}} {{Glavni|Historija piva}} Prirodna fermentacija prethodi ljudskoj historiji. Ljudi od davnina koriste fermentaciju, a taj proces su najvjerovatnije otkrili slučajno. Kako bi sačuvali višak hrane, ljudi su namirnice odlagali u posude koje su kasnije vjerovatno zaboravljali, a tokom vremena u njima su se počeli razvijati [[kvasci]] i [[bakterije]].<ref>{{Cite web |title=A "Short" History of Fermentation |url=https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |archive-url=https://web.archive.org/web/20220703025204/https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |url-status=usurped |archive-date=July 3, 2022 |access-date=2024-12-04 |website=Sauerpower |language=en}}</ref> Najraniji arheološki dokaz fermentacije su ostaci piva stari 13.000 godina, konzistencije kaše, pronađeni u pećini u blizini Haife u [[Izrael]]u.<ref>{{cite web |title='World's oldest brewery' found in a cave in Israel, researchers claim. |url=https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |publisher=British Broadcasting Corporation |access-date=15 September 2018 |date=15 September 2018 |archive-date=8 August 2019 |archive-url=https://web.archive.org/web/20190808201907/https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |url-status=live }}</ref> Još jedno rano alkoholno piće, spravljeno od voća, riže i meda, potiče iz perioda između 7000. i 6600. godine p. n. e., iz [[neolit]]skog kineskog sela [[Jiahu]].<ref name="mcgovern">{{Cite journal | last1=McGovern | first1=P. E. | last2=Zhang | first2=J. | last3=Tang | first3=J. | last4=Zhang | first4=Z. | last5=Hall | first5=G. R. | last6=Moreau | first6=R. A. | last7=Nunez | first7=A. | last8=Butrym | first8=E. D. | last9=Richards | first9=M. P. | last10=Wang | first10=C. -S. | last11=Cheng | first11=G. | last12=Zhao | first12=Z. | last13=Wang | first13=C. | title=Fermented beverages of pre- and proto-historic China | doi=10.1073/pnas.0407921102 | journal=Proceedings of the National Academy of Sciences | volume=101 | issue=51 | pages=17593–17598 | year=2004 | pmid= 15590771| pmc=539767| bibcode=2004PNAS..10117593M | doi-access=free }}</ref> Proizvodnja vina datira iz perioda oko 6000. godine p.n.e. u [[Gruzija| Gruziji]], na području [[Kavkaz]]a.<ref name="Ref1">{{cite web |url=http://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |title=8,000-year-old wine unearthed in Georgia |access-date=2007-01-28 |date=2003-12-28 |work=The Independent |archive-date=2019-10-09 |archive-url=https://web.archive.org/web/20191009111003/https://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |url-status=live }}</ref> Posude stare sedam hiljada godina, koje sadrže ostatke vina i trenutno su izložene na Univerzitetu u Pensilvaniji, iskopane su na planini Zagros u [[Iran]]u.<ref name="Ref2">{{cite web |url=http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |title=Now on display ... world's oldest known wine jar |access-date=2007-01-28 |archive-date=2012-08-26 |archive-url=https://web.archive.org/web/20120826123906/http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |url-status=live }}</ref> Postoje snažni dokazi da su ljudi proizvodili [[alkohol]]na pića fermentacijom u [[Babilon]]u (oko 3000. godine p. n. e.),<ref name="FAO">{{cite web |url=http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |title=Fermented fruits and vegetables. A global perspective |access-date=2007-01-28 |work=FAO Agricultural Services Bulletins - 134|archive-url=https://web.archive.org/web/20070119162605/http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |archive-date=January 19, 2007}}</ref> [[drevni Egipat|drevnom Egiptu]] (oko 3150. godine prije nove ere),<ref name="Cavalieri">{{cite journal |last=Cavalieri |first=D. |author2=McGovern P.E. |author3=Hartl D.L. |author4=Mortimer R. |author5=Polsinelli M. |year=2003 |title=Evidence for S. cerevisiae fermentation in ancient wine. |journal=Journal of Molecular Evolution |volume=57 |issue=Suppl 1 |pages=S226–32 |id=15008419 |url=http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |access-date=2007-01-28|doi=10.1007/s00239-003-0031-2 |pmid=15008419 |archive-url=https://web.archive.org/web/20061209165920/http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |archive-date=December 9, 2006 |bibcode=2003JMolE..57S.226C |s2cid=7914033 }}</ref> [[Meksiko|Meksiku]] prije dolaska Španaca (oko 2000. p. n. e.),<ref name="FAO" /> and [[Sudan]] (ca. 1500 BC).<ref name="Dirar">{{cite book |author=Dirar, H. |date=1993 |title=The Indigenous Fermented Foods of the Sudan: A Study in African Food and Nutrition |publisher=CAB International}}</ref> === Otkriće uloge kvasca === Francuski hemičar [[Louis Pasteur]] utemeljio je [[zimologija|zimologiju]] 1856. godine, kada je povezao kvasac s procesom fermentacije.<ref>{{cite web|title=Fermentation |url=http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20120530081705/http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-date=2012-05-30 }}</ref> Proučavajući pretvorbu šećera u [[alkohol]] pomoću [[kvasac|kvasca]], Pasteur je zaključio da je fermentacija katalizirana vitalnom silom, nazvanom "[[Vitalizam|fermenti]]", unutar ćelija kvasca. Smatralo se da "fermenti" funkcionišu samo unutar živih organizama. Pasteur je napisao da je "Alkoholna fermentacija čin povezan sa životom i organizacijom ćelija kvasca, a ne sa smrću ili truljenjem ćelija."<ref>{{cite journal |author=Dubos, J. |year= 1951 |title= Louis Pasteur: Free Lance of Science, Gollancz. Quoted in Manchester K. L. (1995) Louis Pasteur (1822–1895)--chance and the prepared mind |journal=Trends in Biotechnology |volume=13 |issue=12 |pages=511–515 |pmid=8595136 |doi=10.1016/S0167-7799(00)89014-9}}</ref> === "Fermentacija bez ćelija" === Ipak, bilo je poznato da žive [[ćelija (biologija)|ćelije]] kvasca nisu neophodne za fermentaciju. Godine 1897. njemački hemičar i zimolog [[Eduard Buchner]] sa Univerziteta Humboldt u [[Berlin]]u otkrio je da dolazi do fermentacije šećera čak i kada u smjesi nije bilo živih ćelija kvasca,<ref>{{Cite web |url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |title=Nobel Laureate Biography of Eduard Buchner |access-date=2009-08-26 |archive-date=2016-06-29 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160629093844/http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |url-status=live }}</ref> pomoću enzimskog kompleksa koji luči kvasac, a koji je on nazvao „[[zimaza]]”.<ref>{{cite web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|title=The Nobel Prize in Chemistry 1929|access-date=2007-01-28|archive-date=2006-08-27|archive-url=https://web.archive.org/web/20060827092714/http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|url-status=live}}</ref> U 1907. dobio je [[Nobelova nagrada za hemiju| Nobelovu nagradu za hemiju]], za svoja istraživanja i otkriće „fermentacije bez ćelija”. Godinu ranije, 1906. godine, istraživanja fermentacije etanola dovela su do ranog otkrića oksidiranog [[nikotinamid-adenin-dinukleotid]]a (NAD⁺).<ref>{{cite journal | first=A. | last=Harden |author2=Young, W.J. | title=The Alcoholic Ferment of Yeast-Juice | journal=Proceedings of the Royal Society of London | edition=Series B, Containing Papers of a Biological Character | volume=78 |date=October 1906 | pages=369–375 | issue=526| doi=10.1098/rspb.1906.0070 | doi-access=free }}</ref> == Upotreba == {{Glavni|Mikrobi u ljudskoj kulturi|Spisak mikroorganizama koji se koriste u pripremi hrane i pića}} [[File:Beer and bread.jpg|thumb|280px|[[Pivo]] i [[hljeb]] – dvije glavne primjene fermentacije u proizvodnji hrane.]] Nusproizvodi fermentacije hrane su [[alkohol]], [[organska kiselina| organske kiseline]] (koje djeluju kao konzervansi) i [[ugljik-dioksid]]; sve tri tvari našle su primjenu u ljudskoj upotrebi. Proizvodnja alkohola dovodi do pretvaranja voćnih sokova u [[vino]], [[žitarica]] u [[pivo]], te namirnica bogatih [[škrob]]om (poput [[krompir]]a) u žestoka alkoholna pića kao što su [[džin]] i [[votka]]. Proizvodnja ugljik-dioksida koristi se za dizanje tijesta pri pravljenju hljeba. Proizvodnja organskih kiselina koristi se za konzerviranje i obogaćivanje okusa povrća i mliječnih proizvoda.<ref name="HuiMeunier-Goddik2004">{{cite book |vauthors=Hui YH, Meunier-Goddik L, Josephsen J, Nip WK, Stanfield PS |title=Handbook of Food and Beverage Fermentation Technology |url=https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |year=2004 |publisher=CRC Press |isbn=978-0-8247-5122-7 |pages=27 and passim |access-date=2016-10-22 |archive-date=2023-03-17 |archive-url=https://web.archive.org/web/20230317112621/https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |url-status=live }}</ref> Fermentacija hrane ima pet glavnih svrha: obogaćivanje ishrane razvojem raznovrsnih okusa, aroma i tekstura u prehrambenim supstratima; konzerviranje značajnih količina hrane putem fermentacija [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], alkohola, [[sirćetna kiselina|sirćetne kiseline]] i [[alkali|alkalnih spojeva]]<ref>{{cite book|last1=Sarkar|first1=Prabir K.|last2=Nout|first2=M.J. Robert|title=Handbook of Indigenous Foods Involving Alkaline Fermentation|date=2014|publisher=CRC Press|isbn=978-1-4665-6530-2}}</ref> ; cilj je obogatiti prehrambene supstrate proteinima, esencijalnim aminokiselinama i [[vitamin]]ima, eliminisati antinutrijente te skratiti vrijeme kuhanja i smanjiti s tim povezanu potrošnju goriva.<ref name=Steinkraus>{{cite book |editor=Steinkraus, K.H. |date=1995 |title=Handbook of Indigenous Fermented Foods |publisher=Marcel Dekker}}</ref> Pića dobijena fermentacijom vjerovatno su se svuda povezivala sa ceremonijama i svečanostima. Određena saznanja o načinu njihove konzumacije u takvim prilikama proističu iz oblika posuda za piće i ostataka pronađenih u njima.<ref>{{Cite book |last=Moore |first=Katherine M |title=Routledge International Handbook of Food Studies |publisher=Routledge |year=2013 |isbn=978-0-415-78264-7 |editor-last=Albala |editor-first=Ken |location=Oxford & New York |page=78 |chapter=The archeology of food}}</ref> == Fermentisana hrana po regijama == [[File:Natto mixed.jpg|thumb|[[Nattō]], japanska fermentisana [[soja]] hrana napravljena korišćenjem vrste roda ''[[Bacillus]]'']] {{Glavni|Apisak fermentirane hrane}} * '''Širom svijeta''': [[alkohol]] ([[pivo]], [[vino]]), [[surče]], [[maslina|masline]], [[jogurt]], [[hljeb]], [[sir]] * '''Azija''' ** '''Istočna i Jugoistočna Azija''': [[amazake]], [[atchara]], [[belacan]], [[burong mangga]], [[com ruou]], [[doenjang]], [[douchi]], [[riblji umak]], [[Lahpet|lah pet]], [nogmba], [nogachi]| [[kombucha]], [[leppet-so]], [[narezushi]], [[miso]], [[nata de coco]], [[nattō]], [[ngapi]], [[oncom]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[ruou, nep]]], [[ruou, nep]]] [[soju]], [[soja sos]], [[smrdljivi tofu]], [[traka (fermentisana hrana)|traka]], [[tempeh]], [[tempoyak]], [[zha cai]] ** '''Srednja Azija''': [[kumis]], [[kefir]], [[shubat]], [[qatiq]] (jogurt) ** '''Južna Azija''': [[achaar (kiseli krastavčić)|achar]], [[appam]], [[Dosa (hrana)|dosa]], [[dhokla]], [[Jogurt|dahi]] ([[jogurt]]), [[idli]], [[mešani kiseli krastavci]]], [[)| (hrana)|sinki]], [[tongba]], [[paneer]] * '''Afrika''': [[garri]], [[injera]], [[laxoox]], [[mageu]], [[Ogi (ferment žitarica)|ogi]], [[ogiri]], [[iru (hrana)|iru]] * '''Amerika''': [[chicha]], [[čokolada]], [[vanilija]], [[ljući umak]], [[tepache]], [[tibicos]], [[pulque]], [[muktuk]], [[kiviak]], [[parakari]] * '''Bliski istok''': [[turšija]], [[boza]] * '''Evropa''': [[hljeb od kiselog tijesta]], [[vino od zohve]], [[kombuča]], [[ukiseljeno povrće]], [[rakfisk]], [[kiseli kupus]], [[kiseli krastavci]], [[surströmming]], [[medovina]], [[kvas]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pršut]], [[fermentisani mliječni proizvodi]] kao što su [[quark (sir)|quark]], [[kefir]], [[filmjölk]], [[crème fraîche]], [[smetana]], [[skyr]], [[rakı]], [[tupí]], [[żur]]. * '''[[Okeanija]] ''': [[poi]], [[kānga pirau]] ==Fermentisana hrana prema vrsti== {{glavni|Spisak fermentisane hrane}} <!--za hljeb, pogledajte odjeljak o proizvodima od žitarica ispod--> ===Grah i mahunarke=== [[Cheonggukjang]], [[doenjang]], [[douchi]], [[fermentisana sojina skuta]], [[miso]], [[natto]], [[sojin sos]], [[smrdljivi tofu]], [[tempeh]], oncom, pasta od soje, pekinško mlijeko od mungo graha, kinama, [[iru (hrana)|iru]], thua nao ===Žitarice=== [[File:BatterOnTheBrink.jpg|thumb|upright| Tijesto od pirinča i sočiva (''Vigna mungo'') pripremljeno i fermentirano za pečenje [[idli]]s i [[dosa (hrana)|dosa]]]] [[Amazake]], [[pivo]], [[hljeb]], [[choujiu]], [[gamju]], [[injera]], [[kvas]], [[makgeolli]], [[Murri (začin)|murri]], [[ogi (ferment žitarica,]|ogreju]] [[sikhye]], [[kiselo tijesto]], [[sowans]], [[vino od riže]], [[viski od slada]], [[zrnasti viski]], [[idli]], [[dosa (hrana)|dosa]], [[Bangla (piće)]], [[votka]], [[boza]]] ===Povrće=== [[Kimchi]], [[mješoviti kiseli krastavci]], [[kiseli kupus]], [[indijski kiseli krastavci]], [[gundruk]], [[tursu]] [[File:Cocoa farmer David Kebu Jnr holding fermenting cocoa beans. (10687048615).jpg|left|thumb| Fermentacija kakao-zrna]] ===Voće=== {{glavni|Proizvodnja piva|Proizvodnja vina}} [[Vino]], [[sirće]], [[jabukovača]], [[kruškovača]], [[brendi]], [[atchara]], [[nata de coco]], [[burong mangga]], [[asinan]], [[ukiseljeno povrće]], [[vişinată]], [[čokolada]], [[rakı]], [[aragh sagi]], [[chacha (brendi)|chacha]], [[tempoyak]] ===Med=== [[Medovina]], [[metheglin]], [[tej]] ===Mliječni proizvodi=== [[File:Clara Peeters - Still Life with Cheeses, Almonds and Pretzels.jpg|thumb|left| Sirevi u umjetnosti: ''[[Mrtva priroda sa sirevima, bademima i perecima]]'', [[Clara Peeters]], oko 1615.]] {{glavni|Mliječni proizvodi}} Neke vrste [[sir]]a, kao i [[kefir]], [[kumis]] (kobilje mlijeko), [[šubat]] (kamilje mlijeko), [[ajran]], te proizvodi od [[fermentisani mliječni proizvodi|fermentisanog mlijeka]] poput [[kvark (sir)|kvarka]], [[filmjölk|filmjölka]], [[crème fraîche|crème fraîchea]], [[smetana|smetane]], [[skyr|skyra]] i [[jogurt]]a. ===Riba=== {{glavni|Fermentirana riba}} [[Bagoong]], [[faseekh]], [[riblji sos]], [[Garum]], [[Hákarl]], [[jeotgal]], [[ngapi]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[rakfisk]], [[pasta od škampa]], [[surströmming]], [[shidal]] ===Meso=== {{Glavni|Fermentirano meso}} [[File:Chin som mok.JPG|thumb|upright|''Chin som mok'' je specijalitet sjevernog [[tajlandska kuhinja|Tajlanda]] koji se pravi od svinjetine (kože i mesa) umotane u listove banane i pečene na roštilju, nakon što je fermentisana sa ljepljivom rižom.]] [[Chorizo]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pepperoni]], [[nem chua]], [[som moo]], [[saucisson]], [[fermentisana kobasica]] ===Čaj=== [[Pu-erh čaj]], [[Kombuha]], [[Lahpet]], [[Goishicha]] ==Rizici== {{Glavni|Ukiseljavanje#Mogući zdravstveni rizici kod ukiseljenog povrća}} [[Sterilizacija (mikrobiologija)|Sterilizacija]] je važan faktor koji treba uzeti u obzir tokom fermentacije hrane. Nepotpuno uklanjanje [[mikrob|mikroba]] sa opreme i posuda za skladištenje može dovesti do razmnožavanja štetnih organizama unutar fermentirane smjese, čime se potencijalno povećava rizik od bolesti koje se prenose hranom, poput [[botulizam|botulizma]]. Međutim, do pojave botulizma u fermentisanom povrću dolazi samo ako ono nije pravilno konzervirano. Pojava neprijatnih mirisa i promjena boje mogu ukazivati na to da su u hranu dospjele štetne bakterije. Na Aljasci se od 1985. godine bilježi stalan porast slučajeva botulizma.<ref name="Alaska">{{cite web |url=http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |title=Why does Alaska have more botulism |publisher=Centers for Disease Control and Prevention (U.S. federal agency) |access-date=18 July 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20060807175105/http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |archive-date=7 August 2006 }}</ref> U ovoj saveznoj državi SAD-a bilježi se više slučajeva botulizma nego u bilo kojoj drugoj. Uzrok tome je tradicionalna praksa starosjedilaca Aljaske da ostave životinjske proizvode – poput cijelih riba, ribljih glava, dijelova morža, morskog lava i kitovih peraja, dabrovih repova, tuljanovog ulja i ptica – da fermentiraju tokom dužeg vremenskog perioda prije konzumacije. Rizik se povećava kada se za tu svrhu koristi plastična posuda umjesto tradicionalne metode jame obložene travom, jer bakterija ''[[Clostridium botulinum]]'' buja u anaerobnim uslovima koji nastaju uslijed hermetičkog zatvaranja u plastiku.<ref name="Alaska" /> Istraživanja su pokazala da fermentirana hrana sadrži kancerogeni nusproizvod – etil-karbamat ([[uretan]]).<ref>{{cite web |url=https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |title=New Link Between Wine, Fermented Food And Cancer |publisher=ScienceDaily |access-date=10 October 2012 |archive-date=11 March 2007 |archive-url=https://web.archive.org/web/20070311224752/https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |url-status=live }}</ref> Pregled postojećih studija provedenih širom Azije 2009. godine zaključio je da redovna konzumacija ukiseljenog povrća otprilike udvostručuje rizik od nastanka [[rak jednjaka|karcinoma pločastih ćelija jednjaka]].<ref>{{cite web |url=http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |title=The WHO Says Cellphones—and Pickles—May Cause Cancer |date=June 2011 |publisher=Slate |access-date=10 October 2012 |archive-date=29 September 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20110929095044/http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |url-status=live }}</ref> == Također pogledajte== * [[Omekšavanje plodova (gnjiljenje plodova)]] * [[Salamurenje]] * [[Kukuruzna snijet]] * [[Konzerviranje (prerada hrane)]] * [[Fermentacija u vinarstvu]] * [[Vrenjača]] * [[Mikrobiologija hrane]] * [[Industrijska fermentacija]] * [[Industrijska mikrobiologija]] * [[Mliječnokiselinske bakterije]] * [[Fermentacija mliječne kiseline]] * [[Ukiseljavanje]] * [[Simbiotska fermentacija]] * [[Kvasac u vinarstvu]] == Reference == {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== *[http://www.scienceaid.co.uk/biology/microorganisms/fermentation.html Science aid: Fermentation - Process and uses of fermentation] *[http://www.fao.org/docrep/x2184e/x2184e00.htm Fermented cereals. A global perspective - FAO 1999] {{Tehnike kuhanja}} {{Konzerviranje hrane}} {{Biljna ishrana}} {{Authority control}} {{Pprtal|Biologija|Fermentacija}} [[Kategorija:Fermentacija u preradi hrane| ]] [[Kategorija:Ishrana]] [[Kategorija:Biologija i kultura]] [[Kategorija:Proizvodnja hranw]] [[Kategorija:Kineski izumi]] [[Kategorija:Kulinarska terminologija]] [[Kategorija:Fermentacija]] [[Kategorija:Nauka o hrani]] [[Kategorija:Metabolizam]] [[Kategorija:Mikologija]] e6846nc7fxpjm8wh1curtkeuky6938g 3934586 3934585 2026-10-09T14:03:34Z Okto-bos 186659 3934586 wikitext text/x-wiki [[File:Tomb of Nakht (13).jpg|thumb|upright=1.45|[[Grožđe]] koje se [[gaženje grožđa|gazi]] radi cijeđenja soka i prerade u vino u posudama za skladištenje. Grobnica [[Nakht]]a, [[18. dinastija]], [[Teba (Egipat)|Teba]], [[Drevni Egipat]].]] [[File:Sourdough starter.jpg|thumb|alt=Pogled odozgo na starter za kiselo tijesto]] U [[ishrana|preradi hrane]], '''[[fermentacija]]''' je proces pretvaranja [[ugljikohidrat]]a u [[alkohol]] ili [[organski spoj|organske]] kiseline pomoću [[mikroorganizam|mikroorganizama]] — [[kvasci|kvasaca]] ili [[bakterija]] — bez upotrebe oksidacijskog sredstva u toj reakciji. [[Fermentacija]] obično podrazumijeva da je poželjno djelovanje [[mikroorganizam]]a.<ref>{{cite book |last1=Baumgarthuber |first1=Christine |title=Fermented Foods: The History and Science of a Microbiological Wonder |date=2021 |publisher=Reaktion Books |location=London |isbn=978-1-78914-376-8}}</ref> Nauka o fermentaciji naziva se [[zimologija]] ili zimurgija. Izraz "fermentacija" ponekad se posebno odnosi na hemijsku pretvorbu [[šećer]]a u [[etanol]], pri čemu nastaju alkoholna pića poput [[vino|vina]], [[pivo|piva]] i jabukovače. Međutim, slični procesi odvijaju se i prilikom dizanja tijesta za hljeb (uz oslobađanje CO₂, djelovanjem kvasca), kao i kod konzerviranja kisele hrane uz proizvodnju [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], naprimjer kod kiselog kupusa i [[jogurt]]a. Ostale široko rasprostranjene fermentisane namirnice uključuju sirće, [[maslina|masline]] i [[sir]]. Hrana pripremljena fermentacijom, koja je karakteristična za određena područja, može se također praviti od [[grah]]a, [[žitarica]], [[povrće|povrća]], [[voće|voća]], [[med]]a, mliječnih proizvoda i [[ribe]]. ==Historija i prahistorija== [[File:Conical loaves of bread, Gebelein, 5th Dynasty c 2400 BC.jpg|thumb|Konične vekne hljeba ostavljene kao grobni prilozi, postavljene na isti način kao u Velikoj grobnici u Gebeleinu (Egipat), u periodu 2435–2305. p. n. e.]] {{Glavni|Historija biohemije|Historija hljeba|Historija mikrobiologije}} === Proizvodnja piva i vina === {{Glavni|Proizvodnja piva|Historija vina}} {{Glavni|Historija piva}} Prirodna fermentacija prethodi ljudskoj historiji. Ljudi od davnina koriste fermentaciju, a taj proces su najvjerovatnije otkrili slučajno. Kako bi sačuvali višak hrane, ljudi su namirnice odlagali u posude koje su kasnije vjerovatno zaboravljali, a tokom vremena u njima su se počeli razvijati [[kvasci]] i [[bakterije]].<ref>{{Cite web |title=A "Short" History of Fermentation |url=https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |archive-url=https://web.archive.org/web/20220703025204/https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |url-status=usurped |archive-date=July 3, 2022 |access-date=2024-12-04 |website=Sauerpower |language=en}}</ref> Najraniji arheološki dokaz fermentacije su ostaci piva stari 13.000 godina, konzistencije kaše, pronađeni u pećini u blizini Haife u [[Izrael]]u.<ref>{{cite web |title='World's oldest brewery' found in a cave in Israel, researchers claim. |url=https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |publisher=British Broadcasting Corporation |access-date=15 September 2018 |date=15 September 2018 |archive-date=8 August 2019 |archive-url=https://web.archive.org/web/20190808201907/https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |url-status=live }}</ref> Još jedno rano alkoholno piće, spravljeno od voća, riže i meda, potiče iz perioda između 7000. i 6600. godine p. n. e., iz [[neolit]]skog kineskog sela [[Jiahu]].<ref name="mcgovern">{{Cite journal | last1=McGovern | first1=P. E. | last2=Zhang | first2=J. | last3=Tang | first3=J. | last4=Zhang | first4=Z. | last5=Hall | first5=G. R. | last6=Moreau | first6=R. A. | last7=Nunez | first7=A. | last8=Butrym | first8=E. D. | last9=Richards | first9=M. P. | last10=Wang | first10=C. -S. | last11=Cheng | first11=G. | last12=Zhao | first12=Z. | last13=Wang | first13=C. | title=Fermented beverages of pre- and proto-historic China | doi=10.1073/pnas.0407921102 | journal=Proceedings of the National Academy of Sciences | volume=101 | issue=51 | pages=17593–17598 | year=2004 | pmid= 15590771| pmc=539767| bibcode=2004PNAS..10117593M | doi-access=free }}</ref> Proizvodnja vina datira iz perioda oko 6000. godine p.n.e. u [[Gruzija| Gruziji]], na području [[Kavkaz]]a.<ref name="Ref1">{{cite web |url=http://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |title=8,000-year-old wine unearthed in Georgia |access-date=2007-01-28 |date=2003-12-28 |work=The Independent |archive-date=2019-10-09 |archive-url=https://web.archive.org/web/20191009111003/https://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |url-status=live }}</ref> Posude stare sedam hiljada godina, koje sadrže ostatke vina i trenutno su izložene na Univerzitetu u Pensilvaniji, iskopane su na planini Zagros u [[Iran]]u.<ref name="Ref2">{{cite web |url=http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |title=Now on display ... world's oldest known wine jar |access-date=2007-01-28 |archive-date=2012-08-26 |archive-url=https://web.archive.org/web/20120826123906/http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |url-status=live }}</ref> Postoje snažni dokazi da su ljudi proizvodili [[alkohol]]na pića fermentacijom u [[Babilon]]u (oko 3000. godine p. n. e.),<ref name="FAO">{{cite web |url=http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |title=Fermented fruits and vegetables. A global perspective |access-date=2007-01-28 |work=FAO Agricultural Services Bulletins - 134|archive-url=https://web.archive.org/web/20070119162605/http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |archive-date=January 19, 2007}}</ref> [[drevni Egipat|drevnom Egiptu]] (oko 3150. godine prije nove ere),<ref name="Cavalieri">{{cite journal |last=Cavalieri |first=D. |author2=McGovern P.E. |author3=Hartl D.L. |author4=Mortimer R. |author5=Polsinelli M. |year=2003 |title=Evidence for S. cerevisiae fermentation in ancient wine. |journal=Journal of Molecular Evolution |volume=57 |issue=Suppl 1 |pages=S226–32 |id=15008419 |url=http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |access-date=2007-01-28|doi=10.1007/s00239-003-0031-2 |pmid=15008419 |archive-url=https://web.archive.org/web/20061209165920/http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |archive-date=December 9, 2006 |bibcode=2003JMolE..57S.226C |s2cid=7914033 }}</ref> [[Meksiko|Meksiku]] prije dolaska Španaca (oko 2000. p. n. e.),<ref name="FAO" /> and [[Sudan]] (ca. 1500 BC).<ref name="Dirar">{{cite book |author=Dirar, H. |date=1993 |title=The Indigenous Fermented Foods of the Sudan: A Study in African Food and Nutrition |publisher=CAB International}}</ref> === Otkriće uloge kvasca === Francuski hemičar [[Louis Pasteur]] utemeljio je [[zimologija|zimologiju]] 1856. godine, kada je povezao kvasac s procesom fermentacije.<ref>{{cite web|title=Fermentation |url=http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20120530081705/http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-date=2012-05-30 }}</ref> Proučavajući pretvorbu šećera u [[alkohol]] pomoću [[kvasac|kvasca]], Pasteur je zaključio da je fermentacija katalizirana vitalnom silom, nazvanom "[[Vitalizam|fermenti]]", unutar ćelija kvasca. Smatralo se da "fermenti" funkcionišu samo unutar živih organizama. Pasteur je napisao da je "Alkoholna fermentacija čin povezan sa životom i organizacijom ćelija kvasca, a ne sa smrću ili truljenjem ćelija."<ref>{{cite journal |author=Dubos, J. |year= 1951 |title= Louis Pasteur: Free Lance of Science, Gollancz. Quoted in Manchester K. L. (1995) Louis Pasteur (1822–1895)--chance and the prepared mind |journal=Trends in Biotechnology |volume=13 |issue=12 |pages=511–515 |pmid=8595136 |doi=10.1016/S0167-7799(00)89014-9}}</ref> === "Fermentacija bez ćelija" === Ipak, bilo je poznato da žive [[ćelija (biologija)|ćelije]] kvasca nisu neophodne za fermentaciju. Godine 1897. njemački hemičar i zimolog [[Eduard Buchner]] sa Univerziteta Humboldt u [[Berlin]]u otkrio je da dolazi do fermentacije šećera čak i kada u smjesi nije bilo živih ćelija kvasca,<ref>{{Cite web |url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |title=Nobel Laureate Biography of Eduard Buchner |access-date=2009-08-26 |archive-date=2016-06-29 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160629093844/http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |url-status=live }}</ref> pomoću enzimskog kompleksa koji luči kvasac, a koji je on nazvao „[[zimaza]]”.<ref>{{cite web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|title=The Nobel Prize in Chemistry 1929|access-date=2007-01-28|archive-date=2006-08-27|archive-url=https://web.archive.org/web/20060827092714/http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|url-status=live}}</ref> U 1907. dobio je [[Nobelova nagrada za hemiju| Nobelovu nagradu za hemiju]], za svoja istraživanja i otkriće „fermentacije bez ćelija”. Godinu ranije, 1906. godine, istraživanja fermentacije etanola dovela su do ranog otkrića oksidiranog [[nikotinamid-adenin-dinukleotid]]a (NAD⁺).<ref>{{cite journal | first=A. | last=Harden |author2=Young, W.J. | title=The Alcoholic Ferment of Yeast-Juice | journal=Proceedings of the Royal Society of London | edition=Series B, Containing Papers of a Biological Character | volume=78 |date=October 1906 | pages=369–375 | issue=526| doi=10.1098/rspb.1906.0070 | doi-access=free }}</ref> == Upotreba == {{Glavni|Mikrobi u ljudskoj kulturi|Spisak mikroorganizama koji se koriste u pripremi hrane i pića}} [[File:Beer and bread.jpg|thumb|280px|[[Pivo]] i [[hljeb]] – dvije glavne primjene fermentacije u proizvodnji hrane.]] Nusproizvodi fermentacije hrane su [[alkohol]], [[organska kiselina| organske kiseline]] (koje djeluju kao konzervansi) i [[ugljik-dioksid]]; sve tri tvari našle su primjenu u ljudskoj upotrebi. Proizvodnja alkohola dovodi do pretvaranja voćnih sokova u [[vino]], [[žitarica]] u [[pivo]], te namirnica bogatih [[škrob]]om (poput [[krompir]]a) u žestoka alkoholna pića kao što su [[džin]] i [[votka]]. Proizvodnja ugljik-dioksida koristi se za dizanje tijesta pri pravljenju hljeba. Proizvodnja organskih kiselina koristi se za konzerviranje i obogaćivanje okusa povrća i mliječnih proizvoda.<ref name="HuiMeunier-Goddik2004">{{cite book |vauthors=Hui YH, Meunier-Goddik L, Josephsen J, Nip WK, Stanfield PS |title=Handbook of Food and Beverage Fermentation Technology |url=https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |year=2004 |publisher=CRC Press |isbn=978-0-8247-5122-7 |pages=27 and passim |access-date=2016-10-22 |archive-date=2023-03-17 |archive-url=https://web.archive.org/web/20230317112621/https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |url-status=live }}</ref> Fermentacija hrane ima pet glavnih svrha: obogaćivanje ishrane razvojem raznovrsnih okusa, aroma i tekstura u prehrambenim supstratima; konzerviranje značajnih količina hrane putem fermentacija [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], alkohola, [[sirćetna kiselina|sirćetne kiseline]] i [[alkali|alkalnih spojeva]]<ref>{{cite book|last1=Sarkar|first1=Prabir K.|last2=Nout|first2=M.J. Robert|title=Handbook of Indigenous Foods Involving Alkaline Fermentation|date=2014|publisher=CRC Press|isbn=978-1-4665-6530-2}}</ref> ; cilj je obogatiti prehrambene supstrate proteinima, esencijalnim aminokiselinama i [[vitamin]]ima, eliminisati antinutrijente te skratiti vrijeme kuhanja i smanjiti s tim povezanu potrošnju goriva.<ref name=Steinkraus>{{cite book |editor=Steinkraus, K.H. |date=1995 |title=Handbook of Indigenous Fermented Foods |publisher=Marcel Dekker}}</ref> Pića dobijena fermentacijom vjerovatno su se svuda povezivala sa ceremonijama i svečanostima. Određena saznanja o načinu njihove konzumacije u takvim prilikama proističu iz oblika posuda za piće i ostataka pronađenih u njima.<ref>{{Cite book |last=Moore |first=Katherine M |title=Routledge International Handbook of Food Studies |publisher=Routledge |year=2013 |isbn=978-0-415-78264-7 |editor-last=Albala |editor-first=Ken |location=Oxford & New York |page=78 |chapter=The archeology of food}}</ref> == Fermentisana hrana po regijama == [[File:Natto mixed.jpg|thumb|[[Nattō]], japanska fermentisana [[soja]] hrana napravljena korišćenjem vrste roda ''[[Bacillus]]'']] {{Glavni|Apisak fermentirane hrane}} * '''Širom svijeta''': [[alkohol]] ([[pivo]], [[vino]]), [[surče]], [[maslina|masline]], [[jogurt]], [[hljeb]], [[sir]] * '''Azija''' ** '''Istočna i Jugoistočna Azija''': [[amazake]], [[atchara]], [[belacan]], [[burong mangga]], [[com ruou]], [[doenjang]], [[douchi]], [[riblji umak]], [[Lahpet|lah pet]], [nogmba], [nogachi]| [[kombucha]], [[leppet-so]], [[narezushi]], [[miso]], [[nata de coco]], [[nattō]], [[ngapi]], [[oncom]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[ruou, nep]]], [[ruou, nep]]] [[soju]], [[soja sos]], [[smrdljivi tofu]], [[traka (fermentisana hrana)|traka]], [[tempeh]], [[tempoyak]], [[zha cai]] ** '''Srednja Azija''': [[kumis]], [[kefir]], [[shubat]], [[qatiq]] (jogurt) ** '''Južna Azija''': [[achaar (kiseli krastavčić)|achar]], [[appam]], [[Dosa (hrana)|dosa]], [[dhokla]], [[Jogurt|dahi]] ([[jogurt]]), [[idli]], [[mešani kiseli krastavci]]], [[)| (hrana)|sinki]], [[tongba]], [[paneer]] * '''Afrika''': [[garri]], [[injera]], [[laxoox]], [[mageu]], [[Ogi (ferment žitarica)|ogi]], [[ogiri]], [[iru (hrana)|iru]] * '''Amerika''': [[chicha]], [[čokolada]], [[vanilija]], [[ljući umak]], [[tepache]], [[tibicos]], [[pulque]], [[muktuk]], [[kiviak]], [[parakari]] * '''Bliski istok''': [[turšija]], [[boza]] * '''Evropa''': [[hljeb od kiselog tijesta]], [[vino od zohve]], [[kombuča]], [[ukiseljeno povrće]], [[rakfisk]], [[kiseli kupus]], [[kiseli krastavci]], [[surströmming]], [[medovina]], [[kvas]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pršut]], [[fermentisani mliječni proizvodi]] kao što su [[quark (sir)|quark]], [[kefir]], [[filmjölk]], [[crème fraîche]], [[smetana]], [[skyr]], [[rakı]], [[tupí]], [[żur]]. * '''[[Okeanija]] ''': [[poi]], [[kānga pirau]] ==Fermentisana hrana prema vrsti== {{glavni|Spisak fermentisane hrane}} <!--za hljeb, pogledajte odjeljak o proizvodima od žitarica ispod--> ===Grah i mahunarke=== [[Cheonggukjang]], [[doenjang]], [[douchi]], [[fermentisana sojina skuta]], [[miso]], [[natto]], [[sojin sos]], [[smrdljivi tofu]], [[tempeh]], oncom, pasta od soje, pekinško mlijeko od mungo graha, kinama, [[iru (hrana)|iru]], thua nao ===Žitarice=== [[File:BatterOnTheBrink.jpg|thumb|upright| Tijesto od pirinča i sočiva (''Vigna mungo'') pripremljeno i fermentirano za pečenje [[idli]]s i [[dosa (hrana)|dosa]]]] [[Amazake]], [[pivo]], [[hljeb]], [[choujiu]], [[gamju]], [[injera]], [[kvas]], [[makgeolli]], [[Murri (začin)|murri]], [[ogi (ferment žitarica,]|ogreju]] [[sikhye]], [[kiselo tijesto]], [[sowans]], [[vino od riže]], [[viski od slada]], [[zrnasti viski]], [[idli]], [[dosa (hrana)|dosa]], [[Bangla (piće)]], [[votka]], [[boza]]] ===Povrće=== [[Kimchi]], [[mješoviti kiseli krastavci]], [[kiseli kupus]], [[indijski kiseli krastavci]], [[gundruk]], [[tursu]] [[File:Cocoa farmer David Kebu Jnr holding fermenting cocoa beans. (10687048615).jpg|left|thumb| Fermentacija kakao-zrna]] ===Voće=== {{glavni|Proizvodnja piva|Proizvodnja vina}} [[Vino]], [[sirće]], [[jabukovača]], [[kruškovača]], [[brendi]], [[atchara]], [[nata de coco]], [[burong mangga]], [[asinan]], [[ukiseljeno povrće]], [[vişinată]], [[čokolada]], [[rakı]], [[aragh sagi]], [[chacha (brendi)|chacha]], [[tempoyak]] ===Med=== [[Medovina]], [[metheglin]], [[tej]] ===Mliječni proizvodi=== [[File:Clara Peeters - Still Life with Cheeses, Almonds and Pretzels.jpg|thumb|left| Sirevi u umjetnosti: ''[[Mrtva priroda sa sirevima, bademima i perecima]]'', [[Clara Peeters]], oko 1615.]] {{glavni|Mliječni proizvodi}} Neke vrste [[sir]]a, kao i [[kefir]], [[kumis]] (kobilje mlijeko), [[šubat]] (kamilje mlijeko), [[ajran]], te proizvodi od [[fermentisani mliječni proizvodi|fermentisanog mlijeka]] poput [[kvark (sir)|kvarka]], [[filmjölk|filmjölka]], [[crème fraîche|crème fraîchea]], [[smetana|smetane]], [[skyr|skyra]] i [[jogurt]]a. ===Riba=== {{glavni|Fermentirana riba}} [[Bagoong]], [[faseekh]], [[riblji sos]], [[Garum]], [[Hákarl]], [[jeotgal]], [[ngapi]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[rakfisk]], [[pasta od škampa]], [[surströmming]], [[shidal]] ===Meso=== {{Glavni|Fermentirano meso}} [[File:Chin som mok.JPG|thumb|upright|''Chin som mok'' je specijalitet sjevernog [[tajlandska kuhinja|Tajlanda]] koji se pravi od svinjetine (kože i mesa) umotane u listove banane i pečene na roštilju, nakon što je fermentisana sa ljepljivom rižom.]] [[Chorizo]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pepperoni]], [[nem chua]], [[som moo]], [[saucisson]], [[fermentisana kobasica]] ===Čaj=== [[Pu-erh čaj]], [[Kombuha]], [[Lahpet]], [[Goishicha]] ==Rizici== {{Glavni|Ukiseljavanje#Mogući zdravstveni rizici kod ukiseljenog povrća}} [[Sterilizacija (mikrobiologija)|Sterilizacija]] je važan faktor koji treba uzeti u obzir tokom fermentacije hrane. Nepotpuno uklanjanje [[mikrob|mikroba]] sa opreme i posuda za skladištenje može dovesti do razmnožavanja štetnih organizama unutar fermentirane smjese, čime se potencijalno povećava rizik od bolesti koje se prenose hranom, poput [[botulizam|botulizma]]. Međutim, do pojave botulizma u fermentisanom povrću dolazi samo ako ono nije pravilno konzervirano. Pojava neprijatnih mirisa i promjena boje mogu ukazivati na to da su u hranu dospjele štetne bakterije. Na Aljasci se od 1985. godine bilježi stalan porast slučajeva botulizma.<ref name="Alaska">{{cite web |url=http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |title=Why does Alaska have more botulism |publisher=Centers for Disease Control and Prevention (U.S. federal agency) |access-date=18 July 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20060807175105/http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |archive-date=7 August 2006 }}</ref> U ovoj saveznoj državi SAD-a bilježi se više slučajeva botulizma nego u bilo kojoj drugoj. Uzrok tome je tradicionalna praksa starosjedilaca Aljaske da ostave životinjske proizvode – poput cijelih riba, ribljih glava, dijelova morža, morskog lava i kitovih peraja, dabrovih repova, tuljanovog ulja i ptica – da fermentiraju tokom dužeg vremenskog perioda prije konzumacije. Rizik se povećava kada se za tu svrhu koristi plastična posuda umjesto tradicionalne metode jame obložene travom, jer bakterija ''[[Clostridium botulinum]]'' buja u anaerobnim uslovima koji nastaju uslijed hermetičkog zatvaranja u plastiku.<ref name="Alaska" /> Istraživanja su pokazala da fermentirana hrana sadrži kancerogeni nusproizvod – etil-karbamat ([[uretan]]).<ref>{{cite web |url=https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |title=New Link Between Wine, Fermented Food And Cancer |publisher=ScienceDaily |access-date=10 October 2012 |archive-date=11 March 2007 |archive-url=https://web.archive.org/web/20070311224752/https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |url-status=live }}</ref> Pregled postojećih studija provedenih širom Azije 2009. godine zaključio je da redovna konzumacija ukiseljenog povrća otprilike udvostručuje rizik od nastanka [[rak jednjaka|karcinoma pločastih ćelija jednjaka]].<ref>{{cite web |url=http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |title=The WHO Says Cellphones—and Pickles—May Cause Cancer |date=June 2011 |publisher=Slate |access-date=10 October 2012 |archive-date=29 September 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20110929095044/http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |url-status=live }}</ref> == Također pogledajte== * [[Omekšavanje plodova (gnjiljenje plodova)]] * [[Salamurenje]] * [[Kukuruzna snijet]] * [[Konzerviranje (prerada hrane)]] * [[Fermentacija u vinarstvu]] * [[Vrenjača]] * [[Mikrobiologija hrane]] * [[Industrijska fermentacija]] * [[Industrijska mikrobiologija]] * [[Mliječnokiselinske bakterije]] * [[Fermentacija mliječne kiseline]] * [[Ukiseljavanje]] * [[Simbiotska fermentacija]] * [[Kvasac u vinarstvu]] == Reference == {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== *[http://www.scienceaid.co.uk/biology/microorganisms/fermentation.html Science aid: Fermentation - Process and uses of fermentation] *[http://www.fao.org/docrep/x2184e/x2184e00.htm Fermented cereals. A global perspective - FAO 1999] {{Tehnike kuhanja}} {{Konzerviranje hrane}} {{Biljna ishrana}} {{Authority control}} {{Pprtal|Biologija|Fermentacija}} [[Kategorija:Fermentacija u preradi hrane| ]] [[Kategorija:Ishrana]] [[Kategorija:Biologija i kultura]] [[Kategorija:Proizvodnja hranw]] [[Kategorija:Kineski izumi]] [[Kategorija:Kulinarska terminologija]] [[Kategorija:Fermentacija]] [[Kategorija:Nauka o hrani]] [[Kategorija:Metabolizam]] [[Kategorija:Mikologija]] 705d9hymohb6e3e1z53rxr0pqz11wci 3934587 3934586 2026-10-09T14:05:45Z Okto-bos 186659 /* Vanjski linkovi */ 3934587 wikitext text/x-wiki [[File:Tomb of Nakht (13).jpg|thumb|upright=1.45|[[Grožđe]] koje se [[gaženje grožđa|gazi]] radi cijeđenja soka i prerade u vino u posudama za skladištenje. Grobnica [[Nakht]]a, [[18. dinastija]], [[Teba (Egipat)|Teba]], [[Drevni Egipat]].]] [[File:Sourdough starter.jpg|thumb|alt=Pogled odozgo na starter za kiselo tijesto]] U [[ishrana|preradi hrane]], '''[[fermentacija]]''' je proces pretvaranja [[ugljikohidrat]]a u [[alkohol]] ili [[organski spoj|organske]] kiseline pomoću [[mikroorganizam|mikroorganizama]] — [[kvasci|kvasaca]] ili [[bakterija]] — bez upotrebe oksidacijskog sredstva u toj reakciji. [[Fermentacija]] obično podrazumijeva da je poželjno djelovanje [[mikroorganizam]]a.<ref>{{cite book |last1=Baumgarthuber |first1=Christine |title=Fermented Foods: The History and Science of a Microbiological Wonder |date=2021 |publisher=Reaktion Books |location=London |isbn=978-1-78914-376-8}}</ref> Nauka o fermentaciji naziva se [[zimologija]] ili zimurgija. Izraz "fermentacija" ponekad se posebno odnosi na hemijsku pretvorbu [[šećer]]a u [[etanol]], pri čemu nastaju alkoholna pića poput [[vino|vina]], [[pivo|piva]] i jabukovače. Međutim, slični procesi odvijaju se i prilikom dizanja tijesta za hljeb (uz oslobađanje CO₂, djelovanjem kvasca), kao i kod konzerviranja kisele hrane uz proizvodnju [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], naprimjer kod kiselog kupusa i [[jogurt]]a. Ostale široko rasprostranjene fermentisane namirnice uključuju sirće, [[maslina|masline]] i [[sir]]. Hrana pripremljena fermentacijom, koja je karakteristična za određena područja, može se također praviti od [[grah]]a, [[žitarica]], [[povrće|povrća]], [[voće|voća]], [[med]]a, mliječnih proizvoda i [[ribe]]. ==Historija i prahistorija== [[File:Conical loaves of bread, Gebelein, 5th Dynasty c 2400 BC.jpg|thumb|Konične vekne hljeba ostavljene kao grobni prilozi, postavljene na isti način kao u Velikoj grobnici u Gebeleinu (Egipat), u periodu 2435–2305. p. n. e.]] {{Glavni|Historija biohemije|Historija hljeba|Historija mikrobiologije}} === Proizvodnja piva i vina === {{Glavni|Proizvodnja piva|Historija vina}} {{Glavni|Historija piva}} Prirodna fermentacija prethodi ljudskoj historiji. Ljudi od davnina koriste fermentaciju, a taj proces su najvjerovatnije otkrili slučajno. Kako bi sačuvali višak hrane, ljudi su namirnice odlagali u posude koje su kasnije vjerovatno zaboravljali, a tokom vremena u njima su se počeli razvijati [[kvasci]] i [[bakterije]].<ref>{{Cite web |title=A "Short" History of Fermentation |url=https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |archive-url=https://web.archive.org/web/20220703025204/https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |url-status=usurped |archive-date=July 3, 2022 |access-date=2024-12-04 |website=Sauerpower |language=en}}</ref> Najraniji arheološki dokaz fermentacije su ostaci piva stari 13.000 godina, konzistencije kaše, pronađeni u pećini u blizini Haife u [[Izrael]]u.<ref>{{cite web |title='World's oldest brewery' found in a cave in Israel, researchers claim. |url=https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |publisher=British Broadcasting Corporation |access-date=15 September 2018 |date=15 September 2018 |archive-date=8 August 2019 |archive-url=https://web.archive.org/web/20190808201907/https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |url-status=live }}</ref> Još jedno rano alkoholno piće, spravljeno od voća, riže i meda, potiče iz perioda između 7000. i 6600. godine p. n. e., iz [[neolit]]skog kineskog sela [[Jiahu]].<ref name="mcgovern">{{Cite journal | last1=McGovern | first1=P. E. | last2=Zhang | first2=J. | last3=Tang | first3=J. | last4=Zhang | first4=Z. | last5=Hall | first5=G. R. | last6=Moreau | first6=R. A. | last7=Nunez | first7=A. | last8=Butrym | first8=E. D. | last9=Richards | first9=M. P. | last10=Wang | first10=C. -S. | last11=Cheng | first11=G. | last12=Zhao | first12=Z. | last13=Wang | first13=C. | title=Fermented beverages of pre- and proto-historic China | doi=10.1073/pnas.0407921102 | journal=Proceedings of the National Academy of Sciences | volume=101 | issue=51 | pages=17593–17598 | year=2004 | pmid= 15590771| pmc=539767| bibcode=2004PNAS..10117593M | doi-access=free }}</ref> Proizvodnja vina datira iz perioda oko 6000. godine p.n.e. u [[Gruzija| Gruziji]], na području [[Kavkaz]]a.<ref name="Ref1">{{cite web |url=http://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |title=8,000-year-old wine unearthed in Georgia |access-date=2007-01-28 |date=2003-12-28 |work=The Independent |archive-date=2019-10-09 |archive-url=https://web.archive.org/web/20191009111003/https://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |url-status=live }}</ref> Posude stare sedam hiljada godina, koje sadrže ostatke vina i trenutno su izložene na Univerzitetu u Pensilvaniji, iskopane su na planini Zagros u [[Iran]]u.<ref name="Ref2">{{cite web |url=http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |title=Now on display ... world's oldest known wine jar |access-date=2007-01-28 |archive-date=2012-08-26 |archive-url=https://web.archive.org/web/20120826123906/http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |url-status=live }}</ref> Postoje snažni dokazi da su ljudi proizvodili [[alkohol]]na pića fermentacijom u [[Babilon]]u (oko 3000. godine p. n. e.),<ref name="FAO">{{cite web |url=http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |title=Fermented fruits and vegetables. A global perspective |access-date=2007-01-28 |work=FAO Agricultural Services Bulletins - 134|archive-url=https://web.archive.org/web/20070119162605/http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |archive-date=January 19, 2007}}</ref> [[drevni Egipat|drevnom Egiptu]] (oko 3150. godine prije nove ere),<ref name="Cavalieri">{{cite journal |last=Cavalieri |first=D. |author2=McGovern P.E. |author3=Hartl D.L. |author4=Mortimer R. |author5=Polsinelli M. |year=2003 |title=Evidence for S. cerevisiae fermentation in ancient wine. |journal=Journal of Molecular Evolution |volume=57 |issue=Suppl 1 |pages=S226–32 |id=15008419 |url=http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |access-date=2007-01-28|doi=10.1007/s00239-003-0031-2 |pmid=15008419 |archive-url=https://web.archive.org/web/20061209165920/http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |archive-date=December 9, 2006 |bibcode=2003JMolE..57S.226C |s2cid=7914033 }}</ref> [[Meksiko|Meksiku]] prije dolaska Španaca (oko 2000. p. n. e.),<ref name="FAO" /> and [[Sudan]] (ca. 1500 BC).<ref name="Dirar">{{cite book |author=Dirar, H. |date=1993 |title=The Indigenous Fermented Foods of the Sudan: A Study in African Food and Nutrition |publisher=CAB International}}</ref> === Otkriće uloge kvasca === Francuski hemičar [[Louis Pasteur]] utemeljio je [[zimologija|zimologiju]] 1856. godine, kada je povezao kvasac s procesom fermentacije.<ref>{{cite web|title=Fermentation |url=http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20120530081705/http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-date=2012-05-30 }}</ref> Proučavajući pretvorbu šećera u [[alkohol]] pomoću [[kvasac|kvasca]], Pasteur je zaključio da je fermentacija katalizirana vitalnom silom, nazvanom "[[Vitalizam|fermenti]]", unutar ćelija kvasca. Smatralo se da "fermenti" funkcionišu samo unutar živih organizama. Pasteur je napisao da je "Alkoholna fermentacija čin povezan sa životom i organizacijom ćelija kvasca, a ne sa smrću ili truljenjem ćelija."<ref>{{cite journal |author=Dubos, J. |year= 1951 |title= Louis Pasteur: Free Lance of Science, Gollancz. Quoted in Manchester K. L. (1995) Louis Pasteur (1822–1895)--chance and the prepared mind |journal=Trends in Biotechnology |volume=13 |issue=12 |pages=511–515 |pmid=8595136 |doi=10.1016/S0167-7799(00)89014-9}}</ref> === "Fermentacija bez ćelija" === Ipak, bilo je poznato da žive [[ćelija (biologija)|ćelije]] kvasca nisu neophodne za fermentaciju. Godine 1897. njemački hemičar i zimolog [[Eduard Buchner]] sa Univerziteta Humboldt u [[Berlin]]u otkrio je da dolazi do fermentacije šećera čak i kada u smjesi nije bilo živih ćelija kvasca,<ref>{{Cite web |url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |title=Nobel Laureate Biography of Eduard Buchner |access-date=2009-08-26 |archive-date=2016-06-29 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160629093844/http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |url-status=live }}</ref> pomoću enzimskog kompleksa koji luči kvasac, a koji je on nazvao „[[zimaza]]”.<ref>{{cite web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|title=The Nobel Prize in Chemistry 1929|access-date=2007-01-28|archive-date=2006-08-27|archive-url=https://web.archive.org/web/20060827092714/http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|url-status=live}}</ref> U 1907. dobio je [[Nobelova nagrada za hemiju| Nobelovu nagradu za hemiju]], za svoja istraživanja i otkriće „fermentacije bez ćelija”. Godinu ranije, 1906. godine, istraživanja fermentacije etanola dovela su do ranog otkrića oksidiranog [[nikotinamid-adenin-dinukleotid]]a (NAD⁺).<ref>{{cite journal | first=A. | last=Harden |author2=Young, W.J. | title=The Alcoholic Ferment of Yeast-Juice | journal=Proceedings of the Royal Society of London | edition=Series B, Containing Papers of a Biological Character | volume=78 |date=October 1906 | pages=369–375 | issue=526| doi=10.1098/rspb.1906.0070 | doi-access=free }}</ref> == Upotreba == {{Glavni|Mikrobi u ljudskoj kulturi|Spisak mikroorganizama koji se koriste u pripremi hrane i pića}} [[File:Beer and bread.jpg|thumb|280px|[[Pivo]] i [[hljeb]] – dvije glavne primjene fermentacije u proizvodnji hrane.]] Nusproizvodi fermentacije hrane su [[alkohol]], [[organska kiselina| organske kiseline]] (koje djeluju kao konzervansi) i [[ugljik-dioksid]]; sve tri tvari našle su primjenu u ljudskoj upotrebi. Proizvodnja alkohola dovodi do pretvaranja voćnih sokova u [[vino]], [[žitarica]] u [[pivo]], te namirnica bogatih [[škrob]]om (poput [[krompir]]a) u žestoka alkoholna pića kao što su [[džin]] i [[votka]]. Proizvodnja ugljik-dioksida koristi se za dizanje tijesta pri pravljenju hljeba. Proizvodnja organskih kiselina koristi se za konzerviranje i obogaćivanje okusa povrća i mliječnih proizvoda.<ref name="HuiMeunier-Goddik2004">{{cite book |vauthors=Hui YH, Meunier-Goddik L, Josephsen J, Nip WK, Stanfield PS |title=Handbook of Food and Beverage Fermentation Technology |url=https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |year=2004 |publisher=CRC Press |isbn=978-0-8247-5122-7 |pages=27 and passim |access-date=2016-10-22 |archive-date=2023-03-17 |archive-url=https://web.archive.org/web/20230317112621/https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |url-status=live }}</ref> Fermentacija hrane ima pet glavnih svrha: obogaćivanje ishrane razvojem raznovrsnih okusa, aroma i tekstura u prehrambenim supstratima; konzerviranje značajnih količina hrane putem fermentacija [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], alkohola, [[sirćetna kiselina|sirćetne kiseline]] i [[alkali|alkalnih spojeva]]<ref>{{cite book|last1=Sarkar|first1=Prabir K.|last2=Nout|first2=M.J. Robert|title=Handbook of Indigenous Foods Involving Alkaline Fermentation|date=2014|publisher=CRC Press|isbn=978-1-4665-6530-2}}</ref> ; cilj je obogatiti prehrambene supstrate proteinima, esencijalnim aminokiselinama i [[vitamin]]ima, eliminisati antinutrijente te skratiti vrijeme kuhanja i smanjiti s tim povezanu potrošnju goriva.<ref name=Steinkraus>{{cite book |editor=Steinkraus, K.H. |date=1995 |title=Handbook of Indigenous Fermented Foods |publisher=Marcel Dekker}}</ref> Pića dobijena fermentacijom vjerovatno su se svuda povezivala sa ceremonijama i svečanostima. Određena saznanja o načinu njihove konzumacije u takvim prilikama proističu iz oblika posuda za piće i ostataka pronađenih u njima.<ref>{{Cite book |last=Moore |first=Katherine M |title=Routledge International Handbook of Food Studies |publisher=Routledge |year=2013 |isbn=978-0-415-78264-7 |editor-last=Albala |editor-first=Ken |location=Oxford & New York |page=78 |chapter=The archeology of food}}</ref> == Fermentisana hrana po regijama == [[File:Natto mixed.jpg|thumb|[[Nattō]], japanska fermentisana [[soja]] hrana napravljena korišćenjem vrste roda ''[[Bacillus]]'']] {{Glavni|Apisak fermentirane hrane}} * '''Širom svijeta''': [[alkohol]] ([[pivo]], [[vino]]), [[surče]], [[maslina|masline]], [[jogurt]], [[hljeb]], [[sir]] * '''Azija''' ** '''Istočna i Jugoistočna Azija''': [[amazake]], [[atchara]], [[belacan]], [[burong mangga]], [[com ruou]], [[doenjang]], [[douchi]], [[riblji umak]], [[Lahpet|lah pet]], [nogmba], [nogachi]| [[kombucha]], [[leppet-so]], [[narezushi]], [[miso]], [[nata de coco]], [[nattō]], [[ngapi]], [[oncom]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[ruou, nep]]], [[ruou, nep]]] [[soju]], [[soja sos]], [[smrdljivi tofu]], [[traka (fermentisana hrana)|traka]], [[tempeh]], [[tempoyak]], [[zha cai]] ** '''Srednja Azija''': [[kumis]], [[kefir]], [[shubat]], [[qatiq]] (jogurt) ** '''Južna Azija''': [[achaar (kiseli krastavčić)|achar]], [[appam]], [[Dosa (hrana)|dosa]], [[dhokla]], [[Jogurt|dahi]] ([[jogurt]]), [[idli]], [[mešani kiseli krastavci]]], [[)| (hrana)|sinki]], [[tongba]], [[paneer]] * '''Afrika''': [[garri]], [[injera]], [[laxoox]], [[mageu]], [[Ogi (ferment žitarica)|ogi]], [[ogiri]], [[iru (hrana)|iru]] * '''Amerika''': [[chicha]], [[čokolada]], [[vanilija]], [[ljući umak]], [[tepache]], [[tibicos]], [[pulque]], [[muktuk]], [[kiviak]], [[parakari]] * '''Bliski istok''': [[turšija]], [[boza]] * '''Evropa''': [[hljeb od kiselog tijesta]], [[vino od zohve]], [[kombuča]], [[ukiseljeno povrće]], [[rakfisk]], [[kiseli kupus]], [[kiseli krastavci]], [[surströmming]], [[medovina]], [[kvas]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pršut]], [[fermentisani mliječni proizvodi]] kao što su [[quark (sir)|quark]], [[kefir]], [[filmjölk]], [[crème fraîche]], [[smetana]], [[skyr]], [[rakı]], [[tupí]], [[żur]]. * '''[[Okeanija]] ''': [[poi]], [[kānga pirau]] ==Fermentisana hrana prema vrsti== {{glavni|Spisak fermentisane hrane}} <!--za hljeb, pogledajte odjeljak o proizvodima od žitarica ispod--> ===Grah i mahunarke=== [[Cheonggukjang]], [[doenjang]], [[douchi]], [[fermentisana sojina skuta]], [[miso]], [[natto]], [[sojin sos]], [[smrdljivi tofu]], [[tempeh]], oncom, pasta od soje, pekinško mlijeko od mungo graha, kinama, [[iru (hrana)|iru]], thua nao ===Žitarice=== [[File:BatterOnTheBrink.jpg|thumb|upright| Tijesto od pirinča i sočiva (''Vigna mungo'') pripremljeno i fermentirano za pečenje [[idli]]s i [[dosa (hrana)|dosa]]]] [[Amazake]], [[pivo]], [[hljeb]], [[choujiu]], [[gamju]], [[injera]], [[kvas]], [[makgeolli]], [[Murri (začin)|murri]], [[ogi (ferment žitarica,]|ogreju]] [[sikhye]], [[kiselo tijesto]], [[sowans]], [[vino od riže]], [[viski od slada]], [[zrnasti viski]], [[idli]], [[dosa (hrana)|dosa]], [[Bangla (piće)]], [[votka]], [[boza]]] ===Povrće=== [[Kimchi]], [[mješoviti kiseli krastavci]], [[kiseli kupus]], [[indijski kiseli krastavci]], [[gundruk]], [[tursu]] [[File:Cocoa farmer David Kebu Jnr holding fermenting cocoa beans. (10687048615).jpg|left|thumb| Fermentacija kakao-zrna]] ===Voće=== {{glavni|Proizvodnja piva|Proizvodnja vina}} [[Vino]], [[sirće]], [[jabukovača]], [[kruškovača]], [[brendi]], [[atchara]], [[nata de coco]], [[burong mangga]], [[asinan]], [[ukiseljeno povrće]], [[vişinată]], [[čokolada]], [[rakı]], [[aragh sagi]], [[chacha (brendi)|chacha]], [[tempoyak]] ===Med=== [[Medovina]], [[metheglin]], [[tej]] ===Mliječni proizvodi=== [[File:Clara Peeters - Still Life with Cheeses, Almonds and Pretzels.jpg|thumb|left| Sirevi u umjetnosti: ''[[Mrtva priroda sa sirevima, bademima i perecima]]'', [[Clara Peeters]], oko 1615.]] {{glavni|Mliječni proizvodi}} Neke vrste [[sir]]a, kao i [[kefir]], [[kumis]] (kobilje mlijeko), [[šubat]] (kamilje mlijeko), [[ajran]], te proizvodi od [[fermentisani mliječni proizvodi|fermentisanog mlijeka]] poput [[kvark (sir)|kvarka]], [[filmjölk|filmjölka]], [[crème fraîche|crème fraîchea]], [[smetana|smetane]], [[skyr|skyra]] i [[jogurt]]a. ===Riba=== {{glavni|Fermentirana riba}} [[Bagoong]], [[faseekh]], [[riblji sos]], [[Garum]], [[Hákarl]], [[jeotgal]], [[ngapi]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[rakfisk]], [[pasta od škampa]], [[surströmming]], [[shidal]] ===Meso=== {{Glavni|Fermentirano meso}} [[File:Chin som mok.JPG|thumb|upright|''Chin som mok'' je specijalitet sjevernog [[tajlandska kuhinja|Tajlanda]] koji se pravi od svinjetine (kože i mesa) umotane u listove banane i pečene na roštilju, nakon što je fermentisana sa ljepljivom rižom.]] [[Chorizo]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pepperoni]], [[nem chua]], [[som moo]], [[saucisson]], [[fermentisana kobasica]] ===Čaj=== [[Pu-erh čaj]], [[Kombuha]], [[Lahpet]], [[Goishicha]] ==Rizici== {{Glavni|Ukiseljavanje#Mogući zdravstveni rizici kod ukiseljenog povrća}} [[Sterilizacija (mikrobiologija)|Sterilizacija]] je važan faktor koji treba uzeti u obzir tokom fermentacije hrane. Nepotpuno uklanjanje [[mikrob|mikroba]] sa opreme i posuda za skladištenje može dovesti do razmnožavanja štetnih organizama unutar fermentirane smjese, čime se potencijalno povećava rizik od bolesti koje se prenose hranom, poput [[botulizam|botulizma]]. Međutim, do pojave botulizma u fermentisanom povrću dolazi samo ako ono nije pravilno konzervirano. Pojava neprijatnih mirisa i promjena boje mogu ukazivati na to da su u hranu dospjele štetne bakterije. Na Aljasci se od 1985. godine bilježi stalan porast slučajeva botulizma.<ref name="Alaska">{{cite web |url=http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |title=Why does Alaska have more botulism |publisher=Centers for Disease Control and Prevention (U.S. federal agency) |access-date=18 July 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20060807175105/http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |archive-date=7 August 2006 }}</ref> U ovoj saveznoj državi SAD-a bilježi se više slučajeva botulizma nego u bilo kojoj drugoj. Uzrok tome je tradicionalna praksa starosjedilaca Aljaske da ostave životinjske proizvode – poput cijelih riba, ribljih glava, dijelova morža, morskog lava i kitovih peraja, dabrovih repova, tuljanovog ulja i ptica – da fermentiraju tokom dužeg vremenskog perioda prije konzumacije. Rizik se povećava kada se za tu svrhu koristi plastična posuda umjesto tradicionalne metode jame obložene travom, jer bakterija ''[[Clostridium botulinum]]'' buja u anaerobnim uslovima koji nastaju uslijed hermetičkog zatvaranja u plastiku.<ref name="Alaska" /> Istraživanja su pokazala da fermentirana hrana sadrži kancerogeni nusproizvod – etil-karbamat ([[uretan]]).<ref>{{cite web |url=https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |title=New Link Between Wine, Fermented Food And Cancer |publisher=ScienceDaily |access-date=10 October 2012 |archive-date=11 March 2007 |archive-url=https://web.archive.org/web/20070311224752/https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |url-status=live }}</ref> Pregled postojećih studija provedenih širom Azije 2009. godine zaključio je da redovna konzumacija ukiseljenog povrća otprilike udvostručuje rizik od nastanka [[rak jednjaka|karcinoma pločastih ćelija jednjaka]].<ref>{{cite web |url=http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |title=The WHO Says Cellphones—and Pickles—May Cause Cancer |date=June 2011 |publisher=Slate |access-date=10 October 2012 |archive-date=29 September 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20110929095044/http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |url-status=live }}</ref> == Također pogledajte== * [[Omekšavanje plodova (gnjiljenje plodova)]] * [[Salamurenje]] * [[Kukuruzna snijet]] * [[Konzerviranje (prerada hrane)]] * [[Fermentacija u vinarstvu]] * [[Vrenjača]] * [[Mikrobiologija hrane]] * [[Industrijska fermentacija]] * [[Industrijska mikrobiologija]] * [[Mliječnokiselinske bakterije]] * [[Fermentacija mliječne kiseline]] * [[Ukiseljavanje]] * [[Simbiotska fermentacija]] * [[Kvasac u vinarstvu]] == Reference == {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== *[http://www.scienceaid.co.uk/biology/microorganisms/fermentation.html Science aid: Fermentation - Process and uses of fermentation] *[http://www.fao.org/docrep/x2184e/x2184e00.htm Fermented cereals. A global perspective - FAO 1999] {{Tehnike kuhanja}} {{Konzerviranje hrane}} {{Biljna ishrana}} {{Authority control}} {{Portal|Biologija|Fermentacija}} [[Kategorija:Fermentacija u preradi hrane| ]] [[Kategorija:Ishrana]] [[Kategorija:Biologija i kultura]] [[Kategorija:Proizvodnja hranw]] [[Kategorija:Kineski izumi]] [[Kategorija:Kulinarska terminologija]] [[Kategorija:Fermentacija]] [[Kategorija:Nauka o hrani]] [[Kategorija:Metabolizam]] [[Kategorija:Mikologija]] tino0i7e29iclbnm0m6mbpmo628pwcf 3934645 3934587 2026-10-09T21:51:07Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Fermentacija u preradi hrane]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934587 wikitext text/x-wiki [[File:Tomb of Nakht (13).jpg|thumb|upright=1.45|[[Grožđe]] koje se [[gaženje grožđa|gazi]] radi cijeđenja soka i prerade u vino u posudama za skladištenje. Grobnica [[Nakht]]a, [[18. dinastija]], [[Teba (Egipat)|Teba]], [[Drevni Egipat]].]] [[File:Sourdough starter.jpg|thumb|alt=Pogled odozgo na starter za kiselo tijesto]] U [[ishrana|preradi hrane]], '''[[fermentacija]]''' je proces pretvaranja [[ugljikohidrat]]a u [[alkohol]] ili [[organski spoj|organske]] kiseline pomoću [[mikroorganizam|mikroorganizama]] — [[kvasci|kvasaca]] ili [[bakterija]] — bez upotrebe oksidacijskog sredstva u toj reakciji. [[Fermentacija]] obično podrazumijeva da je poželjno djelovanje [[mikroorganizam]]a.<ref>{{cite book |last1=Baumgarthuber |first1=Christine |title=Fermented Foods: The History and Science of a Microbiological Wonder |date=2021 |publisher=Reaktion Books |location=London |isbn=978-1-78914-376-8}}</ref> Nauka o fermentaciji naziva se [[zimologija]] ili zimurgija. Izraz "fermentacija" ponekad se posebno odnosi na hemijsku pretvorbu [[šećer]]a u [[etanol]], pri čemu nastaju alkoholna pića poput [[vino|vina]], [[pivo|piva]] i jabukovače. Međutim, slični procesi odvijaju se i prilikom dizanja tijesta za hljeb (uz oslobađanje CO₂, djelovanjem kvasca), kao i kod konzerviranja kisele hrane uz proizvodnju [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], naprimjer kod kiselog kupusa i [[jogurt]]a. Ostale široko rasprostranjene fermentisane namirnice uključuju sirće, [[maslina|masline]] i [[sir]]. Hrana pripremljena fermentacijom, koja je karakteristična za određena područja, može se također praviti od [[grah]]a, [[žitarica]], [[povrće|povrća]], [[voće|voća]], [[med]]a, mliječnih proizvoda i [[ribe]]. ==Historija i prahistorija== [[File:Conical loaves of bread, Gebelein, 5th Dynasty c 2400 BC.jpg|thumb|Konične vekne hljeba ostavljene kao grobni prilozi, postavljene na isti način kao u Velikoj grobnici u Gebeleinu (Egipat), u periodu 2435–2305. p. n. e.]] {{Glavni|Historija biohemije|Historija hljeba|Historija mikrobiologije}} === Proizvodnja piva i vina === {{Glavni|Proizvodnja piva|Historija vina}} {{Glavni|Historija piva}} Prirodna fermentacija prethodi ljudskoj historiji. Ljudi od davnina koriste fermentaciju, a taj proces su najvjerovatnije otkrili slučajno. Kako bi sačuvali višak hrane, ljudi su namirnice odlagali u posude koje su kasnije vjerovatno zaboravljali, a tokom vremena u njima su se počeli razvijati [[kvasci]] i [[bakterije]].<ref>{{Cite web |title=A "Short" History of Fermentation |url=https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |archive-url=https://web.archive.org/web/20220703025204/https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |url-status=usurped |archive-date=July 3, 2022 |access-date=2024-12-04 |website=Sauerpower |language=en}}</ref> Najraniji arheološki dokaz fermentacije su ostaci piva stari 13.000 godina, konzistencije kaše, pronađeni u pećini u blizini Haife u [[Izrael]]u.<ref>{{cite web |title='World's oldest brewery' found in a cave in Israel, researchers claim. |url=https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |publisher=British Broadcasting Corporation |access-date=15 September 2018 |date=15 September 2018 |archive-date=8 August 2019 |archive-url=https://web.archive.org/web/20190808201907/https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |url-status=live }}</ref> Još jedno rano alkoholno piće, spravljeno od voća, riže i meda, potiče iz perioda između 7000. i 6600. godine p. n. e., iz [[neolit]]skog kineskog sela [[Jiahu]].<ref name="mcgovern">{{Cite journal | last1=McGovern | first1=P. E. | last2=Zhang | first2=J. | last3=Tang | first3=J. | last4=Zhang | first4=Z. | last5=Hall | first5=G. R. | last6=Moreau | first6=R. A. | last7=Nunez | first7=A. | last8=Butrym | first8=E. D. | last9=Richards | first9=M. P. | last10=Wang | first10=C. -S. | last11=Cheng | first11=G. | last12=Zhao | first12=Z. | last13=Wang | first13=C. | title=Fermented beverages of pre- and proto-historic China | doi=10.1073/pnas.0407921102 | journal=Proceedings of the National Academy of Sciences | volume=101 | issue=51 | pages=17593–17598 | year=2004 | pmid= 15590771| pmc=539767| bibcode=2004PNAS..10117593M | doi-access=free }}</ref> Proizvodnja vina datira iz perioda oko 6000. godine p.n.e. u [[Gruzija| Gruziji]], na području [[Kavkaz]]a.<ref name="Ref1">{{cite web |url=http://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |title=8,000-year-old wine unearthed in Georgia |access-date=2007-01-28 |date=2003-12-28 |work=The Independent |archive-date=2019-10-09 |archive-url=https://web.archive.org/web/20191009111003/https://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |url-status=live }}</ref> Posude stare sedam hiljada godina, koje sadrže ostatke vina i trenutno su izložene na Univerzitetu u Pensilvaniji, iskopane su na planini Zagros u [[Iran]]u.<ref name="Ref2">{{cite web |url=http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |title=Now on display ... world's oldest known wine jar |access-date=2007-01-28 |archive-date=2012-08-26 |archive-url=https://web.archive.org/web/20120826123906/http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |url-status=live }}</ref> Postoje snažni dokazi da su ljudi proizvodili [[alkohol]]na pića fermentacijom u [[Babilon]]u (oko 3000. godine p. n. e.),<ref name="FAO">{{cite web |url=http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |title=Fermented fruits and vegetables. A global perspective |access-date=2007-01-28 |work=FAO Agricultural Services Bulletins - 134|archive-url=https://web.archive.org/web/20070119162605/http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |archive-date=January 19, 2007}}</ref> [[drevni Egipat|drevnom Egiptu]] (oko 3150. godine prije nove ere),<ref name="Cavalieri">{{cite journal |last=Cavalieri |first=D. |author2=McGovern P.E. |author3=Hartl D.L. |author4=Mortimer R. |author5=Polsinelli M. |year=2003 |title=Evidence for S. cerevisiae fermentation in ancient wine. |journal=Journal of Molecular Evolution |volume=57 |issue=Suppl 1 |pages=S226–32 |id=15008419 |url=http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |access-date=2007-01-28|doi=10.1007/s00239-003-0031-2 |pmid=15008419 |archive-url=https://web.archive.org/web/20061209165920/http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |archive-date=December 9, 2006 |bibcode=2003JMolE..57S.226C |s2cid=7914033 }}</ref> [[Meksiko|Meksiku]] prije dolaska Španaca (oko 2000. p. n. e.),<ref name="FAO" /> and [[Sudan]] (ca. 1500 BC).<ref name="Dirar">{{cite book |author=Dirar, H. |date=1993 |title=The Indigenous Fermented Foods of the Sudan: A Study in African Food and Nutrition |publisher=CAB International}}</ref> === Otkriće uloge kvasca === Francuski hemičar [[Louis Pasteur]] utemeljio je [[zimologija|zimologiju]] 1856. godine, kada je povezao kvasac s procesom fermentacije.<ref>{{cite web|title=Fermentation |url=http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20120530081705/http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-date=2012-05-30 }}</ref> Proučavajući pretvorbu šećera u [[alkohol]] pomoću [[kvasac|kvasca]], Pasteur je zaključio da je fermentacija katalizirana vitalnom silom, nazvanom "[[Vitalizam|fermenti]]", unutar ćelija kvasca. Smatralo se da "fermenti" funkcionišu samo unutar živih organizama. Pasteur je napisao da je "Alkoholna fermentacija čin povezan sa životom i organizacijom ćelija kvasca, a ne sa smrću ili truljenjem ćelija."<ref>{{cite journal |author=Dubos, J. |year= 1951 |title= Louis Pasteur: Free Lance of Science, Gollancz. Quoted in Manchester K. L. (1995) Louis Pasteur (1822–1895)--chance and the prepared mind |journal=Trends in Biotechnology |volume=13 |issue=12 |pages=511–515 |pmid=8595136 |doi=10.1016/S0167-7799(00)89014-9}}</ref> === "Fermentacija bez ćelija" === Ipak, bilo je poznato da žive [[ćelija (biologija)|ćelije]] kvasca nisu neophodne za fermentaciju. Godine 1897. njemački hemičar i zimolog [[Eduard Buchner]] sa Univerziteta Humboldt u [[Berlin]]u otkrio je da dolazi do fermentacije šećera čak i kada u smjesi nije bilo živih ćelija kvasca,<ref>{{Cite web |url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |title=Nobel Laureate Biography of Eduard Buchner |access-date=2009-08-26 |archive-date=2016-06-29 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160629093844/http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |url-status=live }}</ref> pomoću enzimskog kompleksa koji luči kvasac, a koji je on nazvao „[[zimaza]]”.<ref>{{cite web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|title=The Nobel Prize in Chemistry 1929|access-date=2007-01-28|archive-date=2006-08-27|archive-url=https://web.archive.org/web/20060827092714/http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|url-status=live}}</ref> U 1907. dobio je [[Nobelova nagrada za hemiju| Nobelovu nagradu za hemiju]], za svoja istraživanja i otkriće „fermentacije bez ćelija”. Godinu ranije, 1906. godine, istraživanja fermentacije etanola dovela su do ranog otkrića oksidiranog [[nikotinamid-adenin-dinukleotid]]a (NAD⁺).<ref>{{cite journal | first=A. | last=Harden |author2=Young, W.J. | title=The Alcoholic Ferment of Yeast-Juice | journal=Proceedings of the Royal Society of London | edition=Series B, Containing Papers of a Biological Character | volume=78 |date=October 1906 | pages=369–375 | issue=526| doi=10.1098/rspb.1906.0070 | doi-access=free }}</ref> == Upotreba == {{Glavni|Mikrobi u ljudskoj kulturi|Spisak mikroorganizama koji se koriste u pripremi hrane i pića}} [[File:Beer and bread.jpg|thumb|280px|[[Pivo]] i [[hljeb]] – dvije glavne primjene fermentacije u proizvodnji hrane.]] Nusproizvodi fermentacije hrane su [[alkohol]], [[organska kiselina| organske kiseline]] (koje djeluju kao konzervansi) i [[ugljik-dioksid]]; sve tri tvari našle su primjenu u ljudskoj upotrebi. Proizvodnja alkohola dovodi do pretvaranja voćnih sokova u [[vino]], [[žitarica]] u [[pivo]], te namirnica bogatih [[škrob]]om (poput [[krompir]]a) u žestoka alkoholna pića kao što su [[džin]] i [[votka]]. Proizvodnja ugljik-dioksida koristi se za dizanje tijesta pri pravljenju hljeba. Proizvodnja organskih kiselina koristi se za konzerviranje i obogaćivanje okusa povrća i mliječnih proizvoda.<ref name="HuiMeunier-Goddik2004">{{cite book |vauthors=Hui YH, Meunier-Goddik L, Josephsen J, Nip WK, Stanfield PS |title=Handbook of Food and Beverage Fermentation Technology |url=https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |year=2004 |publisher=CRC Press |isbn=978-0-8247-5122-7 |pages=27 and passim |access-date=2016-10-22 |archive-date=2023-03-17 |archive-url=https://web.archive.org/web/20230317112621/https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |url-status=live }}</ref> Fermentacija hrane ima pet glavnih svrha: obogaćivanje ishrane razvojem raznovrsnih okusa, aroma i tekstura u prehrambenim supstratima; konzerviranje značajnih količina hrane putem fermentacija [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], alkohola, [[sirćetna kiselina|sirćetne kiseline]] i [[alkali|alkalnih spojeva]]<ref>{{cite book|last1=Sarkar|first1=Prabir K.|last2=Nout|first2=M.J. Robert|title=Handbook of Indigenous Foods Involving Alkaline Fermentation|date=2014|publisher=CRC Press|isbn=978-1-4665-6530-2}}</ref> ; cilj je obogatiti prehrambene supstrate proteinima, esencijalnim aminokiselinama i [[vitamin]]ima, eliminisati antinutrijente te skratiti vrijeme kuhanja i smanjiti s tim povezanu potrošnju goriva.<ref name=Steinkraus>{{cite book |editor=Steinkraus, K.H. |date=1995 |title=Handbook of Indigenous Fermented Foods |publisher=Marcel Dekker}}</ref> Pića dobijena fermentacijom vjerovatno su se svuda povezivala sa ceremonijama i svečanostima. Određena saznanja o načinu njihove konzumacije u takvim prilikama proističu iz oblika posuda za piće i ostataka pronađenih u njima.<ref>{{Cite book |last=Moore |first=Katherine M |title=Routledge International Handbook of Food Studies |publisher=Routledge |year=2013 |isbn=978-0-415-78264-7 |editor-last=Albala |editor-first=Ken |location=Oxford & New York |page=78 |chapter=The archeology of food}}</ref> == Fermentisana hrana po regijama == [[File:Natto mixed.jpg|thumb|[[Nattō]], japanska fermentisana [[soja]] hrana napravljena korišćenjem vrste roda ''[[Bacillus]]'']] {{Glavni|Apisak fermentirane hrane}} * '''Širom svijeta''': [[alkohol]] ([[pivo]], [[vino]]), [[surče]], [[maslina|masline]], [[jogurt]], [[hljeb]], [[sir]] * '''Azija''' ** '''Istočna i Jugoistočna Azija''': [[amazake]], [[atchara]], [[belacan]], [[burong mangga]], [[com ruou]], [[doenjang]], [[douchi]], [[riblji umak]], [[Lahpet|lah pet]], [nogmba], [nogachi]| [[kombucha]], [[leppet-so]], [[narezushi]], [[miso]], [[nata de coco]], [[nattō]], [[ngapi]], [[oncom]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[ruou, nep]]], [[ruou, nep]]] [[soju]], [[soja sos]], [[smrdljivi tofu]], [[traka (fermentisana hrana)|traka]], [[tempeh]], [[tempoyak]], [[zha cai]] ** '''Srednja Azija''': [[kumis]], [[kefir]], [[shubat]], [[qatiq]] (jogurt) ** '''Južna Azija''': [[achaar (kiseli krastavčić)|achar]], [[appam]], [[Dosa (hrana)|dosa]], [[dhokla]], [[Jogurt|dahi]] ([[jogurt]]), [[idli]], [[mešani kiseli krastavci]]], [[)| (hrana)|sinki]], [[tongba]], [[paneer]] * '''Afrika''': [[garri]], [[injera]], [[laxoox]], [[mageu]], [[Ogi (ferment žitarica)|ogi]], [[ogiri]], [[iru (hrana)|iru]] * '''Amerika''': [[chicha]], [[čokolada]], [[vanilija]], [[ljući umak]], [[tepache]], [[tibicos]], [[pulque]], [[muktuk]], [[kiviak]], [[parakari]] * '''Bliski istok''': [[turšija]], [[boza]] * '''Evropa''': [[hljeb od kiselog tijesta]], [[vino od zohve]], [[kombuča]], [[ukiseljeno povrće]], [[rakfisk]], [[kiseli kupus]], [[kiseli krastavci]], [[surströmming]], [[medovina]], [[kvas]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pršut]], [[fermentisani mliječni proizvodi]] kao što su [[quark (sir)|quark]], [[kefir]], [[filmjölk]], [[crème fraîche]], [[smetana]], [[skyr]], [[rakı]], [[tupí]], [[żur]]. * '''[[Okeanija]] ''': [[poi]], [[kānga pirau]] ==Fermentisana hrana prema vrsti== {{glavni|Spisak fermentisane hrane}} <!--za hljeb, pogledajte odjeljak o proizvodima od žitarica ispod--> ===Grah i mahunarke=== [[Cheonggukjang]], [[doenjang]], [[douchi]], [[fermentisana sojina skuta]], [[miso]], [[natto]], [[sojin sos]], [[smrdljivi tofu]], [[tempeh]], oncom, pasta od soje, pekinško mlijeko od mungo graha, kinama, [[iru (hrana)|iru]], thua nao ===Žitarice=== [[File:BatterOnTheBrink.jpg|thumb|upright| Tijesto od pirinča i sočiva (''Vigna mungo'') pripremljeno i fermentirano za pečenje [[idli]]s i [[dosa (hrana)|dosa]]]] [[Amazake]], [[pivo]], [[hljeb]], [[choujiu]], [[gamju]], [[injera]], [[kvas]], [[makgeolli]], [[Murri (začin)|murri]], [[ogi (ferment žitarica,]|ogreju]] [[sikhye]], [[kiselo tijesto]], [[sowans]], [[vino od riže]], [[viski od slada]], [[zrnasti viski]], [[idli]], [[dosa (hrana)|dosa]], [[Bangla (piće)]], [[votka]], [[boza]]] ===Povrće=== [[Kimchi]], [[mješoviti kiseli krastavci]], [[kiseli kupus]], [[indijski kiseli krastavci]], [[gundruk]], [[tursu]] [[File:Cocoa farmer David Kebu Jnr holding fermenting cocoa beans. (10687048615).jpg|left|thumb| Fermentacija kakao-zrna]] ===Voće=== {{glavni|Proizvodnja piva|Proizvodnja vina}} [[Vino]], [[sirće]], [[jabukovača]], [[kruškovača]], [[brendi]], [[atchara]], [[nata de coco]], [[burong mangga]], [[asinan]], [[ukiseljeno povrće]], [[vişinată]], [[čokolada]], [[rakı]], [[aragh sagi]], [[chacha (brendi)|chacha]], [[tempoyak]] ===Med=== [[Medovina]], [[metheglin]], [[tej]] ===Mliječni proizvodi=== [[File:Clara Peeters - Still Life with Cheeses, Almonds and Pretzels.jpg|thumb|left| Sirevi u umjetnosti: ''[[Mrtva priroda sa sirevima, bademima i perecima]]'', [[Clara Peeters]], oko 1615.]] {{glavni|Mliječni proizvodi}} Neke vrste [[sir]]a, kao i [[kefir]], [[kumis]] (kobilje mlijeko), [[šubat]] (kamilje mlijeko), [[ajran]], te proizvodi od [[fermentisani mliječni proizvodi|fermentisanog mlijeka]] poput [[kvark (sir)|kvarka]], [[filmjölk|filmjölka]], [[crème fraîche|crème fraîchea]], [[smetana|smetane]], [[skyr|skyra]] i [[jogurt]]a. ===Riba=== {{glavni|Fermentirana riba}} [[Bagoong]], [[faseekh]], [[riblji sos]], [[Garum]], [[Hákarl]], [[jeotgal]], [[ngapi]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[rakfisk]], [[pasta od škampa]], [[surströmming]], [[shidal]] ===Meso=== {{Glavni|Fermentirano meso}} [[File:Chin som mok.JPG|thumb|upright|''Chin som mok'' je specijalitet sjevernog [[tajlandska kuhinja|Tajlanda]] koji se pravi od svinjetine (kože i mesa) umotane u listove banane i pečene na roštilju, nakon što je fermentisana sa ljepljivom rižom.]] [[Chorizo]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pepperoni]], [[nem chua]], [[som moo]], [[saucisson]], [[fermentisana kobasica]] ===Čaj=== [[Pu-erh čaj]], [[Kombuha]], [[Lahpet]], [[Goishicha]] ==Rizici== {{Glavni|Ukiseljavanje#Mogući zdravstveni rizici kod ukiseljenog povrća}} [[Sterilizacija (mikrobiologija)|Sterilizacija]] je važan faktor koji treba uzeti u obzir tokom fermentacije hrane. Nepotpuno uklanjanje [[mikrob|mikroba]] sa opreme i posuda za skladištenje može dovesti do razmnožavanja štetnih organizama unutar fermentirane smjese, čime se potencijalno povećava rizik od bolesti koje se prenose hranom, poput [[botulizam|botulizma]]. Međutim, do pojave botulizma u fermentisanom povrću dolazi samo ako ono nije pravilno konzervirano. Pojava neprijatnih mirisa i promjena boje mogu ukazivati na to da su u hranu dospjele štetne bakterije. Na Aljasci se od 1985. godine bilježi stalan porast slučajeva botulizma.<ref name="Alaska">{{cite web |url=http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |title=Why does Alaska have more botulism |publisher=Centers for Disease Control and Prevention (U.S. federal agency) |access-date=18 July 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20060807175105/http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |archive-date=7 August 2006 }}</ref> U ovoj saveznoj državi SAD-a bilježi se više slučajeva botulizma nego u bilo kojoj drugoj. Uzrok tome je tradicionalna praksa starosjedilaca Aljaske da ostave životinjske proizvode – poput cijelih riba, ribljih glava, dijelova morža, morskog lava i kitovih peraja, dabrovih repova, tuljanovog ulja i ptica – da fermentiraju tokom dužeg vremenskog perioda prije konzumacije. Rizik se povećava kada se za tu svrhu koristi plastična posuda umjesto tradicionalne metode jame obložene travom, jer bakterija ''[[Clostridium botulinum]]'' buja u anaerobnim uslovima koji nastaju uslijed hermetičkog zatvaranja u plastiku.<ref name="Alaska" /> Istraživanja su pokazala da fermentirana hrana sadrži kancerogeni nusproizvod – etil-karbamat ([[uretan]]).<ref>{{cite web |url=https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |title=New Link Between Wine, Fermented Food And Cancer |publisher=ScienceDaily |access-date=10 October 2012 |archive-date=11 March 2007 |archive-url=https://web.archive.org/web/20070311224752/https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |url-status=live }}</ref> Pregled postojećih studija provedenih širom Azije 2009. godine zaključio je da redovna konzumacija ukiseljenog povrća otprilike udvostručuje rizik od nastanka [[rak jednjaka|karcinoma pločastih ćelija jednjaka]].<ref>{{cite web |url=http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |title=The WHO Says Cellphones—and Pickles—May Cause Cancer |date=June 2011 |publisher=Slate |access-date=10 October 2012 |archive-date=29 September 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20110929095044/http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |url-status=live }}</ref> == Također pogledajte== * [[Omekšavanje plodova (gnjiljenje plodova)]] * [[Salamurenje]] * [[Kukuruzna snijet]] * [[Konzerviranje (prerada hrane)]] * [[Fermentacija u vinarstvu]] * [[Vrenjača]] * [[Mikrobiologija hrane]] * [[Industrijska fermentacija]] * [[Industrijska mikrobiologija]] * [[Mliječnokiselinske bakterije]] * [[Fermentacija mliječne kiseline]] * [[Ukiseljavanje]] * [[Simbiotska fermentacija]] * [[Kvasac u vinarstvu]] == Reference == {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== *[http://www.scienceaid.co.uk/biology/microorganisms/fermentation.html Science aid: Fermentation - Process and uses of fermentation] *[http://www.fao.org/docrep/x2184e/x2184e00.htm Fermented cereals. A global perspective - FAO 1999] {{Tehnike kuhanja}} {{Konzerviranje hrane}} {{Biljna ishrana}} {{Authority control}} {{Portal|Biologija|Fermentacija}} [[Kategorija:Fermentacija u preradi hrane| ]] [[Kategorija:Ishrana]] [[Kategorija:Biologija i kultura]] [[Kategorija:Proizvodnja hranw]] [[Kategorija:Kineski izumi]] [[Kategorija:Kulinarska terminologija]] [[Kategorija:Fermentacija]] [[Kategorija:Nauka o hrani]] [[Kategorija:Metabolizam]] [[Kategorija:Mikologija]] tino0i7e29iclbnm0m6mbpmo628pwcf 3934689 3934645 2026-10-10T10:45:30Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[Fermentacija u preradi hrane]] na [[Wikipedia:Igralište/Fermentacija u preradi hrane]] bez ostavljanja preusmjerenja 3934587 wikitext text/x-wiki [[File:Tomb of Nakht (13).jpg|thumb|upright=1.45|[[Grožđe]] koje se [[gaženje grožđa|gazi]] radi cijeđenja soka i prerade u vino u posudama za skladištenje. Grobnica [[Nakht]]a, [[18. dinastija]], [[Teba (Egipat)|Teba]], [[Drevni Egipat]].]] [[File:Sourdough starter.jpg|thumb|alt=Pogled odozgo na starter za kiselo tijesto]] U [[ishrana|preradi hrane]], '''[[fermentacija]]''' je proces pretvaranja [[ugljikohidrat]]a u [[alkohol]] ili [[organski spoj|organske]] kiseline pomoću [[mikroorganizam|mikroorganizama]] — [[kvasci|kvasaca]] ili [[bakterija]] — bez upotrebe oksidacijskog sredstva u toj reakciji. [[Fermentacija]] obično podrazumijeva da je poželjno djelovanje [[mikroorganizam]]a.<ref>{{cite book |last1=Baumgarthuber |first1=Christine |title=Fermented Foods: The History and Science of a Microbiological Wonder |date=2021 |publisher=Reaktion Books |location=London |isbn=978-1-78914-376-8}}</ref> Nauka o fermentaciji naziva se [[zimologija]] ili zimurgija. Izraz "fermentacija" ponekad se posebno odnosi na hemijsku pretvorbu [[šećer]]a u [[etanol]], pri čemu nastaju alkoholna pića poput [[vino|vina]], [[pivo|piva]] i jabukovače. Međutim, slični procesi odvijaju se i prilikom dizanja tijesta za hljeb (uz oslobađanje CO₂, djelovanjem kvasca), kao i kod konzerviranja kisele hrane uz proizvodnju [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], naprimjer kod kiselog kupusa i [[jogurt]]a. Ostale široko rasprostranjene fermentisane namirnice uključuju sirće, [[maslina|masline]] i [[sir]]. Hrana pripremljena fermentacijom, koja je karakteristična za određena područja, može se također praviti od [[grah]]a, [[žitarica]], [[povrće|povrća]], [[voće|voća]], [[med]]a, mliječnih proizvoda i [[ribe]]. ==Historija i prahistorija== [[File:Conical loaves of bread, Gebelein, 5th Dynasty c 2400 BC.jpg|thumb|Konične vekne hljeba ostavljene kao grobni prilozi, postavljene na isti način kao u Velikoj grobnici u Gebeleinu (Egipat), u periodu 2435–2305. p. n. e.]] {{Glavni|Historija biohemije|Historija hljeba|Historija mikrobiologije}} === Proizvodnja piva i vina === {{Glavni|Proizvodnja piva|Historija vina}} {{Glavni|Historija piva}} Prirodna fermentacija prethodi ljudskoj historiji. Ljudi od davnina koriste fermentaciju, a taj proces su najvjerovatnije otkrili slučajno. Kako bi sačuvali višak hrane, ljudi su namirnice odlagali u posude koje su kasnije vjerovatno zaboravljali, a tokom vremena u njima su se počeli razvijati [[kvasci]] i [[bakterije]].<ref>{{Cite web |title=A "Short" History of Fermentation |url=https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |archive-url=https://web.archive.org/web/20220703025204/https://www.gesundheitfermentations.com/fermented-foods-a-short-history#:~:text=The%20fermentation%20of%20milk%20started,in%20Sweden,%20around%207,000%20B.C.&text=All%20of%20us%20drink%20or%20consume%20fermented%20products. |url-status=usurped |archive-date=July 3, 2022 |access-date=2024-12-04 |website=Sauerpower |language=en}}</ref> Najraniji arheološki dokaz fermentacije su ostaci piva stari 13.000 godina, konzistencije kaše, pronađeni u pećini u blizini Haife u [[Izrael]]u.<ref>{{cite web |title='World's oldest brewery' found in a cave in Israel, researchers claim. |url=https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |publisher=British Broadcasting Corporation |access-date=15 September 2018 |date=15 September 2018 |archive-date=8 August 2019 |archive-url=https://web.archive.org/web/20190808201907/https://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-45534133 |url-status=live }}</ref> Još jedno rano alkoholno piće, spravljeno od voća, riže i meda, potiče iz perioda između 7000. i 6600. godine p. n. e., iz [[neolit]]skog kineskog sela [[Jiahu]].<ref name="mcgovern">{{Cite journal | last1=McGovern | first1=P. E. | last2=Zhang | first2=J. | last3=Tang | first3=J. | last4=Zhang | first4=Z. | last5=Hall | first5=G. R. | last6=Moreau | first6=R. A. | last7=Nunez | first7=A. | last8=Butrym | first8=E. D. | last9=Richards | first9=M. P. | last10=Wang | first10=C. -S. | last11=Cheng | first11=G. | last12=Zhao | first12=Z. | last13=Wang | first13=C. | title=Fermented beverages of pre- and proto-historic China | doi=10.1073/pnas.0407921102 | journal=Proceedings of the National Academy of Sciences | volume=101 | issue=51 | pages=17593–17598 | year=2004 | pmid= 15590771| pmc=539767| bibcode=2004PNAS..10117593M | doi-access=free }}</ref> Proizvodnja vina datira iz perioda oko 6000. godine p.n.e. u [[Gruzija| Gruziji]], na području [[Kavkaz]]a.<ref name="Ref1">{{cite web |url=http://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |title=8,000-year-old wine unearthed in Georgia |access-date=2007-01-28 |date=2003-12-28 |work=The Independent |archive-date=2019-10-09 |archive-url=https://web.archive.org/web/20191009111003/https://www.stonepages.com/news/archives/000498.html |url-status=live }}</ref> Posude stare sedam hiljada godina, koje sadrže ostatke vina i trenutno su izložene na Univerzitetu u Pensilvaniji, iskopane su na planini Zagros u [[Iran]]u.<ref name="Ref2">{{cite web |url=http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |title=Now on display ... world's oldest known wine jar |access-date=2007-01-28 |archive-date=2012-08-26 |archive-url=https://web.archive.org/web/20120826123906/http://www.penn.museum/blog/collection/125th-anniversary-object-of-the-day/7000-year-old-wine-jar-object-of-the-day-24/ |url-status=live }}</ref> Postoje snažni dokazi da su ljudi proizvodili [[alkohol]]na pića fermentacijom u [[Babilon]]u (oko 3000. godine p. n. e.),<ref name="FAO">{{cite web |url=http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |title=Fermented fruits and vegetables. A global perspective |access-date=2007-01-28 |work=FAO Agricultural Services Bulletins - 134|archive-url=https://web.archive.org/web/20070119162605/http://www.fao.org/docrep/x0560e/x0560e05.htm |archive-date=January 19, 2007}}</ref> [[drevni Egipat|drevnom Egiptu]] (oko 3150. godine prije nove ere),<ref name="Cavalieri">{{cite journal |last=Cavalieri |first=D. |author2=McGovern P.E. |author3=Hartl D.L. |author4=Mortimer R. |author5=Polsinelli M. |year=2003 |title=Evidence for S. cerevisiae fermentation in ancient wine. |journal=Journal of Molecular Evolution |volume=57 |issue=Suppl 1 |pages=S226–32 |id=15008419 |url=http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |access-date=2007-01-28|doi=10.1007/s00239-003-0031-2 |pmid=15008419 |archive-url=https://web.archive.org/web/20061209165920/http://www.oeb.harvard.edu/hartl/lab/publications/pdfs/Cavalieri-03-JME.pdf |archive-date=December 9, 2006 |bibcode=2003JMolE..57S.226C |s2cid=7914033 }}</ref> [[Meksiko|Meksiku]] prije dolaska Španaca (oko 2000. p. n. e.),<ref name="FAO" /> and [[Sudan]] (ca. 1500 BC).<ref name="Dirar">{{cite book |author=Dirar, H. |date=1993 |title=The Indigenous Fermented Foods of the Sudan: A Study in African Food and Nutrition |publisher=CAB International}}</ref> === Otkriće uloge kvasca === Francuski hemičar [[Louis Pasteur]] utemeljio je [[zimologija|zimologiju]] 1856. godine, kada je povezao kvasac s procesom fermentacije.<ref>{{cite web|title=Fermentation |url=http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20120530081705/http://www.coe.uga.edu/ttie/documents/biotech.pdf |archive-date=2012-05-30 }}</ref> Proučavajući pretvorbu šećera u [[alkohol]] pomoću [[kvasac|kvasca]], Pasteur je zaključio da je fermentacija katalizirana vitalnom silom, nazvanom "[[Vitalizam|fermenti]]", unutar ćelija kvasca. Smatralo se da "fermenti" funkcionišu samo unutar živih organizama. Pasteur je napisao da je "Alkoholna fermentacija čin povezan sa životom i organizacijom ćelija kvasca, a ne sa smrću ili truljenjem ćelija."<ref>{{cite journal |author=Dubos, J. |year= 1951 |title= Louis Pasteur: Free Lance of Science, Gollancz. Quoted in Manchester K. L. (1995) Louis Pasteur (1822–1895)--chance and the prepared mind |journal=Trends in Biotechnology |volume=13 |issue=12 |pages=511–515 |pmid=8595136 |doi=10.1016/S0167-7799(00)89014-9}}</ref> === "Fermentacija bez ćelija" === Ipak, bilo je poznato da žive [[ćelija (biologija)|ćelije]] kvasca nisu neophodne za fermentaciju. Godine 1897. njemački hemičar i zimolog [[Eduard Buchner]] sa Univerziteta Humboldt u [[Berlin]]u otkrio je da dolazi do fermentacije šećera čak i kada u smjesi nije bilo živih ćelija kvasca,<ref>{{Cite web |url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |title=Nobel Laureate Biography of Eduard Buchner |access-date=2009-08-26 |archive-date=2016-06-29 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160629093844/http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1907/buchner-bio.html |url-status=live }}</ref> pomoću enzimskog kompleksa koji luči kvasac, a koji je on nazvao „[[zimaza]]”.<ref>{{cite web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|title=The Nobel Prize in Chemistry 1929|access-date=2007-01-28|archive-date=2006-08-27|archive-url=https://web.archive.org/web/20060827092714/http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html|url-status=live}}</ref> U 1907. dobio je [[Nobelova nagrada za hemiju| Nobelovu nagradu za hemiju]], za svoja istraživanja i otkriće „fermentacije bez ćelija”. Godinu ranije, 1906. godine, istraživanja fermentacije etanola dovela su do ranog otkrića oksidiranog [[nikotinamid-adenin-dinukleotid]]a (NAD⁺).<ref>{{cite journal | first=A. | last=Harden |author2=Young, W.J. | title=The Alcoholic Ferment of Yeast-Juice | journal=Proceedings of the Royal Society of London | edition=Series B, Containing Papers of a Biological Character | volume=78 |date=October 1906 | pages=369–375 | issue=526| doi=10.1098/rspb.1906.0070 | doi-access=free }}</ref> == Upotreba == {{Glavni|Mikrobi u ljudskoj kulturi|Spisak mikroorganizama koji se koriste u pripremi hrane i pića}} [[File:Beer and bread.jpg|thumb|280px|[[Pivo]] i [[hljeb]] – dvije glavne primjene fermentacije u proizvodnji hrane.]] Nusproizvodi fermentacije hrane su [[alkohol]], [[organska kiselina| organske kiseline]] (koje djeluju kao konzervansi) i [[ugljik-dioksid]]; sve tri tvari našle su primjenu u ljudskoj upotrebi. Proizvodnja alkohola dovodi do pretvaranja voćnih sokova u [[vino]], [[žitarica]] u [[pivo]], te namirnica bogatih [[škrob]]om (poput [[krompir]]a) u žestoka alkoholna pića kao što su [[džin]] i [[votka]]. Proizvodnja ugljik-dioksida koristi se za dizanje tijesta pri pravljenju hljeba. Proizvodnja organskih kiselina koristi se za konzerviranje i obogaćivanje okusa povrća i mliječnih proizvoda.<ref name="HuiMeunier-Goddik2004">{{cite book |vauthors=Hui YH, Meunier-Goddik L, Josephsen J, Nip WK, Stanfield PS |title=Handbook of Food and Beverage Fermentation Technology |url=https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |year=2004 |publisher=CRC Press |isbn=978-0-8247-5122-7 |pages=27 and passim |access-date=2016-10-22 |archive-date=2023-03-17 |archive-url=https://web.archive.org/web/20230317112621/https://books.google.com/books?id=PC_O7u1NPZEC&pg=PA27 |url-status=live }}</ref> Fermentacija hrane ima pet glavnih svrha: obogaćivanje ishrane razvojem raznovrsnih okusa, aroma i tekstura u prehrambenim supstratima; konzerviranje značajnih količina hrane putem fermentacija [[mliječna kiselina|mliječne kiseline]], alkohola, [[sirćetna kiselina|sirćetne kiseline]] i [[alkali|alkalnih spojeva]]<ref>{{cite book|last1=Sarkar|first1=Prabir K.|last2=Nout|first2=M.J. Robert|title=Handbook of Indigenous Foods Involving Alkaline Fermentation|date=2014|publisher=CRC Press|isbn=978-1-4665-6530-2}}</ref> ; cilj je obogatiti prehrambene supstrate proteinima, esencijalnim aminokiselinama i [[vitamin]]ima, eliminisati antinutrijente te skratiti vrijeme kuhanja i smanjiti s tim povezanu potrošnju goriva.<ref name=Steinkraus>{{cite book |editor=Steinkraus, K.H. |date=1995 |title=Handbook of Indigenous Fermented Foods |publisher=Marcel Dekker}}</ref> Pića dobijena fermentacijom vjerovatno su se svuda povezivala sa ceremonijama i svečanostima. Određena saznanja o načinu njihove konzumacije u takvim prilikama proističu iz oblika posuda za piće i ostataka pronađenih u njima.<ref>{{Cite book |last=Moore |first=Katherine M |title=Routledge International Handbook of Food Studies |publisher=Routledge |year=2013 |isbn=978-0-415-78264-7 |editor-last=Albala |editor-first=Ken |location=Oxford & New York |page=78 |chapter=The archeology of food}}</ref> == Fermentisana hrana po regijama == [[File:Natto mixed.jpg|thumb|[[Nattō]], japanska fermentisana [[soja]] hrana napravljena korišćenjem vrste roda ''[[Bacillus]]'']] {{Glavni|Apisak fermentirane hrane}} * '''Širom svijeta''': [[alkohol]] ([[pivo]], [[vino]]), [[surče]], [[maslina|masline]], [[jogurt]], [[hljeb]], [[sir]] * '''Azija''' ** '''Istočna i Jugoistočna Azija''': [[amazake]], [[atchara]], [[belacan]], [[burong mangga]], [[com ruou]], [[doenjang]], [[douchi]], [[riblji umak]], [[Lahpet|lah pet]], [nogmba], [nogachi]| [[kombucha]], [[leppet-so]], [[narezushi]], [[miso]], [[nata de coco]], [[nattō]], [[ngapi]], [[oncom]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[ruou, nep]]], [[ruou, nep]]] [[soju]], [[soja sos]], [[smrdljivi tofu]], [[traka (fermentisana hrana)|traka]], [[tempeh]], [[tempoyak]], [[zha cai]] ** '''Srednja Azija''': [[kumis]], [[kefir]], [[shubat]], [[qatiq]] (jogurt) ** '''Južna Azija''': [[achaar (kiseli krastavčić)|achar]], [[appam]], [[Dosa (hrana)|dosa]], [[dhokla]], [[Jogurt|dahi]] ([[jogurt]]), [[idli]], [[mešani kiseli krastavci]]], [[)| (hrana)|sinki]], [[tongba]], [[paneer]] * '''Afrika''': [[garri]], [[injera]], [[laxoox]], [[mageu]], [[Ogi (ferment žitarica)|ogi]], [[ogiri]], [[iru (hrana)|iru]] * '''Amerika''': [[chicha]], [[čokolada]], [[vanilija]], [[ljući umak]], [[tepache]], [[tibicos]], [[pulque]], [[muktuk]], [[kiviak]], [[parakari]] * '''Bliski istok''': [[turšija]], [[boza]] * '''Evropa''': [[hljeb od kiselog tijesta]], [[vino od zohve]], [[kombuča]], [[ukiseljeno povrće]], [[rakfisk]], [[kiseli kupus]], [[kiseli krastavci]], [[surströmming]], [[medovina]], [[kvas]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pršut]], [[fermentisani mliječni proizvodi]] kao što su [[quark (sir)|quark]], [[kefir]], [[filmjölk]], [[crème fraîche]], [[smetana]], [[skyr]], [[rakı]], [[tupí]], [[żur]]. * '''[[Okeanija]] ''': [[poi]], [[kānga pirau]] ==Fermentisana hrana prema vrsti== {{glavni|Spisak fermentisane hrane}} <!--za hljeb, pogledajte odjeljak o proizvodima od žitarica ispod--> ===Grah i mahunarke=== [[Cheonggukjang]], [[doenjang]], [[douchi]], [[fermentisana sojina skuta]], [[miso]], [[natto]], [[sojin sos]], [[smrdljivi tofu]], [[tempeh]], oncom, pasta od soje, pekinško mlijeko od mungo graha, kinama, [[iru (hrana)|iru]], thua nao ===Žitarice=== [[File:BatterOnTheBrink.jpg|thumb|upright| Tijesto od pirinča i sočiva (''Vigna mungo'') pripremljeno i fermentirano za pečenje [[idli]]s i [[dosa (hrana)|dosa]]]] [[Amazake]], [[pivo]], [[hljeb]], [[choujiu]], [[gamju]], [[injera]], [[kvas]], [[makgeolli]], [[Murri (začin)|murri]], [[ogi (ferment žitarica,]|ogreju]] [[sikhye]], [[kiselo tijesto]], [[sowans]], [[vino od riže]], [[viski od slada]], [[zrnasti viski]], [[idli]], [[dosa (hrana)|dosa]], [[Bangla (piće)]], [[votka]], [[boza]]] ===Povrće=== [[Kimchi]], [[mješoviti kiseli krastavci]], [[kiseli kupus]], [[indijski kiseli krastavci]], [[gundruk]], [[tursu]] [[File:Cocoa farmer David Kebu Jnr holding fermenting cocoa beans. (10687048615).jpg|left|thumb| Fermentacija kakao-zrna]] ===Voće=== {{glavni|Proizvodnja piva|Proizvodnja vina}} [[Vino]], [[sirće]], [[jabukovača]], [[kruškovača]], [[brendi]], [[atchara]], [[nata de coco]], [[burong mangga]], [[asinan]], [[ukiseljeno povrće]], [[vişinată]], [[čokolada]], [[rakı]], [[aragh sagi]], [[chacha (brendi)|chacha]], [[tempoyak]] ===Med=== [[Medovina]], [[metheglin]], [[tej]] ===Mliječni proizvodi=== [[File:Clara Peeters - Still Life with Cheeses, Almonds and Pretzels.jpg|thumb|left| Sirevi u umjetnosti: ''[[Mrtva priroda sa sirevima, bademima i perecima]]'', [[Clara Peeters]], oko 1615.]] {{glavni|Mliječni proizvodi}} Neke vrste [[sir]]a, kao i [[kefir]], [[kumis]] (kobilje mlijeko), [[šubat]] (kamilje mlijeko), [[ajran]], te proizvodi od [[fermentisani mliječni proizvodi|fermentisanog mlijeka]] poput [[kvark (sir)|kvarka]], [[filmjölk|filmjölka]], [[crème fraîche|crème fraîchea]], [[smetana|smetane]], [[skyr|skyra]] i [[jogurt]]a. ===Riba=== {{glavni|Fermentirana riba}} [[Bagoong]], [[faseekh]], [[riblji sos]], [[Garum]], [[Hákarl]], [[jeotgal]], [[ngapi]], [[padaek]], [[pla ra]], [[prahok]], [[rakfisk]], [[pasta od škampa]], [[surströmming]], [[shidal]] ===Meso=== {{Glavni|Fermentirano meso}} [[File:Chin som mok.JPG|thumb|upright|''Chin som mok'' je specijalitet sjevernog [[tajlandska kuhinja|Tajlanda]] koji se pravi od svinjetine (kože i mesa) umotane u listove banane i pečene na roštilju, nakon što je fermentisana sa ljepljivom rižom.]] [[Chorizo]], [[salama]], [[sudžuk]], [[pepperoni]], [[nem chua]], [[som moo]], [[saucisson]], [[fermentisana kobasica]] ===Čaj=== [[Pu-erh čaj]], [[Kombuha]], [[Lahpet]], [[Goishicha]] ==Rizici== {{Glavni|Ukiseljavanje#Mogući zdravstveni rizici kod ukiseljenog povrća}} [[Sterilizacija (mikrobiologija)|Sterilizacija]] je važan faktor koji treba uzeti u obzir tokom fermentacije hrane. Nepotpuno uklanjanje [[mikrob|mikroba]] sa opreme i posuda za skladištenje može dovesti do razmnožavanja štetnih organizama unutar fermentirane smjese, čime se potencijalno povećava rizik od bolesti koje se prenose hranom, poput [[botulizam|botulizma]]. Međutim, do pojave botulizma u fermentisanom povrću dolazi samo ako ono nije pravilno konzervirano. Pojava neprijatnih mirisa i promjena boje mogu ukazivati na to da su u hranu dospjele štetne bakterije. Na Aljasci se od 1985. godine bilježi stalan porast slučajeva botulizma.<ref name="Alaska">{{cite web |url=http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |title=Why does Alaska have more botulism |publisher=Centers for Disease Control and Prevention (U.S. federal agency) |access-date=18 July 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20060807175105/http://www.phppo.cdc.gov/phtn/botulism/alaska/alaska.asp |archive-date=7 August 2006 }}</ref> U ovoj saveznoj državi SAD-a bilježi se više slučajeva botulizma nego u bilo kojoj drugoj. Uzrok tome je tradicionalna praksa starosjedilaca Aljaske da ostave životinjske proizvode – poput cijelih riba, ribljih glava, dijelova morža, morskog lava i kitovih peraja, dabrovih repova, tuljanovog ulja i ptica – da fermentiraju tokom dužeg vremenskog perioda prije konzumacije. Rizik se povećava kada se za tu svrhu koristi plastična posuda umjesto tradicionalne metode jame obložene travom, jer bakterija ''[[Clostridium botulinum]]'' buja u anaerobnim uslovima koji nastaju uslijed hermetičkog zatvaranja u plastiku.<ref name="Alaska" /> Istraživanja su pokazala da fermentirana hrana sadrži kancerogeni nusproizvod – etil-karbamat ([[uretan]]).<ref>{{cite web |url=https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |title=New Link Between Wine, Fermented Food And Cancer |publisher=ScienceDaily |access-date=10 October 2012 |archive-date=11 March 2007 |archive-url=https://web.archive.org/web/20070311224752/https://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070307152917.htm |url-status=live }}</ref> Pregled postojećih studija provedenih širom Azije 2009. godine zaključio je da redovna konzumacija ukiseljenog povrća otprilike udvostručuje rizik od nastanka [[rak jednjaka|karcinoma pločastih ćelija jednjaka]].<ref>{{cite web |url=http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |title=The WHO Says Cellphones—and Pickles—May Cause Cancer |date=June 2011 |publisher=Slate |access-date=10 October 2012 |archive-date=29 September 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20110929095044/http://www.slate.com/articles/news_and_politics/explainer/2011/06/the_who_says_cellphonesand_picklesmay_cause_cancer.html |url-status=live }}</ref> == Također pogledajte== * [[Omekšavanje plodova (gnjiljenje plodova)]] * [[Salamurenje]] * [[Kukuruzna snijet]] * [[Konzerviranje (prerada hrane)]] * [[Fermentacija u vinarstvu]] * [[Vrenjača]] * [[Mikrobiologija hrane]] * [[Industrijska fermentacija]] * [[Industrijska mikrobiologija]] * [[Mliječnokiselinske bakterije]] * [[Fermentacija mliječne kiseline]] * [[Ukiseljavanje]] * [[Simbiotska fermentacija]] * [[Kvasac u vinarstvu]] == Reference == {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== *[http://www.scienceaid.co.uk/biology/microorganisms/fermentation.html Science aid: Fermentation - Process and uses of fermentation] *[http://www.fao.org/docrep/x2184e/x2184e00.htm Fermented cereals. A global perspective - FAO 1999] {{Tehnike kuhanja}} {{Konzerviranje hrane}} {{Biljna ishrana}} {{Authority control}} {{Portal|Biologija|Fermentacija}} [[Kategorija:Fermentacija u preradi hrane| ]] [[Kategorija:Ishrana]] [[Kategorija:Biologija i kultura]] [[Kategorija:Proizvodnja hranw]] [[Kategorija:Kineski izumi]] [[Kategorija:Kulinarska terminologija]] [[Kategorija:Fermentacija]] [[Kategorija:Nauka o hrani]] [[Kategorija:Metabolizam]] [[Kategorija:Mikologija]] tino0i7e29iclbnm0m6mbpmo628pwcf 0 538566 3934594 2026-10-09T15:27:52Z Okto-bos 186659 Nova stranica: {{Infokutija zdravstveno stanje | ime =Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija | sinonimi =[[Porodična benigna hipokalcjiurijska hiperkalcemija]] | slika =Hypercalcemia (Infantile) with Mental Retardation 5.jpg | opis_slike = Dojenačka hiperkalcemija (s mentalnom zaostalošću) | specijalnost = [[Endokrinologija]], [[medicinska genetika]] | simptomi =Visok nivo kalcija u krvi, a niska količina kalcija koja se izlučuje... 3934594 wikitext text/x-wiki {{Infokutija zdravstveno stanje | ime =Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija | sinonimi =[[Porodična benigna hipokalcjiurijska hiperkalcemija]] | slika =Hypercalcemia (Infantile) with Mental Retardation 5.jpg | opis_slike = Dojenačka hiperkalcemija (s mentalnom zaostalošću) | specijalnost = [[Endokrinologija]], [[medicinska genetika]] | simptomi =Visok nivo kalcija u krvi, a niska količina kalcija koja se izlučuje urinom, hipermagnezemija, nivo paratireoidnog hormona u gornjoj granici normale ili blago povišen | komplikacije =Moguć [[hiperparatireoidizam]] | pojava =Od rođenja | trajanje =Doživitno | vrste =Metabolička i genetička | uzroci = Metabolički i/ili genetički | rizici = | dijagnoza =Klinička | diferencijalna_dijagnoza =[[Hiperkalcemija]] | prevencija =Nema | liječenje = Općenito nije potrebno liječenje, jer su [[metabolizam kostiju|demineralizacija kostiju]] i [[bubrežni kamenac|bubrežni kamenci]] relativno rijetki kod ovog stanja | lijek = | prognoza =Uz pslijativnu njegu, povoljna | frekvencija =Rijetka pojava | smrtnost = }} '''Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija''' ('''FHH''') je [[nasljedni poremećaj]] koji može uzrokovati [[hiperkalcemija|hiperkalcemiju]] – nivo [[kalcij u serumu|kalcija u serumu]] koji je obično iznad 10,2&nbsp;mg/dL; iako je rijetka pojava.<ref>{{Cite journal |last1=Bletsis |first1=Panagiotis |last2=Metzger |first2=Rosemarie |last3=Nelson |first3=J. Alex |last4=Gasparini |first4=Justin |last5=Alsayed |first5=Mahmoud |last6=Milas |first6=Mira |date=2022-05-17 |title=A Novel Missense CASR Gene Sequence Variation Resulting in Familial Hypocalciuric Hypercalcemia |url=https://www.aaceclinicalcasereports.com/article/S2376-0605(22)00037-2/abstract |journal=AACE Clinical Case Reports |volume=8 |issue=5 |pages=194–198 |language=English |doi=10.1016/j.aace.2022.05.002 |doi-access=free|s2cid=248872794 |issn=2376-0605|pmc=9508602 }}</ref> Poznata je i kao '''porodična benigna hipokalcjiuriska hiperkalcemija''' ('''FBHH'''), pri čemu obično postoji porodična anamneza blage hiperkalcemije, omjer kalcija i kreatinina u urinu manji od 0,01, te izlučivanje kalcija urinom manje od 200 mg/dan (hipokalciurija). ==Znaci i simptomi== Većina slučajeva porodične hipokalciurijske hiperkalcemije je asimptomska. Laboratorijski znakovi FHH uključuju: * Visok nivo kalcija u krvi (hiperkalcemija) * Niska količina kalcija koja se izlučuje urinom (stopa izlučivanja Ca < 0,02 mmol/L) * Visok nivo magnezija u krvi (hipermagnezemija) * Nivo paratireoidnog hormona u gornjoj granici normale ili blago povišen ==Uzroci== Tipovi uključuju: {| class="wikitable" |- ! Ime ! [[OMIM]] ! [[genski lokus|Lokus]] ! [[Gen]] |- | HHC1 | {{OMIM|145980||none}} | 3q13.3-q21 | [[Receptor osjetljiv na kalcij|CaSR]] |- | HHC2 | {{OMIM|145981||none}} | 19p13.3 | ? |- | HHC3 | {{OMIM|600740||none}} | 19q13<ref name="pmid9915958">{{cite journal |vauthors=Lloyd SE, Pannett AA, Dixon PH, Whyte MP, Thakker RV |author5-link=Rajesh Thakker |title=Localization of familial benign hypercalcemia, Oklahoma variant (FBHOk), to chromosome 19q13 |journal=Am. J. Hum. Genet. |volume=64 |issue=1 |pages=189–95 |date=January 1999 |pmid=9915958 |pmc=1377717 |doi=10.1086/302202 }}</ref> | ? |} ==Patogeneza== Većina slučajeva FHH povezana je s [[mutacija]]ma gubitka funkcije u genu [[receptor osjetljivosti na kalcij]] (CaSR),<ref name="urlA Practical Approach to Hypercalcemia - May 1, 2003 - American Family Physician">{{cite journal |url=http://www.aafp.org/afp/20030501/1959.html |title=A Practical Approach to Hypercalcemia - May 1, 2003 - American Family Physician |journal=American Family Physician |volume=67 |issue=9 |pages=1959–1966 |access-date=2009-03-29 |date=May 2003 |last1=Schade |first1=David S. |last2=Carroll |first2=Mary F. |archive-date=2008-05-14 |archive-url=https://web.archive.org/web/20080514070707/http://www.aafp.org/afp/20030501/1959.html |url-status=dead }}</ref> eksprimiran u tkivu [[paratireoidna žlijezda|paratireoidne žlijezde]] i [[bubreg]]a. Ove mutacije smanjuju osjetljivost receptora na kalcij, što rezultira smanjenom stimulacijom receptora pri normalnim nivoima kalcija u serumu. Kao rezultat toga, inhibicija oslobađanja [[paratireoidni hormon|paratireoidnog hormona]] ne događa se sve dok se ne postignu viši nivoi kalcija u serumu, stvarajući novu ravnotežu. Ovo je suprotno od onoga što se događa sa CaSR senzibilizatorom, [[cinakalcet]]om. Funkcionalno, paratireoidni hormon (PTH) povećava resorpciju kalcija iz kostiju i povećava izlučivanje fosfata iz bubrega, što povećava kalcij u [[krvni serum|serumu]] i smanjuje [[fosfat]]e u serumu. Međutim, osobe sa FHH obično imaju normalne nivoe PTH, jer se održava normalna [[homeostaza]] kalcija, iako na višoj zadanoj tački ravnoteže. Kao posljedica toga, ove osobe nisu izložene povećanom riziku od komplikacija [[hiperparatireoidizam|hiperparatireoidizma]]. Drugi oblik je povezan sa mutiranim q krakom [[hromosomom 3|hromosomoma 3]].<ref name="pmid1302026">{{cite journal |vauthors=Chou YH, Brown EM, Levi T, etal |title=The gene responsible for familial hypocalciuric hypercalcemia maps to chromosome 3q in four unrelated families |journal=Nat. Genet. |volume=1 |issue=4 |pages=295–300 |date=July 1992 |pmid=1302026 |doi=10.1038/ng0792-295}}</ref> ===Funkcije receptora koji detektuje kalcij=== * [[Paratireoidna žlijezda]]: posreduje u mehanizmima negativne povratne sprege vezanim za lučenje [[paratireoidni hormon|PTH-a]]. Kod zdravih osoba, lučenje PTH-a se smanjuje s porastom nivoa kalcija u krvi. Poremećaji gubitka funkcije CaSR-a na ovom mjestu uzrokuju hiperkalcemiju. * [[Bubrezi]]: posreduju u mehanizmima [[povratna sprega|negativne povratne sprege]] vezanim za reapsorpciju [[kalcij|kalcija]] iz [[nefron|tubulnog sistema]]. Kod zdravih osoba, reapsorpcija kalcija i drugih [[elektrolit]]a smanjuje se s porastom nivoa kalcija u krvi. Poremećaji gubitka funkcije CaSR-a na ovom mjestu doprinose i hiperkalcemiji i hipokalciuriji. ==Dijagnoza== Budući da je većina slučajeva FHH-a asimptomska i benigna, dijagnoza FHH-a se rjeđe postavlja. Obično se dijagnoza postavlja tokom utvrđivanja uzroka hiperkalcemije. Nivoi kalcija često su u gornjem granicama normale ili blago povišeni. Često se provjerava nivo [[paratireoidni hormon|paratireoidnog hormona]], koji može biti blago povišen ili također na gornjoj granici normale. Normalno, visok nivo kalcija trebao bi uzrokovati nizak nivo PTH-a, tako da je ovaj nivo PTH-a neadekvatno visok zbog smanjene osjetljivosti paratireoidne žlijezde na kalcij. Ovo se može pogrešno zamijeniti sa [[primarni hiperparatireoidizam|primarnim hiperparatireoidizmom]]. Međutim, procjena nivoa kalcija u urinu otkrit će nizak nivo kalcija u mokraći. I to je neadekvatno, jer bi visok nivo kalcija u serumu trebao rezultirati visokim nivoom kalcija u urinu. Ako se ne provjeri nivo kalcija u urinu, to može dovesti do paratireoidektomije, zbog pretpostavljenog primarnog hiperparatireoidizma. Dodatno, kao što samo ime govori, može postojati porodična anamneza benigne hiperkalcemije. Konačno, dijagnoza porodične hipokalciurijske hiperkalcemije postavlja se – kao što samo ime govori – kombinacijom niskog nivoa kalcija u urinu i visokog nivoa kalcija u serumu. ==Liječenje== Općenito nije potrebno liječenje, jer su [[metabolizam kostiju|demineralizacija kostiju]] i [[bubrežni kamenac|bubrežni kamenci]] relativno rijetki kod ovog stanja.<ref name="urlA Familial Hypouricemic Hypercalcemia">{{cite web |url=http://www.athenadiagnostics.com/content/diagnostic-ed/endocrinology/casr |title=Familial Hypouricemic Hypercalcemia |access-date=2009-06-07 |url-status=dead |archive-url=https://web.archive.org/web/20090224032017/http://www.athenadiagnostics.com/content/diagnostic-ed/endocrinology/casr |archive-date=2009-02-24 }}</ref> ==Reference== {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== {{Medicinski izvori | DiseasesDB = 1326 | ICD10 = {{ICD10|E|83|5|e|83}} | ICD9 = | ICDO = | OMIM = 145980 | OMIM_mult = {{OMIM|145981||none}} {{OMIM|600740||none}} | MedlinePlus = | eMedicineSubj = | eMedicineTopic = | MeshID = D006934 | Orphanet = 405 }} {{Poremećaji elektrolita}} {{Nedostaci receptora}} {{Kongenitalni endokrini poremećaji}} [[Kategorija:Nedostaci površinslih ćelijskih receptora]] [[Kategorija:Poremećaji metabolizma]] [[Kategorija:Endokrinologija]] [[Kategorija:Medicinska genetika]] ksvksrxjtowjfxp4twvjypk8ca3hx8f 3934596 3934594 2026-10-09T15:34:06Z Okto-bos 186659 3934596 wikitext text/x-wiki {{Infokutija zdravstveno stanje | ime =Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija | sinonimi =Porodična benigna hipokalcjiurijska hiperkalcemija | slika =Hypercalcemia (Infantile) with Mental Retardation 5.jpg | opis_slike = Dojenačka hiperkalcemija (s mentalnom zaostalošću) | specijalnost = [[Endokrinologija]], [[medicinska genetika]] | simptomi =Visok nivo kalcija u krvi, a niska količina kalcija koja se izlučuje urinom, hipermagnezemija, nivo paratireoidnog hormona u gornjoj granici normale ili blago povišen | komplikacije =Moguć [[hiperparatireoidizam]] | pojava =Od rođenja | trajanje =Doživitno | vrste =Metabolička i genetička | uzroci = Metabolički i/ili genetički | rizici = | dijagnoza =Klinička | diferencijalna_dijagnoza =[[Hiperkalcemija]] | prevencija =Nema | liječenje = Općenito nije potrebno liječenje, jer su [[metabolizam kostiju|demineralizacija kostiju]] i [[bubrežni kamenac|bubrežni kamenci]] relativno rijetki kod ovog stanja | lijek = | prognoza =Uz pslijativnu njegu, povoljna | frekvencija =Rijetka pojava | smrtnost = }} '''Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija''' ('''FHH''') je [[nasljedni poremećaj]] koji može uzrokovati [[hiperkalcemija|hiperkalcemiju]] – nivo [[kalcij u serumu|kalcija u serumu]] koji je obično iznad 10,2&nbsp;mg/dL; iako je rijetka pojava.<ref>{{Cite journal |last1=Bletsis |first1=Panagiotis |last2=Metzger |first2=Rosemarie |last3=Nelson |first3=J. Alex |last4=Gasparini |first4=Justin |last5=Alsayed |first5=Mahmoud |last6=Milas |first6=Mira |date=2022-05-17 |title=A Novel Missense CASR Gene Sequence Variation Resulting in Familial Hypocalciuric Hypercalcemia |url=https://www.aaceclinicalcasereports.com/article/S2376-0605(22)00037-2/abstract |journal=AACE Clinical Case Reports |volume=8 |issue=5 |pages=194–198 |language=English |doi=10.1016/j.aace.2022.05.002 |doi-access=free|s2cid=248872794 |issn=2376-0605|pmc=9508602 }}</ref> Poznata je i kao '''porodična benigna hipokalcjiuriska hiperkalcemija''' ('''FBHH'''), pri čemu obično postoji porodična anamneza blage hiperkalcemije, omjer kalcija i kreatinina u urinu manji od 0,01, te izlučivanje kalcija urinom manje od 200 mg/dan (hipokalciurija). ==Znaci i simptomi== Većina slučajeva porodične hipokalciurijske hiperkalcemije je asimptomska. Laboratorijski znakovi FHH uključuju: * Visok nivo kalcija u krvi (hiperkalcemija) * Niska količina kalcija koja se izlučuje urinom (stopa izlučivanja Ca < 0,02 mmol/L) * Visok nivo magnezija u krvi (hipermagnezemija) * Nivo paratireoidnog hormona u gornjoj granici normale ili blago povišen ==Uzroci== Tipovi uključuju: {| class="wikitable" |- ! Ime ! [[OMIM]] ! [[genski lokus|Lokus]] ! [[Gen]] |- | HHC1 | {{OMIM|145980||none}} | 3q13.3-q21 | [[Receptor osjetljiv na kalcij|CaSR]] |- | HHC2 | {{OMIM|145981||none}} | 19p13.3 | ? |- | HHC3 | {{OMIM|600740||none}} | 19q13<ref name="pmid9915958">{{cite journal |vauthors=Lloyd SE, Pannett AA, Dixon PH, Whyte MP, Thakker RV |author5-link=Rajesh Thakker |title=Localization of familial benign hypercalcemia, Oklahoma variant (FBHOk), to chromosome 19q13 |journal=Am. J. Hum. Genet. |volume=64 |issue=1 |pages=189–95 |date=January 1999 |pmid=9915958 |pmc=1377717 |doi=10.1086/302202 }}</ref> | ? |} ==Patogeneza== Većina slučajeva FHH povezana je s [[mutacija]]ma gubitka funkcije u genu [[receptor osjetljivosti na kalcij]] (CaSR),<ref name="urlA Practical Approach to Hypercalcemia - May 1, 2003 - American Family Physician">{{cite journal |url=http://www.aafp.org/afp/20030501/1959.html |title=A Practical Approach to Hypercalcemia - May 1, 2003 - American Family Physician |journal=American Family Physician |volume=67 |issue=9 |pages=1959–1966 |access-date=2009-03-29 |date=May 2003 |last1=Schade |first1=David S. |last2=Carroll |first2=Mary F. |archive-date=2008-05-14 |archive-url=https://web.archive.org/web/20080514070707/http://www.aafp.org/afp/20030501/1959.html |url-status=dead }}</ref> eksprimiran u tkivu [[paratireoidna žlijezda|paratireoidne žlijezde]] i [[bubreg]]a. Ove mutacije smanjuju osjetljivost receptora na kalcij, što rezultira smanjenom stimulacijom receptora pri normalnim nivoima kalcija u serumu. Kao rezultat toga, inhibicija oslobađanja [[paratireoidni hormon|paratireoidnog hormona]] ne događa se sve dok se ne postignu viši nivoi kalcija u serumu, stvarajući novu ravnotežu. Ovo je suprotno od onoga što se događa sa CaSR senzibilizatorom, [[cinakalcet]]om. Funkcionalno, paratireoidni hormon (PTH) povećava resorpciju kalcija iz kostiju i povećava izlučivanje fosfata iz bubrega, što povećava kalcij u [[krvni serum|serumu]] i smanjuje [[fosfat]]e u serumu. Međutim, osobe sa FHH obično imaju normalne nivoe PTH, jer se održava normalna [[homeostaza]] kalcija, iako na višoj zadanoj tački ravnoteže. Kao posljedica toga, ove osobe nisu izložene povećanom riziku od komplikacija [[hiperparatireoidizam|hiperparatireoidizma]]. Drugi oblik je povezan sa mutiranim q krakom [[hromosomom 3|hromosomoma 3]].<ref name="pmid1302026">{{cite journal |vauthors=Chou YH, Brown EM, Levi T, etal |title=The gene responsible for familial hypocalciuric hypercalcemia maps to chromosome 3q in four unrelated families |journal=Nat. Genet. |volume=1 |issue=4 |pages=295–300 |date=July 1992 |pmid=1302026 |doi=10.1038/ng0792-295}}</ref> ===Funkcije receptora koji detektuje kalcij=== * [[Paratireoidna žlijezda]]: posreduje u mehanizmima negativne povratne sprege vezanim za lučenje [[paratireoidni hormon|PTH-a]]. Kod zdravih osoba, lučenje PTH-a se smanjuje s porastom nivoa kalcija u krvi. Poremećaji gubitka funkcije CaSR-a na ovom mjestu uzrokuju hiperkalcemiju. * [[Bubrezi]]: posreduju u mehanizmima [[povratna sprega|negativne povratne sprege]] vezanim za reapsorpciju [[kalcij|kalcija]] iz [[nefron|tubulnog sistema]]. Kod zdravih osoba, reapsorpcija kalcija i drugih [[elektrolit]]a smanjuje se s porastom nivoa kalcija u krvi. Poremećaji gubitka funkcije CaSR-a na ovom mjestu doprinose i hiperkalcemiji i hipokalciuriji. ==Dijagnoza== Budući da je većina slučajeva FHH-a asimptomska i benigna, dijagnoza FHH-a se rjeđe postavlja. Obično se dijagnoza postavlja tokom utvrđivanja uzroka hiperkalcemije. Nivoi kalcija često su u gornjem granicama normale ili blago povišeni. Često se provjerava nivo [[paratireoidni hormon|paratireoidnog hormona]], koji može biti blago povišen ili također na gornjoj granici normale. Normalno, visok nivo kalcija trebao bi uzrokovati nizak nivo PTH-a, tako da je ovaj nivo PTH-a neadekvatno visok zbog smanjene osjetljivosti paratireoidne žlijezde na kalcij. Ovo se može pogrešno zamijeniti sa [[primarni hiperparatireoidizam|primarnim hiperparatireoidizmom]]. Međutim, procjena nivoa kalcija u urinu otkrit će nizak nivo kalcija u mokraći. I to je neadekvatno, jer bi visok nivo kalcija u serumu trebao rezultirati visokim nivoom kalcija u urinu. Ako se ne provjeri nivo kalcija u urinu, to može dovesti do paratireoidektomije, zbog pretpostavljenog primarnog hiperparatireoidizma. Dodatno, kao što samo ime govori, može postojati porodična anamneza benigne hiperkalcemije. Konačno, dijagnoza porodične hipokalciurijske hiperkalcemije postavlja se – kao što samo ime govori – kombinacijom niskog nivoa kalcija u urinu i visokog nivoa kalcija u serumu. ==Liječenje== Općenito nije potrebno liječenje, jer su [[metabolizam kostiju|demineralizacija kostiju]] i [[bubrežni kamenac|bubrežni kamenci]] relativno rijetki kod ovog stanja.<ref name="urlA Familial Hypouricemic Hypercalcemia">{{cite web |url=http://www.athenadiagnostics.com/content/diagnostic-ed/endocrinology/casr |title=Familial Hypouricemic Hypercalcemia |access-date=2009-06-07 |url-status=dead |archive-url=https://web.archive.org/web/20090224032017/http://www.athenadiagnostics.com/content/diagnostic-ed/endocrinology/casr |archive-date=2009-02-24 }}</ref> ==Reference== {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== {{Medicinski izvori | DiseasesDB = 1326 | ICD10 = {{ICD10|E|83|5|e|83}} | ICD9 = | ICDO = | OMIM = 145980 | OMIM_mult = {{OMIM|145981||none}} {{OMIM|600740||none}} | MedlinePlus = | eMedicineSubj = | eMedicineTopic = | MeshID = D006934 | Orphanet = 405 }} {{Poremećaji elektrolita}} {{Nedostaci receptora}} {{Kongenitalni endokrini poremećaji}} [[Kategorija:Nedostaci površinslih ćelijskih receptora]] [[Kategorija:Poremećaji metabolizma]] [[Kategorija:Endokrinologija]] [[Kategorija:Medicinska genetika]] 0py89pwkr1eo2kf8sp7wznigl9bb75h 3934688 3934596 2026-10-10T10:45:00Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934596 wikitext text/x-wiki {{Infokutija zdravstveno stanje | ime =Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija | sinonimi =Porodična benigna hipokalcjiurijska hiperkalcemija | slika =Hypercalcemia (Infantile) with Mental Retardation 5.jpg | opis_slike = Dojenačka hiperkalcemija (s mentalnom zaostalošću) | specijalnost = [[Endokrinologija]], [[medicinska genetika]] | simptomi =Visok nivo kalcija u krvi, a niska količina kalcija koja se izlučuje urinom, hipermagnezemija, nivo paratireoidnog hormona u gornjoj granici normale ili blago povišen | komplikacije =Moguć [[hiperparatireoidizam]] | pojava =Od rođenja | trajanje =Doživitno | vrste =Metabolička i genetička | uzroci = Metabolički i/ili genetički | rizici = | dijagnoza =Klinička | diferencijalna_dijagnoza =[[Hiperkalcemija]] | prevencija =Nema | liječenje = Općenito nije potrebno liječenje, jer su [[metabolizam kostiju|demineralizacija kostiju]] i [[bubrežni kamenac|bubrežni kamenci]] relativno rijetki kod ovog stanja | lijek = | prognoza =Uz pslijativnu njegu, povoljna | frekvencija =Rijetka pojava | smrtnost = }} '''Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija''' ('''FHH''') je [[nasljedni poremećaj]] koji može uzrokovati [[hiperkalcemija|hiperkalcemiju]] – nivo [[kalcij u serumu|kalcija u serumu]] koji je obično iznad 10,2&nbsp;mg/dL; iako je rijetka pojava.<ref>{{Cite journal |last1=Bletsis |first1=Panagiotis |last2=Metzger |first2=Rosemarie |last3=Nelson |first3=J. Alex |last4=Gasparini |first4=Justin |last5=Alsayed |first5=Mahmoud |last6=Milas |first6=Mira |date=2022-05-17 |title=A Novel Missense CASR Gene Sequence Variation Resulting in Familial Hypocalciuric Hypercalcemia |url=https://www.aaceclinicalcasereports.com/article/S2376-0605(22)00037-2/abstract |journal=AACE Clinical Case Reports |volume=8 |issue=5 |pages=194–198 |language=English |doi=10.1016/j.aace.2022.05.002 |doi-access=free|s2cid=248872794 |issn=2376-0605|pmc=9508602 }}</ref> Poznata je i kao '''porodična benigna hipokalcjiuriska hiperkalcemija''' ('''FBHH'''), pri čemu obično postoji porodična anamneza blage hiperkalcemije, omjer kalcija i kreatinina u urinu manji od 0,01, te izlučivanje kalcija urinom manje od 200 mg/dan (hipokalciurija). ==Znaci i simptomi== Većina slučajeva porodične hipokalciurijske hiperkalcemije je asimptomska. Laboratorijski znakovi FHH uključuju: * Visok nivo kalcija u krvi (hiperkalcemija) * Niska količina kalcija koja se izlučuje urinom (stopa izlučivanja Ca < 0,02 mmol/L) * Visok nivo magnezija u krvi (hipermagnezemija) * Nivo paratireoidnog hormona u gornjoj granici normale ili blago povišen ==Uzroci== Tipovi uključuju: {| class="wikitable" |- ! Ime ! [[OMIM]] ! [[genski lokus|Lokus]] ! [[Gen]] |- | HHC1 | {{OMIM|145980||none}} | 3q13.3-q21 | [[Receptor osjetljiv na kalcij|CaSR]] |- | HHC2 | {{OMIM|145981||none}} | 19p13.3 | ? |- | HHC3 | {{OMIM|600740||none}} | 19q13<ref name="pmid9915958">{{cite journal |vauthors=Lloyd SE, Pannett AA, Dixon PH, Whyte MP, Thakker RV |author5-link=Rajesh Thakker |title=Localization of familial benign hypercalcemia, Oklahoma variant (FBHOk), to chromosome 19q13 |journal=Am. J. Hum. Genet. |volume=64 |issue=1 |pages=189–95 |date=January 1999 |pmid=9915958 |pmc=1377717 |doi=10.1086/302202 }}</ref> | ? |} ==Patogeneza== Većina slučajeva FHH povezana je s [[mutacija]]ma gubitka funkcije u genu [[receptor osjetljivosti na kalcij]] (CaSR),<ref name="urlA Practical Approach to Hypercalcemia - May 1, 2003 - American Family Physician">{{cite journal |url=http://www.aafp.org/afp/20030501/1959.html |title=A Practical Approach to Hypercalcemia - May 1, 2003 - American Family Physician |journal=American Family Physician |volume=67 |issue=9 |pages=1959–1966 |access-date=2009-03-29 |date=May 2003 |last1=Schade |first1=David S. |last2=Carroll |first2=Mary F. |archive-date=2008-05-14 |archive-url=https://web.archive.org/web/20080514070707/http://www.aafp.org/afp/20030501/1959.html |url-status=dead }}</ref> eksprimiran u tkivu [[paratireoidna žlijezda|paratireoidne žlijezde]] i [[bubreg]]a. Ove mutacije smanjuju osjetljivost receptora na kalcij, što rezultira smanjenom stimulacijom receptora pri normalnim nivoima kalcija u serumu. Kao rezultat toga, inhibicija oslobađanja [[paratireoidni hormon|paratireoidnog hormona]] ne događa se sve dok se ne postignu viši nivoi kalcija u serumu, stvarajući novu ravnotežu. Ovo je suprotno od onoga što se događa sa CaSR senzibilizatorom, [[cinakalcet]]om. Funkcionalno, paratireoidni hormon (PTH) povećava resorpciju kalcija iz kostiju i povećava izlučivanje fosfata iz bubrega, što povećava kalcij u [[krvni serum|serumu]] i smanjuje [[fosfat]]e u serumu. Međutim, osobe sa FHH obično imaju normalne nivoe PTH, jer se održava normalna [[homeostaza]] kalcija, iako na višoj zadanoj tački ravnoteže. Kao posljedica toga, ove osobe nisu izložene povećanom riziku od komplikacija [[hiperparatireoidizam|hiperparatireoidizma]]. Drugi oblik je povezan sa mutiranim q krakom [[hromosomom 3|hromosomoma 3]].<ref name="pmid1302026">{{cite journal |vauthors=Chou YH, Brown EM, Levi T, etal |title=The gene responsible for familial hypocalciuric hypercalcemia maps to chromosome 3q in four unrelated families |journal=Nat. Genet. |volume=1 |issue=4 |pages=295–300 |date=July 1992 |pmid=1302026 |doi=10.1038/ng0792-295}}</ref> ===Funkcije receptora koji detektuje kalcij=== * [[Paratireoidna žlijezda]]: posreduje u mehanizmima negativne povratne sprege vezanim za lučenje [[paratireoidni hormon|PTH-a]]. Kod zdravih osoba, lučenje PTH-a se smanjuje s porastom nivoa kalcija u krvi. Poremećaji gubitka funkcije CaSR-a na ovom mjestu uzrokuju hiperkalcemiju. * [[Bubrezi]]: posreduju u mehanizmima [[povratna sprega|negativne povratne sprege]] vezanim za reapsorpciju [[kalcij|kalcija]] iz [[nefron|tubulnog sistema]]. Kod zdravih osoba, reapsorpcija kalcija i drugih [[elektrolit]]a smanjuje se s porastom nivoa kalcija u krvi. Poremećaji gubitka funkcije CaSR-a na ovom mjestu doprinose i hiperkalcemiji i hipokalciuriji. ==Dijagnoza== Budući da je većina slučajeva FHH-a asimptomska i benigna, dijagnoza FHH-a se rjeđe postavlja. Obično se dijagnoza postavlja tokom utvrđivanja uzroka hiperkalcemije. Nivoi kalcija često su u gornjem granicama normale ili blago povišeni. Često se provjerava nivo [[paratireoidni hormon|paratireoidnog hormona]], koji može biti blago povišen ili također na gornjoj granici normale. Normalno, visok nivo kalcija trebao bi uzrokovati nizak nivo PTH-a, tako da je ovaj nivo PTH-a neadekvatno visok zbog smanjene osjetljivosti paratireoidne žlijezde na kalcij. Ovo se može pogrešno zamijeniti sa [[primarni hiperparatireoidizam|primarnim hiperparatireoidizmom]]. Međutim, procjena nivoa kalcija u urinu otkrit će nizak nivo kalcija u mokraći. I to je neadekvatno, jer bi visok nivo kalcija u serumu trebao rezultirati visokim nivoom kalcija u urinu. Ako se ne provjeri nivo kalcija u urinu, to može dovesti do paratireoidektomije, zbog pretpostavljenog primarnog hiperparatireoidizma. Dodatno, kao što samo ime govori, može postojati porodična anamneza benigne hiperkalcemije. Konačno, dijagnoza porodične hipokalciurijske hiperkalcemije postavlja se – kao što samo ime govori – kombinacijom niskog nivoa kalcija u urinu i visokog nivoa kalcija u serumu. ==Liječenje== Općenito nije potrebno liječenje, jer su [[metabolizam kostiju|demineralizacija kostiju]] i [[bubrežni kamenac|bubrežni kamenci]] relativno rijetki kod ovog stanja.<ref name="urlA Familial Hypouricemic Hypercalcemia">{{cite web |url=http://www.athenadiagnostics.com/content/diagnostic-ed/endocrinology/casr |title=Familial Hypouricemic Hypercalcemia |access-date=2009-06-07 |url-status=dead |archive-url=https://web.archive.org/web/20090224032017/http://www.athenadiagnostics.com/content/diagnostic-ed/endocrinology/casr |archive-date=2009-02-24 }}</ref> ==Reference== {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== {{Medicinski izvori | DiseasesDB = 1326 | ICD10 = {{ICD10|E|83|5|e|83}} | ICD9 = | ICDO = | OMIM = 145980 | OMIM_mult = {{OMIM|145981||none}} {{OMIM|600740||none}} | MedlinePlus = | eMedicineSubj = | eMedicineTopic = | MeshID = D006934 | Orphanet = 405 }} {{Poremećaji elektrolita}} {{Nedostaci receptora}} {{Kongenitalni endokrini poremećaji}} [[Kategorija:Nedostaci površinslih ćelijskih receptora]] [[Kategorija:Poremećaji metabolizma]] [[Kategorija:Endokrinologija]] [[Kategorija:Medicinska genetika]] 0py89pwkr1eo2kf8sp7wznigl9bb75h 0 538567 3934595 2026-10-09T15:33:11Z Okto-bos 186659 Preusmjereno na [[Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija]] 3934595 wikitext text/x-wiki #Preusmjeri [[Porodična hipokalciurijska hiperkalcemija]] i5xvvyfzeosmbnwhcq8ptsjtv9nte98 4 538568 3934597 2026-10-09T15:41:48Z Okto-bos 186659 Nova stranica: [[Image:Atypical polypoid adenomyoma - very high mag.jpg|thumb|[[Mikrografija]] koja prikazuje skvamoznu metaplaziju (u sredini slike) unutar [[atipični polipoidni adenomiom|atipičnog polipoidnog adenomioma]] ([[Bojenje H&E]])]] '''Skvamozna metaplazija''' ili '''[[pločasta mtaplazija]]''' jeste [[benigni tumor|benigna]] (ne[[kancer]]ozna) promjena ([[metaplazija]]) površinskih ćelija sluznice ([[epitel]]) u oblik pločastih ćelija (skvamozna morfologija). ==Lokacija==... 3934597 wikitext text/x-wiki [[Image:Atypical polypoid adenomyoma - very high mag.jpg|thumb|[[Mikrografija]] koja prikazuje skvamoznu metaplaziju (u sredini slike) unutar [[atipični polipoidni adenomiom|atipičnog polipoidnog adenomioma]] ([[Bojenje H&E]])]] '''Skvamozna metaplazija''' ili '''[[pločasta mtaplazija]]''' jeste [[benigni tumor|benigna]] (ne[[kancer]]ozna) promjena ([[metaplazija]]) površinskih ćelija sluznice ([[epitel]]) u oblik pločastih ćelija (skvamozna morfologija). ==Lokacija== Česta mjesta pojave skvamozne metaplazije uključuju [[mokraćni mjehur]] i [[grlić materice]]. Kod [[pušač]]a skvamozna metaplazija često se javlja na sluznici disajnih puteva. Ove promjene ne ukazuju na određenu bolest, već obično predstavljaju odgovor organizma na [[stres]] ili iritaciju. Do skvamozne metaplazije može dovesti i nedostatak ili prekomjeran unos [[vitamin A|vitamina A]]..<ref>{{cite journal | vauthors = Goralczyk R | title = β-Carotene and Lung Cancer in Smokers: Review of Hypotheses and Status of Research | journal = Nutrition and Cancer | volume = 61 | issue = 6 | pages = 767–774 | date = 2009 | pmid = 20155614 | doi = 10.1080/01635580903285155 }}</ref> ===Grlić materice=== Što se tiče grlića materice, skvamozna metaplazija ponekad se može naći u [[endocerviks]]u, budući da je on građen od [[jednoslojni cilindrični epitel|jednoslojnog cilindričnog epitela]], dok je [[ektocerviks]] građen od [[višeslojni pločasti epitel bez orožnjavanja|višeslojnog pločastog epitela bez orožnjavanja]]..<ref name="Robbins">{{cite book | vauthors = Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN | title = Robbins Basic Pathology | edition = 8th | publisher = Saunders Elsevier | pages = 716–720 | isbn = 978-1-4160-2973-1 }}</ref> ==Značaj== Skvamozna metaplazija može se javiti u kontekstu benignih [[lezija]] (npr. [[atipični polipoidni adenomiom]]), hronične iritacije ili [[karcinom]]a (npr. endometroidni [[karcinom endometrija]]), kao i kod pleomorfnog adenoma. <gallery widths=200 heights=170> File:Cytology of cervical squamous metaplasia.png|[[citologija|Citološki]] nalaz skvamozne metaplazije grlića materice s tipičnim karakteristikama. Bojenje po Papanicolaou-u. File:Endometrial endometrioid carcinoma with squamous differentiation and keratin granulomas, high magnification.jpg|[[Endometrijski adenokarcinom]] (karcinom lijevo na slici) sa skvamoznom diferencijacijom, vidljivom u vidu nekrznih „ćelija-duhova” (ostataka [[keratinocit]]a) desno na slici, pri čemu zaostaju ružičasti [[keratin]] i prazni prostori na mjestima gdje su se prvobitno nalazila ćelijska jedra. </gallery> ==Također pogledajte== *[[Metaplazija]] *[[Displazija]] *[[Barrettov jednjak]] – metaplazija pločastog epitela u cilindrični epitel *[[Subareolarni apsces]] ==Reference== {{Refspisak|1}} ==Vanjski linkovi== {{Patologija}} [[Kategorija:Histopatologija]] 4bd7wmdg1v2vd8i9qd5cr7opwz9vfgd 3934598 3934597 2026-10-09T15:42:46Z Okto-bos 186659 3934598 wikitext text/x-wiki [[Image:Atypical polypoid adenomyoma - very high mag.jpg|thumb|[[Mikrografija]] koja prikazuje skvamoznu metaplaziju (u sredini slike) unutar [[atipični polipoidni adenomiom|atipičnog polipoidnog adenomioma]] ([[Bojenje H&E]])]] '''Skvamozna metaplazija''' ili '''[[pločasta metaplazija]]''' jeste [[benigni tumor|benigna]] (ne[[kancer]]ozna) promjena ([[metaplazija]]) površinskih ćelija sluznice ([[epitel]]) u oblik pločastih ćelija (skvamozna morfologija). ==Lokacija== Česta mjesta pojave skvamozne metaplazije uključuju [[mokraćni mjehur]] i [[grlić materice]]. Kod [[pušač]]a skvamozna metaplazija često se javlja na sluznici disajnih puteva. Ove promjene ne ukazuju na određenu bolest, već obično predstavljaju odgovor organizma na [[stres]] ili iritaciju. Do skvamozne metaplazije može dovesti i nedostatak ili prekomjeran unos [[vitamin A|vitamina A]]..<ref>{{cite journal | vauthors = Goralczyk R | title = β-Carotene and Lung Cancer in Smokers: Review of Hypotheses and Status of Research | journal = Nutrition and Cancer | volume = 61 | issue = 6 | pages = 767–774 | date = 2009 | pmid = 20155614 | doi = 10.1080/01635580903285155 }}</ref> ===Grlić materice=== Što se tiče grlića materice, skvamozna metaplazija ponekad se može naći u [[endocerviks]]u, budući da je on građen od [[jednoslojni cilindrični epitel|jednoslojnog cilindričnog epitela]], dok je [[ektocerviks]] građen od [[višeslojni pločasti epitel bez orožnjavanja|višeslojnog pločastog epitela bez orožnjavanja]]..<ref name="Robbins">{{cite book | vauthors = Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN | title = Robbins Basic Pathology | edition = 8th | publisher = Saunders Elsevier | pages = 716–720 | isbn = 978-1-4160-2973-1 }}</ref> ==Značaj== Skvamozna metaplazija može se javiti u kontekstu benignih [[lezija]] (npr. [[atipični polipoidni adenomiom]]), hronične iritacije ili [[karcinom]]a (npr. endometroidni [[karcinom endometrija]]), kao i kod pleomorfnog adenoma. <gallery widths=200 heights=170> File:Cytology of cervical squamous metaplasia.png|[[citologija|Citološki]] nalaz skvamozne metaplazije grlića materice s tipičnim karakteristikama. Bojenje po Papanicolaou-u. File:Endometrial endometrioid carcinoma with squamous differentiation and keratin granulomas, high magnification.jpg|[[Endometrijski adenokarcinom]] (karcinom lijevo na slici) sa skvamoznom diferencijacijom, vidljivom u vidu nekrznih „ćelija-duhova” (ostataka [[keratinocit]]a) desno na slici, pri čemu zaostaju ružičasti [[keratin]] i prazni prostori na mjestima gdje su se prvobitno nalazila ćelijska jedra. </gallery> ==Također pogledajte== *[[Metaplazija]] *[[Displazija]] *[[Barrettov jednjak]] – metaplazija pločastog epitela u cilindrični epitel *[[Subareolarni apsces]] ==Reference== {{Refspisak|1}} ==Vanjski linkovi== {{Patologija}} [[Kategorija:Histopatologija]] eanxhvkwtfe9j8d25fsslo9ckr9t262 3934601 3934598 2026-10-09T15:45:08Z Okto-bos 186659 3934601 wikitext text/x-wiki [[Image:Atypical polypoid adenomyoma - very high mag.jpg|thumb|[[Mikrografija]] koja prikazuje skvamoznu metaplaziju (u sredini slike) unutar [[atipični polipoidni adenomiom|atipičnog polipoidnog adenomioma]] ([[Bojenje H&E]])]] '''Skvamozna metaplazija''' ili '''pločasta metaplazija''' jeste [[benigni tumor|benigna]] (ne[[kancer]]ozna) promjena ([[metaplazija]]) površinskih ćelija sluznice ([[epitel]]) u oblik pločastih ćelija (skvamozna morfologija). ==Lokacija== Česta mjesta pojave skvamozne metaplazije uključuju [[mokraćni mjehur]] i [[grlić materice]]. Kod [[pušač]]a skvamozna metaplazija često se javlja na sluznici disajnih puteva. Ove promjene ne ukazuju na određenu bolest, već obično predstavljaju odgovor organizma na [[stres]] ili iritaciju. Do skvamozne metaplazije može dovesti i nedostatak ili prekomjeran unos [[vitamin A|vitamina A]]..<ref>{{cite journal | vauthors = Goralczyk R | title = β-Carotene and Lung Cancer in Smokers: Review of Hypotheses and Status of Research | journal = Nutrition and Cancer | volume = 61 | issue = 6 | pages = 767–774 | date = 2009 | pmid = 20155614 | doi = 10.1080/01635580903285155 }}</ref> ===Grlić materice=== Što se tiče grlića materice, skvamozna metaplazija ponekad se može naći u [[endocerviks]]u, budući da je on građen od [[jednoslojni cilindrični epitel|jednoslojnog cilindričnog epitela]], dok je [[ektocerviks]] građen od [[višeslojni pločasti epitel bez orožnjavanja|višeslojnog pločastog epitela bez orožnjavanja]]..<ref name="Robbins">{{cite book | vauthors = Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN | title = Robbins Basic Pathology | edition = 8th | publisher = Saunders Elsevier | pages = 716–720 | isbn = 978-1-4160-2973-1 }}</ref> ==Značaj== Skvamozna metaplazija može se javiti u kontekstu benignih [[lezija]] (npr. [[atipični polipoidni adenomiom]]), hronične iritacije ili [[karcinom]]a (npr. endometroidni [[karcinom endometrija]]), kao i kod pleomorfnog adenoma. <gallery widths=200 heights=170> File:Cytology of cervical squamous metaplasia.png|[[citologija|Citološki]] nalaz skvamozne metaplazije grlića materice s tipičnim karakteristikama. Bojenje po Papanicolaou-u. File:Endometrial endometrioid carcinoma with squamous differentiation and keratin granulomas, high magnification.jpg|[[Endometrijski adenokarcinom]] (karcinom lijevo na slici) sa skvamoznom diferencijacijom, vidljivom u vidu nekrznih „ćelija-duhova” (ostataka [[keratinocit]]a) desno na slici, pri čemu zaostaju ružičasti [[keratin]] i prazni prostori na mjestima gdje su se prvobitno nalazila ćelijska jedra. </gallery> ==Također pogledajte== *[[Metaplazija]] *[[Displazija]] *[[Barrettov jednjak]] – metaplazija pločastog epitela u cilindrični epitel *[[Subareolarni apsces]] ==Reference== {{Refspisak|1}} ==Vanjski linkovi== {{Patologija}} [[Kategorija:Histopatologija]] o61n9tfh6k4b0aibor8igxmy7aljerz 3934644 3934601 2026-10-09T21:49:55Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Skvamozna metaplazija]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934601 wikitext text/x-wiki [[Image:Atypical polypoid adenomyoma - very high mag.jpg|thumb|[[Mikrografija]] koja prikazuje skvamoznu metaplaziju (u sredini slike) unutar [[atipični polipoidni adenomiom|atipičnog polipoidnog adenomioma]] ([[Bojenje H&E]])]] '''Skvamozna metaplazija''' ili '''pločasta metaplazija''' jeste [[benigni tumor|benigna]] (ne[[kancer]]ozna) promjena ([[metaplazija]]) površinskih ćelija sluznice ([[epitel]]) u oblik pločastih ćelija (skvamozna morfologija). ==Lokacija== Česta mjesta pojave skvamozne metaplazije uključuju [[mokraćni mjehur]] i [[grlić materice]]. Kod [[pušač]]a skvamozna metaplazija često se javlja na sluznici disajnih puteva. Ove promjene ne ukazuju na određenu bolest, već obično predstavljaju odgovor organizma na [[stres]] ili iritaciju. Do skvamozne metaplazije može dovesti i nedostatak ili prekomjeran unos [[vitamin A|vitamina A]]..<ref>{{cite journal | vauthors = Goralczyk R | title = β-Carotene and Lung Cancer in Smokers: Review of Hypotheses and Status of Research | journal = Nutrition and Cancer | volume = 61 | issue = 6 | pages = 767–774 | date = 2009 | pmid = 20155614 | doi = 10.1080/01635580903285155 }}</ref> ===Grlić materice=== Što se tiče grlića materice, skvamozna metaplazija ponekad se može naći u [[endocerviks]]u, budući da je on građen od [[jednoslojni cilindrični epitel|jednoslojnog cilindričnog epitela]], dok je [[ektocerviks]] građen od [[višeslojni pločasti epitel bez orožnjavanja|višeslojnog pločastog epitela bez orožnjavanja]]..<ref name="Robbins">{{cite book | vauthors = Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN | title = Robbins Basic Pathology | edition = 8th | publisher = Saunders Elsevier | pages = 716–720 | isbn = 978-1-4160-2973-1 }}</ref> ==Značaj== Skvamozna metaplazija može se javiti u kontekstu benignih [[lezija]] (npr. [[atipični polipoidni adenomiom]]), hronične iritacije ili [[karcinom]]a (npr. endometroidni [[karcinom endometrija]]), kao i kod pleomorfnog adenoma. <gallery widths=200 heights=170> File:Cytology of cervical squamous metaplasia.png|[[citologija|Citološki]] nalaz skvamozne metaplazije grlića materice s tipičnim karakteristikama. Bojenje po Papanicolaou-u. File:Endometrial endometrioid carcinoma with squamous differentiation and keratin granulomas, high magnification.jpg|[[Endometrijski adenokarcinom]] (karcinom lijevo na slici) sa skvamoznom diferencijacijom, vidljivom u vidu nekrznih „ćelija-duhova” (ostataka [[keratinocit]]a) desno na slici, pri čemu zaostaju ružičasti [[keratin]] i prazni prostori na mjestima gdje su se prvobitno nalazila ćelijska jedra. </gallery> ==Također pogledajte== *[[Metaplazija]] *[[Displazija]] *[[Barrettov jednjak]] – metaplazija pločastog epitela u cilindrični epitel *[[Subareolarni apsces]] ==Reference== {{Refspisak|1}} ==Vanjski linkovi== {{Patologija}} [[Kategorija:Histopatologija]] o61n9tfh6k4b0aibor8igxmy7aljerz 3934687 3934644 2026-10-10T10:44:34Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[Skvamozna metaplazija]] na [[Wikipedia:Igralište/Skvamozna metaplazija]] bez ostavljanja preusmjerenja 3934601 wikitext text/x-wiki [[Image:Atypical polypoid adenomyoma - very high mag.jpg|thumb|[[Mikrografija]] koja prikazuje skvamoznu metaplaziju (u sredini slike) unutar [[atipični polipoidni adenomiom|atipičnog polipoidnog adenomioma]] ([[Bojenje H&E]])]] '''Skvamozna metaplazija''' ili '''pločasta metaplazija''' jeste [[benigni tumor|benigna]] (ne[[kancer]]ozna) promjena ([[metaplazija]]) površinskih ćelija sluznice ([[epitel]]) u oblik pločastih ćelija (skvamozna morfologija). ==Lokacija== Česta mjesta pojave skvamozne metaplazije uključuju [[mokraćni mjehur]] i [[grlić materice]]. Kod [[pušač]]a skvamozna metaplazija često se javlja na sluznici disajnih puteva. Ove promjene ne ukazuju na određenu bolest, već obično predstavljaju odgovor organizma na [[stres]] ili iritaciju. Do skvamozne metaplazije može dovesti i nedostatak ili prekomjeran unos [[vitamin A|vitamina A]]..<ref>{{cite journal | vauthors = Goralczyk R | title = β-Carotene and Lung Cancer in Smokers: Review of Hypotheses and Status of Research | journal = Nutrition and Cancer | volume = 61 | issue = 6 | pages = 767–774 | date = 2009 | pmid = 20155614 | doi = 10.1080/01635580903285155 }}</ref> ===Grlić materice=== Što se tiče grlića materice, skvamozna metaplazija ponekad se može naći u [[endocerviks]]u, budući da je on građen od [[jednoslojni cilindrični epitel|jednoslojnog cilindričnog epitela]], dok je [[ektocerviks]] građen od [[višeslojni pločasti epitel bez orožnjavanja|višeslojnog pločastog epitela bez orožnjavanja]]..<ref name="Robbins">{{cite book | vauthors = Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN | title = Robbins Basic Pathology | edition = 8th | publisher = Saunders Elsevier | pages = 716–720 | isbn = 978-1-4160-2973-1 }}</ref> ==Značaj== Skvamozna metaplazija može se javiti u kontekstu benignih [[lezija]] (npr. [[atipični polipoidni adenomiom]]), hronične iritacije ili [[karcinom]]a (npr. endometroidni [[karcinom endometrija]]), kao i kod pleomorfnog adenoma. <gallery widths=200 heights=170> File:Cytology of cervical squamous metaplasia.png|[[citologija|Citološki]] nalaz skvamozne metaplazije grlića materice s tipičnim karakteristikama. Bojenje po Papanicolaou-u. File:Endometrial endometrioid carcinoma with squamous differentiation and keratin granulomas, high magnification.jpg|[[Endometrijski adenokarcinom]] (karcinom lijevo na slici) sa skvamoznom diferencijacijom, vidljivom u vidu nekrznih „ćelija-duhova” (ostataka [[keratinocit]]a) desno na slici, pri čemu zaostaju ružičasti [[keratin]] i prazni prostori na mjestima gdje su se prvobitno nalazila ćelijska jedra. </gallery> ==Također pogledajte== *[[Metaplazija]] *[[Displazija]] *[[Barrettov jednjak]] – metaplazija pločastog epitela u cilindrični epitel *[[Subareolarni apsces]] ==Reference== {{Refspisak|1}} ==Vanjski linkovi== {{Patologija}} [[Kategorija:Histopatologija]] o61n9tfh6k4b0aibor8igxmy7aljerz 0 538570 3934602 2026-10-09T15:55:10Z Okto-bos 186659 Nova stranica: [[Image:Lambda repressor 1LMB.png|thumb| λ represor [[bakteriofag lambda|bakteriofaga lambda]] koristi dva motiva heliks-okret-heliks (lijevo; zeleno) za vezivanje [[DNK]] (desno; plavo i crveno). λ represorski protein na ovoj slici je [[proteinski dimer|dimer]].]] {{Infokutija protein | Symbol = HTH | Name = Heliks-okret-heliks | image = PDB 1abz EBI.jpg | width = | caption = Alpha-t-alpha, ''de novo'' dizajnirani peptid | Pfam = | Pfam_clan = CL0123 | ECOD = 101.1 |... 3934602 wikitext text/x-wiki [[Image:Lambda repressor 1LMB.png|thumb| λ represor [[bakteriofag lambda|bakteriofaga lambda]] koristi dva motiva heliks-okret-heliks (lijevo; zeleno) za vezivanje [[DNK]] (desno; plavo i crveno). λ represorski protein na ovoj slici je [[proteinski dimer|dimer]].]] {{Infokutija protein | Symbol = HTH | Name = Heliks-okret-heliks | image = PDB 1abz EBI.jpg | width = | caption = Alpha-t-alpha, ''de novo'' dizajnirani peptid | Pfam = | Pfam_clan = CL0123 | ECOD = 101.1 | InterPro = | SMART = | PROSITE = | MEROPS = | SCOP = | TCDB = | OPM family = | OPM protein = | CAZy = | CDD = }} '''Heliks–okret–heliks''' ('''HTH''') glavni je [[strukturni motiv]] u [[protein]]ima koji funkcionira kao [[DNK-vezujući domen]] (DBD). Svaki monomer uključuje dva [[alfa-heliks|α heliksa]], spojena kratkim lancem [[aminokiselina]], koji se vežu za glavni žlijeb [[DNK]]. HTH motiv javlja se u mnogim proteinima koji regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Ne treba ga miješati s motivom [[osnovni heliks-petlja-heliks]].<ref name="pmid2644244">{{cite journal | vauthors = Brennan RG, Matthews BW | title = The helix-turn-helix DNA binding motif | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 264 | issue = 4 | pages = 1903–6 | date = February 1989 | doi = 10.1016/S0021-9258(18)94115-3 | pmid = 2644244 | doi-access = free }}</ref> ==Otkriće== Otkriće motiva heliks-okret-heliks zasnovano je na sličnostima između nekoliko gena koji kodiraju [[Transkripcija (genetika)|transkripcijske]] regulatorne proteine iz [[bakteriofag lambda|bakteriofaga lambda]] i ''[[Escherichia coli]]'': Cro, [[Protein aktivator katabolita|CAP]] i [[cI-protein|λ represor]], za koje je utvrđeno da dijele zajedničku sekvencu od 20–25 [[aminokiselina]] koja olakšava prepoznavanje DNK.<ref name="pmid6951187">{{cite journal | vauthors = Matthews BW, Ohlendorf DH, Anderson WF, Takeda Y | title = Structure of the DNA-binding region of lac repressor inferred from its homology with cro repressor | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 79 | issue = 5 | pages = 1428–32 | date = March 1982 | pmid = 6951187 | pmc = 345986 | doi = 10.1073/pnas.79.5.1428 | bibcode = 1982PNAS...79.1428M | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid6452580">{{cite journal | vauthors = Anderson WF, Ohlendorf DH, Takeda Y, Matthews BW | title = Structure of the cro repressor from bacteriophage lambda and its interaction with DNA | journal = [[Nature]] | volume = 290 | issue = 5809 | pages = 754–8 | date = April 1981 | pmid = 6452580 | doi = 10.1038/290754a0 | bibcode = 1981Natur.290..754A | s2cid = 4360799 }}</ref><ref name="pmid6261152">{{cite journal | vauthors = McKay DB, Steitz TA | title = Structure of catabolite gene activator protein at 2.9 A resolution suggests binding to left-handed B-DNA | journal = [[Nature]] | volume = 290 | issue = 5809 | pages = 744–9 | date = April 1981 | pmid = 6261152 | doi = 10.1038/290744a0 | bibcode = 1981Natur.290..744M | s2cid = 568056 }}</ref><ref name="pmid7088190">{{cite journal | vauthors = Pabo CO, Lewis M | title = The operator-binding domain of lambda repressor: structure and DNA recognition | journal = [[Nature]] | volume = 298 | issue = 5873 | pages = 443–7 | date = July 1982 | pmid = 7088190 | doi = 10.1038/298443a0 | bibcode = 1982Natur.298..443P | s2cid = 39169630 }}</ref> ==Funkcija== Motiv heliks-okret-heliks motiv jest [[DNK-vezujući motiv]]. Prepoznavanje i vezivanje za DNK od strane proteina heliks-okret-heliks vrši se pomoću dva [[alfa-heliks|α-heliksa]], od kojih jedan zauzima [[N-terminal]]ni kraj motiva, a drugi na [[C-terminal]]u. U većini slučajeva, kao što je kod Cro represora, drugi heliks najviše doprinosi prepoznavanju DNK, te se stoga često naziva "heliks prepoznavanja". Veže se za glavni žlijeb DNK, putem niza [[vodikova veza|vodikovih veza]] i različitih [[Van der Waalsove veze|Van der Waalsovih interakcija]] sa izloženim [[bazni par|bazama]]. Drugi α-heliks stabilizuje interakciju između proteina i DNK, ali nema posebno snažnu ulogu u njenom prepoznavanju.<ref name="pmid6951187"/> Heliks prepoznavanja i njegov prethodni heliks uvijek imaju istu relativnu orijentaciju.<ref name="pmid8831795">{{cite journal | vauthors = Wintjens R, Rooman M | title = Structural classification of HTH DNA-binding domains and protein-DNA interaction modes | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 262 | issue = 2 | pages = 294–313 | date = September 1996 | pmid = 8831795 | doi = 10.1006/jmbi.1996.0514 }}</ref> ==Klasifikacija motiva heliks-okret-heliks== Učinjeno je nekoliko pokušaja klasifikacije motiva heliks-okret-heliks, na osnovu njihove strukture i prostornog rasporeda njihovih heliksa.<ref name="pmid8831795" /><ref name="pmid7556672">{{cite journal | vauthors = Suzuki M, Brenner SE | title = Classification of multi-helical DNA-binding domains and application to predict the DBD structures of sigma factor, LysR, OmpR/PhoB, CENP-B, Rapl, and Xy1S/Ada/AraC | journal = FEBS Letters | volume = 372 | issue = 2–3 | pages = 215–21 | date = September 1995 | pmid = 7556672 | doi = 10.1016/0014-5793(95)00988-L | s2cid = 3037519 | doi-access = | bibcode = 1995FEBSL.372..215S }}</ref><ref name="pmid15808743">{{cite journal | vauthors = Aravind L, Anantharaman V, Balaji S, Babu MM, Iyer LM | title = The many faces of the helix-turn-helix domain: transcription regulation and beyond | journal = FEMS Microbiology Reviews | volume = 29 | issue = 2 | pages = 231–62 | date = April 2005 | pmid = 15808743 | doi = 10.1016/j.femsre.2004.12.008 | doi-broken-date = 13 November 2025 | url = https://zenodo.org/record/1258943 }}</ref> Neki od glavnih tipova opisani su u nastavku. ===Di-heliks=== Di-heliksni motiv heliks-okret-heliks je najjednostavniji motiv heliks-okret-heliks. Utvrđeno je da je fragment ugraviranog homeodomena koji obuhvata samo dva heliksa i okret ultrabrzi nezavisno savijajući [[proteinski domen]].<ref name="pmid17517666">{{cite journal | vauthors = Religa TL, Johnson CM, Vu DM, Brewer SH, Dyer RB, Fersht AR | title = The helix-turn-helix motif as an ultrafast independently folding domain: the pathway of folding of Engrailed homeodomain | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 22 | pages = 9272–7 | date = May 2007 | pmid = 17517666 | pmc = 1890484 | doi = 10.1073/pnas.0703434104 | bibcode = 2007PNAS..104.9272R | doi-access = free }}</ref> ===Tri-heliksni=== Primjer ovog motiva nalazi se u [[MYB (gen)|transkripcijskom aktivatoru Myb]].<ref name="pmid1631139">{{cite journal | vauthors = Ogata K, Hojo H, Aimoto S, Nakai T, Nakamura H, Sarai A, Ishii S, Nishimura Y | title = Solution structure of a DNA-binding unit of Myb: a helix-turn-helix-related motif with conserved tryptophans forming a hydrophobic core | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 89 | issue = 14 | pages = 6428–32 | date = July 1992 | pmid = 1631139 | pmc = 49514 | doi = 10.1073/pnas.89.14.6428 | bibcode = 1992PNAS...89.6428O | doi-access = free }}</ref> ===Tetra-heliksni=== Tetra-heliksni motiv heliks-okret-heliks ima dodatnu [[C-terminal]] nuspiralu u poređenju sa tri-heliksnim motivima. To uključuje [[LuxR-tip DNK-vezujući HTH domen|LuxR-tip DNK-vezujućeg HTH domena]] koji se nalazi u [[bakterije|bakterijskim]] [[transkripcijski faktor| transkripcijskim faktorima]] i motiv heliks-okret-heliks koji se nalazi u [[TetR]] represorima.<ref name="pmid8153629">{{cite journal | vauthors = Hinrichs W, Kisker C, Düvel M, Müller A, Tovar K, Hillen W, Saenger W | title = Structure of the Tet repressor-tetracycline complex and regulation of antibiotic resistance | journal = Science | volume = 264 | issue = 5157 | pages = 418–20 | date = April 1994 | pmid = 8153629 | doi = 10.1126/science.8153629 | bibcode = 1994Sci...264..418H }}</ref> Multihelical versions with additional helices also occur.<ref name="pmid10545119">{{cite journal | vauthors = Iwahara J, Clubb RT | title = Solution structure of the DNA binding domain from Dead ringer, a sequence-specific AT-rich interaction domain (ARID) | journal = The EMBO Journal | volume = 18 | issue = 21 | pages = 6084–94 | date = November 1999 | pmid = 10545119 | pmc = 1171673 | doi = 10.1093/emboj/18.21.6084 }}</ref> ===Krilasti heliks-okret-heliks=== Motiv krilati heliks-okret-heliks (wHTH) formiran je od 3-spiralnog snopa i 3- ili 4-lančanog [[beta-list]]a (krila). Topologija [[alfa-heliks|heliksa]] i [[Beta-list|lanaca]] u wHTH motivima može varirati. U [[porodica transkripcijskog faktora ETS|transkripcijskom faktoru ETS]] wHTH [[savijanje proteina|savija se]] u motiv heliks-okret-heliks na četverolančanoj antiparalelnoj [[beta-list|beta-lisnoj]] strukturi, raspoređenoj redom α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4, gdje je treći heliks [[alfa-heliks]].<ref name="pmid8598195">{{cite journal | vauthors = Donaldson LW, Petersen JM, Graves BJ, McIntosh LP | title = Solution structure of the ETS domain from murine Ets-1: a winged helix-turn-helix DNA binding motif | journal = The EMBO Journal | volume = 15 | issue = 1 | pages = 125–34 | date = January 1996 | pmid = 8598195 | pmc = 449924 | doi = 10.2210/pdb1etc/pdb }}</ref><ref name="pmid9570133">{{cite journal | vauthors = Sharrocks AD, Brown AL, Ling Y, Yates PR | title = The ETS-domain transcription factor family | journal = The International Journal of Biochemistry & Cell Biology | volume = 29 | issue = 12 | pages = 1371–87 | date = December 1997 | pmid = 9570133 | doi = 10.1016/S1357-2725(97)00086-1 }}</ref> ===Ostali modificirani motivi heliks-okret-heliks=== Ostali derivati motiva heliks-okret-heliks uključuju [[DNK-vezujući domen]] za koji se nalazi u [[MarR]], regulatoru [[otpornost na antibiotike|višestruke otpornosti na antibiotike]], koji formira krilati heliks-okret-heliks sa dodatnom [[C-terminal]]nom alfa-heliksom.<ref name="pmid15808743" /><ref name="pmid11473263">{{cite journal | vauthors = Alekshun MN, Levy SB, Mealy TR, Seaton BA, Head JF | title = The crystal structure of MarR, a regulator of multiple antibiotic resistance, at 2.3 A resolution | journal = Nature Structural Biology | volume = 8 | issue = 8 | pages = 710–4 | date = August 2001 | pmid = 11473263 | doi = 10.1038/90429 | s2cid = 19608515 }}</ref> ==Također pogledajte== * [[DNK-vezujući domen]] * [[DNK-vezujući protein]] * [[Sekundarna struktura]] * [[Cinkov prst]] ==Reference== {{refspisak|32em}} == Dodatni izvori == {{refbegin|32em}} * {{cite journal | vauthors = Struhl K | title = Helix-turn-helix, zinc-finger, and leucine-zipper motifs for eukaryotic transcriptional regulatory proteins | journal = Trends in Biochemical Sciences | volume = 14 | issue = 4 | pages = 137–40 | date = April 1989 | pmid = 2499084 | doi = 10.1016/0968-0004(89)90145-X }} * {{cite journal | vauthors = Gajiwala KS, Burley SK | title = Winged helix proteins | journal = Current Opinion in Structural Biology | volume = 10 | issue = 1 | pages = 110–6 | date = February 2000 | pmid = 10679470 | doi = 10.1016/S0959-440X(99)00057-3}} * {{cite journal | vauthors = Santos CL, Tavares F, Thioulouse J, Normand P | title = A phylogenomic analysis of bacterial helix-turn-helix transcription factors | journal = FEMS Microbiology Reviews | volume = 33 | issue = 2 | pages = 411–29 | date = March 2009 | pmid = 19076237 | doi = 10.1111/j.1574-6976.2008.00154.x | doi-access = free }} * {{cite journal | vauthors = Hoskisson PA, Rigali S | title = Chapter 1: Variation in form and function the helix-turn-helix regulators of the GntR superfamily | journal = Advances in Applied Microbiology | volume = 69 | pages = 1–22 | year = 2009 | pmid = 19729089 | doi = 10.1016/S0065-2164(09)69001-8 | hdl = 2268/25857 | hdl-access = free }} * {{cite journal | vauthors = Brennan RG | title = The winged-helix DNA-binding motif: another helix-turn-helix takeoff | journal = Cell | volume = 74 | issue = 5 | pages = 773–6 | date = September 1993 | pmid = 8374950 | doi = 10.1016/0092-8674(93)90456-Z | s2cid = 31355349 }} * {{cite journal | vauthors = Huffman JL, Brennan RG | title = Prokaryotic transcription regulators: more than just the helix-turn-helix motif | journal = Current Opinion in Structural Biology | volume = 12 | issue = 1 | pages = 98–106 | date = February 2002 | pmid = 11839496 | doi = 10.1016/s0959-440x(02)00295-6 }} {{refend}} ==Vanjski linkovi== * [https://www.ebi.ac.uk/interpro/DisplayIproEntry?ac=IPR000047#cite-1 Helix-turn-helix motif, lambda-like repressor], from [[EMBL]] * [https://web.archive.org/web/20041029023314/http://www.biochem.arizona.edu/classes/bioc568/PDBfiles/1lmb.pdb Full PDB entry for PDB ID 1LMB] * [https://www.expasy.org/prosite/PDOC50943 Cro/C1-type HTH domain], [https://prosite.expasy.org/cgi-bin/prosite/prosite_search_full.pl?SEARCH=hth more HTHs] in [[PROSITE]] {{Sekundarna struktura proteina}} {{ Transkripcijski faktori |g3}} {{DEFAULTSORT:Helix-Turn-Helix}} [[Kategorija: Proteinski strukturni motivi]] [[Kategorija:Transkripcijski faktori]] [[Kategorija:DNK-vezujuće supstance]] [[Kategorija:Proteinski domeni]] [[Kategorija:Proteinske natporodice]] qfwh1odrwykx5whx9pamu3amk2yzco4 3934643 3934602 2026-10-09T21:49:39Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Heliks-okret-heliks]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934602 wikitext text/x-wiki [[Image:Lambda repressor 1LMB.png|thumb| λ represor [[bakteriofag lambda|bakteriofaga lambda]] koristi dva motiva heliks-okret-heliks (lijevo; zeleno) za vezivanje [[DNK]] (desno; plavo i crveno). λ represorski protein na ovoj slici je [[proteinski dimer|dimer]].]] {{Infokutija protein | Symbol = HTH | Name = Heliks-okret-heliks | image = PDB 1abz EBI.jpg | width = | caption = Alpha-t-alpha, ''de novo'' dizajnirani peptid | Pfam = | Pfam_clan = CL0123 | ECOD = 101.1 | InterPro = | SMART = | PROSITE = | MEROPS = | SCOP = | TCDB = | OPM family = | OPM protein = | CAZy = | CDD = }} '''Heliks–okret–heliks''' ('''HTH''') glavni je [[strukturni motiv]] u [[protein]]ima koji funkcionira kao [[DNK-vezujući domen]] (DBD). Svaki monomer uključuje dva [[alfa-heliks|α heliksa]], spojena kratkim lancem [[aminokiselina]], koji se vežu za glavni žlijeb [[DNK]]. HTH motiv javlja se u mnogim proteinima koji regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Ne treba ga miješati s motivom [[osnovni heliks-petlja-heliks]].<ref name="pmid2644244">{{cite journal | vauthors = Brennan RG, Matthews BW | title = The helix-turn-helix DNA binding motif | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 264 | issue = 4 | pages = 1903–6 | date = February 1989 | doi = 10.1016/S0021-9258(18)94115-3 | pmid = 2644244 | doi-access = free }}</ref> ==Otkriće== Otkriće motiva heliks-okret-heliks zasnovano je na sličnostima između nekoliko gena koji kodiraju [[Transkripcija (genetika)|transkripcijske]] regulatorne proteine iz [[bakteriofag lambda|bakteriofaga lambda]] i ''[[Escherichia coli]]'': Cro, [[Protein aktivator katabolita|CAP]] i [[cI-protein|λ represor]], za koje je utvrđeno da dijele zajedničku sekvencu od 20–25 [[aminokiselina]] koja olakšava prepoznavanje DNK.<ref name="pmid6951187">{{cite journal | vauthors = Matthews BW, Ohlendorf DH, Anderson WF, Takeda Y | title = Structure of the DNA-binding region of lac repressor inferred from its homology with cro repressor | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 79 | issue = 5 | pages = 1428–32 | date = March 1982 | pmid = 6951187 | pmc = 345986 | doi = 10.1073/pnas.79.5.1428 | bibcode = 1982PNAS...79.1428M | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid6452580">{{cite journal | vauthors = Anderson WF, Ohlendorf DH, Takeda Y, Matthews BW | title = Structure of the cro repressor from bacteriophage lambda and its interaction with DNA | journal = [[Nature]] | volume = 290 | issue = 5809 | pages = 754–8 | date = April 1981 | pmid = 6452580 | doi = 10.1038/290754a0 | bibcode = 1981Natur.290..754A | s2cid = 4360799 }}</ref><ref name="pmid6261152">{{cite journal | vauthors = McKay DB, Steitz TA | title = Structure of catabolite gene activator protein at 2.9 A resolution suggests binding to left-handed B-DNA | journal = [[Nature]] | volume = 290 | issue = 5809 | pages = 744–9 | date = April 1981 | pmid = 6261152 | doi = 10.1038/290744a0 | bibcode = 1981Natur.290..744M | s2cid = 568056 }}</ref><ref name="pmid7088190">{{cite journal | vauthors = Pabo CO, Lewis M | title = The operator-binding domain of lambda repressor: structure and DNA recognition | journal = [[Nature]] | volume = 298 | issue = 5873 | pages = 443–7 | date = July 1982 | pmid = 7088190 | doi = 10.1038/298443a0 | bibcode = 1982Natur.298..443P | s2cid = 39169630 }}</ref> ==Funkcija== Motiv heliks-okret-heliks motiv jest [[DNK-vezujući motiv]]. Prepoznavanje i vezivanje za DNK od strane proteina heliks-okret-heliks vrši se pomoću dva [[alfa-heliks|α-heliksa]], od kojih jedan zauzima [[N-terminal]]ni kraj motiva, a drugi na [[C-terminal]]u. U većini slučajeva, kao što je kod Cro represora, drugi heliks najviše doprinosi prepoznavanju DNK, te se stoga često naziva "heliks prepoznavanja". Veže se za glavni žlijeb DNK, putem niza [[vodikova veza|vodikovih veza]] i različitih [[Van der Waalsove veze|Van der Waalsovih interakcija]] sa izloženim [[bazni par|bazama]]. Drugi α-heliks stabilizuje interakciju između proteina i DNK, ali nema posebno snažnu ulogu u njenom prepoznavanju.<ref name="pmid6951187"/> Heliks prepoznavanja i njegov prethodni heliks uvijek imaju istu relativnu orijentaciju.<ref name="pmid8831795">{{cite journal | vauthors = Wintjens R, Rooman M | title = Structural classification of HTH DNA-binding domains and protein-DNA interaction modes | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 262 | issue = 2 | pages = 294–313 | date = September 1996 | pmid = 8831795 | doi = 10.1006/jmbi.1996.0514 }}</ref> ==Klasifikacija motiva heliks-okret-heliks== Učinjeno je nekoliko pokušaja klasifikacije motiva heliks-okret-heliks, na osnovu njihove strukture i prostornog rasporeda njihovih heliksa.<ref name="pmid8831795" /><ref name="pmid7556672">{{cite journal | vauthors = Suzuki M, Brenner SE | title = Classification of multi-helical DNA-binding domains and application to predict the DBD structures of sigma factor, LysR, OmpR/PhoB, CENP-B, Rapl, and Xy1S/Ada/AraC | journal = FEBS Letters | volume = 372 | issue = 2–3 | pages = 215–21 | date = September 1995 | pmid = 7556672 | doi = 10.1016/0014-5793(95)00988-L | s2cid = 3037519 | doi-access = | bibcode = 1995FEBSL.372..215S }}</ref><ref name="pmid15808743">{{cite journal | vauthors = Aravind L, Anantharaman V, Balaji S, Babu MM, Iyer LM | title = The many faces of the helix-turn-helix domain: transcription regulation and beyond | journal = FEMS Microbiology Reviews | volume = 29 | issue = 2 | pages = 231–62 | date = April 2005 | pmid = 15808743 | doi = 10.1016/j.femsre.2004.12.008 | doi-broken-date = 13 November 2025 | url = https://zenodo.org/record/1258943 }}</ref> Neki od glavnih tipova opisani su u nastavku. ===Di-heliks=== Di-heliksni motiv heliks-okret-heliks je najjednostavniji motiv heliks-okret-heliks. Utvrđeno je da je fragment ugraviranog homeodomena koji obuhvata samo dva heliksa i okret ultrabrzi nezavisno savijajući [[proteinski domen]].<ref name="pmid17517666">{{cite journal | vauthors = Religa TL, Johnson CM, Vu DM, Brewer SH, Dyer RB, Fersht AR | title = The helix-turn-helix motif as an ultrafast independently folding domain: the pathway of folding of Engrailed homeodomain | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 22 | pages = 9272–7 | date = May 2007 | pmid = 17517666 | pmc = 1890484 | doi = 10.1073/pnas.0703434104 | bibcode = 2007PNAS..104.9272R | doi-access = free }}</ref> ===Tri-heliksni=== Primjer ovog motiva nalazi se u [[MYB (gen)|transkripcijskom aktivatoru Myb]].<ref name="pmid1631139">{{cite journal | vauthors = Ogata K, Hojo H, Aimoto S, Nakai T, Nakamura H, Sarai A, Ishii S, Nishimura Y | title = Solution structure of a DNA-binding unit of Myb: a helix-turn-helix-related motif with conserved tryptophans forming a hydrophobic core | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 89 | issue = 14 | pages = 6428–32 | date = July 1992 | pmid = 1631139 | pmc = 49514 | doi = 10.1073/pnas.89.14.6428 | bibcode = 1992PNAS...89.6428O | doi-access = free }}</ref> ===Tetra-heliksni=== Tetra-heliksni motiv heliks-okret-heliks ima dodatnu [[C-terminal]] nuspiralu u poređenju sa tri-heliksnim motivima. To uključuje [[LuxR-tip DNK-vezujući HTH domen|LuxR-tip DNK-vezujućeg HTH domena]] koji se nalazi u [[bakterije|bakterijskim]] [[transkripcijski faktor| transkripcijskim faktorima]] i motiv heliks-okret-heliks koji se nalazi u [[TetR]] represorima.<ref name="pmid8153629">{{cite journal | vauthors = Hinrichs W, Kisker C, Düvel M, Müller A, Tovar K, Hillen W, Saenger W | title = Structure of the Tet repressor-tetracycline complex and regulation of antibiotic resistance | journal = Science | volume = 264 | issue = 5157 | pages = 418–20 | date = April 1994 | pmid = 8153629 | doi = 10.1126/science.8153629 | bibcode = 1994Sci...264..418H }}</ref> Multihelical versions with additional helices also occur.<ref name="pmid10545119">{{cite journal | vauthors = Iwahara J, Clubb RT | title = Solution structure of the DNA binding domain from Dead ringer, a sequence-specific AT-rich interaction domain (ARID) | journal = The EMBO Journal | volume = 18 | issue = 21 | pages = 6084–94 | date = November 1999 | pmid = 10545119 | pmc = 1171673 | doi = 10.1093/emboj/18.21.6084 }}</ref> ===Krilasti heliks-okret-heliks=== Motiv krilati heliks-okret-heliks (wHTH) formiran je od 3-spiralnog snopa i 3- ili 4-lančanog [[beta-list]]a (krila). Topologija [[alfa-heliks|heliksa]] i [[Beta-list|lanaca]] u wHTH motivima može varirati. U [[porodica transkripcijskog faktora ETS|transkripcijskom faktoru ETS]] wHTH [[savijanje proteina|savija se]] u motiv heliks-okret-heliks na četverolančanoj antiparalelnoj [[beta-list|beta-lisnoj]] strukturi, raspoređenoj redom α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4, gdje je treći heliks [[alfa-heliks]].<ref name="pmid8598195">{{cite journal | vauthors = Donaldson LW, Petersen JM, Graves BJ, McIntosh LP | title = Solution structure of the ETS domain from murine Ets-1: a winged helix-turn-helix DNA binding motif | journal = The EMBO Journal | volume = 15 | issue = 1 | pages = 125–34 | date = January 1996 | pmid = 8598195 | pmc = 449924 | doi = 10.2210/pdb1etc/pdb }}</ref><ref name="pmid9570133">{{cite journal | vauthors = Sharrocks AD, Brown AL, Ling Y, Yates PR | title = The ETS-domain transcription factor family | journal = The International Journal of Biochemistry & Cell Biology | volume = 29 | issue = 12 | pages = 1371–87 | date = December 1997 | pmid = 9570133 | doi = 10.1016/S1357-2725(97)00086-1 }}</ref> ===Ostali modificirani motivi heliks-okret-heliks=== Ostali derivati motiva heliks-okret-heliks uključuju [[DNK-vezujući domen]] za koji se nalazi u [[MarR]], regulatoru [[otpornost na antibiotike|višestruke otpornosti na antibiotike]], koji formira krilati heliks-okret-heliks sa dodatnom [[C-terminal]]nom alfa-heliksom.<ref name="pmid15808743" /><ref name="pmid11473263">{{cite journal | vauthors = Alekshun MN, Levy SB, Mealy TR, Seaton BA, Head JF | title = The crystal structure of MarR, a regulator of multiple antibiotic resistance, at 2.3 A resolution | journal = Nature Structural Biology | volume = 8 | issue = 8 | pages = 710–4 | date = August 2001 | pmid = 11473263 | doi = 10.1038/90429 | s2cid = 19608515 }}</ref> ==Također pogledajte== * [[DNK-vezujući domen]] * [[DNK-vezujući protein]] * [[Sekundarna struktura]] * [[Cinkov prst]] ==Reference== {{refspisak|32em}} == Dodatni izvori == {{refbegin|32em}} * {{cite journal | vauthors = Struhl K | title = Helix-turn-helix, zinc-finger, and leucine-zipper motifs for eukaryotic transcriptional regulatory proteins | journal = Trends in Biochemical Sciences | volume = 14 | issue = 4 | pages = 137–40 | date = April 1989 | pmid = 2499084 | doi = 10.1016/0968-0004(89)90145-X }} * {{cite journal | vauthors = Gajiwala KS, Burley SK | title = Winged helix proteins | journal = Current Opinion in Structural Biology | volume = 10 | issue = 1 | pages = 110–6 | date = February 2000 | pmid = 10679470 | doi = 10.1016/S0959-440X(99)00057-3}} * {{cite journal | vauthors = Santos CL, Tavares F, Thioulouse J, Normand P | title = A phylogenomic analysis of bacterial helix-turn-helix transcription factors | journal = FEMS Microbiology Reviews | volume = 33 | issue = 2 | pages = 411–29 | date = March 2009 | pmid = 19076237 | doi = 10.1111/j.1574-6976.2008.00154.x | doi-access = free }} * {{cite journal | vauthors = Hoskisson PA, Rigali S | title = Chapter 1: Variation in form and function the helix-turn-helix regulators of the GntR superfamily | journal = Advances in Applied Microbiology | volume = 69 | pages = 1–22 | year = 2009 | pmid = 19729089 | doi = 10.1016/S0065-2164(09)69001-8 | hdl = 2268/25857 | hdl-access = free }} * {{cite journal | vauthors = Brennan RG | title = The winged-helix DNA-binding motif: another helix-turn-helix takeoff | journal = Cell | volume = 74 | issue = 5 | pages = 773–6 | date = September 1993 | pmid = 8374950 | doi = 10.1016/0092-8674(93)90456-Z | s2cid = 31355349 }} * {{cite journal | vauthors = Huffman JL, Brennan RG | title = Prokaryotic transcription regulators: more than just the helix-turn-helix motif | journal = Current Opinion in Structural Biology | volume = 12 | issue = 1 | pages = 98–106 | date = February 2002 | pmid = 11839496 | doi = 10.1016/s0959-440x(02)00295-6 }} {{refend}} ==Vanjski linkovi== * [https://www.ebi.ac.uk/interpro/DisplayIproEntry?ac=IPR000047#cite-1 Helix-turn-helix motif, lambda-like repressor], from [[EMBL]] * [https://web.archive.org/web/20041029023314/http://www.biochem.arizona.edu/classes/bioc568/PDBfiles/1lmb.pdb Full PDB entry for PDB ID 1LMB] * [https://www.expasy.org/prosite/PDOC50943 Cro/C1-type HTH domain], [https://prosite.expasy.org/cgi-bin/prosite/prosite_search_full.pl?SEARCH=hth more HTHs] in [[PROSITE]] {{Sekundarna struktura proteina}} {{ Transkripcijski faktori |g3}} {{DEFAULTSORT:Helix-Turn-Helix}} [[Kategorija: Proteinski strukturni motivi]] [[Kategorija:Transkripcijski faktori]] [[Kategorija:DNK-vezujuće supstance]] [[Kategorija:Proteinski domeni]] [[Kategorija:Proteinske natporodice]] qfwh1odrwykx5whx9pamu3amk2yzco4 0 538571 3934605 2026-10-09T16:15:55Z Okto-bos 186659 Nova stranica: '''Remodeliranje hromatina''' ili ''[[preuređivanje hromatina]]'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]]... 3934605 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''[[preuređivanje hromatina]]'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[hahna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== [[Slika:Sha-Boyer-Fig1-CCBy3.0.jpg|right|thumb|300px|Organizacija hromatina: Osnovna jedinica organizacije hromatina je [[nukleosom]], koji se sastoji od 147 bp DNK omotane oko jezgra histonskih proteina. Nivo nukleosomskog pakovanja može imati duboke posljedice na sve procese posredovane [[DNK]], uključujući regulaciju gena. Struktura [[euhromatin]]a (labavi ili otvoreni hromatin) je dozvoljena za transkripciju, dok je [[heterohromatin]] (zbijeni ili zatvoreni hromatin) kompaktniji i otporniji na faktore koji trebaju dobiti pristup DNK matrici. Na pozicioniranje nukleosoma i kompakciju hromatina može uticati širok raspon procesa, uključujući modifikaciju i histona i DNK i [[ATP]]-ovisnih kompleksa za remodeliranje hromatina.<ref>{{Cite journal |doi = 10.3824/stembook.1.45.1|pmid = 20614601|title = The chromatin signature of pluripotent cells|journal = Stembook|year = 2009|last1 = Boyer|doi-access = free}}</ref>]] Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja nukleosoma. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histonska acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] k9tp0lokcm0ldqmpxauks485m6v0nyr 3934607 3934605 2026-10-09T16:20:50Z Okto-bos 186659 3934607 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[hahna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== [[Slika:Sha-Boyer-Fig1-CCBy3.0.jpg|right|thumb|300px|Organizacija hromatina: Osnovna jedinica organizacije hromatina je [[nukleosom]], koji se sastoji od 147 bp DNK omotane oko jezgra histonskih proteina. Nivo nukleosomskog pakovanja može imati duboke posljedice na sve procese posredovane [[DNK]], uključujući regulaciju gena. Struktura [[euhromatin]]a (labavi ili otvoreni hromatin) je dozvoljena za transkripciju, dok je [[heterohromatin]] (zbijeni ili zatvoreni hromatin) kompaktniji i otporniji na faktore koji trebaju dobiti pristup DNK matrici. Na pozicioniranje nukleosoma i kompakciju hromatina može uticati širok raspon procesa, uključujući modifikaciju i histona i DNK i [[ATP]]-ovisnih kompleksa za remodeliranje hromatina.<ref>{{Cite journal |doi = 10.3824/stembook.1.45.1|pmid = 20614601|title = The chromatin signature of pluripotent cells|journal = Stembook|year = 2009|last1 = Boyer|doi-access = free}}</ref>]] Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja nukleosoma. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histonska acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] i33bcko66t99c9s764pz9wc5bcznpt7 3934608 3934607 2026-10-09T16:26:09Z Okto-bos 186659 /* Pregled */ 3934608 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[hahna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== [[Slika:Sha-Boyer-Fig1-CCBy3.0.jpg|right|thumb|300px|Organizacija hromatina: Osnovna jedinica organizacije hromatina je [[nukleosom]], koji se sastoji od 147 bp DNK omotane oko jezgra histonskih proteina. Nivo nukleosomskog pakovanja može imati duboke posljedice na sve procese posredovane [[DNK]], uključujući regulaciju gena. Struktura [[euhromatin]]a (labavi ili otvoreni hromatin) je dozvoljena za transkripciju, dok je [[heterohromatin]] (zbijeni ili zatvoreni hromatin) kompaktniji i otporniji na faktore koji trebaju dobiti pristup DNK matrici. Na pozicioniranje nukleosoma i kompakciju hromatina može uticati širok raspon procesa, uključujući modifikaciju i histona i DNK i [[ATP]]-ovisnih kompleksa za remodeliranje hromatina.<ref>{{Cite journal |doi = 10.3824/stembook.1.45.1|pmid = 20614601|title = The chromatin signature of pluripotent cells|journal = Stembook|year = 2009|last1 = Boyer|doi-access = free}}</ref>]] Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja [[nukleosom]]a. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histonska acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] 00bwio6oy2az5n59pmu7q1xeefdgfdd 3934609 3934608 2026-10-09T16:28:41Z Okto-bos 186659 3934609 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[hahna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== [[Slika:Sha-Boyer-Fig1-CCBy3.0.jpg|right|thumb|300px|Organizacija hromatina: Osnovna jedinica organizacije hromatina je [[nukleosom]], koji se sastoji od 147 bp DNK omotane oko jezgra histonskih proteina. Nivo nukleosomskog pakovanja može imati duboke posljedice na sve procese posredovane [[DNK]], uključujući regulaciju gena. Struktura [[euhromatin]]a (labavi ili otvoreni hromatin) je dozvoljena za transkripciju, dok je [[heterohromatin]] (zbijeni ili zatvoreni hromatin) kompaktniji i otporniji na faktore koji trebaju dobiti pristup DNK matrici. Na pozicioniranje nukleosoma i kompakciju hromatina može uticati širok raspon procesa, uključujući modifikaciju i histona i DNK i [[ATP]]-ovisnih kompleksa za remodeliranje hromatina.<ref>{{Cite journal |doi = 10.3824/stembook.1.45.1|pmid = 20614601|title = The chromatin signature of pluripotent cells|journal = Stembook|year = 2009|last1 = Boyer|doi-access = free}}</ref>]] Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja [[nukleosom]]a. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[Histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histonska acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] qgpphkx8ndengb8q82ads1t4mm6c57x 3934610 3934609 2026-10-09T16:35:38Z Okto-bos 186659 3934610 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[jajna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== [[Slika:Sha-Boyer-Fig1-CCBy3.0.jpg|right|thumb|300px|Organizacija hromatina: Osnovna jedinica organizacije hromatina je [[nukleosom]], koji se sastoji od 147 bp DNK omotane oko jezgra histonskih proteina. Nivo nukleosomskog pakovanja može imati duboke posljedice na sve procese posredovane [[DNK]], uključujući regulaciju gena. Struktura [[euhromatin]]a (labavi ili otvoreni hromatin) je dozvoljena za transkripciju, dok je [[heterohromatin]] (zbijeni ili zatvoreni hromatin) kompaktniji i otporniji na faktore koji trebaju dobiti pristup DNK matrici. Na pozicioniranje nukleosoma i kompakciju hromatina može uticati širok raspon procesa, uključujući modifikaciju i histona i DNK i [[ATP]]-ovisnih kompleksa za remodeliranje hromatina.<ref>{{Cite journal |doi = 10.3824/stembook.1.45.1|pmid = 20614601|title = The chromatin signature of pluripotent cells|journal = Stembook|year = 2009|last1 = Boyer|doi-access = free}}</ref>]] Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja [[nukleosom]]a. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[Histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histonska acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] ophkq1y9rfpn5r54no88w3r0tm42qkz 3934611 3934610 2026-10-09T16:45:01Z Okto-bos 186659 /* Pregled */ 3934611 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[jajna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== [[Slika:Chromatin and histones.jpg|right|thumb|300px|Organizacija hromatina: Osnovna jedinica organizacije hromatina je [[nukleosom]], koji se sastoji od 147 bp DNK omotane oko jezgra histonskih proteina. Nivo nukleosomskog pakovanja može imati duboke posljedice na sve procese posredovane [[DNK]], uključujući regulaciju gena. Struktura [[euhromatin]]a (labavi ili otvoreni hromatin) je dozvoljena za transkripciju, dok je [[heterohromatin]] (zbijeni ili zatvoreni hromatin) kompaktniji i otporniji na faktore koji trebaju dobiti pristup DNK matrici. Na pozicioniranje nukleosoma i kompakciju hromatina može uticati širok raspon procesa, uključujući modifikaciju i histona i DNK i [[ATP]]-ovisnih kompleksa za remodeliranje hromatina.<ref>{{Cite journal |doi = 10.3824/stembook.1.45.1|pmid = 20614601|title = The chromatin signature of pluripotent cells|journal = Stembook|year = 2009|last1 = Boyer|doi-access = free}}</ref>]] Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja [[nukleosom]]a. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[Histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histonska acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] cd9tvtuxq8d24afyq5qry5fxpojqqfl 3934612 3934611 2026-10-09T16:53:38Z Okto-bos 186659 /* Pregled */ 3934612 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[jajna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== [[Slika:Structural organization of chromatin.png|right|thumb|300px|Organizacija hromatina: Osnovna jedinica organizacije hromatina je [[nukleosom]], koji se sastoji od 147 bp DNK omotane oko jezgra histonskih proteina. Nivo nukleosomskog pakovanja može imati duboke posljedice na sve procese posredovane [[DNK]], uključujući regulaciju gena. Struktura [[euhromatin]]a (labavi ili otvoreni hromatin) je dozvoljena za transkripciju, dok je [[heterohromatin]] (zbijeni ili zatvoreni hromatin) kompaktniji i otporniji na faktore koji trebaju dobiti pristup DNK matrici. Na pozicioniranje nukleosoma i kompakciju hromatina može uticati širok raspon procesa, uključujući modifikaciju i histona i DNK i [[ATP]]-ovisnih kompleksa za remodeliranje hromatina.<ref>{{Cite journal |doi = 10.3824/stembook.1.45.1|pmid = 20614601|title = The chromatin signature of pluripotent cells|journal = Stembook|year = 2009|last1 = Boyer|doi-access = free}}</ref>]] Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja [[nukleosom]]a. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[Histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histonska acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] e2q40izbgtcxg3n3majnpdz7ir5ipuu 3934613 3934612 2026-10-09T16:56:53Z Okto-bos 186659 /* Pregled */ 3934613 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[jajna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== [[Slika:Chromatin and histones.jpg|right|thumb|300px|Organizacija hromatina: Osnovna jedinica organizacije hromatina je [[nukleosom]], koji se sastoji od 147 bp DNK omotane oko jezgra histonskih proteina. Nivo nukleosomskog pakovanja može imati duboke posljedice na sve procese posredovane [[DNK]], uključujući regulaciju gena. Struktura [[euhromatin]]a (labavi ili otvoreni hromatin) je dozvoljena za transkripciju, dok je [[heterohromatin]] (zbijeni ili zatvoreni hromatin) kompaktniji i otporniji na faktore koji trebaju dobiti pristup DNK matrici. Na pozicioniranje nukleosoma i kompakciju hromatina može uticati širok raspon procesa, uključujući modifikaciju i histona i DNK i [[ATP]]-ovisnih kompleksa za remodeliranje hromatina.<ref>{{Cite journal |doi = 10.3824/stembook.1.45.1|pmid = 20614601|title = The chromatin signature of pluripotent cells|journal = Stembook|year = 2009|last1 = Boyer|doi-access = free}}</ref>]] Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja [[nukleosom]]a. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[Histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histonska acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] cd9tvtuxq8d24afyq5qry5fxpojqqfl 3934614 3934613 2026-10-09T16:59:08Z Okto-bos 186659 /* Pregled */ 3934614 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[jajna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja [[nukleosom]]a. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[Histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histonska acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] n4n9bt4kanbnb17ups1o6mu9saevfat 3934632 3934614 2026-10-09T20:32:35Z Okto-bos 186659 /* Također pogledajte */ 3934632 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[jajna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja [[nukleosom]]a. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[Histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histon-acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] 7ab08dw50n9rejap72151zea69izeqy 3934636 3934632 2026-10-09T21:43:55Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Remodeliranje hromatina]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934632 wikitext text/x-wiki '''Remodeliranje hromatina''' ili ''preuređivanje hromatina'', dinamička je modifikacija arhitekture [[hromatin]]a, kako bi se omogućio pristup kondenzovane [[genomska DNK|genomske DNK]] regulatornim proteinima transkripcijskog mehanizma, te time kontrolisala [[ekspresija gena]]. Takvo remodeliranje provodi se uglavnom putem *1) kovalentne modifikacije histona specifičnim enzimima, npr. [[histon- acetiltransferaza|histonske acetiltransferaze]] (HAT), [[deacetilaza]], [[metiltransferaza]] i [[kinaza]], i *2) ATP-ovisnih kompleksa za preoblikovanje hromatina koji ili pomjeraju, izbacuju ili restrukturiraju [[nukleosom]]e.<ref name="Teif&Rippe_2009">{{cite journal | vauthors = Teif VB, Rippe K | title = Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities | journal = Nucleic Acids Research | volume = 37 | issue = 17 | pages = 5641–55 | date = September 2009 | pmid = 19625488 | pmc = 2761276 | doi = 10.1093/nar/gkp610 }}</ref> Pored aktivne regulacije ekspresije gena, dinamičko remodeliranje hromatina daje [[epigenetika|epigenetičku]] regulatornu ulogu u nekoliko ključnih bioloških procesa, [[Replikacija DNK|replikaciji]] i [[popravka DNK|popravkama DNK]] [[jajna ćelija|jajnih ćelija]] [[apoptoza|apoptozi]], [[hromosomska segregacija|segregaciji hromosoma]], kao i razvoju i [[pluripotentnost]]i. Utvrđeno je da su aberacije u proteinima remodeliranja hromatina povezane s ljudskim bolestima, uključujući [[kancer|rak]]. Ciljanje puteva remodeliranja hromatina trenutno se razvija kao glavna terapijska strategija u liječenju nekoliko vrsta raka. ==Pregled== Transkripcijska regulacija [[genom]]a prvenstveno se kontroliše u fazi preinicijacije vezivanjem osnovnih proteina transkripcijskog mehanizma ([[RNK-polimeraza]], [[transkripcijski faktor]]i i [[aktivator (genetika)|aktivatori]] i [[represor]]i) za osnovni promotorski niz na [[kodirajuča regija|kodirajućoj regiji DNK]]. Međutim, [[DNK]] je čvrsto upakovana u jedru uz pomoć proteina za pakovanje, uglavnom [[histon]]a, formirajući ponavljajuće jedinice nukleosoma koji se dalje povezuju i formiraju kondenzovanu strukturu hromatina. Takva kondenzovana struktura zaklanja mnoge regulatorne regije DNK, ne dozvoljavajući im da interaguju sa proteinima transkripcijskog mehanizma i regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]]. Da bi se prevazišao ovaj problem i omogućio dinamičan pristup kondenzovanoj DNK, proces poznat kao remodeliranje [[hromatin]]a mijenja arhitekturu nukleosoma kako bi se otkrili ili sakrili regioni DNK za transkripcijsku regulaciju. Po definiciji, remodeliranje hromatina je proces uz pomoć enzima koji olakšava pristup nukleosomskoj DNK remodeliranjem strukture, sastava i položaja [[nukleosom]]a. ==Klasifikacija== Pristup [[nukleosom]]skoj DNK reguliran je s dvije glavne klase proteinskih kompleksa: # Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone. # [[ATP]]-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina. ===Kovalentni kompleksi koji modificiraju histone=== Specifični [[proteinski kompleks]]i, poznati kao kompleksi koji modificiraju histone, kataliziraju dodavanje ili uklanjanje različitih hemijskih elemenata na histonima. Ove [[enzim]]ske modifikacije uksu: [[acetilacija]], [[metilacija]], [[fosforilacija]] i [[ubikvitinacija]] i prvenstveno se javljaju na [[N-terminal]]nim repovima histona. Takve modifikacije utpču na [[afinitet vezivanja]] između histona i DNK, te na taj način otpuštaju ili zatežu kondenziranu DNK omotanu oko histona, npr. Metilacija specifičnih ostataka [[lizin]]a u H3 i H4 uzrokuje daljnju kondenzaciju DNK oko histona i time sprječava vezivanje [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] za DNK što dovodi do represije gena. Naprotiv, acetilacija histona opušta kondenzaciju hromatina i izlaže DNK za vezivanje transkripcijskog faktora, što dovodi do povećane [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref name="Wang_2007_1">{{cite journal |vauthors=Wang GG, Allis CD, Chi P |date=September 2007 |title=Chromatin remodeling and cancer, Part I: Covalent histone modifications |url=https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(07)00146-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491407001463%3Fshowall%3Dtrue |journal=Trends in Molecular Medicine |volume=13 |issue=9 |pages=363–72 |doi=10.1016/j.molmed.2007.07.003 |pmid=17822958|url-access=subscription }}</ref> ====Poznate modifikacije==== Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju:<ref name="Strahl">{{cite journal |vauthors=Strahl BD, Allis CD |date=January 2000 |title=The language of covalent histone modifications |url=https://www.nature.com/articles/47412 |journal=[[Nature]] |volume=403 |issue=6765 |pages=41–5 |bibcode=2000Natur.403...41S |doi=10.1038/47412 |pmid=10638745 |s2cid=4418993|url-access=subscription }}</ref> *[[Metilacija]] Poznato je da su i lizinski i argininski ostaci metilirani. Metilirani lizini su najbolje shvaćene oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro podudara sa stanjima genske ekspresije. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 korelira s transkripcijskom aktivacijom, dok je demetilacija H3K4 korelirana s utišavanjem genomske regije. Metilacija [[lizin]]a H3K9 i H3K27 [[korelacija|korelira]] s transkripcijskom represijom.<ref name="Rosenfeld_2009">{{cite journal | vauthors = Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ | title = Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome | journal = BMC Genomics | volume = 10 | date = March 2009 | pmid = 19335899 | pmc = 2667539 | doi = 10.1186/1471-2164-10-143 | doi-access = free }}</ref> Posebno, H3K9me3 je u visokoj korelaciji sa konstitutivnim [[heterohromatin]]om.<ref name="Hublitz">{{cite journal | last1 = Hublitz | first1 = Philip | last2 = Albert | first2 = Mareike | last3 = Peters | first3 = Antoine | name-list-style = vanc | title = Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 10 | issue = 1387 | pages = 335–354 | date = 28 April 2009 | doi = 10.1387/ijdb.082717ph | pmid = 19412890 | issn =1696-3547| doi-access = free }}</ref> *[[Acetilacija]] – putem [[Histon-acetiltransferaze|HAT]] (histonska acetiltransferaza); deacetilacija – putem [[HDAC]] (histonska deacetilaza) Acetilacija obično definira 'otvorenost' [[hromatin]]a, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakirati zajedno kao deacetilirani histoni. *[[Fosforilacija]] *[[Ubikvitinacija]] Međutim, postoji mnogo više modifikacija histona, a osjetljivi pristupi [[masena spektrometrija| masene spektrometrije]] nedavno su uveliko proširili katalog.<ref name="pmid21925322">{{cite journal | vauthors = Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, Buchou T, Cheng Z, Rousseaux S, Rajagopal N, Lu Z, Ye Z, Zhu Q, Wysocka J, Ye Y, Khochbin S, Ren B, Zhao Y | title = Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification | journal = Cell | volume = 146 | issue = 6 | pages = 1016–28 | date = September 2011 | pmid = 21925322 | pmc = 3176443 | doi = 10.1016/j.cell.2011.08.008 }}</ref> ====Hipoteza o ''histonskom kodu''==== ''[[Histonski kod]]'' je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulisana hemijskim modifikacijama histonskih proteina, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je [[metilacija DNK]], to je dio [[epigenetički kod|epigenetičkog koda]]. Kumulativni dokazi ukazuju na to da takav kod pišu specifični [[enzim]]i koji mogu (naprimjer) metilirati ili acetilirati DNK („pisci“), uklanjaju ga drugi enzimi koji imaju demetilaznu ili deacetilaznu aktivnost („brisači“), i konačno ga lako identificiraju proteini („čitači“) koji se regrutuju za takve histonske modifikacije i vežu se putem specifičnih domena, npr. bromodomena, hromodomena. [Ovo trostruko djelovanje 'pisanja', 'čitanja' i 'brisanja' uspostavlja povoljno lokalno okruženje za transkripcijsku regulaciju, [[popravka DNK|popravak]] [[oštećenje DNK| oštećenja DNK]] itd.<ref name="Jenuwein">{{cite journal |vauthors=Jenuwein T, Allis CD |date=August 2001 |title=Translating the histone code |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1063127 |journal=Science |volume=293 |issue=5532 |pages=1074–80 |citeseerx=10.1.1.453.900 |doi=10.1126/science.1063127 |pmid=11498575 |s2cid=1883924}}</ref> Kritični koncept '''hipoteze o histonskom kodu''' je da modifikacije histona služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona putem [[proteinskih domena]] specijaliziranih za takve svrhe, a ne jednostavnim stabiliziranjem ili destabiliziranjem interakcije između histona i osnovne DNK. Ovi regrutovani proteini zatim djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili promoviraju transkripciju. Vrlo osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresije gena dat je u nastavku (nomenklatura histona opisana je [[histon|ovdje]]): {| class="wikitable" style="text-align:center" |- ! rowspan="2" | Vrsta modifikacije ! colspan="7" | Histon |- ! H3K4 ! H3K9 ! H3K14 ! H3K27 ! H3K79 ! H4K20 ! H2BK5 |- | mono-[[metilacija]] | [[aktivacija gena|aktivacija]]<ref name="Benevolenskaya_2007">{{cite journal |vauthors=Benevolenskaya EV |date=August 2007 |title=Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation |url=https://cdnsciencepub.com/doi/10.1139/O07-057 |journal=Biochemistry and Cell Biology |volume=85 |issue=4 |pages=435–43 |doi=10.1139/o07-057 |pmid=17713579|bibcode=2007BCB....85..057B |url-access=subscription }}</ref> | activation<ref name="Barski_2007">{{cite journal | vauthors = Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K | title = High-resolution profiling of histone methylations in the human genome | journal = Cell | volume = 129 | issue = 4 | pages = 823–37 | date = May 2007 | pmid = 17512414 | doi = 10.1016/j.cell.2007.05.009 | s2cid = 6326093 | doi-access = free }}</ref> | | Activacija<ref name="Barski_2007"/> | Aktivacija<ref name="Barski_2007"/><ref name="Steger_2008">{{cite journal | vauthors = Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR | title = DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2825–39 | date = April 2008 | pmid = 18285465 | pmc = 2293113 | doi = 10.1128/MCB.02076-07 }}</ref> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |Aktivacija<ref name="Barski_2007"/> |- | Di[[metilacija]] | |[[represija gena|Represija]]<ref name="Rosenfeld_2009" /> | |Represija<ref name = "Rosenfeld_2009"/> | Aktivacija<ref name="Steger_2008"/> | | |- | Tri[[metilacija]] |Aktivacija <ref name="Koch_2007">{{cite journal | vauthors = Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I | title = The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines | journal = Genome Research | volume = 17 | issue = 6 | pages = 691–707 | date = June 2007 | pmid = 17567990 | pmc = 1891331 | doi = 10.1101/gr.5704207 }}</ref> |Represija<ref name="Barski_2007"/> | | Represija<ref name="Barski_2007"/> |Ativacija,<ref name="Steger_2008"/><br/>repression<ref name="Barski_2007"/> | |Represija<ref name="Rosenfeld_2009"/> |- | [[Acetilacija]] | | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | Aktivacija<ref name="Koch_2007"/> | | | | |} ===ATP-zavisno remodeliranje hromatina=== {{glavni|Nukleozom#ATP-zavisno remodeliranje nukleosoma}} [[ATP]]-zavisni kompleksi remodeliranja [[hromatin]]a regulišu [[ekspresija gena|ekspresiju gena]] pomicanjem, izbacivanjem ili restrukturiranjem nukleosoma. Ovi [[proteinski kompleks]]i imaju zajedničku [[ATPaza|ATPazu]], a [[energija]] iz [[hidroliza|hidrolize]] ATP-a omogućava ovim kompleksima remodeliranja da repozicioniraju [[nukleosom]]e (često se naziva "klizanje nukleosoma") duž DNK, izbacuju ili sastavljaju histone na/sa DNK ili olakšavaju razmjenu histonskih varijanti, te tako stvaraju regije DNK bez nukleosoma za aktivaciju gena.<ref name="Wang_2007_2">{{cite journal | vauthors = Wang GG, Allis CD, Chi P | title = Chromatin remodeling and cancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 13 | issue = 9 | pages = 373–80 | date = September 2007 | pmid = 17822959 | doi = 10.1016/j.molmed.2007.07.004 | pmc = 4337864 }}</ref> Također, nekoliko remodelera ima aktivnost translokacije DNK za obavljanje specifičnih zadataka remodeliranja.<ref name="Saha_2006">{{cite journal |vauthors=Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR |date=June 2006 |title=Chromatin remodelling: the industrial revolution of DNA around histones |url=https://www.nature.com/articles/nrm1945 |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=7 |issue=6 |pages=437–47 |doi=10.1038/nrm1945 |pmid=16723979 |s2cid=6180120|url-access=subscription }}</ref> Svi ATP-ovisni kompleksi za remodeliranje hromatina posjeduju podjedinicu ATPaze koja pripada natporodici proteina SNF2. U vezi s identitetom podjedinice, dvije glavne grupe su klasificirane za ove proteine. Poznate su kao SWI2/SNF2 grupa i imitacijska SWI (ISWI) grupa. Treća klasa ATP-ovisnih kompleksa koja je nedavno opisana sadrži Snf2-sličnu ATPazu i također pokazuje deacetilaznu aktivnost.<ref>{{Cite journal|last1=Vignali|first1=M.|last2=Hassan|first2=A. H.|last3=Neely|first3=K. E.|last4=Workman|first4=J. L.|date=2000-03-15|title=ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Complexes|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=6|pages=1899–1910|doi=10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000|issn=0270-7306|doi-access=free|pmid=10688638|pmc=110808}}</ref> ====Poznati kompleksi za remodeliranje hromatina==== [[Slika:INO80 stabilizes replication forks and counteracts mislocalization of H2A.Z.png|thumb| INO80 stabilizira replikacijske viljuške i suzbija pogrešnu lokalizaciju H2A.Z]] Postoje najmanje četiri porodice remodelera hromatina u [[eukarioti]]ma: [[SWI/SNF]], [[ISWI]], [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]/Mi-2/[[potporodica proteina hromodomenske helikaze za vezivanje DNK (CHD)|CHD]] i INO80, pri čemu su prva dva remodelera do sada vrlo dobro proučena, posebno u modelu kvasca. Iako svi remodeleri dijele zajedničku ATPazu, njihove funkcije su specifične, na osnovu nekoliko bioloških procesa ([[popravka DNK]], [[apoptoza]], itd.). To je zbog činjenice da svaki kompleks remodelera ima jedinstvene [[proteinski domen|proteinske domene]] ([[helikaza]], [[bromodomen]], itd.) u svojoj katalitskoj [[ATPaza|ATPaznoj]] regiji, a također ima i različite regrutovane podjedinice. ====Specifične funkcije==== * Nekoliko ''[[in vitro]]'' eksperimenata sugerira da ISWI remodeleri organiziraju nukleosome u pravilan oblik snopa i stvaraju jednak razmak između [[nukleosom]]a, dok SWI/SNF remodeleri poremećuju nukleosome. * Pokazalo se da ISWI-porodica remodelera ima centralnu ulogu u sastavljanju [[hromatin]]a nakon replikacije DNK i održavanju struktura hromatina višeg reda. * INO80 i SWI/SNF-porodica remodelera učestvuju u popravci dvostrukog prekida lanca DNK (DSB) i popravci ekscizijom nukleotida (NER) i time igraju ključnu ulogu u odgovoru na oštećenje DNK posredovanom TP53. * NuRD/Mi-2/[[Potporodica proteina koji veže DNK helikazni hromodomen (CHD)|CHD]] kompleksi remodeliranja prvenstveno posreduju transkripcijsku represiju u jedru i potrebni su za održavanje [[pluripotentnost]]i [[embrionske matične ćelije|embrionskih matičnih ćelija.<ref name="Wang_2007_2"/> ==Značaj== [[Slika:Luong LD SA F2.jpg|thumb|280px|Kompleksi za remodeliranje [[hromatin]]a u dinamičkoj regulaciji transkripcije: U prisustvu acetiliranih histona (posredovanom djelovanjem HAT enzima) i odsustvu aktivnosti [[metilaza]] (HMT), hromatin je rastresito upakovan. Dodatno repozicioniranje nukleosoma pomoću kompleksa za remodeliranje hromatina, SWI/SNF, otvara regiju DNK za vezivanje proteina transkripcijskog aparata – poput [[RNK polimeraza II|RNK polimeraze II]], [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]] i koaktivatora – čime se pokreće transkripcija gena. U odsustvu SWI/SNF kompleksa, nukleosomi se ne mogu pomjerati i ostaju čvrsto poredani jedan uz drugi. Dodatna metilacija pomoću HMT enzima i [[deacetilacija]] pomoću HDAC proteina dovode do kondenzacije DNK oko histona, čineći DNK nedostupnom za vezivanje RNK polimeraze II i drugih aktivatora, što rezultira utišavanjem gena.]] ===U normalnim biološkim procesima=== Remodeliranje hromatina ima centralnu ulogu u regulaciji [[ekspresija gena|ekspresije gena]], tako što omogućava transkripcijskom mehanizmu dinamičan pristup inače čvrsto upakovanom genomu. Nadalje, kretanje [[nukleosom]]a pomoću remodelera hromatina je ključno za nekoliko važnih bioloških procesa, uključujući sastavljanje i segregaciju hromosoma, replikaciju i [[popravak DNK]], embrionalni razvoj i pluripotentnost, te progresiju ćelijskog ciklusa. Deregulacija remodeliranja hromatina uzrokuje gubitak transkripcijske regulacije na ovim kritičnim kontrolnim tačkama potrebnim za pravilne ćelijske funkcije, te stoga uzrokuje različite sindrome bolesti, uključujući rak. ===Odgovor na oštećenje DNK=== Relaksacija hromatina jedan je od najranijih ćelijskih odgovora na [[oštećenje DNK]].<ref name=Sellou>{{cite journal |vauthors=Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S |title=The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage |journal=Mol. Biol. Cell |volume=27 |issue=24 |pages=3791–3799 |year=2016 |pmid=27733626 |pmc=5170603 |doi=10.1091/mbc.E16-05-0269 }}</ref> Nekoliko eksperimenata je provedeno o regrutovanju [[Kinetika enzima|kinetike]] proteina uključenih u odgovor na oštećenje DNK. Čini se da relaksaciju inicira [[PARP1]], čija je akumulacija pri oštećenju DNK napola završena 1,6 sekundi nakon što dođe do oštećenja DNK.<ref name=Haince>{{cite journal |vauthors=Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG |title=PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites |journal=J. Biol. Chem. |volume=283 |issue=2 |pages=1197–208 |year=2008 |pmid=18025084 |doi=10.1074/jbc.M706734200 |doi-access=free }}</ref> Nakon toga brzo slijedi akumulacija remodelera hromatina [[CHD1L|Alc1]], koji ima domen za vezivanje [[Adenozin difosfat-riboza|ADP-riboza]], što mu omogućava da se brzo privuče produktu PARP1. Maksimalno regrutovanje Alc1 dešava se u roku od 10 sekundi od oštećenja DNK.<ref name=Sellou/> Otprilike polovina maksimalne relaksacije [[hromatin]]a, vjerovatno zbog djelovanja Alc1, dešava se u roku od 10 sekundi.<ref name=Sellou/> Djelovanje PARP1 na mjestu dvostrukog prekida lanca omogućava regrutovanje dva enzima za popravak DNK [[MRE11A|MRE11]] i [[Nibrin|NBS1]]. Polovina maksimalnog regrutovanja ova dva enzima za [[popravka DNK|popravku DNK]] traje 13 sekundi za MRE11 i 28 sekundi za NBS1.<ref name=Haince/> Drugi proces relaksacije hromatina, nakon formiranja dvostrukog prekida DNK, koristi γH2AX, fosforilirani oblik proteina [[H2AFX|H2AX]]. [[Histon]]ska varijanta H2AX čini oko 10% H2A histona u ljudskom hromatinu.<ref name="Rogakou 1998">{{cite journal |vauthors=Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM |title=DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=10 |pages=5858–68 |year=1998 |pmid=9488723 |doi= 10.1074/jbc.273.10.5858|doi-access=free }}</ref> γH2AX (fosforilisan na serinu 139 H2AX) detektovan je 20 sekundi nakon zračenja ćelija (sa formiranjem dvostrukog prekida DNK), a polovina maksimalne akumulacije γH2AX se dogodila u roku od jedne minute.<ref name="Rogakou 1998"/> Obim hromatina sa fosforilisanim γH2AX je oko dva miliona [[bazni par|baznih parova]] na mjestu dvostrukog prekida DNK.<ref name="Rogakou 1998"/> γH2AX sam po sebi ne uzrokuje dekondenzaciju hromatina, ali u roku od nekoliko sekundi zračenja, protein "medijator kontrolne tačke oštećenja DNK 1" ([[MDC1]]) specifično se veže za γH2AX.<ref name="pmid18001824">{{cite journal |vauthors=Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J |title=RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins |journal=Cell |volume=131 |issue=5 |pages=887–900 |year=2007 |pmid=18001824 |doi=10.1016/j.cell.2007.09.040 |s2cid=14232192 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid16377563">{{cite journal |vauthors=Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP |title=MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks |journal=Cell |volume=123 |issue=7 |pages=1213–26 |year=2005 |pmid=16377563 |doi=10.1016/j.cell.2005.09.038 |doi-access=free }}</ref> Ovo je praćeno istovremenom akumulacijom proteina [[RNF8]] i proteina za [[popravka DNK|popravku DNK]] [[nibrin|NBS1]] koji se vežu za [[MDC1]] dok se MDC1 veže za γH2AX.<ref name="pmid18583988">{{cite journal |vauthors=Chapman JR, Jackson SP |title=Phospho-dependent interactions between NBS1 and MDC1 mediate chromatin retention of the MRN complex at sites of DNA damage |journal=EMBO Rep. |volume=9 |issue=8 |pages=795–801 |year=2008 |pmid=18583988 |pmc=2442910 |doi=10.1038/embor.2008.103 }}</ref> RNF8 posreduje u opsežnoj dekondenzaciji hromatina, putem svoje naknadne interakcije sa proteinom [[CHD4]],<ref name="pmid22531782">{{cite journal |vauthors=Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP |title=A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure |journal=EMBO J. |volume=31 |issue=11 |pages=2511–27 |year=2012 |pmid=22531782 |pmc=3365417 |doi=10.1038/emboj.2012.104 }}</ref> komponenta kompleksa remodeliranja [[nukleosom]]a i deacetilaze [[Mi-2/NuRD kompleks|NuRD]]. Akumulacija CHD4 na mjestu dvostrukog prekida lanca je brza, s polovičnom maksimalnom akumulacijom koja se javlja 40 sekundi nakon zračenja.<ref name="pmid20805320">{{cite journal |vauthors=Smeenk G, Wiegant WW, Vrolijk H, Solari AP, Pastink A, van Attikum H |title=The NuRD chromatin-remodeling complex regulates signaling and repair of DNA damage |journal=J. Cell Biol. |volume=190 |issue=5 |pages=741–9 |year=2010 |pmid=20805320 |pmc=2935570 |doi=10.1083/jcb.201001048 }}</ref> Brza početna relaksacija hromatina nakon oštećenja DNK (sa brzim početkom popravke DNK) praćena je sporom rekondenzacijom, pri čemu se hromatin oporavlja u stanje kompaktnosti blizu nivoa prije oštećenja za ~ 20 minuta.<ref name=Sellou/> ===Kancer=== Preoblikovanje hromatina omogućava fino podešavanje u ključnim koracima rasta i [[ćelijska dioba|diobe ćelija]], poput progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], [[popravka DNK|popravke DNK]] i segregacije [[hromosom]]a, te stoga vrši funkciju supresora tumora. [[Mutacije]] u takvim remodelerima hromatina i deregulisane kovalentne modifikacije histona potencijalno favorizuju samodovoljnost u rastu ćelija i izbjegavanje signala ćelija koji regulišu rast – dva važna obilježja [[kancer|raka]].<ref name="Hanahan2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> * Inaktivirajuće mutacije u genu [[SMARCB1]], ranije poznatom kao hSNF5/INI1 i komponenti ljudskog kompleksa remodeliranja [[SWI/SNF]], pronađene su u velikom broju [[maligni rabdoidni tumor|rabdoidnih tumora]], koji često pogađaju dječju populaciju.<ref>{{cite journal |vauthors=Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O |date=July 1998 |title=Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer |url=https://www.nature.com/articles/BF28212 |journal=[[Nature]] |volume=394 |issue=6689 |pages=203–6 |bibcode=1998Natur.394..203V |doi=10.1038/28212 |pmid=9671307 |s2cid=6019090|url-access=subscription }}</ref> Slične mutacije prisutne su i kod drugih vrsta raka u djetinjstvu, kao što su [[karcinom horoidnog pleksusa]], [[meduloblastom]] i kod nekih akutnih [[leukemija]], kao što je [[ALS]]. Nadalje, studije s [[nokaut-miš|nok-autom na miševima]] snažno podržavaju SMARCB1 kao protein supresor tumora. Od prvobitnog opažanja mutacija SMARCB1 u rabdoidnim tumorima, pronađeno je još nekoliko podjedinica ljudskog SWI/SNF kompleksa za remodeliranje hromatina, mutiranih u širokom rasponu neoplazmi.<ref>{{cite journal | vauthors = Shain AH, Pollack JR | title = The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers | journal = PLOS ONE | volume = 8 | issue = 1 | year = 2013 | pmid = 23355908 | pmc = 3552954 | doi = 10.1371/journal.pone.0055119 | bibcode = 2013PLoSO...855119S | doi-access = free }}</ref> * [[SWI/SNF]] ATPaza BRG1 (ili [[SMARCA4]]) je najčešće mutirana [[ATPaza]] koja preoblikuje hromatin kod raka.<ref name="Hodges_2016">{{cite journal | vauthors = Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR | title = The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 6 | issue = 8 | article-number = a026930| date = August 2016 | pmid = 27413115 | pmc = 4968166 | doi = 10.1101/cshperspect.a026930 }}</ref> Mutacije u ovom genu su prvi put prepoznate u ljudskim ćelijskim linijama raka izvedenim iz [[pluća]].<ref name="pmid18386774">{{cite journal |vauthors=Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M |date=May 2008 |title=Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines |journal=Human Mutation |volume=29 |issue=5 |pages=617–22 |doi=10.1002/humu.20730 |pmid=18386774 |s2cid=8596785|doi-access=free }}</ref> Kod raka, mutacije u BRG1 pokazuju neuobičajeno visoku preferenciju za [[misens mutacija|misens mutacije]] koje ciljaju ATPazni domen.<ref name="Hodges_2018">{{cite journal | vauthors = Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR | title = Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 61–72 | date = January 2018 | pmid = 29323272 | pmc = 5909405 | doi = 10.1038/s41594-017-0007-3 }}</ref><ref name="Hodges_2016" /> Mutacije su obogaćene na [[konzervirana sekvenca|visoko konzerviranim]] [[ATPaza|ATPaznim]] sekvencama,<ref name="Stanton_2017">{{cite journal | vauthors = Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR | title = Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin | journal = Nature Genetics | volume = 49 | issue = 2 | pages = 282–288 | date = February 2017 | pmid = 27941795 | pmc = 5373480 | doi = 10.1038/ng.3735 }}</ref> koje se nalaze na važnim funkcionalnim površinama, kao što su [[ATP]]-džep ili površina za vezivanje DNK.<ref name="Hodges_2018"/> Ove mutacije djeluju na [[dominantni gen|genetički dominantan način]] mijenjajući regulatornu funkciju hromatina na pojačivačima<ref name="Hodges_2018"/> i promotorima.<ref name="Stanton_2017"/> * Inaktivirajuće mutacije u [[BCL7A]] kod difuznog limfoma velikih [[B-ćelija]] (DLBCL) <ref name="PMID: 32576963">{{Cite journal |last1=Baliñas-Gavira |first1=Carlos |last2=Rodríguez |first2=María I. |last3=Andrades |first3=Alvaro |last4=Cuadros |first4=Marta |last5=Álvarez-Pérez |first5=Juan Carlos |last6=Álvarez-Prado |first6=Ángel F. |last7=de Yébenes |first7=Virginia G. |last8=Sánchez-Hernández |first8=Sabina |last9=Fernández-Vigo |first9=Elvira |last10=Muñoz |first10=Javier |last11=Martín |first11=Francisco |last12=Ramiro |first12=Almudena R. |last13=Martínez-Climent |first13=José A. |last14=Medina |first14=Pedro P. |date=October 2020 |title=Frequent mutations in the amino-terminal domain of BCL7A impair its tumor suppressor role in DLBCL |journal=Leukemia |volume=34 |issue=10 |pages=2722–2735 |doi=10.1038/s41375-020-0919-5 |issn=1476-5551 |pmid=32576963|hdl=10481/98997 |hdl-access=free }}</ref> i kod drugih [[krv]]nih malignosti.<ref name="PMID:36810086">{{Cite journal |last1=Andrades |first1=Alvaro |last2=Peinado |first2=Paola |last3=Alvarez-Perez |first3=Juan Carlos |last4=Sanjuan-Hidalgo |first4=Juan |last5=García |first5=Daniel J. |last6=Arenas |first6=Alberto M. |last7=Matia-González |first7=Ana M. |last8=Medina |first8=Pedro P. |date=2023-02-21 |title=SWI/SNF complexes in hematological malignancies: biological implications and therapeutic opportunities |journal=Molecular Cancer |volume=22 |issue=1 |page=39 |doi=10.1186/s12943-023-01736-8 |issn=1476-4598 |pmc=9942420 |pmid=36810086 |doi-access=free }}</ref> * Fuzijski protein [[protein promijelocitne leukemije|PML]]-[[receptor retinoične kiseline alfa|RARA]] u [[AML|akutnoj mijeloidnoj leukemiji]] regrutuje histonske deacetilaze. To dovodi do represije gena odgovornih za diferencijaciju [[mijelocit]]a, što dovodi do leukemije.<ref>{{Cite journal |last1=Liquori |first1=Alessandro |last2=Ibañez |first2=Mariam |last3=Sargas |first3=Claudia |last4=Sanz |first4=Miguel Ángel |last5=Barragán |first5=Eva |last6=Cervera |first6=José |date=2020-03-08 |title=Acute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single PML-RARA Fusion Gene |journal=Cancers |volume=12 |issue=3 |page=624 |doi=10.3390/cancers12030624 |issn=2072-6694 |pmc=7139833 |pmid=32182684|doi-access=free }}</ref> * Tumor supresor [[Rb protein]]a funkcioniše regrutovanjem ljudskih homologa SWI/SNF enzima BRG1, histon-deacetilaze i DNK-metiltransferaze. [[Mutacije]] u BRG1 su zabilježene kod nekoliko vrsta raka koje uzrokuju gubitak tumor supresorskog djelovanja Rb.<ref name=" Wolffe AP.">{{cite journal | vauthors = Wolffe AP | title = Chromatin remodeling: why it is important in cancer | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 24 | pages = 2988–90 | date = May 2001 | pmid = 11420713 | doi = 10.1038/sj.onc.1204322 | doi-access = }}</ref> * Nedavni izvještaji ukazuju na hipermetilaciju DNK u promotorskoj regiji glavnih gena supresora tumora u nekoliko vrsta raka. Iako je do sada zabilježeno malo mutacija u histonskim metiltransferazama, [[korelacija]] hipermetilacije DNK i metilacije histon H3 lizin-9 zabilježena je u nekoliko vrsta raka, uglavnom u [[kolorektumski karcinom|kolorektumskom karcinomu]] i karcinomu dojke. * Mutacije u histonskim [[[acetil-transferaza]]ma (HAT) p300 (misens i skraćeni tip) najčešće se prijavljuju u kolorektumskim, [[pankreas]]nim, karcinomima [[rak dojke|dojke]] i [[rak želuca|želuca]] . Gubitak heterozigotnosti u kodirajućoj regiji p300 (hromosom 22q13) prisutan je u velikom broju glioblastoma. * Nadalje, HAT-ovi imaju raznoliku ulogu kao [[transkripcijski faktor]]i, pored toga što imaju aktivnost histon-acetilaze, npr. HAT podjedinica, hADA3, može djelovati kao adapterski protein koji povezuje transkripcijske faktore s drugim HAT kompleksima. U odsustvu hADA3, transkripcijska aktivnost [[TP53]] je značajno smanjena, što ukazuje na ulogu hADA3 u aktiviranju funkcije TP53 u [[popravka DNK|odgovoru na oštećenje DNK]]. * Slično tome, pokazano je da [[TRRAP]], ljudski homolog [[kvasci|kvasca]] Tra1, direktno interreaguje sa [[c-Myc]] i [[E2F1]], poznatim onkoproteinima.<ref>{{Cite journal |last1=Tu |first1=William B. |last2=Helander |first2=Sara |last3=Pilstål |first3=Robert |last4=Hickman |first4=K. Ashley |last5=Lourenco |first5=Corey |last6=Jurisica |first6=Igor |last7=Raught |first7=Brian |last8=Wallner |first8=Björn |last9=Sunnerhagen |first9=Maria |last10=Penn |first10=Linda Z. |date=May 2015 |title=Myc and its interactors take shape |journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms |volume=1849 |issue=5 |pages=469–483 |doi=10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 |issn=0006-3002 |pmid=24933113}}</ref> ====Genomika kancera==== Brzi napredak u [[Onkogenomika|genomici raka]] i visokopropusne [[ChIP-chip]], [[ChIP-Seq]] i [[bisulfitno sekvenciranje]] metode pružaju bolji uvid u ulogu remodeliranja hromatina u transkripcijskoj regulaciji i ulogu u [[kancer|raku]]. ====Terapijska intervencija==== [[epigenetika|Epigenetička]] nestabilnost uzrokovana deregulacijom u remodeliranju hromatina proučava se kod nekoliko vrsta raka, uključujući [[rak dojke]], [[kolorektumski karcinom]], [[rak gušterače]]. Takva nestabilnost uglavnom uzrokuje široko rasprostranjeno [[utišavanje gena]], s primarnim uticajem na [[Tumor-supresorski gen| gene supresore tumora]]. Stoga se sada pokušavaju strategije za prevladavanje epigenetičkog utišavanja sinergijskom kombinacijom [[HDAC-inhibitor|HDA- inhibitora ili HDI]] i [[DNK demetilacija|DNK-demetilirajućih sredstava]]. HDI se prvenstveno koriste kao dodatna terapija kod nekoliko vrsta raka.<ref>{{cite journal |vauthors=Marks PA, Dokmanovic M |date=December 2005 |title=Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.14.12.1497 |journal=Expert Opinion on Investigational Drugs |volume=14 |issue=12 |pages=1497–511 |doi=10.1517/13543784.14.12.1497 |pmid=16307490 |s2cid=1235026|url-access=subscription }}</ref><ref name="Richon_2002">{{cite journal | vauthors = Richon VM, O'Brien JP | title = Histone deacetylase inhibitors: a new class of potential therapeutic agents for cancer treatment | journal = Clinical Cancer Research | volume = 8 | issue = 3 | pages = 662–4 | year = 2002 | pmid = 11895892 | url = http://clincancerres.aacrjournals.org/content/8/3/662.full.pdf }}</ref> Inhibitori HDAC-a mogu indukovati ekspresiju [[p21]] (WAF1), regulatora aktivnosti [[p53]]-ovog [[Tumor-supresorski gena|tumor supresorskog gena]]. HDAC-i su uključeni u put kojim [[retinoblastomski protein]] (pRb) suzbija [[ćelijska proliferecija|proliferaciju ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA | title = Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 18 | pages = 10014–9 | date = August 2000 | pmid = 10954755 | pmc = 27656 | doi = 10.1073/pnas.180316197 | bibcode = 2000PNAS...9710014R | doi-access = free }}</ref> [[Estrogen]] jeste dobro utvrđen kao [[mitogeni faktor]] impliciran u [[tumorigeneza|tumorogenezi]] i progresiji [[rak dojke|raka dojke]], putem njegovog vezivanja za [[estrogenski receptor alfa]] (ERα). Nedavni podaci ukazuju da je inaktivacija [[hromatin]]a posredovana HDAC-om i metilacijom DNK ključna komponenta utišavanja ERα u ćelijama raka dojke kod ljudi.<ref>{{cite journal |vauthors=Zhang Z, Yamashita H, Toyama T, Sugiura H, Ando Y, Mita K, Hamaguchi M, Hara Y, Kobayashi S, Iwase H |date=November 2005 |title=Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast* |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-005-6001-1 |journal=Breast Cancer Research and Treatment |volume=94 |issue=1 |pages=11–6 |doi=10.1007/s10549-005-6001-1 |pmid=16172792 |s2cid=27550683|url-access=subscription }}</ref> * Odobrena upotreba: **[[Vorinostat]] je licenciran od strane [[Administracija za hranu i lijekove (Sjedinjene Američke Države)|američke FDA]] u oktobru 2006. za liječenje [[kožni T-ćelijski limfom| kožnog T-ćelijskog limfoma]] (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=Munshi |first1=Anupama |last2=Tanaka |first2=Toshimitsu |last3=Hobbs |first3=Marvette L. |last4=Tucker |first4=Susan L. |last5=Richon |first5=Victoria M. |last6=Meyn |first6=Raymond E. |date=August 2006 |title=Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci |journal=Molecular Cancer Therapeutics |volume=5 |issue=8 |pages=1967–1974 |doi=10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 |issn=1535-7163 |pmid=16928817|s2cid=26874948 }}</ref><ref>{{Cite web |title=Zolinza® (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220120122916/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021991s009lbl.pdf |archive-date=20 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> **[[Romidepsin]] (trgovački naziv Istodax) je dobio dozvolu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u novembru 2009. godine za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL).<ref>{{Cite journal |last1=VanderMolen |first1=Karen M. |last2=McCulloch |first2=William |last3=Pearce |first3=Cedric J. |last4=Oberlies |first4=Nicholas H. |date=August 2011 |title=Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell lymphoma |journal=The Journal of Antibiotics |volume=64 |issue=8 |pages=525–531 |doi=10.1038/ja.2011.35 |issn=1881-1469 |pmc=3163831 |pmid=21587264}}</ref><ref>{{Cite web |title=ISTODAX® (romidepsin) for injection, for intravenous use. Full prescribing information |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-url=https://web.archive.org/web/20220125163917/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022393s017lbl.pdf |archive-date=25 January 2022 |access-date=9 February 2023 |publisher=Food and Drug Administration (FDA) }}</ref> * Klinička ispitivanja faze III: ** [[Panobinostat]] (LBH589) je u kliničkim ispitivanjima za različite vrste raka, uključujući ispitivanje faze III za kožni T-ćelijski limfom (CTCL). ** [[Valproična kiselina]] (kao Mg valproat) u ispitivanjima faze III za [[rak grlića materice]] i [[rak jajnika]]. * Započeta su ključna klinička ispitivanja faze II: ** [[Belinostat]] (PXD101) je prošao ispitivanje faze II za relaps [[rak jajnika]] i prijavio je dobre rezultate za [[T-ćelijski limfom]]. ** [[HDAC inhibitor|HDAC inhibitori]]. Sadašnji kandidati za nove mete lijekova su [[Histon-metiltransferaza|Histonske lizin metiltransferaze]] (KMT) i protein arginin-metiltransferaza (PRMT)).<ref name="pmid20219369">{{cite journal |vauthors=Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG |date=April 2010 |title=Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X10002696 |journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters |volume=20 |issue=7 |pages=2103–5 |doi=10.1016/j.bmcl.2010.02.069 |pmid=20219369|url-access=subscription }}</ref> ===Ostali sindromi i bolesti=== * [[Sindrom mentalne retardacije alfa-talasemije|ATRX-sindrom]] ([[mentalna retardacija]] povezana s α-talasemijom X) i sindrom mijelodisplazije α-talasemije uzrokovani su mutacijama u [[ATRX]], SNF2-povezanoj ATPazi s domenom [[PHD-prst]]a.<ref>{{Cite journal |last1=Wong |first1=Lee H. |last2=McGhie |first2=James D. |last3=Sim |first3=Marcus |last4=Anderson |first4=Melissa A. |last5=Ahn |first5=Soyeon |last6=Hannan |first6=Ross D. |last7=George |first7=Amee J. |last8=Morgan |first8=Kylie A. |last9=Mann |first9=Jeffrey R. |last10=Choo |first10=K. H. Andy |date=March 2010 |title=ATRX interacts with H3.3 in maintaining telomere structural integrity in pluripotent embryonic stem cells |journal=Genome Research |volume=20 |issue=3 |pages=351–360 |doi=10.1101/gr.101477.109 |issn=1549-5469 |pmc=2840985 |pmid=20110566}}</ref> * [[CHARGE sindrom]], [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantni]] poremećaj, nedavno je povezan sa haploinsuficijencijom [[CHD7]], koji [[kodon|kodira]] [[potporodica proteina koji vezuju DNK hromodomenske helikaze (CHD)|CH- porodičnu]] [[ATPaza|ATPazu]] CHD7.<ref name="Cedric">{{cite journal |vauthors=Clapier CR, Cairns BR |year=2009 |title=The biology of chromatin remodeling complexes |url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |journal=Annual Review of Biochemistry |volume=78 |pages=273–304 |doi=10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 |pmid=19355820|url-access=subscription }}</ref> === Starenje === Preoblikovanje arhitekture hromatina uključeno je u proces [[ćelijsko starenje|ćelijskog starenja]], koji je povezan sa, a ipak različit od, [[Starenje|starenja organizma]]. Replikativno ćelijsko starenje odnosi se na trajni [[zastoj ćelijskog ciklusa]] gdje post[[mitoza|mitozne]] ćelije nastavljaju postojati kao metabolički aktivne ćelije, ali ne uspijevaju [[ćelijski rast |proliferirati]].<ref name=":1">{{Cite journal|last1=Parry|first1=Aled John|last2=Narita|first2=Masashi|date=2016|title=Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence|journal=Mammalian Genome|volume=27|issue=7–8|pages=320–331|doi=10.1007/s00335-016-9628-9|issn=0938-8990|pmc=4935760|pmid=27021489}}</ref><ref>{{Cite journal|last1=Hayflick|first1=L.|last2=Moorhead|first2=P. S.|date=1961-12-01|title=The serial cultivation of human diploid cell strains|journal=Experimental Cell Research|volume=25|issue=3|pages=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|pmid=13905658|issn=0014-4827}}</ref> Starenje može nastati zbog [[bolest povezana sa starenjem|degradacije povezane sa starenjem]], [[telomera|trošenja telomera]], [[progerija|progerije]], [[kancer|premalignosti]] i drugih oblika [[oksidativni stres|oštećenja]] ili bolesti. Senescentne ćelije prolaze kroz različite represivne [[fenotip]]ske promjene, potencijalno sprječavajući [[ćelijska proliferacija|proliferaciju oštećenih ili kancerogenih ćelija]], s modificiranom [[hromatin|organizacijom hromatina]], fluktuacijama u broju remodelera i promjenama u [[epigenetika|epigenetičkim modifikacijama]].<ref name=":2">{{Cite journal|last1=Chandra|first1=Tamir|last2=Ewels|first2=Philip Andrew|last3=Schoenfelder|first3=Stefan|last4=Furlan-Magaril|first4=Mayra|last5=Wingett|first5=Steven William|last6=Kirschner|first6=Kristina|last7=Thuret|first7=Jean-Yves|last8=Andrews|first8=Simon|last9=Fraser|first9=Peter|last10=Reik|first10=Wolf|date=2015-01-29|title=Global Reorganization of the Nuclear Landscape in Senescent Cells|journal=Cell Reports|volume=10|issue=4|pages=471–483|doi=10.1016/j.celrep.2014.12.055|issn=2211-1247|pmc=4542308|pmid=25640177}}</ref><ref name=":3">{{Cite journal|last1=Sun|first1=Luyang|last2=Yu|first2=Ruofan|last3=Dang|first3=Weiwei|date=2018-04-16|title=Chromatin Architectural Changes during Cellular Senescence and Aging|journal=Genes|volume=9|issue=4|page=211|doi=10.3390/genes9040211|issn=2073-4425|pmc=5924553|pmid=29659513|doi-access=free}}</ref><ref name=":1"/> Senescentne ćelije podliježu modifikacijama [[jedarna organizacija|hromatinski pejzaž]] dok konstitutivni [[heterochromatin]] migrira u centar jedra i pomiče [[euchromatin]] i fakultativni heterochromatin u regije na rubu jedra. Ovo remeti interakcije hromatina i [[lamin]]a i invertuje obrazac koji se obično vidi u mitotski aktivnoj ćeliji.<ref name=":4">{{Cite journal|last1=Criscione|first1=Steven W.|last2=Teo|first2=Yee Voan|last3=Neretti|first3=Nicola|date=2016|title=The chromatin landscape of cellular senescence|journal=Trends in Genetics |volume=32|issue=11|pages=751–761|doi=10.1016/j.tig.2016.09.005|issn=0168-9525|pmc=5235059|pmid=27692431}}</ref><ref name=":2" /> Pojedinačni '''L'''amin-'''A'''sociirani '''D'''omeni (LAD) i [[Topološki asocijativni domen|'''t'''opološki '''a'''socijativni '''d'''omeni]] (TAD) su poremećeni ovom migracijom, što može uticati na [[Cis-regulatorni element|cis interakcije]] u [[genom]]u.<ref name=":0">{{Cite journal|last1=Yang|first1=Na|last2=Sen|first2=Payel|date=2018-11-03|title=The senescent cell epigenome|journal=Aging (Albany NY)|volume=10|issue=11|pages=3590–3609|doi=10.18632/aging.101617|issn=1945-4589|pmc=6286853|pmid=30391936}}</ref> Pored toga, postoji opći obrazac gubitka kanonskih [[histon]]a, posebno u smislu [[nukleosom]]skih histona [[Histon H3|H3]] i [[Histon H4|H4]] i linker histona [[Histon H1|H1.]]<ref name=":4" /> Varijante histona sa dva egzona pojačano su regulisane u senescentnim ćelijama, kako bi se proizveo modifikovan sklop nukleosoma, što doprinosi permisivnosti [[hromatin]]a prema senescentnim promjenama.<ref name=":0"/> Iako transkripcija varijantnih histonskih proteina može biti povišena, kanonski histonski proteini ne eksprimiraju se, jer se stvaraju samo tokom [[S-faza|S-faze]] [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]], a senescentne ćelije su postmitotske.<ref name=":4"/> Tokom starenja, dijelovi [[hromosom]]a mogu se izvesti iz jedra za [[lizosom|lizosomsku degradaciju]], što rezultira većim organizacijskim neredom i poremećajem interakcija hromatina.<ref name=":3"/> Obilje remodelera hromatina može biti implicirano u starenju ćelija, jer [[Oštećenje gena|nokdaun]] ili [[Nokaut-gen|nokout]] ATP-zavisnih remodelera kao što su NuRD, ACF1 i SWI/[[SNP]]] može rezultirati oštećenjem DNK i senescentnim fenotipovima kod [[kvasac|kvasca]], ''[[C. elegans]]'', [[miš]]eva i ljudskih [[ćelijska kultura|ćelijskih kultura]].<ref name=":5">{{Cite journal|last1=Basta|first1=Jeannine|last2=Rauchman|first2=Michael|date=2015|title=The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease|journal=Translational Research |volume=165|issue=1|pages=36–47|doi=10.1016/j.trsl.2014.05.003|issn=1931-5244|pmc=4793962|pmid=24880148}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cite journal |last1=Li |first1=Xueping |last2=Ding |first2=Dong |last3=Yao |first3=Jun |last4=Zhou |first4=Bin |last5=Shen |first5=Ting |last6=Qi |first6=Yun |last7=Ni |first7=Ting |last8=Wei |first8=Gang |date=2019-07-15 |title=Chromatin remodeling factor BAZ1A regulates cellular senescence in both cancer and normal cells |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320519303698 |journal=Life Sciences |volume=229 |pages=225–232 |doi=10.1016/j.lfs.2019.05.023 |issn=1879-0631 |pmid=31085244 |s2cid=155090903|url-access=subscription }}</ref> ACF1 i NuRD su smanjeno regulirani u senescentnim ćelijama, što ukazuje na to da je remodeliranje hromatina ključno za održavanje mitotskog [[fenotip]]a.<ref name=":5"/><ref name=":6"/> Geni uključeni u signalizaciju starenja mogu biti utišani konfirmacijom hromatina i represivnim kompleksima polikomba, kao što se vidi kod utišavanja PRC1/PCR2 [[p16]].<ref name=":7">{{Cite journal|last1=López-Otín|first1=Carlos|last2=Blasco|first2=Maria A.|last3=Partridge|first3=Linda|last4=Serrano|first4=Manuel|last5=Kroemer|first5=Guido|date=2013-06-06|title=The Hallmarks of Aging|journal=Cell|volume=153|issue=6|pages=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838}}</ref><ref name=":8">{{Cite journal|last1=Tasdemir|first1=Nilgun|last2=Banito|first2=Ana|last3=Roe|first3=Jae-Seok|last4=Alonso-Curbelo|first4=Direna|last5=Camiolo|first5=Matthew|last6=Tschaharganeh|first6=Darjus F.|last7=Huang|first7=Chun-Hao|last8=Aksoy|first8=Ozlem|last9=Bolden|first9=Jessica E.|last10=Chen|first10=Chi-Chao|last11=Fennell|first11=Myles|date=2016|title=BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance|journal=Cancer Discovery|volume=6|issue=6|pages=612–629|doi=10.1158/2159-8290.CD-16-0217|issn=2159-8290|pmc=4893996|pmid=27099234}}</ref> Deplecija specifičnih remodelera rezultira aktivacijom proliferativnih gena kroz nemogućnost održavanja utišavanja.<ref name=":3"/> Neki remodeleri djeluju na pojačivačke regije gena, a ne na specifične [[genski lokus|lokuse]], kako bi spriječili ponovni ulazak u [[ćelijski ciklus]], formiranjem regija gustog heterohromatina oko regulatornih regija.<ref name=":8"/> Senescentne ćelije prolaze kroz široko rasprostranjene fluktuacije u epigenetičkim modifikacijama u specifičnim regijama hromatina u poređenju sa mitotskim ćelijama. Ljudske i mišje ćelije koje prolaze kroz replikativno [[starenje]] doživljavaju opšte globalno smanjenje metilacije; međutim, specifični lokusi se mogu razlikovati od oćeg trenda.<ref>{{Cite journal |last1=Wilson |first1=V. L. |last2=Jones |first2=P. A. |date=1983-06-03 |title=DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells |url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6844925 |journal=[[Science]] |volume=220 |issue=4601 |pages=1055–1057 |bibcode=1983Sci...220.1055W |doi=10.1126/science.6844925 |issn=0036-8075 |pmid=6844925|url-access=subscription }}</ref><ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":7"/> Specifične regije hromatina, posebno one oko promotora ili pojačivača proliferativnih lokusa, mogu pokazivati povišena stanja metilacije s ukupnim disbalansom represivnih i aktivirajućih histonskih modifikacija.<ref name=":2"/> Proliferativni geni mogu pokazati povećanje represivne oznake [[H3K27me3]], dok geni uključeni u utišavanje ili aberantne histonske produkte mogu biti obogaćeni aktivirajućom modifikacijom [[H3K4me3]].<ref name=":0"/> Osim toga, pojačana regulacija histon-deacetilaza, kao što su članovi porodice [[sirtuin]], može odgoditi starenje, uklanjanjem acetilnih grupa, koje doprinose većoj dostupnosti hromatinu.<ref>{{Cite journal|last1=Kaeberlein|first1=Matt|last2=McVey|first2=Mitch|last3=Guarente|first3=Leonard|date=1999-10-01|title=The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms|journal=Genes & Development|volume=13|issue=19|pages=2570–2580|issn=0890-9369|pmid=10521401|pmc=317077|doi=10.1101/gad.13.19.2570}}</ref> Opći gubitak metilacije, u kombinaciji s dodavanjem acetilnih grupa, rezultira pristupačnijom konformacijom [[hromatin]]a, sa sklonošću ka dezorganizaciji u poređenju s mitotski aktivnim ćelijama.<ref name=":3"/> Takav gubitak histona sprječava dodavanje modifikacija histona i doprinosi promjenama u obogaćivanju nekih regija hromatina tokom starenja.<ref name=":4"/> == Također pogledajte== * [[Epigenetika]] * [[Histon]] * [[Nukleosomi]] * [[Hromatin]] * [[Histon-acetiltransferaza]] * [[Transkripcijski faktori]] * [[CAF-1]] (Faktor sklapanja hromatina-1) - histonski šaperon koji vrši koordinirajuću ulogu u remodeliranju hromatina. == Reference == {{refspisak|33em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA YouTube - Chromatin, Histones and Modifications] * [https://www.youtube.com/watch?v=Tj_6DcUTRnM YouTube - Epigenetics Overview] * {{MeshName|Chromatin+remodeling}} {{Transkripcija}} [[Kategorija:Ekspresija gena]] [[Kategorija:Onkologija]] [[Kategorija:Epigenetika]] [[Kategorija:Jedarna organizacija]] 7ab08dw50n9rejap72151zea69izeqy 4 538573 3934615 2026-10-09T17:31:24Z Okto-bos 186659 Nova stranica: '''Genomska deoksiribonukleinska kiselina''' (skraćeno [[genomska DNK]], kraće '''[[gDNK]]''')<ref>{{cite web|last=|first=|title=gDNA - Definitions from Dictionary.com|url=http://dictionary.reference.com/browse/gDNA|access-date=2008-04-26|publisher=dictionary.reference.com}}</ref>) jeste [[hromosom]]ska DNK, za razliku od vanhromosomskih DNK molekula kao što su [[plazmid]]i. Većina organizama u svakoj ćeliji posjeduje istu genomsku DNK; međutim, u svakoj ćeliji su akt... 3934615 wikitext text/x-wiki '''Genomska deoksiribonukleinska kiselina''' (skraćeno [[genomska DNK]], kraće '''[[gDNK]]''')<ref>{{cite web|last=|first=|title=gDNA - Definitions from Dictionary.com|url=http://dictionary.reference.com/browse/gDNA|access-date=2008-04-26|publisher=dictionary.reference.com}}</ref>) jeste [[hromosom]]ska DNK, za razliku od vanhromosomskih DNK molekula kao što su [[plazmid]]i. Većina organizama u svakoj ćeliji posjeduje istu genomsku DNK; međutim, u svakoj ćeliji su aktivni samo određeni geni, što omogućava ćelijsku funkciju i diferencijaciju unutar organizma.<ref>{{Cite web|title = What is Genomic DNA? (with pictures)|url = http://www.wisegeek.org/what-is-genomic-dna.htm|access-date = 2015-09-25}}</ref> Genomska DNK (gDNK) pretežno nalazi se u [[ćelijsko jedro| ćelijskom jedru]], upakovana u guste hromosomske strukture. [[Hromatin]] predstavlja kombinaciju DNK i proteina koji čine hromosome. Kada se ćelija ne dijeli, hromosomi postoje u obliku mreže hromatina koja je rastresito upakovana.<ref>{{Cite web|title = What Is GDNA? The Difference From CDNA| date=28 January 2024 |url = https://www.dnatestingexperts.com/what-is-gdna-the-difference-from-cdna/|access-date = 2024-02-02}}</ref> [[Genom]] organizma (kodiran genomskom DNK) predstavlja (biološku) nasljednu informaciju koja se prenosi s jedne generacije organizma na drugu. Taj genom transkribuje se radi stvaranja različitih vrsta [[RNK]], koje su neophodne za funkcionisanje organizma. Prekursorska [[iRNK]] ([[pre-iRNK]]) transkribuje enzim [[RNK-polimeraza II]] u jedru ćelije. Pre-iRNK zatim prolazi kroz proces [[prerada RNK|splajsovanja (splicing)]], kojim se uklanjaju [[intron]]i, dok [[egzon]]i ostaju u sastavu zrele informacijske RNK ([[iRNK]]). Dodatna obrada uključuje dodavanje 5'-kape i poli(A)-repa na pre-iRNK. Zrela iRNK zatim se može transportovati u [[citosol]], gdje je [[ribosom]] prevodi u protein. Ostale vrste RNK uključuju ribosomsku RNK ([[rRNK]]) i transportnu RNK ([[tRNK]]). Ove vrste transkribuju [[RNK-polimeraza I]], odnosno [[RNK-polimeraza III]], i one su ključne za [[sinteza proteina|sintezu proteina]]. Ipak, 5S rRNK je jedina vrsta rRNK koju transkribuje RNK-polimeraza III.<ref>{{cite journal | vauthors = Perry RP | title = Processing of RNA | journal = Annual Review of Biochemistry | volume = 45 | pages = 605–29 | date = 1976 | pmid = 786158 | doi = 10.1146/annurev.bi.45.070176.003133 }}<!--|access-date=22 September 2015--></ref> == Reference == {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== {{Nukleinske kiseline}} {{Genetika}} [[Kategorija:DNK]] 75b8yq81f5e5het8mpdb17pj19okvjw 3934618 3934615 2026-10-09T17:34:06Z Okto-bos 186659 3934618 wikitext text/x-wiki '''Genomska deoksiribonukleinska kiselina''' (skraćeno genomska DNK, kraće '''gDNK''')<ref>{{cite web|last=|first=|title=gDNA - Definitions from Dictionary.com|url=http://dictionary.reference.com/browse/gDNA|access-date=2008-04-26|publisher=dictionary.reference.com}}</ref>) jeste [[hromosom]]ska DNK, za razliku od vanhromosomskih DNK molekula kao što su [[plazmid]]i. Većina organizama u svakoj ćeliji posjeduje istu genomsku DNK; međutim, u svakoj ćeliji su aktivni samo određeni geni, što omogućava ćelijsku funkciju i diferencijaciju unutar organizma.<ref>{{Cite web|title = What is Genomic DNA? (with pictures)|url = http://www.wisegeek.org/what-is-genomic-dna.htm|access-date = 2015-09-25}}</ref> Genomska DNK (gDNK) pretežno nalazi se u [[ćelijsko jedro| ćelijskom jedru]], upakovana u guste hromosomske strukture. [[Hromatin]] predstavlja kombinaciju DNK i proteina koji čine hromosome. Kada se ćelija ne dijeli, hromosomi postoje u obliku mreže hromatina koja je rastresito upakovana.<ref>{{Cite web|title = What Is GDNA? The Difference From CDNA| date=28 January 2024 |url = https://www.dnatestingexperts.com/what-is-gdna-the-difference-from-cdna/|access-date = 2024-02-02}}</ref> [[Genom]] organizma (kodiran genomskom DNK) predstavlja (biološku) nasljednu informaciju koja se prenosi s jedne generacije organizma na drugu. Taj genom transkribuje se radi stvaranja različitih vrsta [[RNK]], koje su neophodne za funkcionisanje organizma. Prekursorska [[iRNK]] ([[pre-iRNK]]) transkribuje enzim [[RNK-polimeraza II]] u jedru ćelije. Pre-iRNK zatim prolazi kroz proces [[prerada RNK|splajsovanja (splicing)]], kojim se uklanjaju [[intron]]i, dok [[egzon]]i ostaju u sastavu zrele informacijske RNK ([[iRNK]]). Dodatna obrada uključuje dodavanje 5'-kape i poli(A)-repa na pre-iRNK. Zrela iRNK zatim se može transportovati u [[citosol]], gdje je [[ribosom]] prevodi u protein. Ostale vrste RNK uključuju ribosomsku RNK ([[rRNK]]) i transportnu RNK ([[tRNK]]). Ove vrste transkribuju [[RNK-polimeraza I]], odnosno [[RNK-polimeraza III]], i one su ključne za [[sinteza proteina|sintezu proteina]]. Ipak, 5S rRNK je jedina vrsta rRNK koju transkribuje RNK-polimeraza III.<ref>{{cite journal | vauthors = Perry RP | title = Processing of RNA | journal = Annual Review of Biochemistry | volume = 45 | pages = 605–29 | date = 1976 | pmid = 786158 | doi = 10.1146/annurev.bi.45.070176.003133 }}<!--|access-date=22 September 2015--></ref> == Reference == {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== {{Nukleinske kiseline}} {{Genetika}} [[Kategorija:DNK]] 89ca1gyi5nqet4gwvndonxhysy3rsyc 3934640 3934618 2026-10-09T21:46:43Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Genomska deoksiribonukleinska kiselina]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934618 wikitext text/x-wiki '''Genomska deoksiribonukleinska kiselina''' (skraćeno genomska DNK, kraće '''gDNK''')<ref>{{cite web|last=|first=|title=gDNA - Definitions from Dictionary.com|url=http://dictionary.reference.com/browse/gDNA|access-date=2008-04-26|publisher=dictionary.reference.com}}</ref>) jeste [[hromosom]]ska DNK, za razliku od vanhromosomskih DNK molekula kao što su [[plazmid]]i. Većina organizama u svakoj ćeliji posjeduje istu genomsku DNK; međutim, u svakoj ćeliji su aktivni samo određeni geni, što omogućava ćelijsku funkciju i diferencijaciju unutar organizma.<ref>{{Cite web|title = What is Genomic DNA? (with pictures)|url = http://www.wisegeek.org/what-is-genomic-dna.htm|access-date = 2015-09-25}}</ref> Genomska DNK (gDNK) pretežno nalazi se u [[ćelijsko jedro| ćelijskom jedru]], upakovana u guste hromosomske strukture. [[Hromatin]] predstavlja kombinaciju DNK i proteina koji čine hromosome. Kada se ćelija ne dijeli, hromosomi postoje u obliku mreže hromatina koja je rastresito upakovana.<ref>{{Cite web|title = What Is GDNA? The Difference From CDNA| date=28 January 2024 |url = https://www.dnatestingexperts.com/what-is-gdna-the-difference-from-cdna/|access-date = 2024-02-02}}</ref> [[Genom]] organizma (kodiran genomskom DNK) predstavlja (biološku) nasljednu informaciju koja se prenosi s jedne generacije organizma na drugu. Taj genom transkribuje se radi stvaranja različitih vrsta [[RNK]], koje su neophodne za funkcionisanje organizma. Prekursorska [[iRNK]] ([[pre-iRNK]]) transkribuje enzim [[RNK-polimeraza II]] u jedru ćelije. Pre-iRNK zatim prolazi kroz proces [[prerada RNK|splajsovanja (splicing)]], kojim se uklanjaju [[intron]]i, dok [[egzon]]i ostaju u sastavu zrele informacijske RNK ([[iRNK]]). Dodatna obrada uključuje dodavanje 5'-kape i poli(A)-repa na pre-iRNK. Zrela iRNK zatim se može transportovati u [[citosol]], gdje je [[ribosom]] prevodi u protein. Ostale vrste RNK uključuju ribosomsku RNK ([[rRNK]]) i transportnu RNK ([[tRNK]]). Ove vrste transkribuju [[RNK-polimeraza I]], odnosno [[RNK-polimeraza III]], i one su ključne za [[sinteza proteina|sintezu proteina]]. Ipak, 5S rRNK je jedina vrsta rRNK koju transkribuje RNK-polimeraza III.<ref>{{cite journal | vauthors = Perry RP | title = Processing of RNA | journal = Annual Review of Biochemistry | volume = 45 | pages = 605–29 | date = 1976 | pmid = 786158 | doi = 10.1146/annurev.bi.45.070176.003133 }}<!--|access-date=22 September 2015--></ref> == Reference == {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== {{Nukleinske kiseline}} {{Genetika}} [[Kategorija:DNK]] 89ca1gyi5nqet4gwvndonxhysy3rsyc 3934682 3934640 2026-10-10T10:35:48Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[Genomska deoksiribonukleinska kiselina]] na [[Wikipedia:Igralište/Genomska deoksiribonukleinska kiselina]] bez ostavljanja preusmjerenja: yahadžija 3934618 wikitext text/x-wiki '''Genomska deoksiribonukleinska kiselina''' (skraćeno genomska DNK, kraće '''gDNK''')<ref>{{cite web|last=|first=|title=gDNA - Definitions from Dictionary.com|url=http://dictionary.reference.com/browse/gDNA|access-date=2008-04-26|publisher=dictionary.reference.com}}</ref>) jeste [[hromosom]]ska DNK, za razliku od vanhromosomskih DNK molekula kao što su [[plazmid]]i. Većina organizama u svakoj ćeliji posjeduje istu genomsku DNK; međutim, u svakoj ćeliji su aktivni samo određeni geni, što omogućava ćelijsku funkciju i diferencijaciju unutar organizma.<ref>{{Cite web|title = What is Genomic DNA? (with pictures)|url = http://www.wisegeek.org/what-is-genomic-dna.htm|access-date = 2015-09-25}}</ref> Genomska DNK (gDNK) pretežno nalazi se u [[ćelijsko jedro| ćelijskom jedru]], upakovana u guste hromosomske strukture. [[Hromatin]] predstavlja kombinaciju DNK i proteina koji čine hromosome. Kada se ćelija ne dijeli, hromosomi postoje u obliku mreže hromatina koja je rastresito upakovana.<ref>{{Cite web|title = What Is GDNA? The Difference From CDNA| date=28 January 2024 |url = https://www.dnatestingexperts.com/what-is-gdna-the-difference-from-cdna/|access-date = 2024-02-02}}</ref> [[Genom]] organizma (kodiran genomskom DNK) predstavlja (biološku) nasljednu informaciju koja se prenosi s jedne generacije organizma na drugu. Taj genom transkribuje se radi stvaranja različitih vrsta [[RNK]], koje su neophodne za funkcionisanje organizma. Prekursorska [[iRNK]] ([[pre-iRNK]]) transkribuje enzim [[RNK-polimeraza II]] u jedru ćelije. Pre-iRNK zatim prolazi kroz proces [[prerada RNK|splajsovanja (splicing)]], kojim se uklanjaju [[intron]]i, dok [[egzon]]i ostaju u sastavu zrele informacijske RNK ([[iRNK]]). Dodatna obrada uključuje dodavanje 5'-kape i poli(A)-repa na pre-iRNK. Zrela iRNK zatim se može transportovati u [[citosol]], gdje je [[ribosom]] prevodi u protein. Ostale vrste RNK uključuju ribosomsku RNK ([[rRNK]]) i transportnu RNK ([[tRNK]]). Ove vrste transkribuju [[RNK-polimeraza I]], odnosno [[RNK-polimeraza III]], i one su ključne za [[sinteza proteina|sintezu proteina]]. Ipak, 5S rRNK je jedina vrsta rRNK koju transkribuje RNK-polimeraza III.<ref>{{cite journal | vauthors = Perry RP | title = Processing of RNA | journal = Annual Review of Biochemistry | volume = 45 | pages = 605–29 | date = 1976 | pmid = 786158 | doi = 10.1146/annurev.bi.45.070176.003133 }}<!--|access-date=22 September 2015--></ref> == Reference == {{refspisak}} ==Vanjski linkovi== {{Nukleinske kiseline}} {{Genetika}} [[Kategorija:DNK]] 89ca1gyi5nqet4gwvndonxhysy3rsyc 4 538576 3934619 2026-10-09T19:15:23Z Okto-bos 186659 Nova stranica: '''Transaktivacijski domen''' ili '''[[transaktivirajući domen]]''' ('''TAD''') je [[transkripcijski faktor]] [[skelni domen]] koji sadrži mjesta vezivanja za druge [[protein]]e kao što su [[transkripcijski koregulator]]i. Ova mjesta vezivanja često se nazivaju '''aktivacijskim funkcijama''' ('''AF')).<ref name="pmid12893880">{{cite journal | vauthors = Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA | title = Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular... 3934619 wikitext text/x-wiki '''Transaktivacijski domen''' ili '''[[transaktivirajući domen]]''' ('''TAD''') je [[transkripcijski faktor]] [[skelni domen]] koji sadrži mjesta vezivanja za druge [[protein]]e kao što su [[transkripcijski koregulator]]i. Ova mjesta vezivanja često se nazivaju '''aktivacijskim funkcijama''' ('''AF')).<ref name="pmid12893880">{{cite journal | vauthors = Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA | title = Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation | journal = Molecular Endocrinology | volume = 17 | issue = 10 | pages = 1901–9 | date = Oct 2003 | pmid = 12893880 | doi = 10.1210/me.2002-0384 | doi-access = free }}</ref> TAD-ovi su nazvani po svom aminokiselinskom sastavu. Ove [[aminokiseline]] jesu ili esencijalne za aktivnost ili su jednostavno najzastupljenije u TAD-u. Transaktivacija transkripcijskim faktorom [[GAL4/UAS sistem|Gal4]] posredovana je kiselim [[aminokiselina]]ma, dok [[hidrofob]]ni ostaci u [[Gcn4]] imaju sličnu ulogu. Stoga se TAD-ovi u Gal4 i Gcn4 nazivaju kiselim, odnosno hidrofobnim.<ref name="TAD">{{cite journal | vauthors = Ma J, Ptashne M | title = A new class of yeast transcriptional activators | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 113–9 | date = Oct 1987 | pmid = 3115591 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90015-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD2">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = Oct 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref><ref name="TAD3">{{cite journal | vauthors = Sullivan SM, Horn PJ, Olson VA, Koop AH, Niu W, Ebright RH, Triezenberg SJ | title = Mutational analysis of a transcriptional activation region of the VP16 protein of herpes simplex virus | journal = Nucleic Acids Research | volume = 26 | issue = 19 | pages = 4487–96 | date = Oct 1998 | pmid = 9742254 | pmc = 147869 | doi = 10.1093/nar/26.19.4487 }}</ref><ref name="TAD21">{{cite journal | vauthors = Gill G, Ptashne M | title = Mutants of GAL4 protein altered in an activation function | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 121–6 | date = Oct 1987 | pmid = 3115592 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90016-X | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD4">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Mahadevan S, Struhl K | title = Structural and functional characterization of the short acidic transcriptional activation region of yeast GCN4 protein | journal = [[Nature]] | volume = 333 | issue = 6174 | pages = 635–40 | date = Jun 1988 | pmid = 3287180 | doi = 10.1038/333635a0 | bibcode = 1988Natur.333..635H | s2cid = 2635634 }}</ref><ref name="TAD5">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Struhl K | title = Functional dissection of a eukaryotic transcriptional activator protein, GCN4 of yeast | journal = Cell | volume = 46 | issue = 6 | pages = 885–94 | date = Sep 1986 | pmid = 3530496 | doi = 10.1016/0092-8674(86)90070-X | s2cid = 40730692 }}</ref><ref name="pmid7862116">{{cite journal | vauthors = Drysdale CM, Dueñas E, Jackson BM, Reusser U, Braus GH, Hinnebusch AG | title = The transcriptional activator GCN4 contains multiple activation domains that are critically dependent on hydrophobic amino acids | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 15 | issue = 3 | pages = 1220–33 | date = Mar 1995 | pmid = 7862116 | pmc = 230345 | doi = 10.1128/mcb.15.3.1220}}</ref><ref name="TAD7">{{cite journal | vauthors = Regier JL, Shen F, Triezenberg SJ | title = Pattern of aromatic and hydrophobic amino acids critical for one of two subdomains of the VP16 transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 90 | issue = 3 | pages = 883–7 | date = Feb 1993 | pmid = 8381535 | pmc = 45774 | doi = 10.1073/pnas.90.3.883 | bibcode = 1993PNAS...90..883R | doi-access = free }}</ref> Općenito mogu se razlikovati četiri klase TAD-ova:<ref name="MitchellTjian1989">{{cite journal | vauthors = Mitchell PJ, Tjian R | title = Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins | journal = [[Science]] | volume = 245 | issue = 4916 | pages = 371–8 | date = July 1989 | pmid = 2667136 | doi = 10.1126/science.2667136 | bibcode = 1989Sci...245..371M }}</ref> * kiseli domeni (također nazvani "kisele mrlje" ili "negativni rezanci", bogati D i E aminokiselinama, prisutni u Gal4, Gcn4 i VP16).<ref name="SadowskiMa1988">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = October 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref> * domeni bogati [[glutamin]]om (sadrže višestruka ponavljanja poput "QQQXXXQQQ", prisutni u [[transkripcijski faktor Sp1|SP1]])<ref name="CoureyHoltzman1989">{{cite journal | vauthors = Courey AJ, Holtzman DA, Jackson SP, Tjian R | title = Synergistic activation by the glutamine-rich domains of human transcription factor Sp1 | journal = Cell | volume = 59 | issue = 5 | pages = 827–36 | date = December 1989 | pmid = 2512012 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90606-5 | s2cid = 2910480 }}</ref> * domeni bogati [[prolin]]om (sadrže ponavljanja poput "PPPXXXPPP" prisutna u [[c-jun]], [[Aktivni protein 2|AP2]] i [[Oct-2]])<ref name="MermodO'Neill1989">{{cite journal | vauthors = Mermod N, O'Neill EA, Kelly TJ, Tjian R | title = The proline-rich transcriptional activator of CTF/NF-I is distinct from the replication and DNA binding domain | journal = Cell | volume = 58 | issue = 4 | pages = 741–53 | date = August 1989 | pmid = 2504497 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90108-6 | s2cid = 22817940 }}</ref> * domeni bogati [[izoleucin]]om (ponavljanja "IIXXII", prisutna u [[NTF-1]])<ref name="AttardiTjian1993">{{cite journal | vauthors = Attardi LD, Tjian R | title = Drosophila tissue-specific transcription factor NTF-1 contains a novel isoleucine-rich activation motif | journal = Genes & Development | volume = 7 | issue = 7B | pages = 1341–53 | date = July 1993 | pmid = 8330738 | doi = 10.1101/gad.7.7b.1341 | doi-access = free }}</ref> Alternativno, budući da sličan aminokiselinski sastav ne mora nužno značiti slične puteve aktivacije, TAD-ovi se mogu grupirati prema procesu koji stimuliraju, bilo [[transkripcija (biologija)|inicijacija]] ili [[transkripcija (genetika)|elongacija]].<ref name="pmid21557087"/> == Kiseli/9aaTAD == [[Datoteka:Piskacek_Figures_v9b.jpg|thumb|right| Kompleksi 9aaTAD-[[KIX domen]]a]] Transaktivacijski domen od devet aminokiselina (9aaTAD) definira domen zajednički velikoj natporodici transkripcijskih [[Eukarioti|eukariotskih]] faktora predstavljenih sa Gal4, Oaf1, Leu3, Rtg3, [[Pho4]], Gln3, [[Gcn4]] kod [[kvasci|kvasca]], te sa [[p53]], [[NFAT]], [[NF-κB]] i [[protein virusa Herpes simplex vmw65|VP16]] kod [[sisar]]a. Definicija se uveliko preklapa s definicijom porodice "kiselih". Dostupan je alat za predviđanje 9aaTAD-a.<ref name="pmid17467953">{{cite journal | vauthors = Piskacek S, Gregor M, Nemethova M, Grabner M, Kovarik P, Piskacek M | title = Nine-amino-acid transactivation domain: establishment and prediction utilities | journal = Genomics | volume = 89 | issue = 6 | pages = 756–68 | date = Jun 2007 | pmid = 17467953 | doi = 10.1016/j.ygeno.2007.02.003 | doi-access = }}</ref> 9aaTAD-ovi obično imaju pridruženu hidrofobnu (obično bogatu [[leucin|Leu]]-om) regiju sa tri aminokiseline odmah do svog [[N-terminal]]a.<ref name=pmid27618436/> Transkripcijski faktori 9aaTAD-a [[p53]], [[protein virusa herpes simplex vmw65|VP16]], [[MLL (gen)|MLL]], [[TCF3|E2A]], [[HSF1]], [[CEBPB|NF-IL6]], [[NFAT1]] i [[NF-κB]] direktno interreaguju sa općim koaktivatorima [[TAF9]] i [[porodica koaktivatora p300-CBP|CBP/p300]].<ref name="pmid17467953"/><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Verdine GL | title = The alpha-helical FXXPhiPhi motif in p53: TAF interaction and discrimination by MDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 96 | issue = 26 | pages = 14801–6 | date = Dec 1999 | pmid = 10611293 | pmc = 24728 | doi = 10.1073/pnas.96.26.14801 | bibcode = 1999PNAS...9614801U | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Nyanguile O, Lu H, Levine AJ, Verdine GL | title = Induced alpha helix in the VP16 activation domain upon binding to a human TAF | journal = [[Science]] | volume = 277 | issue = 5330 | pages = 1310–3 | date = Aug 1997 | pmid = 9271577 | doi = 10.1126/science.277.5330.1310 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Choi Y, Asada S, Uesugi M | title = Divergent hTAFII31-binding motifs hidden in activation domains | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 21 | pages = 15912–6 | date = May 2000 | pmid = 10821850 | doi = 10.1074/jbc.275.21.15912 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Mapping the interactions of the p53 transactivation domain with the KIX domain of CBP | journal = Biochemistry | volume = 48 | issue = 10 | pages = 2115–24 | date = Mar 2009 | pmid = 19220000 | pmc = 2765525 | doi = 10.1021/bi802055v }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE|author-link4=Jane Dyson | title = Cooperativity in transcription factor binding to the coactivator CREB-binding protein (CBP). The mixed lineage leukemia protein (MLL) activation domain binds to an allosteric site on the KIX domain | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 45 | pages = 43168–74 | date = Nov 2002 | pmid = 12205094 | doi = 10.1074/jbc.M207660200 | doi-access = free | citeseerx = 10.1.1.615.9401 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Radhakrishnan I, Pérez-Alvarado GC, Parker D, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Solution structure of the KIX domain of CBP bound to the transactivation domain of CREB: a model for activator:coactivator interactions | journal = Cell | volume = 91 | issue = 6 | pages = 741–52 | date = Dec 1997 | pmid = 9413984 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80463-8 | s2cid = 17268267 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Zor T, Mayr BM, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Roles of phosphorylation and helix propensity in the binding of the KIX domain of CREB-binding protein by constitutive (c-Myb) and inducible (CREB) activators | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 44 | pages = 42241–8 | date = Nov 2002 | pmid = 12196545 | doi = 10.1074/jbc.M207361200 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Brüschweiler S, Schanda P, Kloiber K, Brutscher B, Kontaxis G, Konrat R, Tollinger M | title = Direct observation of the dynamic process underlying allosteric signal transmission | journal = Journal of the American Chemical Society | volume = 131 | issue = 8 | pages = 3063–8 | date = Mar 2009 | pmid = 19203263 | doi = 10.1021/ja809947w | bibcode = 2009JAChS.131.3063B }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Liu GH, Qu J, Shen X | title = NF-kappaB/p65 antagonizes Nrf2-ARE pathway by depriving CBP from Nrf2 and facilitating recruitment of HDAC3 to MafK | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research | volume = 1783 | issue = 5 | pages = 713–27 | date = May 2008 | pmid = 18241676 | doi = 10.1016/j.bbamcr.2008.01.002 | doi-access = }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Bayly R, Murase T, Hyndman BD, Savage R, Nurmohamed S, Munro K, Casselman R, Smith SP, LeBrun DP | title = Critical role for a single leucine residue in leukemia induction by E2A-PBX1 | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 26 | issue = 17 | pages = 6442–52 | date = Sep 2006 | pmid = 16914730 | pmc = 1592826 | doi = 10.1128/MCB.02025-05 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = García-Rodríguez C, Rao A | title = Nuclear factor of activated T cells (NFAT)-dependent transactivation regulated by the coactivators p300/CREB-binding protein (CBP) | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 187 | issue = 12 | pages = 2031–6 | date = Jun 1998 | pmid = 9625762 | pmc = 2212364 | doi = 10.1084/jem.187.12.2031 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Mink S, Haenig B, Klempnauer KH | title = Interaction and functional collaboration of p300 and C/EBPbeta | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 17 | issue = 11 | pages = 6609–17 | date = Nov 1997 | pmid = 9343424 | pmc = 232514 | doi = 10.1128/mcb.17.11.6609}}</ref> p53 9aaTADs interact with TAF9, GCN5 and with multiple domains of CBP/p300 (KIX, TAZ1, TAZ2 and IBiD).<ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Freund SM, Bycroft M, Fersht AR | title = Four domains of p300 each bind tightly to a sequence spanning both transactivation subdomains of p53 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 17 | pages = 7009–14 | date = Apr 2007 | pmid = 17438265 | pmc = 1855428 | doi = 10.1073/pnas.0702010104 | bibcode = 2007PNAS..104.7009T | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Bycroft M, Fersht AR | title = Regulation by phosphorylation of the relative affinities of the N-terminal transactivation domains of p53 for p300 domains and Mdm2 | journal = Oncogene | volume = 28 | issue = 20 | pages = 2112–8 | date = May 2009 | pmid = 19363523 | pmc = 2685776 | doi = 10.1038/onc.2009.71 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Feng H, Jenkins LM, Durell SR, Hayashi R, Mazur SJ, Cherry S, Tropea JE, Miller M, Wlodawer A, Appella E, Bai Y | title = Structural basis for p300 Taz2-p53 TAD1 binding and modulation by phosphorylation | journal = Structure | volume = 17 | issue = 2 | pages = 202–10 | date = Feb 2009 | pmid = 19217391 | pmc = 2705179 | doi = 10.1016/j.str.2008.12.009 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Ferreon JC, Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Cooperative regulation of p53 by modulation of ternary complex formation with CBP/p300 and HDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 106 | issue = 16 | pages = 6591–6 | date = Apr 2009 | pmid = 19357310 | pmc = 2672497 | doi = 10.1073/pnas.0811023106 | bibcode = 2009PNAS..106.6591F | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gamper AM, Roeder RG | title = Multivalent binding of p53 to the STAGA complex mediates coactivator recruitment after UV damage | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2517–27 | date = Apr 2008 | pmid = 18250150 | pmc = 2293101 | doi = 10.1128/MCB.01461-07 }}</ref> KIX-domen općih koaktivatora Med15(Gal11) interreaguje sa transkripcijskim faktorima 9aaTAD [[Gal4]], [[Pdr1]], [[Oaf1]], [[Gcn4]], VP16, [[Pho4]], [[Msn2]], [[Ino2]] i [[P201]]. Pozicije 1, 3-4 i 7 9aaTAD-a su glavni ostaci koji interreaguju sa KIX-om.<ref name="pmid11258797">{{cite journal | vauthors = Fukasawa T, Fukuma M, Yano K, Sakurai H | title = A genome-wide analysis of transcriptional effect of Gal11 in Saccharomyces cerevisiae: an application of "mini-array hybridization technique" | journal = DNA Research | volume = 8 | issue = 1 | pages = 23–31 | date = Feb 2001 | pmid = 11258797 | doi = 10.1093/dnares/8.1.23 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid11523780">{{cite journal | vauthors = Badi L, Barberis A | title = Proteins that genetically interact with the Saccharomyces cerevisiae transcription factor Gal11p emphasize its role in the initiation-elongation transition | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 265 | issue = 6 | pages = 1076–86 | date = Aug 2001 | pmid = 11523780 | doi = 10.1007/s004380100505 | s2cid = 19287634 }}</ref><ref name="pmid8187178">{{cite journal | vauthors = Kim YJ, Björklund S, Li Y, Sayre MH, Kornberg RD | title = A multiprotein mediator of transcriptional activation and its interaction with the C-terminal repeat domain of RNA polymerase II | journal = Cell | volume = 77 | issue = 4 | pages = 599–608 | date = May 1994 | pmid = 8187178 | doi = 10.1016/0092-8674(94)90221-6 | s2cid = 5002125 }}</ref><ref name="pmid3062377">{{cite journal | vauthors = Suzuki Y, Nogi Y, Abe A, Fukasawa T | title = GAL11 protein, an auxiliary transcription activator for genes encoding galactose-metabolizing enzymes in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 8 | issue = 11 | pages = 4991–9 | date = Nov 1988 | pmid = 3062377 | pmc = 365593 | doi = 10.1128/mcb.8.11.4991}}</ref><ref name="pmid2685570">{{cite journal | vauthors = Fassler JS, Winston F | title = The Saccharomyces cerevisiae SPT13/GAL11 gene has both positive and negative regulatory roles in transcription | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 9 | issue = 12 | pages = 5602–9 | date = Dec 1989 | pmid = 2685570 | pmc = 363730 | doi = 10.1128/mcb.9.12.5602}}</ref><ref name="pmid11073972">{{cite journal | vauthors = Park JM, Kim HS, Han SJ, Hwang MS, Lee YC, Kim YJ | title = In vivo requirement of activator-specific binding targets of mediator | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 20 | issue = 23 | pages = 8709–19 | date = Dec 2000 | pmid = 11073972 | pmc = 86488 | doi = 10.1128/mcb.20.23.8709-8719.2000}}</ref><ref name="pmid12084920">{{cite journal | vauthors = Lu Z, Ansari AZ, Lu X, Ogirala A, Ptashne M | title = A target essential for the activity of a nonacidic yeast transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 99 | issue = 13 | pages = 8591–6 | date = Jun 2002 | pmid = 12084920 | pmc = 124323 | doi = 10.1073/pnas.092263499 | bibcode = 2002PNAS...99.8591L | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12665580">{{cite journal | vauthors = Swanson MJ, Qiu H, Sumibcay L, Krueger A, Kim SJ, Natarajan K, Yoon S, Hinnebusch AG | title = A multiplicity of coactivators is required by Gcn4p at individual promoters in vivo | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 23 | issue = 8 | pages = 2800–20 | date = Apr 2003 | pmid = 12665580 | pmc = 152555 | doi = 10.1128/MCB.23.8.2800-2820.2003 }}</ref><ref name="pmid12769853">{{cite journal | vauthors = Bryant GO, Ptashne M | title = Independent recruitment in vivo by Gal4 of two complexes required for transcription | journal = Molecular Cell | volume = 11 | issue = 5 | pages = 1301–9 | date = May 2003 | pmid = 12769853 | doi = 10.1016/S1097-2765(03)00144-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid15866178">{{cite journal | vauthors = Fishburn J, Mohibullah N, Hahn S | title = Function of a eukaryotic transcription activator during the transcription cycle | journal = Molecular Cell | volume = 18 | issue = 3 | pages = 369–78 | date = Apr 2005 | pmid = 15866178 | doi = 10.1016/j.molcel.2005.03.029 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid17919657">{{cite journal | vauthors = Lim MK, Tang V, Le Saux A, Schüller J, Bongards C, Lehming N | title = Gal11p dosage-compensates transcriptional activator deletions via Taf14p | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 374 | issue = 1 | pages = 9–23 | date = Nov 2007 | pmid = 17919657 | doi = 10.1016/j.jmb.2007.09.013 | url = http://scholarbank.nus.edu.sg/handle/10635/24786 }}</ref><ref name="pmid17020582">{{cite journal | vauthors = Lallet S, Garreau H, Garmendia-Torres C, Szestakowska D, Boy-Marcotte E, Quevillon-Chéruel S, Jacquet M | title = Role of Gal11, a component of the RNA polymerase II mediator in stress-induced hyperphosphorylation of Msn2 in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 62 | issue = 2 | pages = 438–52 | date = Oct 2006 | pmid = 17020582 | doi = 10.1111/j.1365-2958.2006.05363.x | doi-access = }}</ref><ref name="pmid12753200">{{cite journal | vauthors = Dietz M, Heyken WT, Hoppen J, Geburtig S, Schüller HJ | title = TFIIB and subunits of the SAGA complex are involved in transcriptional activation of phospholipid biosynthetic genes by the regulatory protein Ino2 in the yeast Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 48 | issue = 4 | pages = 1119–30 | date = May 2003 | pmid = 12753200 | doi = 10.1046/j.1365-2958.2003.03501.x | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12715155">{{cite journal | vauthors = Mizuno T, Harashima S | title = Gal11 is a general activator of basal transcription, whose activity is regulated by the general repressor Sin4 in yeast | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 269 | issue = 1 | pages = 68–77 | date = Apr 2003 | pmid = 12715155 | doi = 10.1007/s00438-003-0810-x | s2cid = 882139 }}</ref><ref name="pmid18385733">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Pan SJ, Fan X, Breger J, Frueh DP, Gulshan K, Li DK, Mylonakis E, Struhl K, Moye-Rowley WS, Cormack BP, Wagner G, Näär AM | title = A nuclear receptor-like pathway regulating multidrug resistance in fungi | journal = [[Nature]] | volume = 452 | issue = 7187 | pages = 604–9 | date = Apr 2008 | pmid = 18385733 | doi = 10.1038/nature06836 | bibcode = 2008Natur.452..604T | s2cid = 205212715 }}</ref><ref name="pmid19056732">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Chau KH, Wagner G, Näär AM | title = Mediator subunit Gal11p/MED15 is required for fatty acid-dependent gene activation by yeast transcription factor Oaf1p | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 284 | issue = 7 | pages = 4422–8 | date = Feb 2009 | pmid = 19056732 | doi = 10.1074/jbc.M808263200 | pmc = 3837390 | doi-access = free }}</ref> Uočene su interakcije Gal4, Pdr1 i Gcn4 sa Taf9.<ref name="pmid7862116"/><ref name="pmid12501245">{{cite journal | vauthors = Klein J, Nolden M, Sanders SL, Kirchner J, Weil PA, Melcher K | title = Use of a genetically introduced cross-linker to identify interaction sites of acidic activators within native transcription factor IID and SAGA | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 278 | issue = 9 | pages = 6779–86 | date = Feb 2003 | pmid = 12501245 | doi = 10.1074/jbc.M212514200 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid16118188">{{cite journal | vauthors = Milgrom E, West RW, Gao C, Shen WC | title = TFIID and Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase functions probed by genome-wide synthetic genetic array analysis using a Saccharomyces cerevisiae taf9-ts allele | journal = Genetics | volume = 171 | issue = 3 | pages = 959–73 | date = Nov 2005 | pmid = 16118188 | pmc = 1456853 | doi = 10.1534/genetics.105.046557 }}</ref> 9aaTAD uobičajeni je transaktivacijski domen koji regrutuje više općih koaktivatora [[TAF9]], [[MED15]], [[CBP/p300]] i [[GCN5]].<ref name="pmid17467953"/> {| class=wikitable |+ Primjer 9aaTAD-ova i KIX interakcija <ref name=pmid27618436>{{cite journal | vauthors = Piskacek M, Havelka M, Rezacova M, Knight A | title = The 9aaTAD Transactivation Domains: From Gal4 to p53 | journal = PLOS ONE | volume = 11 | issue = 9 | date = 12 September 2016 | pmid = 27618436 | doi = 10.1371/journal.pone.0162842 | pmc = 5019370 | bibcode = 2016PLoSO..1162842P | doi-access = free }}</ref><!-- Piskacek uploaded this as a commons image. --> |- ! Izvor ! 9aaTAD ! Interakcija peptid-KIX (NMR) |- | p53 TAD1 |{{mono|E TFSD LWKL}} |{{mono|LSPEET<u>FSDLWK</u>LPE}} |- | p53 TAD2 |{{mono|D DIEQ WFTE}} |{{mono|QAMDDLMLS<u>PDDIEQWF</u>TEDPGPD}} |- |MLL |{{mono|S DIMD FVLK}} |{{mono|DCGNI<u>LPSDIMDFVL</u>KNTP}} |- |E2A |{{mono|D LLDF SMMF}} |{{mono|PVGTDKELSDL<u>LDFS</u>MMFPLPVT}} |- |Rtg3 |{{mono|E TLDF SLVT}} | ''E2A homolog'' |- |CREB |{{mono|R KILN DLSS}} |{{mono|<u>RR</u>EILSRRP<u>SY</u>RK<u>IL</u>N<u>DL</u>SS<u>DAP</u>}} |- |CREBaB6 |{{mono|E AILA ELKK}} | ''CREB-mutant vezuje za KIX'' |- |Gli3 |{{mono|D DVVQ YLNS}} | ''TAD homologija sa CREB/KIX'' |- |Gal4 |{{mono|D DVYN YLFD}} | ''Pdr1 i Oaf1 homolog'' |- |Oaf1 |{{mono|D LFDY DFLV}} |{{mono|DLFDYDFLV}} |- |Pip2 |{{mono|D FFDY DLLF}} | ''Oafl homolog'' |- |Pdr1 |{{mono|E DLYS ILWS}} |{{mono|EDLYSILWSDWY}} |- |Pdr3 |{{mono|T DLYH TLWN}} | ''Pdr1 homolog'' |- |} == Bogati glutaminom == TAD-ovi bogati [[glutamin]]om (Q) nalaze se u [[POU2F1]] (Oct1), [[POU2F2]] (Oct2) i [[Sp1 transkripcijski faktor|Sp1]] (vidi također [[porodica Sp/KLF]]).<ref name="CoureyHoltzman1989"/> Iako to nije slučaj za svaki Q-bogati TAD, pokazano je da Sp1 interreaguje sa [[TAF4]] (TAFII 130), dijelom [[TFIID]] sklopa.<ref name="pmid21557087">{{cite book |last1=Frietze |first1=Seth |last2=Farnham |first2=Peggy J. |title=A Handbook of Transcription Factors|volume=52 |doi=10.1007/978-90-481-9069-0_12 |pages=261–277 |chapter=Transcription Factor Effector Domains|date= 14 April 2011|pmid=21557087 |pmc=4151296|series=Subcellular Biochemistry |isbn=978-90-481-9068-3 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hibino E, Inoue R, Sugiyama M, Kuwahara J, Matsuzaki K, Hoshino M | title = Interaction between intrinsically disordered regions in transcription factors Sp1 and TAF4 | journal = Protein Science | volume = 25 | issue = 11 | pages = 2006–2017 | date = November 2016 | pmid = 27515574 | pmc = 5079245 | doi = 10.1002/pro.3013 }}</ref> == Također pogledajte== * [[DNK-vezujuči protein]] * [[Transkripcijski faktor]] == Reference == {{refspisak|35em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.med.muni.cz/9aaTAD/ 9aaTAD prediction tool] [[Kategorija:Transkripcijski faktori]] [[Kategorija:Proteinski domeni]] do7ltg20ep01pvin5r3ikrwht9zjvk5 3934621 3934619 2026-10-09T19:18:15Z Okto-bos 186659 3934621 wikitext text/x-wiki '''Transaktivacijski domen''' ili '''transaktivirajući domen''' ('''TAD''') je [[transkripcijski faktor]] [[skelni domen]] koji sadrži mjesta vezivanja za druge [[protein]]e kao što su [[transkripcijski koregulator]]i. Ova mjesta vezivanja često se nazivaju '''aktivacijskim funkcijama''' ('''AF')).<ref name="pmid12893880">{{cite journal | vauthors = Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA | title = Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation | journal = Molecular Endocrinology | volume = 17 | issue = 10 | pages = 1901–9 | date = Oct 2003 | pmid = 12893880 | doi = 10.1210/me.2002-0384 | doi-access = free }}</ref> TAD-ovi su nazvani po svom aminokiselinskom sastavu. Ove [[aminokiseline]] jesu ili esencijalne za aktivnost ili su jednostavno najzastupljenije u TAD-u. Transaktivacija transkripcijskim faktorom [[GAL4/UAS sistem|Gal4]] posredovana je kiselim [[aminokiselina]]ma, dok [[hidrofob]]ni ostaci u [[Gcn4]] imaju sličnu ulogu. Stoga se TAD-ovi u Gal4 i Gcn4 nazivaju kiselim, odnosno hidrofobnim.<ref name="TAD">{{cite journal | vauthors = Ma J, Ptashne M | title = A new class of yeast transcriptional activators | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 113–9 | date = Oct 1987 | pmid = 3115591 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90015-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD2">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = Oct 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref><ref name="TAD3">{{cite journal | vauthors = Sullivan SM, Horn PJ, Olson VA, Koop AH, Niu W, Ebright RH, Triezenberg SJ | title = Mutational analysis of a transcriptional activation region of the VP16 protein of herpes simplex virus | journal = Nucleic Acids Research | volume = 26 | issue = 19 | pages = 4487–96 | date = Oct 1998 | pmid = 9742254 | pmc = 147869 | doi = 10.1093/nar/26.19.4487 }}</ref><ref name="TAD21">{{cite journal | vauthors = Gill G, Ptashne M | title = Mutants of GAL4 protein altered in an activation function | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 121–6 | date = Oct 1987 | pmid = 3115592 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90016-X | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD4">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Mahadevan S, Struhl K | title = Structural and functional characterization of the short acidic transcriptional activation region of yeast GCN4 protein | journal = [[Nature]] | volume = 333 | issue = 6174 | pages = 635–40 | date = Jun 1988 | pmid = 3287180 | doi = 10.1038/333635a0 | bibcode = 1988Natur.333..635H | s2cid = 2635634 }}</ref><ref name="TAD5">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Struhl K | title = Functional dissection of a eukaryotic transcriptional activator protein, GCN4 of yeast | journal = Cell | volume = 46 | issue = 6 | pages = 885–94 | date = Sep 1986 | pmid = 3530496 | doi = 10.1016/0092-8674(86)90070-X | s2cid = 40730692 }}</ref><ref name="pmid7862116">{{cite journal | vauthors = Drysdale CM, Dueñas E, Jackson BM, Reusser U, Braus GH, Hinnebusch AG | title = The transcriptional activator GCN4 contains multiple activation domains that are critically dependent on hydrophobic amino acids | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 15 | issue = 3 | pages = 1220–33 | date = Mar 1995 | pmid = 7862116 | pmc = 230345 | doi = 10.1128/mcb.15.3.1220}}</ref><ref name="TAD7">{{cite journal | vauthors = Regier JL, Shen F, Triezenberg SJ | title = Pattern of aromatic and hydrophobic amino acids critical for one of two subdomains of the VP16 transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 90 | issue = 3 | pages = 883–7 | date = Feb 1993 | pmid = 8381535 | pmc = 45774 | doi = 10.1073/pnas.90.3.883 | bibcode = 1993PNAS...90..883R | doi-access = free }}</ref> Općenito mogu se razlikovati četiri klase TAD-ova:<ref name="MitchellTjian1989">{{cite journal | vauthors = Mitchell PJ, Tjian R | title = Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins | journal = [[Science]] | volume = 245 | issue = 4916 | pages = 371–8 | date = July 1989 | pmid = 2667136 | doi = 10.1126/science.2667136 | bibcode = 1989Sci...245..371M }}</ref> * kiseli domeni (također nazvani "kisele mrlje" ili "negativni rezanci", bogati D i E aminokiselinama, prisutni u Gal4, Gcn4 i VP16).<ref name="SadowskiMa1988">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = October 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref> * domeni bogati [[glutamin]]om (sadrže višestruka ponavljanja poput "QQQXXXQQQ", prisutni u [[transkripcijski faktor Sp1|SP1]])<ref name="CoureyHoltzman1989">{{cite journal | vauthors = Courey AJ, Holtzman DA, Jackson SP, Tjian R | title = Synergistic activation by the glutamine-rich domains of human transcription factor Sp1 | journal = Cell | volume = 59 | issue = 5 | pages = 827–36 | date = December 1989 | pmid = 2512012 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90606-5 | s2cid = 2910480 }}</ref> * domeni bogati [[prolin]]om (sadrže ponavljanja poput "PPPXXXPPP" prisutna u [[c-jun]], [[Aktivni protein 2|AP2]] i [[Oct-2]])<ref name="MermodO'Neill1989">{{cite journal | vauthors = Mermod N, O'Neill EA, Kelly TJ, Tjian R | title = The proline-rich transcriptional activator of CTF/NF-I is distinct from the replication and DNA binding domain | journal = Cell | volume = 58 | issue = 4 | pages = 741–53 | date = August 1989 | pmid = 2504497 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90108-6 | s2cid = 22817940 }}</ref> * domeni bogati [[izoleucin]]om (ponavljanja "IIXXII", prisutna u [[NTF-1]])<ref name="AttardiTjian1993">{{cite journal | vauthors = Attardi LD, Tjian R | title = Drosophila tissue-specific transcription factor NTF-1 contains a novel isoleucine-rich activation motif | journal = Genes & Development | volume = 7 | issue = 7B | pages = 1341–53 | date = July 1993 | pmid = 8330738 | doi = 10.1101/gad.7.7b.1341 | doi-access = free }}</ref> Alternativno, budući da sličan aminokiselinski sastav ne mora nužno značiti slične puteve aktivacije, TAD-ovi se mogu grupirati prema procesu koji stimuliraju, bilo [[transkripcija (biologija)|inicijacija]] ili [[transkripcija (genetika)|elongacija]].<ref name="pmid21557087"/> == Kiseli/9aaTAD == [[Datoteka:Piskacek_Figures_v9b.jpg|thumb|right| Kompleksi 9aaTAD-[[KIX domen]]a]] Transaktivacijski domen od devet aminokiselina (9aaTAD) definira domen zajednički velikoj natporodici transkripcijskih [[Eukarioti|eukariotskih]] faktora predstavljenih sa Gal4, Oaf1, Leu3, Rtg3, [[Pho4]], Gln3, [[Gcn4]] kod [[kvasci|kvasca]], te sa [[p53]], [[NFAT]], [[NF-κB]] i [[protein virusa Herpes simplex vmw65|VP16]] kod [[sisar]]a. Definicija se uveliko preklapa s definicijom porodice "kiselih". Dostupan je alat za predviđanje 9aaTAD-a.<ref name="pmid17467953">{{cite journal | vauthors = Piskacek S, Gregor M, Nemethova M, Grabner M, Kovarik P, Piskacek M | title = Nine-amino-acid transactivation domain: establishment and prediction utilities | journal = Genomics | volume = 89 | issue = 6 | pages = 756–68 | date = Jun 2007 | pmid = 17467953 | doi = 10.1016/j.ygeno.2007.02.003 | doi-access = }}</ref> 9aaTAD-ovi obično imaju pridruženu hidrofobnu (obično bogatu [[leucin|Leu]]-om) regiju sa tri aminokiseline odmah do svog [[N-terminal]]a.<ref name=pmid27618436/> Transkripcijski faktori 9aaTAD-a [[p53]], [[protein virusa herpes simplex vmw65|VP16]], [[MLL (gen)|MLL]], [[TCF3|E2A]], [[HSF1]], [[CEBPB|NF-IL6]], [[NFAT1]] i [[NF-κB]] direktno interreaguju sa općim koaktivatorima [[TAF9]] i [[porodica koaktivatora p300-CBP|CBP/p300]].<ref name="pmid17467953"/><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Verdine GL | title = The alpha-helical FXXPhiPhi motif in p53: TAF interaction and discrimination by MDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 96 | issue = 26 | pages = 14801–6 | date = Dec 1999 | pmid = 10611293 | pmc = 24728 | doi = 10.1073/pnas.96.26.14801 | bibcode = 1999PNAS...9614801U | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Nyanguile O, Lu H, Levine AJ, Verdine GL | title = Induced alpha helix in the VP16 activation domain upon binding to a human TAF | journal = [[Science]] | volume = 277 | issue = 5330 | pages = 1310–3 | date = Aug 1997 | pmid = 9271577 | doi = 10.1126/science.277.5330.1310 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Choi Y, Asada S, Uesugi M | title = Divergent hTAFII31-binding motifs hidden in activation domains | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 21 | pages = 15912–6 | date = May 2000 | pmid = 10821850 | doi = 10.1074/jbc.275.21.15912 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Mapping the interactions of the p53 transactivation domain with the KIX domain of CBP | journal = Biochemistry | volume = 48 | issue = 10 | pages = 2115–24 | date = Mar 2009 | pmid = 19220000 | pmc = 2765525 | doi = 10.1021/bi802055v }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE|author-link4=Jane Dyson | title = Cooperativity in transcription factor binding to the coactivator CREB-binding protein (CBP). The mixed lineage leukemia protein (MLL) activation domain binds to an allosteric site on the KIX domain | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 45 | pages = 43168–74 | date = Nov 2002 | pmid = 12205094 | doi = 10.1074/jbc.M207660200 | doi-access = free | citeseerx = 10.1.1.615.9401 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Radhakrishnan I, Pérez-Alvarado GC, Parker D, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Solution structure of the KIX domain of CBP bound to the transactivation domain of CREB: a model for activator:coactivator interactions | journal = Cell | volume = 91 | issue = 6 | pages = 741–52 | date = Dec 1997 | pmid = 9413984 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80463-8 | s2cid = 17268267 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Zor T, Mayr BM, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Roles of phosphorylation and helix propensity in the binding of the KIX domain of CREB-binding protein by constitutive (c-Myb) and inducible (CREB) activators | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 44 | pages = 42241–8 | date = Nov 2002 | pmid = 12196545 | doi = 10.1074/jbc.M207361200 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Brüschweiler S, Schanda P, Kloiber K, Brutscher B, Kontaxis G, Konrat R, Tollinger M | title = Direct observation of the dynamic process underlying allosteric signal transmission | journal = Journal of the American Chemical Society | volume = 131 | issue = 8 | pages = 3063–8 | date = Mar 2009 | pmid = 19203263 | doi = 10.1021/ja809947w | bibcode = 2009JAChS.131.3063B }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Liu GH, Qu J, Shen X | title = NF-kappaB/p65 antagonizes Nrf2-ARE pathway by depriving CBP from Nrf2 and facilitating recruitment of HDAC3 to MafK | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research | volume = 1783 | issue = 5 | pages = 713–27 | date = May 2008 | pmid = 18241676 | doi = 10.1016/j.bbamcr.2008.01.002 | doi-access = }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Bayly R, Murase T, Hyndman BD, Savage R, Nurmohamed S, Munro K, Casselman R, Smith SP, LeBrun DP | title = Critical role for a single leucine residue in leukemia induction by E2A-PBX1 | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 26 | issue = 17 | pages = 6442–52 | date = Sep 2006 | pmid = 16914730 | pmc = 1592826 | doi = 10.1128/MCB.02025-05 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = García-Rodríguez C, Rao A | title = Nuclear factor of activated T cells (NFAT)-dependent transactivation regulated by the coactivators p300/CREB-binding protein (CBP) | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 187 | issue = 12 | pages = 2031–6 | date = Jun 1998 | pmid = 9625762 | pmc = 2212364 | doi = 10.1084/jem.187.12.2031 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Mink S, Haenig B, Klempnauer KH | title = Interaction and functional collaboration of p300 and C/EBPbeta | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 17 | issue = 11 | pages = 6609–17 | date = Nov 1997 | pmid = 9343424 | pmc = 232514 | doi = 10.1128/mcb.17.11.6609}}</ref> p53 9aaTADs interact with TAF9, GCN5 and with multiple domains of CBP/p300 (KIX, TAZ1, TAZ2 and IBiD).<ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Freund SM, Bycroft M, Fersht AR | title = Four domains of p300 each bind tightly to a sequence spanning both transactivation subdomains of p53 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 17 | pages = 7009–14 | date = Apr 2007 | pmid = 17438265 | pmc = 1855428 | doi = 10.1073/pnas.0702010104 | bibcode = 2007PNAS..104.7009T | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Bycroft M, Fersht AR | title = Regulation by phosphorylation of the relative affinities of the N-terminal transactivation domains of p53 for p300 domains and Mdm2 | journal = Oncogene | volume = 28 | issue = 20 | pages = 2112–8 | date = May 2009 | pmid = 19363523 | pmc = 2685776 | doi = 10.1038/onc.2009.71 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Feng H, Jenkins LM, Durell SR, Hayashi R, Mazur SJ, Cherry S, Tropea JE, Miller M, Wlodawer A, Appella E, Bai Y | title = Structural basis for p300 Taz2-p53 TAD1 binding and modulation by phosphorylation | journal = Structure | volume = 17 | issue = 2 | pages = 202–10 | date = Feb 2009 | pmid = 19217391 | pmc = 2705179 | doi = 10.1016/j.str.2008.12.009 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Ferreon JC, Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Cooperative regulation of p53 by modulation of ternary complex formation with CBP/p300 and HDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 106 | issue = 16 | pages = 6591–6 | date = Apr 2009 | pmid = 19357310 | pmc = 2672497 | doi = 10.1073/pnas.0811023106 | bibcode = 2009PNAS..106.6591F | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gamper AM, Roeder RG | title = Multivalent binding of p53 to the STAGA complex mediates coactivator recruitment after UV damage | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2517–27 | date = Apr 2008 | pmid = 18250150 | pmc = 2293101 | doi = 10.1128/MCB.01461-07 }}</ref> KIX-domen općih koaktivatora Med15(Gal11) interreaguje sa transkripcijskim faktorima 9aaTAD [[Gal4]], [[Pdr1]], [[Oaf1]], [[Gcn4]], VP16, [[Pho4]], [[Msn2]], [[Ino2]] i [[P201]]. Pozicije 1, 3-4 i 7 9aaTAD-a su glavni ostaci koji interreaguju sa KIX-om.<ref name="pmid11258797">{{cite journal | vauthors = Fukasawa T, Fukuma M, Yano K, Sakurai H | title = A genome-wide analysis of transcriptional effect of Gal11 in Saccharomyces cerevisiae: an application of "mini-array hybridization technique" | journal = DNA Research | volume = 8 | issue = 1 | pages = 23–31 | date = Feb 2001 | pmid = 11258797 | doi = 10.1093/dnares/8.1.23 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid11523780">{{cite journal | vauthors = Badi L, Barberis A | title = Proteins that genetically interact with the Saccharomyces cerevisiae transcription factor Gal11p emphasize its role in the initiation-elongation transition | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 265 | issue = 6 | pages = 1076–86 | date = Aug 2001 | pmid = 11523780 | doi = 10.1007/s004380100505 | s2cid = 19287634 }}</ref><ref name="pmid8187178">{{cite journal | vauthors = Kim YJ, Björklund S, Li Y, Sayre MH, Kornberg RD | title = A multiprotein mediator of transcriptional activation and its interaction with the C-terminal repeat domain of RNA polymerase II | journal = Cell | volume = 77 | issue = 4 | pages = 599–608 | date = May 1994 | pmid = 8187178 | doi = 10.1016/0092-8674(94)90221-6 | s2cid = 5002125 }}</ref><ref name="pmid3062377">{{cite journal | vauthors = Suzuki Y, Nogi Y, Abe A, Fukasawa T | title = GAL11 protein, an auxiliary transcription activator for genes encoding galactose-metabolizing enzymes in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 8 | issue = 11 | pages = 4991–9 | date = Nov 1988 | pmid = 3062377 | pmc = 365593 | doi = 10.1128/mcb.8.11.4991}}</ref><ref name="pmid2685570">{{cite journal | vauthors = Fassler JS, Winston F | title = The Saccharomyces cerevisiae SPT13/GAL11 gene has both positive and negative regulatory roles in transcription | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 9 | issue = 12 | pages = 5602–9 | date = Dec 1989 | pmid = 2685570 | pmc = 363730 | doi = 10.1128/mcb.9.12.5602}}</ref><ref name="pmid11073972">{{cite journal | vauthors = Park JM, Kim HS, Han SJ, Hwang MS, Lee YC, Kim YJ | title = In vivo requirement of activator-specific binding targets of mediator | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 20 | issue = 23 | pages = 8709–19 | date = Dec 2000 | pmid = 11073972 | pmc = 86488 | doi = 10.1128/mcb.20.23.8709-8719.2000}}</ref><ref name="pmid12084920">{{cite journal | vauthors = Lu Z, Ansari AZ, Lu X, Ogirala A, Ptashne M | title = A target essential for the activity of a nonacidic yeast transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 99 | issue = 13 | pages = 8591–6 | date = Jun 2002 | pmid = 12084920 | pmc = 124323 | doi = 10.1073/pnas.092263499 | bibcode = 2002PNAS...99.8591L | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12665580">{{cite journal | vauthors = Swanson MJ, Qiu H, Sumibcay L, Krueger A, Kim SJ, Natarajan K, Yoon S, Hinnebusch AG | title = A multiplicity of coactivators is required by Gcn4p at individual promoters in vivo | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 23 | issue = 8 | pages = 2800–20 | date = Apr 2003 | pmid = 12665580 | pmc = 152555 | doi = 10.1128/MCB.23.8.2800-2820.2003 }}</ref><ref name="pmid12769853">{{cite journal | vauthors = Bryant GO, Ptashne M | title = Independent recruitment in vivo by Gal4 of two complexes required for transcription | journal = Molecular Cell | volume = 11 | issue = 5 | pages = 1301–9 | date = May 2003 | pmid = 12769853 | doi = 10.1016/S1097-2765(03)00144-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid15866178">{{cite journal | vauthors = Fishburn J, Mohibullah N, Hahn S | title = Function of a eukaryotic transcription activator during the transcription cycle | journal = Molecular Cell | volume = 18 | issue = 3 | pages = 369–78 | date = Apr 2005 | pmid = 15866178 | doi = 10.1016/j.molcel.2005.03.029 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid17919657">{{cite journal | vauthors = Lim MK, Tang V, Le Saux A, Schüller J, Bongards C, Lehming N | title = Gal11p dosage-compensates transcriptional activator deletions via Taf14p | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 374 | issue = 1 | pages = 9–23 | date = Nov 2007 | pmid = 17919657 | doi = 10.1016/j.jmb.2007.09.013 | url = http://scholarbank.nus.edu.sg/handle/10635/24786 }}</ref><ref name="pmid17020582">{{cite journal | vauthors = Lallet S, Garreau H, Garmendia-Torres C, Szestakowska D, Boy-Marcotte E, Quevillon-Chéruel S, Jacquet M | title = Role of Gal11, a component of the RNA polymerase II mediator in stress-induced hyperphosphorylation of Msn2 in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 62 | issue = 2 | pages = 438–52 | date = Oct 2006 | pmid = 17020582 | doi = 10.1111/j.1365-2958.2006.05363.x | doi-access = }}</ref><ref name="pmid12753200">{{cite journal | vauthors = Dietz M, Heyken WT, Hoppen J, Geburtig S, Schüller HJ | title = TFIIB and subunits of the SAGA complex are involved in transcriptional activation of phospholipid biosynthetic genes by the regulatory protein Ino2 in the yeast Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 48 | issue = 4 | pages = 1119–30 | date = May 2003 | pmid = 12753200 | doi = 10.1046/j.1365-2958.2003.03501.x | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12715155">{{cite journal | vauthors = Mizuno T, Harashima S | title = Gal11 is a general activator of basal transcription, whose activity is regulated by the general repressor Sin4 in yeast | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 269 | issue = 1 | pages = 68–77 | date = Apr 2003 | pmid = 12715155 | doi = 10.1007/s00438-003-0810-x | s2cid = 882139 }}</ref><ref name="pmid18385733">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Pan SJ, Fan X, Breger J, Frueh DP, Gulshan K, Li DK, Mylonakis E, Struhl K, Moye-Rowley WS, Cormack BP, Wagner G, Näär AM | title = A nuclear receptor-like pathway regulating multidrug resistance in fungi | journal = [[Nature]] | volume = 452 | issue = 7187 | pages = 604–9 | date = Apr 2008 | pmid = 18385733 | doi = 10.1038/nature06836 | bibcode = 2008Natur.452..604T | s2cid = 205212715 }}</ref><ref name="pmid19056732">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Chau KH, Wagner G, Näär AM | title = Mediator subunit Gal11p/MED15 is required for fatty acid-dependent gene activation by yeast transcription factor Oaf1p | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 284 | issue = 7 | pages = 4422–8 | date = Feb 2009 | pmid = 19056732 | doi = 10.1074/jbc.M808263200 | pmc = 3837390 | doi-access = free }}</ref> Uočene su interakcije Gal4, Pdr1 i Gcn4 sa Taf9.<ref name="pmid7862116"/><ref name="pmid12501245">{{cite journal | vauthors = Klein J, Nolden M, Sanders SL, Kirchner J, Weil PA, Melcher K | title = Use of a genetically introduced cross-linker to identify interaction sites of acidic activators within native transcription factor IID and SAGA | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 278 | issue = 9 | pages = 6779–86 | date = Feb 2003 | pmid = 12501245 | doi = 10.1074/jbc.M212514200 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid16118188">{{cite journal | vauthors = Milgrom E, West RW, Gao C, Shen WC | title = TFIID and Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase functions probed by genome-wide synthetic genetic array analysis using a Saccharomyces cerevisiae taf9-ts allele | journal = Genetics | volume = 171 | issue = 3 | pages = 959–73 | date = Nov 2005 | pmid = 16118188 | pmc = 1456853 | doi = 10.1534/genetics.105.046557 }}</ref> 9aaTAD uobičajeni je transaktivacijski domen koji regrutuje više općih koaktivatora [[TAF9]], [[MED15]], [[CBP/p300]] i [[GCN5]].<ref name="pmid17467953"/> {| class=wikitable |+ Primjer 9aaTAD-ova i KIX interakcija <ref name=pmid27618436>{{cite journal | vauthors = Piskacek M, Havelka M, Rezacova M, Knight A | title = The 9aaTAD Transactivation Domains: From Gal4 to p53 | journal = PLOS ONE | volume = 11 | issue = 9 | date = 12 September 2016 | pmid = 27618436 | doi = 10.1371/journal.pone.0162842 | pmc = 5019370 | bibcode = 2016PLoSO..1162842P | doi-access = free }}</ref><!-- Piskacek uploaded this as a commons image. --> |- ! Izvor ! 9aaTAD ! Interakcija peptid-KIX (NMR) |- | p53 TAD1 |{{mono|E TFSD LWKL}} |{{mono|LSPEET<u>FSDLWK</u>LPE}} |- | p53 TAD2 |{{mono|D DIEQ WFTE}} |{{mono|QAMDDLMLS<u>PDDIEQWF</u>TEDPGPD}} |- |MLL |{{mono|S DIMD FVLK}} |{{mono|DCGNI<u>LPSDIMDFVL</u>KNTP}} |- |E2A |{{mono|D LLDF SMMF}} |{{mono|PVGTDKELSDL<u>LDFS</u>MMFPLPVT}} |- |Rtg3 |{{mono|E TLDF SLVT}} | ''E2A homolog'' |- |CREB |{{mono|R KILN DLSS}} |{{mono|<u>RR</u>EILSRRP<u>SY</u>RK<u>IL</u>N<u>DL</u>SS<u>DAP</u>}} |- |CREBaB6 |{{mono|E AILA ELKK}} | ''CREB-mutant vezuje za KIX'' |- |Gli3 |{{mono|D DVVQ YLNS}} | ''TAD homologija sa CREB/KIX'' |- |Gal4 |{{mono|D DVYN YLFD}} | ''Pdr1 i Oaf1 homolog'' |- |Oaf1 |{{mono|D LFDY DFLV}} |{{mono|DLFDYDFLV}} |- |Pip2 |{{mono|D FFDY DLLF}} | ''Oafl homolog'' |- |Pdr1 |{{mono|E DLYS ILWS}} |{{mono|EDLYSILWSDWY}} |- |Pdr3 |{{mono|T DLYH TLWN}} | ''Pdr1 homolog'' |- |} == Bogati glutaminom == TAD-ovi bogati [[glutamin]]om (Q) nalaze se u [[POU2F1]] (Oct1), [[POU2F2]] (Oct2) i [[Sp1 transkripcijski faktor|Sp1]] (vidi također [[porodica Sp/KLF]]).<ref name="CoureyHoltzman1989"/> Iako to nije slučaj za svaki Q-bogati TAD, pokazano je da Sp1 interreaguje sa [[TAF4]] (TAFII 130), dijelom [[TFIID]] sklopa.<ref name="pmid21557087">{{cite book |last1=Frietze |first1=Seth |last2=Farnham |first2=Peggy J. |title=A Handbook of Transcription Factors|volume=52 |doi=10.1007/978-90-481-9069-0_12 |pages=261–277 |chapter=Transcription Factor Effector Domains|date= 14 April 2011|pmid=21557087 |pmc=4151296|series=Subcellular Biochemistry |isbn=978-90-481-9068-3 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hibino E, Inoue R, Sugiyama M, Kuwahara J, Matsuzaki K, Hoshino M | title = Interaction between intrinsically disordered regions in transcription factors Sp1 and TAF4 | journal = Protein Science | volume = 25 | issue = 11 | pages = 2006–2017 | date = November 2016 | pmid = 27515574 | pmc = 5079245 | doi = 10.1002/pro.3013 }}</ref> == Također pogledajte== * [[DNK-vezujuči protein]] * [[Transkripcijski faktor]] == Reference == {{refspisak|35em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.med.muni.cz/9aaTAD/ 9aaTAD prediction tool] [[Kategorija:Transkripcijski faktori]] [[Kategorija:Proteinski domeni]] j29bld5s2xzyjvji8ypr5tk3l723ybm 3934622 3934621 2026-10-09T19:26:31Z Okto-bos 186659 /* Također pogledajte */ 3934622 wikitext text/x-wiki '''Transaktivacijski domen''' ili '''transaktivirajući domen''' ('''TAD''') je [[transkripcijski faktor]] [[skelni domen]] koji sadrži mjesta vezivanja za druge [[protein]]e kao što su [[transkripcijski koregulator]]i. Ova mjesta vezivanja često se nazivaju '''aktivacijskim funkcijama''' ('''AF')).<ref name="pmid12893880">{{cite journal | vauthors = Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA | title = Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation | journal = Molecular Endocrinology | volume = 17 | issue = 10 | pages = 1901–9 | date = Oct 2003 | pmid = 12893880 | doi = 10.1210/me.2002-0384 | doi-access = free }}</ref> TAD-ovi su nazvani po svom aminokiselinskom sastavu. Ove [[aminokiseline]] jesu ili esencijalne za aktivnost ili su jednostavno najzastupljenije u TAD-u. Transaktivacija transkripcijskim faktorom [[GAL4/UAS sistem|Gal4]] posredovana je kiselim [[aminokiselina]]ma, dok [[hidrofob]]ni ostaci u [[Gcn4]] imaju sličnu ulogu. Stoga se TAD-ovi u Gal4 i Gcn4 nazivaju kiselim, odnosno hidrofobnim.<ref name="TAD">{{cite journal | vauthors = Ma J, Ptashne M | title = A new class of yeast transcriptional activators | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 113–9 | date = Oct 1987 | pmid = 3115591 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90015-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD2">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = Oct 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref><ref name="TAD3">{{cite journal | vauthors = Sullivan SM, Horn PJ, Olson VA, Koop AH, Niu W, Ebright RH, Triezenberg SJ | title = Mutational analysis of a transcriptional activation region of the VP16 protein of herpes simplex virus | journal = Nucleic Acids Research | volume = 26 | issue = 19 | pages = 4487–96 | date = Oct 1998 | pmid = 9742254 | pmc = 147869 | doi = 10.1093/nar/26.19.4487 }}</ref><ref name="TAD21">{{cite journal | vauthors = Gill G, Ptashne M | title = Mutants of GAL4 protein altered in an activation function | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 121–6 | date = Oct 1987 | pmid = 3115592 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90016-X | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD4">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Mahadevan S, Struhl K | title = Structural and functional characterization of the short acidic transcriptional activation region of yeast GCN4 protein | journal = [[Nature]] | volume = 333 | issue = 6174 | pages = 635–40 | date = Jun 1988 | pmid = 3287180 | doi = 10.1038/333635a0 | bibcode = 1988Natur.333..635H | s2cid = 2635634 }}</ref><ref name="TAD5">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Struhl K | title = Functional dissection of a eukaryotic transcriptional activator protein, GCN4 of yeast | journal = Cell | volume = 46 | issue = 6 | pages = 885–94 | date = Sep 1986 | pmid = 3530496 | doi = 10.1016/0092-8674(86)90070-X | s2cid = 40730692 }}</ref><ref name="pmid7862116">{{cite journal | vauthors = Drysdale CM, Dueñas E, Jackson BM, Reusser U, Braus GH, Hinnebusch AG | title = The transcriptional activator GCN4 contains multiple activation domains that are critically dependent on hydrophobic amino acids | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 15 | issue = 3 | pages = 1220–33 | date = Mar 1995 | pmid = 7862116 | pmc = 230345 | doi = 10.1128/mcb.15.3.1220}}</ref><ref name="TAD7">{{cite journal | vauthors = Regier JL, Shen F, Triezenberg SJ | title = Pattern of aromatic and hydrophobic amino acids critical for one of two subdomains of the VP16 transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 90 | issue = 3 | pages = 883–7 | date = Feb 1993 | pmid = 8381535 | pmc = 45774 | doi = 10.1073/pnas.90.3.883 | bibcode = 1993PNAS...90..883R | doi-access = free }}</ref> Općenito mogu se razlikovati četiri klase TAD-ova:<ref name="MitchellTjian1989">{{cite journal | vauthors = Mitchell PJ, Tjian R | title = Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins | journal = [[Science]] | volume = 245 | issue = 4916 | pages = 371–8 | date = July 1989 | pmid = 2667136 | doi = 10.1126/science.2667136 | bibcode = 1989Sci...245..371M }}</ref> * kiseli domeni (također nazvani "kisele mrlje" ili "negativni rezanci", bogati D i E aminokiselinama, prisutni u Gal4, Gcn4 i VP16).<ref name="SadowskiMa1988">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = October 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref> * domeni bogati [[glutamin]]om (sadrže višestruka ponavljanja poput "QQQXXXQQQ", prisutni u [[transkripcijski faktor Sp1|SP1]])<ref name="CoureyHoltzman1989">{{cite journal | vauthors = Courey AJ, Holtzman DA, Jackson SP, Tjian R | title = Synergistic activation by the glutamine-rich domains of human transcription factor Sp1 | journal = Cell | volume = 59 | issue = 5 | pages = 827–36 | date = December 1989 | pmid = 2512012 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90606-5 | s2cid = 2910480 }}</ref> * domeni bogati [[prolin]]om (sadrže ponavljanja poput "PPPXXXPPP" prisutna u [[c-jun]], [[Aktivni protein 2|AP2]] i [[Oct-2]])<ref name="MermodO'Neill1989">{{cite journal | vauthors = Mermod N, O'Neill EA, Kelly TJ, Tjian R | title = The proline-rich transcriptional activator of CTF/NF-I is distinct from the replication and DNA binding domain | journal = Cell | volume = 58 | issue = 4 | pages = 741–53 | date = August 1989 | pmid = 2504497 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90108-6 | s2cid = 22817940 }}</ref> * domeni bogati [[izoleucin]]om (ponavljanja "IIXXII", prisutna u [[NTF-1]])<ref name="AttardiTjian1993">{{cite journal | vauthors = Attardi LD, Tjian R | title = Drosophila tissue-specific transcription factor NTF-1 contains a novel isoleucine-rich activation motif | journal = Genes & Development | volume = 7 | issue = 7B | pages = 1341–53 | date = July 1993 | pmid = 8330738 | doi = 10.1101/gad.7.7b.1341 | doi-access = free }}</ref> Alternativno, budući da sličan aminokiselinski sastav ne mora nužno značiti slične puteve aktivacije, TAD-ovi se mogu grupirati prema procesu koji stimuliraju, bilo [[transkripcija (biologija)|inicijacija]] ili [[transkripcija (genetika)|elongacija]].<ref name="pmid21557087"/> == Kiseli/9aaTAD == [[Datoteka:Piskacek_Figures_v9b.jpg|thumb|right| Kompleksi 9aaTAD-[[KIX domen]]a]] Transaktivacijski domen od devet aminokiselina (9aaTAD) definira domen zajednički velikoj natporodici transkripcijskih [[Eukarioti|eukariotskih]] faktora predstavljenih sa Gal4, Oaf1, Leu3, Rtg3, [[Pho4]], Gln3, [[Gcn4]] kod [[kvasci|kvasca]], te sa [[p53]], [[NFAT]], [[NF-κB]] i [[protein virusa Herpes simplex vmw65|VP16]] kod [[sisar]]a. Definicija se uveliko preklapa s definicijom porodice "kiselih". Dostupan je alat za predviđanje 9aaTAD-a.<ref name="pmid17467953">{{cite journal | vauthors = Piskacek S, Gregor M, Nemethova M, Grabner M, Kovarik P, Piskacek M | title = Nine-amino-acid transactivation domain: establishment and prediction utilities | journal = Genomics | volume = 89 | issue = 6 | pages = 756–68 | date = Jun 2007 | pmid = 17467953 | doi = 10.1016/j.ygeno.2007.02.003 | doi-access = }}</ref> 9aaTAD-ovi obično imaju pridruženu hidrofobnu (obično bogatu [[leucin|Leu]]-om) regiju sa tri aminokiseline odmah do svog [[N-terminal]]a.<ref name=pmid27618436/> Transkripcijski faktori 9aaTAD-a [[p53]], [[protein virusa herpes simplex vmw65|VP16]], [[MLL (gen)|MLL]], [[TCF3|E2A]], [[HSF1]], [[CEBPB|NF-IL6]], [[NFAT1]] i [[NF-κB]] direktno interreaguju sa općim koaktivatorima [[TAF9]] i [[porodica koaktivatora p300-CBP|CBP/p300]].<ref name="pmid17467953"/><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Verdine GL | title = The alpha-helical FXXPhiPhi motif in p53: TAF interaction and discrimination by MDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 96 | issue = 26 | pages = 14801–6 | date = Dec 1999 | pmid = 10611293 | pmc = 24728 | doi = 10.1073/pnas.96.26.14801 | bibcode = 1999PNAS...9614801U | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Nyanguile O, Lu H, Levine AJ, Verdine GL | title = Induced alpha helix in the VP16 activation domain upon binding to a human TAF | journal = [[Science]] | volume = 277 | issue = 5330 | pages = 1310–3 | date = Aug 1997 | pmid = 9271577 | doi = 10.1126/science.277.5330.1310 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Choi Y, Asada S, Uesugi M | title = Divergent hTAFII31-binding motifs hidden in activation domains | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 21 | pages = 15912–6 | date = May 2000 | pmid = 10821850 | doi = 10.1074/jbc.275.21.15912 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Mapping the interactions of the p53 transactivation domain with the KIX domain of CBP | journal = Biochemistry | volume = 48 | issue = 10 | pages = 2115–24 | date = Mar 2009 | pmid = 19220000 | pmc = 2765525 | doi = 10.1021/bi802055v }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE|author-link4=Jane Dyson | title = Cooperativity in transcription factor binding to the coactivator CREB-binding protein (CBP). The mixed lineage leukemia protein (MLL) activation domain binds to an allosteric site on the KIX domain | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 45 | pages = 43168–74 | date = Nov 2002 | pmid = 12205094 | doi = 10.1074/jbc.M207660200 | doi-access = free | citeseerx = 10.1.1.615.9401 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Radhakrishnan I, Pérez-Alvarado GC, Parker D, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Solution structure of the KIX domain of CBP bound to the transactivation domain of CREB: a model for activator:coactivator interactions | journal = Cell | volume = 91 | issue = 6 | pages = 741–52 | date = Dec 1997 | pmid = 9413984 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80463-8 | s2cid = 17268267 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Zor T, Mayr BM, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Roles of phosphorylation and helix propensity in the binding of the KIX domain of CREB-binding protein by constitutive (c-Myb) and inducible (CREB) activators | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 44 | pages = 42241–8 | date = Nov 2002 | pmid = 12196545 | doi = 10.1074/jbc.M207361200 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Brüschweiler S, Schanda P, Kloiber K, Brutscher B, Kontaxis G, Konrat R, Tollinger M | title = Direct observation of the dynamic process underlying allosteric signal transmission | journal = Journal of the American Chemical Society | volume = 131 | issue = 8 | pages = 3063–8 | date = Mar 2009 | pmid = 19203263 | doi = 10.1021/ja809947w | bibcode = 2009JAChS.131.3063B }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Liu GH, Qu J, Shen X | title = NF-kappaB/p65 antagonizes Nrf2-ARE pathway by depriving CBP from Nrf2 and facilitating recruitment of HDAC3 to MafK | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research | volume = 1783 | issue = 5 | pages = 713–27 | date = May 2008 | pmid = 18241676 | doi = 10.1016/j.bbamcr.2008.01.002 | doi-access = }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Bayly R, Murase T, Hyndman BD, Savage R, Nurmohamed S, Munro K, Casselman R, Smith SP, LeBrun DP | title = Critical role for a single leucine residue in leukemia induction by E2A-PBX1 | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 26 | issue = 17 | pages = 6442–52 | date = Sep 2006 | pmid = 16914730 | pmc = 1592826 | doi = 10.1128/MCB.02025-05 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = García-Rodríguez C, Rao A | title = Nuclear factor of activated T cells (NFAT)-dependent transactivation regulated by the coactivators p300/CREB-binding protein (CBP) | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 187 | issue = 12 | pages = 2031–6 | date = Jun 1998 | pmid = 9625762 | pmc = 2212364 | doi = 10.1084/jem.187.12.2031 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Mink S, Haenig B, Klempnauer KH | title = Interaction and functional collaboration of p300 and C/EBPbeta | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 17 | issue = 11 | pages = 6609–17 | date = Nov 1997 | pmid = 9343424 | pmc = 232514 | doi = 10.1128/mcb.17.11.6609}}</ref> p53 9aaTADs interact with TAF9, GCN5 and with multiple domains of CBP/p300 (KIX, TAZ1, TAZ2 and IBiD).<ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Freund SM, Bycroft M, Fersht AR | title = Four domains of p300 each bind tightly to a sequence spanning both transactivation subdomains of p53 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 17 | pages = 7009–14 | date = Apr 2007 | pmid = 17438265 | pmc = 1855428 | doi = 10.1073/pnas.0702010104 | bibcode = 2007PNAS..104.7009T | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Bycroft M, Fersht AR | title = Regulation by phosphorylation of the relative affinities of the N-terminal transactivation domains of p53 for p300 domains and Mdm2 | journal = Oncogene | volume = 28 | issue = 20 | pages = 2112–8 | date = May 2009 | pmid = 19363523 | pmc = 2685776 | doi = 10.1038/onc.2009.71 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Feng H, Jenkins LM, Durell SR, Hayashi R, Mazur SJ, Cherry S, Tropea JE, Miller M, Wlodawer A, Appella E, Bai Y | title = Structural basis for p300 Taz2-p53 TAD1 binding and modulation by phosphorylation | journal = Structure | volume = 17 | issue = 2 | pages = 202–10 | date = Feb 2009 | pmid = 19217391 | pmc = 2705179 | doi = 10.1016/j.str.2008.12.009 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Ferreon JC, Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Cooperative regulation of p53 by modulation of ternary complex formation with CBP/p300 and HDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 106 | issue = 16 | pages = 6591–6 | date = Apr 2009 | pmid = 19357310 | pmc = 2672497 | doi = 10.1073/pnas.0811023106 | bibcode = 2009PNAS..106.6591F | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gamper AM, Roeder RG | title = Multivalent binding of p53 to the STAGA complex mediates coactivator recruitment after UV damage | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2517–27 | date = Apr 2008 | pmid = 18250150 | pmc = 2293101 | doi = 10.1128/MCB.01461-07 }}</ref> KIX-domen općih koaktivatora Med15(Gal11) interreaguje sa transkripcijskim faktorima 9aaTAD [[Gal4]], [[Pdr1]], [[Oaf1]], [[Gcn4]], VP16, [[Pho4]], [[Msn2]], [[Ino2]] i [[P201]]. Pozicije 1, 3-4 i 7 9aaTAD-a su glavni ostaci koji interreaguju sa KIX-om.<ref name="pmid11258797">{{cite journal | vauthors = Fukasawa T, Fukuma M, Yano K, Sakurai H | title = A genome-wide analysis of transcriptional effect of Gal11 in Saccharomyces cerevisiae: an application of "mini-array hybridization technique" | journal = DNA Research | volume = 8 | issue = 1 | pages = 23–31 | date = Feb 2001 | pmid = 11258797 | doi = 10.1093/dnares/8.1.23 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid11523780">{{cite journal | vauthors = Badi L, Barberis A | title = Proteins that genetically interact with the Saccharomyces cerevisiae transcription factor Gal11p emphasize its role in the initiation-elongation transition | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 265 | issue = 6 | pages = 1076–86 | date = Aug 2001 | pmid = 11523780 | doi = 10.1007/s004380100505 | s2cid = 19287634 }}</ref><ref name="pmid8187178">{{cite journal | vauthors = Kim YJ, Björklund S, Li Y, Sayre MH, Kornberg RD | title = A multiprotein mediator of transcriptional activation and its interaction with the C-terminal repeat domain of RNA polymerase II | journal = Cell | volume = 77 | issue = 4 | pages = 599–608 | date = May 1994 | pmid = 8187178 | doi = 10.1016/0092-8674(94)90221-6 | s2cid = 5002125 }}</ref><ref name="pmid3062377">{{cite journal | vauthors = Suzuki Y, Nogi Y, Abe A, Fukasawa T | title = GAL11 protein, an auxiliary transcription activator for genes encoding galactose-metabolizing enzymes in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 8 | issue = 11 | pages = 4991–9 | date = Nov 1988 | pmid = 3062377 | pmc = 365593 | doi = 10.1128/mcb.8.11.4991}}</ref><ref name="pmid2685570">{{cite journal | vauthors = Fassler JS, Winston F | title = The Saccharomyces cerevisiae SPT13/GAL11 gene has both positive and negative regulatory roles in transcription | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 9 | issue = 12 | pages = 5602–9 | date = Dec 1989 | pmid = 2685570 | pmc = 363730 | doi = 10.1128/mcb.9.12.5602}}</ref><ref name="pmid11073972">{{cite journal | vauthors = Park JM, Kim HS, Han SJ, Hwang MS, Lee YC, Kim YJ | title = In vivo requirement of activator-specific binding targets of mediator | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 20 | issue = 23 | pages = 8709–19 | date = Dec 2000 | pmid = 11073972 | pmc = 86488 | doi = 10.1128/mcb.20.23.8709-8719.2000}}</ref><ref name="pmid12084920">{{cite journal | vauthors = Lu Z, Ansari AZ, Lu X, Ogirala A, Ptashne M | title = A target essential for the activity of a nonacidic yeast transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 99 | issue = 13 | pages = 8591–6 | date = Jun 2002 | pmid = 12084920 | pmc = 124323 | doi = 10.1073/pnas.092263499 | bibcode = 2002PNAS...99.8591L | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12665580">{{cite journal | vauthors = Swanson MJ, Qiu H, Sumibcay L, Krueger A, Kim SJ, Natarajan K, Yoon S, Hinnebusch AG | title = A multiplicity of coactivators is required by Gcn4p at individual promoters in vivo | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 23 | issue = 8 | pages = 2800–20 | date = Apr 2003 | pmid = 12665580 | pmc = 152555 | doi = 10.1128/MCB.23.8.2800-2820.2003 }}</ref><ref name="pmid12769853">{{cite journal | vauthors = Bryant GO, Ptashne M | title = Independent recruitment in vivo by Gal4 of two complexes required for transcription | journal = Molecular Cell | volume = 11 | issue = 5 | pages = 1301–9 | date = May 2003 | pmid = 12769853 | doi = 10.1016/S1097-2765(03)00144-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid15866178">{{cite journal | vauthors = Fishburn J, Mohibullah N, Hahn S | title = Function of a eukaryotic transcription activator during the transcription cycle | journal = Molecular Cell | volume = 18 | issue = 3 | pages = 369–78 | date = Apr 2005 | pmid = 15866178 | doi = 10.1016/j.molcel.2005.03.029 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid17919657">{{cite journal | vauthors = Lim MK, Tang V, Le Saux A, Schüller J, Bongards C, Lehming N | title = Gal11p dosage-compensates transcriptional activator deletions via Taf14p | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 374 | issue = 1 | pages = 9–23 | date = Nov 2007 | pmid = 17919657 | doi = 10.1016/j.jmb.2007.09.013 | url = http://scholarbank.nus.edu.sg/handle/10635/24786 }}</ref><ref name="pmid17020582">{{cite journal | vauthors = Lallet S, Garreau H, Garmendia-Torres C, Szestakowska D, Boy-Marcotte E, Quevillon-Chéruel S, Jacquet M | title = Role of Gal11, a component of the RNA polymerase II mediator in stress-induced hyperphosphorylation of Msn2 in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 62 | issue = 2 | pages = 438–52 | date = Oct 2006 | pmid = 17020582 | doi = 10.1111/j.1365-2958.2006.05363.x | doi-access = }}</ref><ref name="pmid12753200">{{cite journal | vauthors = Dietz M, Heyken WT, Hoppen J, Geburtig S, Schüller HJ | title = TFIIB and subunits of the SAGA complex are involved in transcriptional activation of phospholipid biosynthetic genes by the regulatory protein Ino2 in the yeast Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 48 | issue = 4 | pages = 1119–30 | date = May 2003 | pmid = 12753200 | doi = 10.1046/j.1365-2958.2003.03501.x | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12715155">{{cite journal | vauthors = Mizuno T, Harashima S | title = Gal11 is a general activator of basal transcription, whose activity is regulated by the general repressor Sin4 in yeast | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 269 | issue = 1 | pages = 68–77 | date = Apr 2003 | pmid = 12715155 | doi = 10.1007/s00438-003-0810-x | s2cid = 882139 }}</ref><ref name="pmid18385733">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Pan SJ, Fan X, Breger J, Frueh DP, Gulshan K, Li DK, Mylonakis E, Struhl K, Moye-Rowley WS, Cormack BP, Wagner G, Näär AM | title = A nuclear receptor-like pathway regulating multidrug resistance in fungi | journal = [[Nature]] | volume = 452 | issue = 7187 | pages = 604–9 | date = Apr 2008 | pmid = 18385733 | doi = 10.1038/nature06836 | bibcode = 2008Natur.452..604T | s2cid = 205212715 }}</ref><ref name="pmid19056732">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Chau KH, Wagner G, Näär AM | title = Mediator subunit Gal11p/MED15 is required for fatty acid-dependent gene activation by yeast transcription factor Oaf1p | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 284 | issue = 7 | pages = 4422–8 | date = Feb 2009 | pmid = 19056732 | doi = 10.1074/jbc.M808263200 | pmc = 3837390 | doi-access = free }}</ref> Uočene su interakcije Gal4, Pdr1 i Gcn4 sa Taf9.<ref name="pmid7862116"/><ref name="pmid12501245">{{cite journal | vauthors = Klein J, Nolden M, Sanders SL, Kirchner J, Weil PA, Melcher K | title = Use of a genetically introduced cross-linker to identify interaction sites of acidic activators within native transcription factor IID and SAGA | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 278 | issue = 9 | pages = 6779–86 | date = Feb 2003 | pmid = 12501245 | doi = 10.1074/jbc.M212514200 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid16118188">{{cite journal | vauthors = Milgrom E, West RW, Gao C, Shen WC | title = TFIID and Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase functions probed by genome-wide synthetic genetic array analysis using a Saccharomyces cerevisiae taf9-ts allele | journal = Genetics | volume = 171 | issue = 3 | pages = 959–73 | date = Nov 2005 | pmid = 16118188 | pmc = 1456853 | doi = 10.1534/genetics.105.046557 }}</ref> 9aaTAD uobičajeni je transaktivacijski domen koji regrutuje više općih koaktivatora [[TAF9]], [[MED15]], [[CBP/p300]] i [[GCN5]].<ref name="pmid17467953"/> {| class=wikitable |+ Primjer 9aaTAD-ova i KIX interakcija <ref name=pmid27618436>{{cite journal | vauthors = Piskacek M, Havelka M, Rezacova M, Knight A | title = The 9aaTAD Transactivation Domains: From Gal4 to p53 | journal = PLOS ONE | volume = 11 | issue = 9 | date = 12 September 2016 | pmid = 27618436 | doi = 10.1371/journal.pone.0162842 | pmc = 5019370 | bibcode = 2016PLoSO..1162842P | doi-access = free }}</ref><!-- Piskacek uploaded this as a commons image. --> |- ! Izvor ! 9aaTAD ! Interakcija peptid-KIX (NMR) |- | p53 TAD1 |{{mono|E TFSD LWKL}} |{{mono|LSPEET<u>FSDLWK</u>LPE}} |- | p53 TAD2 |{{mono|D DIEQ WFTE}} |{{mono|QAMDDLMLS<u>PDDIEQWF</u>TEDPGPD}} |- |MLL |{{mono|S DIMD FVLK}} |{{mono|DCGNI<u>LPSDIMDFVL</u>KNTP}} |- |E2A |{{mono|D LLDF SMMF}} |{{mono|PVGTDKELSDL<u>LDFS</u>MMFPLPVT}} |- |Rtg3 |{{mono|E TLDF SLVT}} | ''E2A homolog'' |- |CREB |{{mono|R KILN DLSS}} |{{mono|<u>RR</u>EILSRRP<u>SY</u>RK<u>IL</u>N<u>DL</u>SS<u>DAP</u>}} |- |CREBaB6 |{{mono|E AILA ELKK}} | ''CREB-mutant vezuje za KIX'' |- |Gli3 |{{mono|D DVVQ YLNS}} | ''TAD homologija sa CREB/KIX'' |- |Gal4 |{{mono|D DVYN YLFD}} | ''Pdr1 i Oaf1 homolog'' |- |Oaf1 |{{mono|D LFDY DFLV}} |{{mono|DLFDYDFLV}} |- |Pip2 |{{mono|D FFDY DLLF}} | ''Oafl homolog'' |- |Pdr1 |{{mono|E DLYS ILWS}} |{{mono|EDLYSILWSDWY}} |- |Pdr3 |{{mono|T DLYH TLWN}} | ''Pdr1 homolog'' |- |} == Bogati glutaminom == TAD-ovi bogati [[glutamin]]om (Q) nalaze se u [[POU2F1]] (Oct1), [[POU2F2]] (Oct2) i [[Sp1 transkripcijski faktor|Sp1]] (vidi također [[porodica Sp/KLF]]).<ref name="CoureyHoltzman1989"/> Iako to nije slučaj za svaki Q-bogati TAD, pokazano je da Sp1 interreaguje sa [[TAF4]] (TAFII 130), dijelom [[TFIID]] sklopa.<ref name="pmid21557087">{{cite book |last1=Frietze |first1=Seth |last2=Farnham |first2=Peggy J. |title=A Handbook of Transcription Factors|volume=52 |doi=10.1007/978-90-481-9069-0_12 |pages=261–277 |chapter=Transcription Factor Effector Domains|date= 14 April 2011|pmid=21557087 |pmc=4151296|series=Subcellular Biochemistry |isbn=978-90-481-9068-3 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hibino E, Inoue R, Sugiyama M, Kuwahara J, Matsuzaki K, Hoshino M | title = Interaction between intrinsically disordered regions in transcription factors Sp1 and TAF4 | journal = Protein Science | volume = 25 | issue = 11 | pages = 2006–2017 | date = November 2016 | pmid = 27515574 | pmc = 5079245 | doi = 10.1002/pro.3013 }}</ref> == Također pogledajte== * [[DNK-vezujući protein]] * [[Transkripcijski faktor]] == Reference == {{refspisak|35em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.med.muni.cz/9aaTAD/ 9aaTAD prediction tool] [[Kategorija:Transkripcijski faktori]] [[Kategorija:Proteinski domeni]] l8fzqxbazd42oi1zvw2n7jnqljcmz0c 3934639 3934622 2026-10-09T21:45:37Z Palapa 383 Zaštitio je stranicu "[[Transaktivacijski domen]]" ([Uređivanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno) [Premještanje=Dopušteno samo automatski potvrđenim korisnicima] (neodređeno)) 3934622 wikitext text/x-wiki '''Transaktivacijski domen''' ili '''transaktivirajući domen''' ('''TAD''') je [[transkripcijski faktor]] [[skelni domen]] koji sadrži mjesta vezivanja za druge [[protein]]e kao što su [[transkripcijski koregulator]]i. Ova mjesta vezivanja često se nazivaju '''aktivacijskim funkcijama''' ('''AF')).<ref name="pmid12893880">{{cite journal | vauthors = Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA | title = Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation | journal = Molecular Endocrinology | volume = 17 | issue = 10 | pages = 1901–9 | date = Oct 2003 | pmid = 12893880 | doi = 10.1210/me.2002-0384 | doi-access = free }}</ref> TAD-ovi su nazvani po svom aminokiselinskom sastavu. Ove [[aminokiseline]] jesu ili esencijalne za aktivnost ili su jednostavno najzastupljenije u TAD-u. Transaktivacija transkripcijskim faktorom [[GAL4/UAS sistem|Gal4]] posredovana je kiselim [[aminokiselina]]ma, dok [[hidrofob]]ni ostaci u [[Gcn4]] imaju sličnu ulogu. Stoga se TAD-ovi u Gal4 i Gcn4 nazivaju kiselim, odnosno hidrofobnim.<ref name="TAD">{{cite journal | vauthors = Ma J, Ptashne M | title = A new class of yeast transcriptional activators | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 113–9 | date = Oct 1987 | pmid = 3115591 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90015-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD2">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = Oct 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref><ref name="TAD3">{{cite journal | vauthors = Sullivan SM, Horn PJ, Olson VA, Koop AH, Niu W, Ebright RH, Triezenberg SJ | title = Mutational analysis of a transcriptional activation region of the VP16 protein of herpes simplex virus | journal = Nucleic Acids Research | volume = 26 | issue = 19 | pages = 4487–96 | date = Oct 1998 | pmid = 9742254 | pmc = 147869 | doi = 10.1093/nar/26.19.4487 }}</ref><ref name="TAD21">{{cite journal | vauthors = Gill G, Ptashne M | title = Mutants of GAL4 protein altered in an activation function | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 121–6 | date = Oct 1987 | pmid = 3115592 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90016-X | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD4">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Mahadevan S, Struhl K | title = Structural and functional characterization of the short acidic transcriptional activation region of yeast GCN4 protein | journal = [[Nature]] | volume = 333 | issue = 6174 | pages = 635–40 | date = Jun 1988 | pmid = 3287180 | doi = 10.1038/333635a0 | bibcode = 1988Natur.333..635H | s2cid = 2635634 }}</ref><ref name="TAD5">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Struhl K | title = Functional dissection of a eukaryotic transcriptional activator protein, GCN4 of yeast | journal = Cell | volume = 46 | issue = 6 | pages = 885–94 | date = Sep 1986 | pmid = 3530496 | doi = 10.1016/0092-8674(86)90070-X | s2cid = 40730692 }}</ref><ref name="pmid7862116">{{cite journal | vauthors = Drysdale CM, Dueñas E, Jackson BM, Reusser U, Braus GH, Hinnebusch AG | title = The transcriptional activator GCN4 contains multiple activation domains that are critically dependent on hydrophobic amino acids | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 15 | issue = 3 | pages = 1220–33 | date = Mar 1995 | pmid = 7862116 | pmc = 230345 | doi = 10.1128/mcb.15.3.1220}}</ref><ref name="TAD7">{{cite journal | vauthors = Regier JL, Shen F, Triezenberg SJ | title = Pattern of aromatic and hydrophobic amino acids critical for one of two subdomains of the VP16 transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 90 | issue = 3 | pages = 883–7 | date = Feb 1993 | pmid = 8381535 | pmc = 45774 | doi = 10.1073/pnas.90.3.883 | bibcode = 1993PNAS...90..883R | doi-access = free }}</ref> Općenito mogu se razlikovati četiri klase TAD-ova:<ref name="MitchellTjian1989">{{cite journal | vauthors = Mitchell PJ, Tjian R | title = Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins | journal = [[Science]] | volume = 245 | issue = 4916 | pages = 371–8 | date = July 1989 | pmid = 2667136 | doi = 10.1126/science.2667136 | bibcode = 1989Sci...245..371M }}</ref> * kiseli domeni (također nazvani "kisele mrlje" ili "negativni rezanci", bogati D i E aminokiselinama, prisutni u Gal4, Gcn4 i VP16).<ref name="SadowskiMa1988">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = October 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref> * domeni bogati [[glutamin]]om (sadrže višestruka ponavljanja poput "QQQXXXQQQ", prisutni u [[transkripcijski faktor Sp1|SP1]])<ref name="CoureyHoltzman1989">{{cite journal | vauthors = Courey AJ, Holtzman DA, Jackson SP, Tjian R | title = Synergistic activation by the glutamine-rich domains of human transcription factor Sp1 | journal = Cell | volume = 59 | issue = 5 | pages = 827–36 | date = December 1989 | pmid = 2512012 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90606-5 | s2cid = 2910480 }}</ref> * domeni bogati [[prolin]]om (sadrže ponavljanja poput "PPPXXXPPP" prisutna u [[c-jun]], [[Aktivni protein 2|AP2]] i [[Oct-2]])<ref name="MermodO'Neill1989">{{cite journal | vauthors = Mermod N, O'Neill EA, Kelly TJ, Tjian R | title = The proline-rich transcriptional activator of CTF/NF-I is distinct from the replication and DNA binding domain | journal = Cell | volume = 58 | issue = 4 | pages = 741–53 | date = August 1989 | pmid = 2504497 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90108-6 | s2cid = 22817940 }}</ref> * domeni bogati [[izoleucin]]om (ponavljanja "IIXXII", prisutna u [[NTF-1]])<ref name="AttardiTjian1993">{{cite journal | vauthors = Attardi LD, Tjian R | title = Drosophila tissue-specific transcription factor NTF-1 contains a novel isoleucine-rich activation motif | journal = Genes & Development | volume = 7 | issue = 7B | pages = 1341–53 | date = July 1993 | pmid = 8330738 | doi = 10.1101/gad.7.7b.1341 | doi-access = free }}</ref> Alternativno, budući da sličan aminokiselinski sastav ne mora nužno značiti slične puteve aktivacije, TAD-ovi se mogu grupirati prema procesu koji stimuliraju, bilo [[transkripcija (biologija)|inicijacija]] ili [[transkripcija (genetika)|elongacija]].<ref name="pmid21557087"/> == Kiseli/9aaTAD == [[Datoteka:Piskacek_Figures_v9b.jpg|thumb|right| Kompleksi 9aaTAD-[[KIX domen]]a]] Transaktivacijski domen od devet aminokiselina (9aaTAD) definira domen zajednički velikoj natporodici transkripcijskih [[Eukarioti|eukariotskih]] faktora predstavljenih sa Gal4, Oaf1, Leu3, Rtg3, [[Pho4]], Gln3, [[Gcn4]] kod [[kvasci|kvasca]], te sa [[p53]], [[NFAT]], [[NF-κB]] i [[protein virusa Herpes simplex vmw65|VP16]] kod [[sisar]]a. Definicija se uveliko preklapa s definicijom porodice "kiselih". Dostupan je alat za predviđanje 9aaTAD-a.<ref name="pmid17467953">{{cite journal | vauthors = Piskacek S, Gregor M, Nemethova M, Grabner M, Kovarik P, Piskacek M | title = Nine-amino-acid transactivation domain: establishment and prediction utilities | journal = Genomics | volume = 89 | issue = 6 | pages = 756–68 | date = Jun 2007 | pmid = 17467953 | doi = 10.1016/j.ygeno.2007.02.003 | doi-access = }}</ref> 9aaTAD-ovi obično imaju pridruženu hidrofobnu (obično bogatu [[leucin|Leu]]-om) regiju sa tri aminokiseline odmah do svog [[N-terminal]]a.<ref name=pmid27618436/> Transkripcijski faktori 9aaTAD-a [[p53]], [[protein virusa herpes simplex vmw65|VP16]], [[MLL (gen)|MLL]], [[TCF3|E2A]], [[HSF1]], [[CEBPB|NF-IL6]], [[NFAT1]] i [[NF-κB]] direktno interreaguju sa općim koaktivatorima [[TAF9]] i [[porodica koaktivatora p300-CBP|CBP/p300]].<ref name="pmid17467953"/><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Verdine GL | title = The alpha-helical FXXPhiPhi motif in p53: TAF interaction and discrimination by MDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 96 | issue = 26 | pages = 14801–6 | date = Dec 1999 | pmid = 10611293 | pmc = 24728 | doi = 10.1073/pnas.96.26.14801 | bibcode = 1999PNAS...9614801U | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Nyanguile O, Lu H, Levine AJ, Verdine GL | title = Induced alpha helix in the VP16 activation domain upon binding to a human TAF | journal = [[Science]] | volume = 277 | issue = 5330 | pages = 1310–3 | date = Aug 1997 | pmid = 9271577 | doi = 10.1126/science.277.5330.1310 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Choi Y, Asada S, Uesugi M | title = Divergent hTAFII31-binding motifs hidden in activation domains | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 21 | pages = 15912–6 | date = May 2000 | pmid = 10821850 | doi = 10.1074/jbc.275.21.15912 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Mapping the interactions of the p53 transactivation domain with the KIX domain of CBP | journal = Biochemistry | volume = 48 | issue = 10 | pages = 2115–24 | date = Mar 2009 | pmid = 19220000 | pmc = 2765525 | doi = 10.1021/bi802055v }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE|author-link4=Jane Dyson | title = Cooperativity in transcription factor binding to the coactivator CREB-binding protein (CBP). The mixed lineage leukemia protein (MLL) activation domain binds to an allosteric site on the KIX domain | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 45 | pages = 43168–74 | date = Nov 2002 | pmid = 12205094 | doi = 10.1074/jbc.M207660200 | doi-access = free | citeseerx = 10.1.1.615.9401 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Radhakrishnan I, Pérez-Alvarado GC, Parker D, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Solution structure of the KIX domain of CBP bound to the transactivation domain of CREB: a model for activator:coactivator interactions | journal = Cell | volume = 91 | issue = 6 | pages = 741–52 | date = Dec 1997 | pmid = 9413984 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80463-8 | s2cid = 17268267 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Zor T, Mayr BM, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Roles of phosphorylation and helix propensity in the binding of the KIX domain of CREB-binding protein by constitutive (c-Myb) and inducible (CREB) activators | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 44 | pages = 42241–8 | date = Nov 2002 | pmid = 12196545 | doi = 10.1074/jbc.M207361200 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Brüschweiler S, Schanda P, Kloiber K, Brutscher B, Kontaxis G, Konrat R, Tollinger M | title = Direct observation of the dynamic process underlying allosteric signal transmission | journal = Journal of the American Chemical Society | volume = 131 | issue = 8 | pages = 3063–8 | date = Mar 2009 | pmid = 19203263 | doi = 10.1021/ja809947w | bibcode = 2009JAChS.131.3063B }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Liu GH, Qu J, Shen X | title = NF-kappaB/p65 antagonizes Nrf2-ARE pathway by depriving CBP from Nrf2 and facilitating recruitment of HDAC3 to MafK | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research | volume = 1783 | issue = 5 | pages = 713–27 | date = May 2008 | pmid = 18241676 | doi = 10.1016/j.bbamcr.2008.01.002 | doi-access = }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Bayly R, Murase T, Hyndman BD, Savage R, Nurmohamed S, Munro K, Casselman R, Smith SP, LeBrun DP | title = Critical role for a single leucine residue in leukemia induction by E2A-PBX1 | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 26 | issue = 17 | pages = 6442–52 | date = Sep 2006 | pmid = 16914730 | pmc = 1592826 | doi = 10.1128/MCB.02025-05 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = García-Rodríguez C, Rao A | title = Nuclear factor of activated T cells (NFAT)-dependent transactivation regulated by the coactivators p300/CREB-binding protein (CBP) | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 187 | issue = 12 | pages = 2031–6 | date = Jun 1998 | pmid = 9625762 | pmc = 2212364 | doi = 10.1084/jem.187.12.2031 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Mink S, Haenig B, Klempnauer KH | title = Interaction and functional collaboration of p300 and C/EBPbeta | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 17 | issue = 11 | pages = 6609–17 | date = Nov 1997 | pmid = 9343424 | pmc = 232514 | doi = 10.1128/mcb.17.11.6609}}</ref> p53 9aaTADs interact with TAF9, GCN5 and with multiple domains of CBP/p300 (KIX, TAZ1, TAZ2 and IBiD).<ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Freund SM, Bycroft M, Fersht AR | title = Four domains of p300 each bind tightly to a sequence spanning both transactivation subdomains of p53 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 17 | pages = 7009–14 | date = Apr 2007 | pmid = 17438265 | pmc = 1855428 | doi = 10.1073/pnas.0702010104 | bibcode = 2007PNAS..104.7009T | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Bycroft M, Fersht AR | title = Regulation by phosphorylation of the relative affinities of the N-terminal transactivation domains of p53 for p300 domains and Mdm2 | journal = Oncogene | volume = 28 | issue = 20 | pages = 2112–8 | date = May 2009 | pmid = 19363523 | pmc = 2685776 | doi = 10.1038/onc.2009.71 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Feng H, Jenkins LM, Durell SR, Hayashi R, Mazur SJ, Cherry S, Tropea JE, Miller M, Wlodawer A, Appella E, Bai Y | title = Structural basis for p300 Taz2-p53 TAD1 binding and modulation by phosphorylation | journal = Structure | volume = 17 | issue = 2 | pages = 202–10 | date = Feb 2009 | pmid = 19217391 | pmc = 2705179 | doi = 10.1016/j.str.2008.12.009 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Ferreon JC, Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Cooperative regulation of p53 by modulation of ternary complex formation with CBP/p300 and HDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 106 | issue = 16 | pages = 6591–6 | date = Apr 2009 | pmid = 19357310 | pmc = 2672497 | doi = 10.1073/pnas.0811023106 | bibcode = 2009PNAS..106.6591F | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gamper AM, Roeder RG | title = Multivalent binding of p53 to the STAGA complex mediates coactivator recruitment after UV damage | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2517–27 | date = Apr 2008 | pmid = 18250150 | pmc = 2293101 | doi = 10.1128/MCB.01461-07 }}</ref> KIX-domen općih koaktivatora Med15(Gal11) interreaguje sa transkripcijskim faktorima 9aaTAD [[Gal4]], [[Pdr1]], [[Oaf1]], [[Gcn4]], VP16, [[Pho4]], [[Msn2]], [[Ino2]] i [[P201]]. Pozicije 1, 3-4 i 7 9aaTAD-a su glavni ostaci koji interreaguju sa KIX-om.<ref name="pmid11258797">{{cite journal | vauthors = Fukasawa T, Fukuma M, Yano K, Sakurai H | title = A genome-wide analysis of transcriptional effect of Gal11 in Saccharomyces cerevisiae: an application of "mini-array hybridization technique" | journal = DNA Research | volume = 8 | issue = 1 | pages = 23–31 | date = Feb 2001 | pmid = 11258797 | doi = 10.1093/dnares/8.1.23 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid11523780">{{cite journal | vauthors = Badi L, Barberis A | title = Proteins that genetically interact with the Saccharomyces cerevisiae transcription factor Gal11p emphasize its role in the initiation-elongation transition | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 265 | issue = 6 | pages = 1076–86 | date = Aug 2001 | pmid = 11523780 | doi = 10.1007/s004380100505 | s2cid = 19287634 }}</ref><ref name="pmid8187178">{{cite journal | vauthors = Kim YJ, Björklund S, Li Y, Sayre MH, Kornberg RD | title = A multiprotein mediator of transcriptional activation and its interaction with the C-terminal repeat domain of RNA polymerase II | journal = Cell | volume = 77 | issue = 4 | pages = 599–608 | date = May 1994 | pmid = 8187178 | doi = 10.1016/0092-8674(94)90221-6 | s2cid = 5002125 }}</ref><ref name="pmid3062377">{{cite journal | vauthors = Suzuki Y, Nogi Y, Abe A, Fukasawa T | title = GAL11 protein, an auxiliary transcription activator for genes encoding galactose-metabolizing enzymes in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 8 | issue = 11 | pages = 4991–9 | date = Nov 1988 | pmid = 3062377 | pmc = 365593 | doi = 10.1128/mcb.8.11.4991}}</ref><ref name="pmid2685570">{{cite journal | vauthors = Fassler JS, Winston F | title = The Saccharomyces cerevisiae SPT13/GAL11 gene has both positive and negative regulatory roles in transcription | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 9 | issue = 12 | pages = 5602–9 | date = Dec 1989 | pmid = 2685570 | pmc = 363730 | doi = 10.1128/mcb.9.12.5602}}</ref><ref name="pmid11073972">{{cite journal | vauthors = Park JM, Kim HS, Han SJ, Hwang MS, Lee YC, Kim YJ | title = In vivo requirement of activator-specific binding targets of mediator | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 20 | issue = 23 | pages = 8709–19 | date = Dec 2000 | pmid = 11073972 | pmc = 86488 | doi = 10.1128/mcb.20.23.8709-8719.2000}}</ref><ref name="pmid12084920">{{cite journal | vauthors = Lu Z, Ansari AZ, Lu X, Ogirala A, Ptashne M | title = A target essential for the activity of a nonacidic yeast transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 99 | issue = 13 | pages = 8591–6 | date = Jun 2002 | pmid = 12084920 | pmc = 124323 | doi = 10.1073/pnas.092263499 | bibcode = 2002PNAS...99.8591L | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12665580">{{cite journal | vauthors = Swanson MJ, Qiu H, Sumibcay L, Krueger A, Kim SJ, Natarajan K, Yoon S, Hinnebusch AG | title = A multiplicity of coactivators is required by Gcn4p at individual promoters in vivo | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 23 | issue = 8 | pages = 2800–20 | date = Apr 2003 | pmid = 12665580 | pmc = 152555 | doi = 10.1128/MCB.23.8.2800-2820.2003 }}</ref><ref name="pmid12769853">{{cite journal | vauthors = Bryant GO, Ptashne M | title = Independent recruitment in vivo by Gal4 of two complexes required for transcription | journal = Molecular Cell | volume = 11 | issue = 5 | pages = 1301–9 | date = May 2003 | pmid = 12769853 | doi = 10.1016/S1097-2765(03)00144-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid15866178">{{cite journal | vauthors = Fishburn J, Mohibullah N, Hahn S | title = Function of a eukaryotic transcription activator during the transcription cycle | journal = Molecular Cell | volume = 18 | issue = 3 | pages = 369–78 | date = Apr 2005 | pmid = 15866178 | doi = 10.1016/j.molcel.2005.03.029 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid17919657">{{cite journal | vauthors = Lim MK, Tang V, Le Saux A, Schüller J, Bongards C, Lehming N | title = Gal11p dosage-compensates transcriptional activator deletions via Taf14p | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 374 | issue = 1 | pages = 9–23 | date = Nov 2007 | pmid = 17919657 | doi = 10.1016/j.jmb.2007.09.013 | url = http://scholarbank.nus.edu.sg/handle/10635/24786 }}</ref><ref name="pmid17020582">{{cite journal | vauthors = Lallet S, Garreau H, Garmendia-Torres C, Szestakowska D, Boy-Marcotte E, Quevillon-Chéruel S, Jacquet M | title = Role of Gal11, a component of the RNA polymerase II mediator in stress-induced hyperphosphorylation of Msn2 in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 62 | issue = 2 | pages = 438–52 | date = Oct 2006 | pmid = 17020582 | doi = 10.1111/j.1365-2958.2006.05363.x | doi-access = }}</ref><ref name="pmid12753200">{{cite journal | vauthors = Dietz M, Heyken WT, Hoppen J, Geburtig S, Schüller HJ | title = TFIIB and subunits of the SAGA complex are involved in transcriptional activation of phospholipid biosynthetic genes by the regulatory protein Ino2 in the yeast Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 48 | issue = 4 | pages = 1119–30 | date = May 2003 | pmid = 12753200 | doi = 10.1046/j.1365-2958.2003.03501.x | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12715155">{{cite journal | vauthors = Mizuno T, Harashima S | title = Gal11 is a general activator of basal transcription, whose activity is regulated by the general repressor Sin4 in yeast | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 269 | issue = 1 | pages = 68–77 | date = Apr 2003 | pmid = 12715155 | doi = 10.1007/s00438-003-0810-x | s2cid = 882139 }}</ref><ref name="pmid18385733">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Pan SJ, Fan X, Breger J, Frueh DP, Gulshan K, Li DK, Mylonakis E, Struhl K, Moye-Rowley WS, Cormack BP, Wagner G, Näär AM | title = A nuclear receptor-like pathway regulating multidrug resistance in fungi | journal = [[Nature]] | volume = 452 | issue = 7187 | pages = 604–9 | date = Apr 2008 | pmid = 18385733 | doi = 10.1038/nature06836 | bibcode = 2008Natur.452..604T | s2cid = 205212715 }}</ref><ref name="pmid19056732">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Chau KH, Wagner G, Näär AM | title = Mediator subunit Gal11p/MED15 is required for fatty acid-dependent gene activation by yeast transcription factor Oaf1p | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 284 | issue = 7 | pages = 4422–8 | date = Feb 2009 | pmid = 19056732 | doi = 10.1074/jbc.M808263200 | pmc = 3837390 | doi-access = free }}</ref> Uočene su interakcije Gal4, Pdr1 i Gcn4 sa Taf9.<ref name="pmid7862116"/><ref name="pmid12501245">{{cite journal | vauthors = Klein J, Nolden M, Sanders SL, Kirchner J, Weil PA, Melcher K | title = Use of a genetically introduced cross-linker to identify interaction sites of acidic activators within native transcription factor IID and SAGA | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 278 | issue = 9 | pages = 6779–86 | date = Feb 2003 | pmid = 12501245 | doi = 10.1074/jbc.M212514200 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid16118188">{{cite journal | vauthors = Milgrom E, West RW, Gao C, Shen WC | title = TFIID and Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase functions probed by genome-wide synthetic genetic array analysis using a Saccharomyces cerevisiae taf9-ts allele | journal = Genetics | volume = 171 | issue = 3 | pages = 959–73 | date = Nov 2005 | pmid = 16118188 | pmc = 1456853 | doi = 10.1534/genetics.105.046557 }}</ref> 9aaTAD uobičajeni je transaktivacijski domen koji regrutuje više općih koaktivatora [[TAF9]], [[MED15]], [[CBP/p300]] i [[GCN5]].<ref name="pmid17467953"/> {| class=wikitable |+ Primjer 9aaTAD-ova i KIX interakcija <ref name=pmid27618436>{{cite journal | vauthors = Piskacek M, Havelka M, Rezacova M, Knight A | title = The 9aaTAD Transactivation Domains: From Gal4 to p53 | journal = PLOS ONE | volume = 11 | issue = 9 | date = 12 September 2016 | pmid = 27618436 | doi = 10.1371/journal.pone.0162842 | pmc = 5019370 | bibcode = 2016PLoSO..1162842P | doi-access = free }}</ref><!-- Piskacek uploaded this as a commons image. --> |- ! Izvor ! 9aaTAD ! Interakcija peptid-KIX (NMR) |- | p53 TAD1 |{{mono|E TFSD LWKL}} |{{mono|LSPEET<u>FSDLWK</u>LPE}} |- | p53 TAD2 |{{mono|D DIEQ WFTE}} |{{mono|QAMDDLMLS<u>PDDIEQWF</u>TEDPGPD}} |- |MLL |{{mono|S DIMD FVLK}} |{{mono|DCGNI<u>LPSDIMDFVL</u>KNTP}} |- |E2A |{{mono|D LLDF SMMF}} |{{mono|PVGTDKELSDL<u>LDFS</u>MMFPLPVT}} |- |Rtg3 |{{mono|E TLDF SLVT}} | ''E2A homolog'' |- |CREB |{{mono|R KILN DLSS}} |{{mono|<u>RR</u>EILSRRP<u>SY</u>RK<u>IL</u>N<u>DL</u>SS<u>DAP</u>}} |- |CREBaB6 |{{mono|E AILA ELKK}} | ''CREB-mutant vezuje za KIX'' |- |Gli3 |{{mono|D DVVQ YLNS}} | ''TAD homologija sa CREB/KIX'' |- |Gal4 |{{mono|D DVYN YLFD}} | ''Pdr1 i Oaf1 homolog'' |- |Oaf1 |{{mono|D LFDY DFLV}} |{{mono|DLFDYDFLV}} |- |Pip2 |{{mono|D FFDY DLLF}} | ''Oafl homolog'' |- |Pdr1 |{{mono|E DLYS ILWS}} |{{mono|EDLYSILWSDWY}} |- |Pdr3 |{{mono|T DLYH TLWN}} | ''Pdr1 homolog'' |- |} == Bogati glutaminom == TAD-ovi bogati [[glutamin]]om (Q) nalaze se u [[POU2F1]] (Oct1), [[POU2F2]] (Oct2) i [[Sp1 transkripcijski faktor|Sp1]] (vidi također [[porodica Sp/KLF]]).<ref name="CoureyHoltzman1989"/> Iako to nije slučaj za svaki Q-bogati TAD, pokazano je da Sp1 interreaguje sa [[TAF4]] (TAFII 130), dijelom [[TFIID]] sklopa.<ref name="pmid21557087">{{cite book |last1=Frietze |first1=Seth |last2=Farnham |first2=Peggy J. |title=A Handbook of Transcription Factors|volume=52 |doi=10.1007/978-90-481-9069-0_12 |pages=261–277 |chapter=Transcription Factor Effector Domains|date= 14 April 2011|pmid=21557087 |pmc=4151296|series=Subcellular Biochemistry |isbn=978-90-481-9068-3 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hibino E, Inoue R, Sugiyama M, Kuwahara J, Matsuzaki K, Hoshino M | title = Interaction between intrinsically disordered regions in transcription factors Sp1 and TAF4 | journal = Protein Science | volume = 25 | issue = 11 | pages = 2006–2017 | date = November 2016 | pmid = 27515574 | pmc = 5079245 | doi = 10.1002/pro.3013 }}</ref> == Također pogledajte== * [[DNK-vezujući protein]] * [[Transkripcijski faktor]] == Reference == {{refspisak|35em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.med.muni.cz/9aaTAD/ 9aaTAD prediction tool] [[Kategorija:Transkripcijski faktori]] [[Kategorija:Proteinski domeni]] l8fzqxbazd42oi1zvw2n7jnqljcmz0c 3934681 3934639 2026-10-10T10:35:22Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[Transaktivacijski domen]] na [[Wikipedia:Igralište/Transaktivacijski domen]] bez ostavljanja preusmjerenja: yahadžija 3934622 wikitext text/x-wiki '''Transaktivacijski domen''' ili '''transaktivirajući domen''' ('''TAD''') je [[transkripcijski faktor]] [[skelni domen]] koji sadrži mjesta vezivanja za druge [[protein]]e kao što su [[transkripcijski koregulator]]i. Ova mjesta vezivanja često se nazivaju '''aktivacijskim funkcijama''' ('''AF')).<ref name="pmid12893880">{{cite journal | vauthors = Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA | title = Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation | journal = Molecular Endocrinology | volume = 17 | issue = 10 | pages = 1901–9 | date = Oct 2003 | pmid = 12893880 | doi = 10.1210/me.2002-0384 | doi-access = free }}</ref> TAD-ovi su nazvani po svom aminokiselinskom sastavu. Ove [[aminokiseline]] jesu ili esencijalne za aktivnost ili su jednostavno najzastupljenije u TAD-u. Transaktivacija transkripcijskim faktorom [[GAL4/UAS sistem|Gal4]] posredovana je kiselim [[aminokiselina]]ma, dok [[hidrofob]]ni ostaci u [[Gcn4]] imaju sličnu ulogu. Stoga se TAD-ovi u Gal4 i Gcn4 nazivaju kiselim, odnosno hidrofobnim.<ref name="TAD">{{cite journal | vauthors = Ma J, Ptashne M | title = A new class of yeast transcriptional activators | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 113–9 | date = Oct 1987 | pmid = 3115591 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90015-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD2">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = Oct 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref><ref name="TAD3">{{cite journal | vauthors = Sullivan SM, Horn PJ, Olson VA, Koop AH, Niu W, Ebright RH, Triezenberg SJ | title = Mutational analysis of a transcriptional activation region of the VP16 protein of herpes simplex virus | journal = Nucleic Acids Research | volume = 26 | issue = 19 | pages = 4487–96 | date = Oct 1998 | pmid = 9742254 | pmc = 147869 | doi = 10.1093/nar/26.19.4487 }}</ref><ref name="TAD21">{{cite journal | vauthors = Gill G, Ptashne M | title = Mutants of GAL4 protein altered in an activation function | journal = Cell | volume = 51 | issue = 1 | pages = 121–6 | date = Oct 1987 | pmid = 3115592 | doi = 10.1016/0092-8674(87)90016-X | doi-access = free }}</ref><ref name="TAD4">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Mahadevan S, Struhl K | title = Structural and functional characterization of the short acidic transcriptional activation region of yeast GCN4 protein | journal = [[Nature]] | volume = 333 | issue = 6174 | pages = 635–40 | date = Jun 1988 | pmid = 3287180 | doi = 10.1038/333635a0 | bibcode = 1988Natur.333..635H | s2cid = 2635634 }}</ref><ref name="TAD5">{{cite journal | vauthors = Hope IA, Struhl K | title = Functional dissection of a eukaryotic transcriptional activator protein, GCN4 of yeast | journal = Cell | volume = 46 | issue = 6 | pages = 885–94 | date = Sep 1986 | pmid = 3530496 | doi = 10.1016/0092-8674(86)90070-X | s2cid = 40730692 }}</ref><ref name="pmid7862116">{{cite journal | vauthors = Drysdale CM, Dueñas E, Jackson BM, Reusser U, Braus GH, Hinnebusch AG | title = The transcriptional activator GCN4 contains multiple activation domains that are critically dependent on hydrophobic amino acids | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 15 | issue = 3 | pages = 1220–33 | date = Mar 1995 | pmid = 7862116 | pmc = 230345 | doi = 10.1128/mcb.15.3.1220}}</ref><ref name="TAD7">{{cite journal | vauthors = Regier JL, Shen F, Triezenberg SJ | title = Pattern of aromatic and hydrophobic amino acids critical for one of two subdomains of the VP16 transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 90 | issue = 3 | pages = 883–7 | date = Feb 1993 | pmid = 8381535 | pmc = 45774 | doi = 10.1073/pnas.90.3.883 | bibcode = 1993PNAS...90..883R | doi-access = free }}</ref> Općenito mogu se razlikovati četiri klase TAD-ova:<ref name="MitchellTjian1989">{{cite journal | vauthors = Mitchell PJ, Tjian R | title = Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins | journal = [[Science]] | volume = 245 | issue = 4916 | pages = 371–8 | date = July 1989 | pmid = 2667136 | doi = 10.1126/science.2667136 | bibcode = 1989Sci...245..371M }}</ref> * kiseli domeni (također nazvani "kisele mrlje" ili "negativni rezanci", bogati D i E aminokiselinama, prisutni u Gal4, Gcn4 i VP16).<ref name="SadowskiMa1988">{{cite journal | vauthors = Sadowski I, Ma J, Triezenberg S, Ptashne M | title = GAL4-VP16 is an unusually potent transcriptional activator | journal = [[Nature]] | volume = 335 | issue = 6190 | pages = 563–4 | date = October 1988 | pmid = 3047590 | doi = 10.1038/335563a0 | bibcode = 1988Natur.335..563S | s2cid = 4276393 }}</ref> * domeni bogati [[glutamin]]om (sadrže višestruka ponavljanja poput "QQQXXXQQQ", prisutni u [[transkripcijski faktor Sp1|SP1]])<ref name="CoureyHoltzman1989">{{cite journal | vauthors = Courey AJ, Holtzman DA, Jackson SP, Tjian R | title = Synergistic activation by the glutamine-rich domains of human transcription factor Sp1 | journal = Cell | volume = 59 | issue = 5 | pages = 827–36 | date = December 1989 | pmid = 2512012 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90606-5 | s2cid = 2910480 }}</ref> * domeni bogati [[prolin]]om (sadrže ponavljanja poput "PPPXXXPPP" prisutna u [[c-jun]], [[Aktivni protein 2|AP2]] i [[Oct-2]])<ref name="MermodO'Neill1989">{{cite journal | vauthors = Mermod N, O'Neill EA, Kelly TJ, Tjian R | title = The proline-rich transcriptional activator of CTF/NF-I is distinct from the replication and DNA binding domain | journal = Cell | volume = 58 | issue = 4 | pages = 741–53 | date = August 1989 | pmid = 2504497 | doi = 10.1016/0092-8674(89)90108-6 | s2cid = 22817940 }}</ref> * domeni bogati [[izoleucin]]om (ponavljanja "IIXXII", prisutna u [[NTF-1]])<ref name="AttardiTjian1993">{{cite journal | vauthors = Attardi LD, Tjian R | title = Drosophila tissue-specific transcription factor NTF-1 contains a novel isoleucine-rich activation motif | journal = Genes & Development | volume = 7 | issue = 7B | pages = 1341–53 | date = July 1993 | pmid = 8330738 | doi = 10.1101/gad.7.7b.1341 | doi-access = free }}</ref> Alternativno, budući da sličan aminokiselinski sastav ne mora nužno značiti slične puteve aktivacije, TAD-ovi se mogu grupirati prema procesu koji stimuliraju, bilo [[transkripcija (biologija)|inicijacija]] ili [[transkripcija (genetika)|elongacija]].<ref name="pmid21557087"/> == Kiseli/9aaTAD == [[Datoteka:Piskacek_Figures_v9b.jpg|thumb|right| Kompleksi 9aaTAD-[[KIX domen]]a]] Transaktivacijski domen od devet aminokiselina (9aaTAD) definira domen zajednički velikoj natporodici transkripcijskih [[Eukarioti|eukariotskih]] faktora predstavljenih sa Gal4, Oaf1, Leu3, Rtg3, [[Pho4]], Gln3, [[Gcn4]] kod [[kvasci|kvasca]], te sa [[p53]], [[NFAT]], [[NF-κB]] i [[protein virusa Herpes simplex vmw65|VP16]] kod [[sisar]]a. Definicija se uveliko preklapa s definicijom porodice "kiselih". Dostupan je alat za predviđanje 9aaTAD-a.<ref name="pmid17467953">{{cite journal | vauthors = Piskacek S, Gregor M, Nemethova M, Grabner M, Kovarik P, Piskacek M | title = Nine-amino-acid transactivation domain: establishment and prediction utilities | journal = Genomics | volume = 89 | issue = 6 | pages = 756–68 | date = Jun 2007 | pmid = 17467953 | doi = 10.1016/j.ygeno.2007.02.003 | doi-access = }}</ref> 9aaTAD-ovi obično imaju pridruženu hidrofobnu (obično bogatu [[leucin|Leu]]-om) regiju sa tri aminokiseline odmah do svog [[N-terminal]]a.<ref name=pmid27618436/> Transkripcijski faktori 9aaTAD-a [[p53]], [[protein virusa herpes simplex vmw65|VP16]], [[MLL (gen)|MLL]], [[TCF3|E2A]], [[HSF1]], [[CEBPB|NF-IL6]], [[NFAT1]] i [[NF-κB]] direktno interreaguju sa općim koaktivatorima [[TAF9]] i [[porodica koaktivatora p300-CBP|CBP/p300]].<ref name="pmid17467953"/><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Verdine GL | title = The alpha-helical FXXPhiPhi motif in p53: TAF interaction and discrimination by MDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 96 | issue = 26 | pages = 14801–6 | date = Dec 1999 | pmid = 10611293 | pmc = 24728 | doi = 10.1073/pnas.96.26.14801 | bibcode = 1999PNAS...9614801U | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Uesugi M, Nyanguile O, Lu H, Levine AJ, Verdine GL | title = Induced alpha helix in the VP16 activation domain upon binding to a human TAF | journal = [[Science]] | volume = 277 | issue = 5330 | pages = 1310–3 | date = Aug 1997 | pmid = 9271577 | doi = 10.1126/science.277.5330.1310 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Choi Y, Asada S, Uesugi M | title = Divergent hTAFII31-binding motifs hidden in activation domains | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 21 | pages = 15912–6 | date = May 2000 | pmid = 10821850 | doi = 10.1074/jbc.275.21.15912 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Mapping the interactions of the p53 transactivation domain with the KIX domain of CBP | journal = Biochemistry | volume = 48 | issue = 10 | pages = 2115–24 | date = Mar 2009 | pmid = 19220000 | pmc = 2765525 | doi = 10.1021/bi802055v }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE|author-link4=Jane Dyson | title = Cooperativity in transcription factor binding to the coactivator CREB-binding protein (CBP). The mixed lineage leukemia protein (MLL) activation domain binds to an allosteric site on the KIX domain | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 45 | pages = 43168–74 | date = Nov 2002 | pmid = 12205094 | doi = 10.1074/jbc.M207660200 | doi-access = free | citeseerx = 10.1.1.615.9401 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Radhakrishnan I, Pérez-Alvarado GC, Parker D, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Solution structure of the KIX domain of CBP bound to the transactivation domain of CREB: a model for activator:coactivator interactions | journal = Cell | volume = 91 | issue = 6 | pages = 741–52 | date = Dec 1997 | pmid = 9413984 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80463-8 | s2cid = 17268267 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Zor T, Mayr BM, Dyson HJ, Montminy MR, Wright PE | title = Roles of phosphorylation and helix propensity in the binding of the KIX domain of CREB-binding protein by constitutive (c-Myb) and inducible (CREB) activators | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 44 | pages = 42241–8 | date = Nov 2002 | pmid = 12196545 | doi = 10.1074/jbc.M207361200 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Brüschweiler S, Schanda P, Kloiber K, Brutscher B, Kontaxis G, Konrat R, Tollinger M | title = Direct observation of the dynamic process underlying allosteric signal transmission | journal = Journal of the American Chemical Society | volume = 131 | issue = 8 | pages = 3063–8 | date = Mar 2009 | pmid = 19203263 | doi = 10.1021/ja809947w | bibcode = 2009JAChS.131.3063B }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Liu GH, Qu J, Shen X | title = NF-kappaB/p65 antagonizes Nrf2-ARE pathway by depriving CBP from Nrf2 and facilitating recruitment of HDAC3 to MafK | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research | volume = 1783 | issue = 5 | pages = 713–27 | date = May 2008 | pmid = 18241676 | doi = 10.1016/j.bbamcr.2008.01.002 | doi-access = }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Bayly R, Murase T, Hyndman BD, Savage R, Nurmohamed S, Munro K, Casselman R, Smith SP, LeBrun DP | title = Critical role for a single leucine residue in leukemia induction by E2A-PBX1 | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 26 | issue = 17 | pages = 6442–52 | date = Sep 2006 | pmid = 16914730 | pmc = 1592826 | doi = 10.1128/MCB.02025-05 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = García-Rodríguez C, Rao A | title = Nuclear factor of activated T cells (NFAT)-dependent transactivation regulated by the coactivators p300/CREB-binding protein (CBP) | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 187 | issue = 12 | pages = 2031–6 | date = Jun 1998 | pmid = 9625762 | pmc = 2212364 | doi = 10.1084/jem.187.12.2031 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Mink S, Haenig B, Klempnauer KH | title = Interaction and functional collaboration of p300 and C/EBPbeta | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 17 | issue = 11 | pages = 6609–17 | date = Nov 1997 | pmid = 9343424 | pmc = 232514 | doi = 10.1128/mcb.17.11.6609}}</ref> p53 9aaTADs interact with TAF9, GCN5 and with multiple domains of CBP/p300 (KIX, TAZ1, TAZ2 and IBiD).<ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Freund SM, Bycroft M, Fersht AR | title = Four domains of p300 each bind tightly to a sequence spanning both transactivation subdomains of p53 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 17 | pages = 7009–14 | date = Apr 2007 | pmid = 17438265 | pmc = 1855428 | doi = 10.1073/pnas.0702010104 | bibcode = 2007PNAS..104.7009T | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Teufel DP, Bycroft M, Fersht AR | title = Regulation by phosphorylation of the relative affinities of the N-terminal transactivation domains of p53 for p300 domains and Mdm2 | journal = Oncogene | volume = 28 | issue = 20 | pages = 2112–8 | date = May 2009 | pmid = 19363523 | pmc = 2685776 | doi = 10.1038/onc.2009.71 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Feng H, Jenkins LM, Durell SR, Hayashi R, Mazur SJ, Cherry S, Tropea JE, Miller M, Wlodawer A, Appella E, Bai Y | title = Structural basis for p300 Taz2-p53 TAD1 binding and modulation by phosphorylation | journal = Structure | volume = 17 | issue = 2 | pages = 202–10 | date = Feb 2009 | pmid = 19217391 | pmc = 2705179 | doi = 10.1016/j.str.2008.12.009 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Ferreon JC, Lee CW, Arai M, Martinez-Yamout MA, Dyson HJ, Wright PE | title = Cooperative regulation of p53 by modulation of ternary complex formation with CBP/p300 and HDM2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 106 | issue = 16 | pages = 6591–6 | date = Apr 2009 | pmid = 19357310 | pmc = 2672497 | doi = 10.1073/pnas.0811023106 | bibcode = 2009PNAS..106.6591F | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gamper AM, Roeder RG | title = Multivalent binding of p53 to the STAGA complex mediates coactivator recruitment after UV damage | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 8 | pages = 2517–27 | date = Apr 2008 | pmid = 18250150 | pmc = 2293101 | doi = 10.1128/MCB.01461-07 }}</ref> KIX-domen općih koaktivatora Med15(Gal11) interreaguje sa transkripcijskim faktorima 9aaTAD [[Gal4]], [[Pdr1]], [[Oaf1]], [[Gcn4]], VP16, [[Pho4]], [[Msn2]], [[Ino2]] i [[P201]]. Pozicije 1, 3-4 i 7 9aaTAD-a su glavni ostaci koji interreaguju sa KIX-om.<ref name="pmid11258797">{{cite journal | vauthors = Fukasawa T, Fukuma M, Yano K, Sakurai H | title = A genome-wide analysis of transcriptional effect of Gal11 in Saccharomyces cerevisiae: an application of "mini-array hybridization technique" | journal = DNA Research | volume = 8 | issue = 1 | pages = 23–31 | date = Feb 2001 | pmid = 11258797 | doi = 10.1093/dnares/8.1.23 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid11523780">{{cite journal | vauthors = Badi L, Barberis A | title = Proteins that genetically interact with the Saccharomyces cerevisiae transcription factor Gal11p emphasize its role in the initiation-elongation transition | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 265 | issue = 6 | pages = 1076–86 | date = Aug 2001 | pmid = 11523780 | doi = 10.1007/s004380100505 | s2cid = 19287634 }}</ref><ref name="pmid8187178">{{cite journal | vauthors = Kim YJ, Björklund S, Li Y, Sayre MH, Kornberg RD | title = A multiprotein mediator of transcriptional activation and its interaction with the C-terminal repeat domain of RNA polymerase II | journal = Cell | volume = 77 | issue = 4 | pages = 599–608 | date = May 1994 | pmid = 8187178 | doi = 10.1016/0092-8674(94)90221-6 | s2cid = 5002125 }}</ref><ref name="pmid3062377">{{cite journal | vauthors = Suzuki Y, Nogi Y, Abe A, Fukasawa T | title = GAL11 protein, an auxiliary transcription activator for genes encoding galactose-metabolizing enzymes in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 8 | issue = 11 | pages = 4991–9 | date = Nov 1988 | pmid = 3062377 | pmc = 365593 | doi = 10.1128/mcb.8.11.4991}}</ref><ref name="pmid2685570">{{cite journal | vauthors = Fassler JS, Winston F | title = The Saccharomyces cerevisiae SPT13/GAL11 gene has both positive and negative regulatory roles in transcription | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 9 | issue = 12 | pages = 5602–9 | date = Dec 1989 | pmid = 2685570 | pmc = 363730 | doi = 10.1128/mcb.9.12.5602}}</ref><ref name="pmid11073972">{{cite journal | vauthors = Park JM, Kim HS, Han SJ, Hwang MS, Lee YC, Kim YJ | title = In vivo requirement of activator-specific binding targets of mediator | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 20 | issue = 23 | pages = 8709–19 | date = Dec 2000 | pmid = 11073972 | pmc = 86488 | doi = 10.1128/mcb.20.23.8709-8719.2000}}</ref><ref name="pmid12084920">{{cite journal | vauthors = Lu Z, Ansari AZ, Lu X, Ogirala A, Ptashne M | title = A target essential for the activity of a nonacidic yeast transcriptional activator | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 99 | issue = 13 | pages = 8591–6 | date = Jun 2002 | pmid = 12084920 | pmc = 124323 | doi = 10.1073/pnas.092263499 | bibcode = 2002PNAS...99.8591L | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12665580">{{cite journal | vauthors = Swanson MJ, Qiu H, Sumibcay L, Krueger A, Kim SJ, Natarajan K, Yoon S, Hinnebusch AG | title = A multiplicity of coactivators is required by Gcn4p at individual promoters in vivo | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 23 | issue = 8 | pages = 2800–20 | date = Apr 2003 | pmid = 12665580 | pmc = 152555 | doi = 10.1128/MCB.23.8.2800-2820.2003 }}</ref><ref name="pmid12769853">{{cite journal | vauthors = Bryant GO, Ptashne M | title = Independent recruitment in vivo by Gal4 of two complexes required for transcription | journal = Molecular Cell | volume = 11 | issue = 5 | pages = 1301–9 | date = May 2003 | pmid = 12769853 | doi = 10.1016/S1097-2765(03)00144-8 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid15866178">{{cite journal | vauthors = Fishburn J, Mohibullah N, Hahn S | title = Function of a eukaryotic transcription activator during the transcription cycle | journal = Molecular Cell | volume = 18 | issue = 3 | pages = 369–78 | date = Apr 2005 | pmid = 15866178 | doi = 10.1016/j.molcel.2005.03.029 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid17919657">{{cite journal | vauthors = Lim MK, Tang V, Le Saux A, Schüller J, Bongards C, Lehming N | title = Gal11p dosage-compensates transcriptional activator deletions via Taf14p | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 374 | issue = 1 | pages = 9–23 | date = Nov 2007 | pmid = 17919657 | doi = 10.1016/j.jmb.2007.09.013 | url = http://scholarbank.nus.edu.sg/handle/10635/24786 }}</ref><ref name="pmid17020582">{{cite journal | vauthors = Lallet S, Garreau H, Garmendia-Torres C, Szestakowska D, Boy-Marcotte E, Quevillon-Chéruel S, Jacquet M | title = Role of Gal11, a component of the RNA polymerase II mediator in stress-induced hyperphosphorylation of Msn2 in Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 62 | issue = 2 | pages = 438–52 | date = Oct 2006 | pmid = 17020582 | doi = 10.1111/j.1365-2958.2006.05363.x | doi-access = }}</ref><ref name="pmid12753200">{{cite journal | vauthors = Dietz M, Heyken WT, Hoppen J, Geburtig S, Schüller HJ | title = TFIIB and subunits of the SAGA complex are involved in transcriptional activation of phospholipid biosynthetic genes by the regulatory protein Ino2 in the yeast Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Microbiology | volume = 48 | issue = 4 | pages = 1119–30 | date = May 2003 | pmid = 12753200 | doi = 10.1046/j.1365-2958.2003.03501.x | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid12715155">{{cite journal | vauthors = Mizuno T, Harashima S | title = Gal11 is a general activator of basal transcription, whose activity is regulated by the general repressor Sin4 in yeast | journal = Molecular Genetics and Genomics | volume = 269 | issue = 1 | pages = 68–77 | date = Apr 2003 | pmid = 12715155 | doi = 10.1007/s00438-003-0810-x | s2cid = 882139 }}</ref><ref name="pmid18385733">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Pan SJ, Fan X, Breger J, Frueh DP, Gulshan K, Li DK, Mylonakis E, Struhl K, Moye-Rowley WS, Cormack BP, Wagner G, Näär AM | title = A nuclear receptor-like pathway regulating multidrug resistance in fungi | journal = [[Nature]] | volume = 452 | issue = 7187 | pages = 604–9 | date = Apr 2008 | pmid = 18385733 | doi = 10.1038/nature06836 | bibcode = 2008Natur.452..604T | s2cid = 205212715 }}</ref><ref name="pmid19056732">{{cite journal | vauthors = Thakur JK, Arthanari H, Yang F, Chau KH, Wagner G, Näär AM | title = Mediator subunit Gal11p/MED15 is required for fatty acid-dependent gene activation by yeast transcription factor Oaf1p | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 284 | issue = 7 | pages = 4422–8 | date = Feb 2009 | pmid = 19056732 | doi = 10.1074/jbc.M808263200 | pmc = 3837390 | doi-access = free }}</ref> Uočene su interakcije Gal4, Pdr1 i Gcn4 sa Taf9.<ref name="pmid7862116"/><ref name="pmid12501245">{{cite journal | vauthors = Klein J, Nolden M, Sanders SL, Kirchner J, Weil PA, Melcher K | title = Use of a genetically introduced cross-linker to identify interaction sites of acidic activators within native transcription factor IID and SAGA | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 278 | issue = 9 | pages = 6779–86 | date = Feb 2003 | pmid = 12501245 | doi = 10.1074/jbc.M212514200 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid16118188">{{cite journal | vauthors = Milgrom E, West RW, Gao C, Shen WC | title = TFIID and Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase functions probed by genome-wide synthetic genetic array analysis using a Saccharomyces cerevisiae taf9-ts allele | journal = Genetics | volume = 171 | issue = 3 | pages = 959–73 | date = Nov 2005 | pmid = 16118188 | pmc = 1456853 | doi = 10.1534/genetics.105.046557 }}</ref> 9aaTAD uobičajeni je transaktivacijski domen koji regrutuje više općih koaktivatora [[TAF9]], [[MED15]], [[CBP/p300]] i [[GCN5]].<ref name="pmid17467953"/> {| class=wikitable |+ Primjer 9aaTAD-ova i KIX interakcija <ref name=pmid27618436>{{cite journal | vauthors = Piskacek M, Havelka M, Rezacova M, Knight A | title = The 9aaTAD Transactivation Domains: From Gal4 to p53 | journal = PLOS ONE | volume = 11 | issue = 9 | date = 12 September 2016 | pmid = 27618436 | doi = 10.1371/journal.pone.0162842 | pmc = 5019370 | bibcode = 2016PLoSO..1162842P | doi-access = free }}</ref><!-- Piskacek uploaded this as a commons image. --> |- ! Izvor ! 9aaTAD ! Interakcija peptid-KIX (NMR) |- | p53 TAD1 |{{mono|E TFSD LWKL}} |{{mono|LSPEET<u>FSDLWK</u>LPE}} |- | p53 TAD2 |{{mono|D DIEQ WFTE}} |{{mono|QAMDDLMLS<u>PDDIEQWF</u>TEDPGPD}} |- |MLL |{{mono|S DIMD FVLK}} |{{mono|DCGNI<u>LPSDIMDFVL</u>KNTP}} |- |E2A |{{mono|D LLDF SMMF}} |{{mono|PVGTDKELSDL<u>LDFS</u>MMFPLPVT}} |- |Rtg3 |{{mono|E TLDF SLVT}} | ''E2A homolog'' |- |CREB |{{mono|R KILN DLSS}} |{{mono|<u>RR</u>EILSRRP<u>SY</u>RK<u>IL</u>N<u>DL</u>SS<u>DAP</u>}} |- |CREBaB6 |{{mono|E AILA ELKK}} | ''CREB-mutant vezuje za KIX'' |- |Gli3 |{{mono|D DVVQ YLNS}} | ''TAD homologija sa CREB/KIX'' |- |Gal4 |{{mono|D DVYN YLFD}} | ''Pdr1 i Oaf1 homolog'' |- |Oaf1 |{{mono|D LFDY DFLV}} |{{mono|DLFDYDFLV}} |- |Pip2 |{{mono|D FFDY DLLF}} | ''Oafl homolog'' |- |Pdr1 |{{mono|E DLYS ILWS}} |{{mono|EDLYSILWSDWY}} |- |Pdr3 |{{mono|T DLYH TLWN}} | ''Pdr1 homolog'' |- |} == Bogati glutaminom == TAD-ovi bogati [[glutamin]]om (Q) nalaze se u [[POU2F1]] (Oct1), [[POU2F2]] (Oct2) i [[Sp1 transkripcijski faktor|Sp1]] (vidi također [[porodica Sp/KLF]]).<ref name="CoureyHoltzman1989"/> Iako to nije slučaj za svaki Q-bogati TAD, pokazano je da Sp1 interreaguje sa [[TAF4]] (TAFII 130), dijelom [[TFIID]] sklopa.<ref name="pmid21557087">{{cite book |last1=Frietze |first1=Seth |last2=Farnham |first2=Peggy J. |title=A Handbook of Transcription Factors|volume=52 |doi=10.1007/978-90-481-9069-0_12 |pages=261–277 |chapter=Transcription Factor Effector Domains|date= 14 April 2011|pmid=21557087 |pmc=4151296|series=Subcellular Biochemistry |isbn=978-90-481-9068-3 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hibino E, Inoue R, Sugiyama M, Kuwahara J, Matsuzaki K, Hoshino M | title = Interaction between intrinsically disordered regions in transcription factors Sp1 and TAF4 | journal = Protein Science | volume = 25 | issue = 11 | pages = 2006–2017 | date = November 2016 | pmid = 27515574 | pmc = 5079245 | doi = 10.1002/pro.3013 }}</ref> == Također pogledajte== * [[DNK-vezujući protein]] * [[Transkripcijski faktor]] == Reference == {{refspisak|35em}} == Vanjski linkovi == * [https://www.med.muni.cz/9aaTAD/ 9aaTAD prediction tool] [[Kategorija:Transkripcijski faktori]] [[Kategorija:Proteinski domeni]] l8fzqxbazd42oi1zvw2n7jnqljcmz0c 2 538578 3934625 2026-10-09T19:33:30Z Sadmir Krehić 186593 Početak biografije Dragice Šarac. 3934625 wikitext text/x-wiki Dragica Šarac Dragica Šarac (rođena Palamarević; 11. aprila 1904. na Palama kod Sarajeva – 1986) bila je kuharica poznata po dugogodišnjem radu sa sarajevskim izviđačima. qbctqy0ozpjkeax0f9kgubqaf2244d0 3934627 3934625 2026-10-09T19:39:00Z Sadmir Krehić 186593 Uklonjen dupli nqslov Dragice Sarac 3934627 wikitext text/x-wiki Dragica Šarac (rođena Palamarević; 11. aprila 1904. na Palama kod Sarajeva – 1986) bila je kuharica poznata po dugogodišnjem radu sa sarajevskim izviđačima. 7t0hzc525jmv339izxryr6t5a7kypfq 3934629 3934627 2026-10-09T19:52:02Z Sadmir Krehić 186593 Dopunjeno poglavlje Zivot i rad. 3934629 wikitext text/x-wiki Dragica Šarac (rođena Palamarević; 11. aprila 1904. na Palama kod Sarajeva – 1986) bila je kuharica poznata po dugogodišnjem radu sa sarajevskim izviđačima. == Život i rad == Tokom dugogodišnjeg rada Dragica Šarac pripremala je hranu za sarajevske izviđače. j0ds25vp0lohlljrbaslbdw1ixxrv8p 0 538579 3934628 2026-10-09T19:39:05Z Bosancica by MK 173186 Nova stranica: {{Izmjena u toku}} {{Infokutija naučnik | ime = Anne Anastasi | slika = AnneAnastasi1928.png | slika_širina = | naslov = Anne Anastasi 1928. | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1908|12|19}} | mjesto_rođenja = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], [[Sjedinjene Američke Države]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|2001|5|4|1908|12|19}} | mjesto_smrti... 3934628 wikitext text/x-wiki {{Izmjena u toku}} {{Infokutija naučnik | ime = Anne Anastasi | slika = AnneAnastasi1928.png | slika_širina = | naslov = Anne Anastasi 1928. | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1908|12|19}} | mjesto_rođenja = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], [[Sjedinjene Američke Države]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|2001|5|4|1908|12|19}} | mjesto_smrti = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], SAD | prebivalište = | državljanstvo = | narodnost = | etnicitet = | polje = {{Plainlist| * [[Psihometrija]] * [[Diferencijalna psihologija]] * [[Psihološko testiranje]] }} | radna_institucija = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] * [[Koledž "Queens"]] * [[Univerzitet Fordham]] }} | alma_mater = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] (BA, 1928) * [[Univerzitet Columbia]] (PhD, 1929) }} | doktorski_mentor = | doktorski_studenti = | akademski_savjetnici = [[Harry L. Hollingworth]] | uticao_na = | uticali_na_njega = [[Charles Spearman]] | poznat_po = {{Plainlist| * Doprinos razvoju [[psihometrija|psihometrije]] * Istraživanje individualnih i grupnih razlika * Udžbenik ''Psychological Testing'' }} | autor_kratica_bot = | autor_kratica_zoo = | nagrade = {{Plainlist| * [[Nacionalna medalja za nauku]] (1987) * Zlatna medalja Američke fondacije za psihologiju (1984) * APA-ina nagrada za životni doprinos psihologiji (1994) * Nagrada "James McKeen Cattell Fellow" (1992) }} | religija = | fusnote = Predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (1972) }} '''Anne Anastasi''' (19. decembar 1908 – 4. maj 2001) bila je američka [[Psihologija|psihologinja]] poznata po doprinosu razvoju [[psihometrija|psihometrije]] i [[diferencijalna psihologija|diferencijalne psihologije]]. U svom naučnom radu bavila se mjerenjem psiholoških osobina i sposobnosti, kao i utjecajem nasljednih i okolinskih faktora na individualne razlike. Njen udžbenik ''Psychological Testing'' postao je jedno od značajnih djela iz oblasti psihološkog testiranja.<ref name="APA_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.apa.org/about/governance/president/bio-anne-anastasi |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> Godine 1972. bila je predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (APA), a 1987. dodijeljena joj je američka [[Nacionalna medalja za nauku]] za doprinos razvoju diferencijalne psihologije kao naučne discipline.<ref name="APA_PastPresidents">{{cite web |title=Former APA Presidents |url=https://www.apa.org/about/governance/president/past-presidents.aspx |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="NSF_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.nsf.gov/honorary-awards/national-medal-science/recipients/anne-anastasi |website=National Science Foundation |publisher=National Science Foundation |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Biografija == [[Datoteka:Anne Anastasi Image.jpg|mini|desno|300px|Anne Anastasi u svoj kancelariji, 1987.]] === Obrazovanje i akademska karijera === Anne Anastasi rođena je 19. decembra 1908. u [[New York]]u. Otac joj je umro kada je imala godinu dana, pa su je odgajale majka Theresa Gaudiosi Anastasi i baka. Baka ju je podučavala kod kuće tokom ranog djetinjstva, a nakon toga pohađala je pripremnu školu Rhodes Preparatory School na [[Manhattan]]u. Sa 15 godina upisala je koledž "Barnard", gdje je 1928. diplomirala [[Psihologija|psihologiju]]. Doktorat iz psihologije stekla je 1930. na [[Univerzitet Columbia|Univerzitetu Columbia]].<ref name="LA_Times">{{cite news |last=Woo |first=Elaine |date=18. 5. 2001 |title=Anne Anastasi; Author Spoke of Cultural, Racial Fairness in Testing |url=https://www.latimes.com/archives/la-xpm-2001-may-18-me-65157-story.html |work=Los Angeles Times |publisher=Tribune Publishing |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Fordham_Anastasi">{{cite web |title=About Anne Anastasi |url=https://www.fordham.edu/academics/departments/psychology/graduate-program/phd-in-psychometrics-and-quantitative-psychology/about-anne-anastasi/ |website=Fordham University |publisher=Fordham University |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Profesionalnu karijeru započela je 1930. kao nastavnica na koledžu "Barnard", gdje je radila do 1939. Potom je prešla na koledž "Queens" Univerziteta grada New Yorka, na kojem je ostala do 1947. i bila na čelu Odsjeka za psihologiju. Iste godine zaposlila se na Univerzitetu Fordham, gdje je nastavila akademski i istraživački rad. Godine 1968. imenovana je za šeficu Odsjeka za psihologiju, a tu je dužnost obavljala do penzionisanja 1979. Nakon odlaska u penziju dobila je zvanje profesorice emerite.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="Goode">{{cite news |last=Goode |first=Erica |date=16. 5. 2001 |title=Anne Anastasi, the 'Test Guru' of Psychology, Is Dead at 92 |url=https://www.nytimes.com/2001/05/16/nyregion/anne-anastasi-the-test-guru-of-psychology-is-dead-at-92.html |work=The New York Times |publisher=The New York Times Company |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Porodični život === Godine 1933. udala se za Johna Portera Foleya mlađeg (1910–1994), industrijskog psihologa. Anastasi je umrla 4. maja 2001. u New Yorku, u 92. godini života.<ref name="Goode" /> == Diferencijalna psihologija == Godine 1937. Anne Anastasi objavila je knjigu ''Differential Psychology'', u kojoj je [[Diferencijalna psihologija|diferencijalnu psihologiju]] definisala kao naučno proučavanje razlika među grupama. Razmatrala je razlike povezane s dobi, obrazovanjem, porodičnim okruženjem, spolom, religijom, društvenom klasom, rasom i etničkom pripadnošću. U knjizi je pažnju posvetila i metodološkim problemima koji se javljaju pri proučavanju grupnih razlika.<ref name="DP">{{cite book |last1=Anastasi |first1=Anne |last2=Foley |first2=John P. |date=1949 |title=Differential Psychology: Individual and Group Differences in Behavior |edition=2nd |publisher=Macmillan |location=New York |url=https://archive.org/details/in.ernet.dli.2015.187455 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Takooshian">{{cite journal |last=Takooshian |first=Harold |date=2010 |title=Rediscovering differential psychology? |journal=American Psychologist |volume=65 |issue=1 |pages=57–58 |doi=10.1037/a0017494 |pmid=20063916 |url=https://psycnet.apa.org/record/2009-24989-012 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> U drugom izdanju knjige, objavljenom 1949. u koautorstvu s Johnom P. Foleyjem, Anastasi je kritički razmatrala tvrdnje o rasnoj nadmoći koje je zagovarala nacistička ideologija. Osporavajući dokaze ponuđene u prilog navodnoj arijevskoj nadmoći, navela je da su oni "u najboljem slučaju nepotpuni i jednostrani, a u najgorem fantastični i mitski".<ref name="DP" /> Anastasi je objavila tri izdanja knjige ''Differential Psychology'', 1937, 1949. i 1958. Tokom narednih decenija njen naučni rad sve se više usmjeravao na individualne razlike. Historijski kontekst nacističke rasne ideologije i problemi u proučavanju grupnih razlika doprinijeli su gubitku ugleda tog istraživačkog područja, dok se Anastasi više posvetila psihološkom testiranju i tumačenju individualnih rezultata.<ref name="Takooshian" /> == Reference == {{Refspisak}} {{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Anastasi, Anne}} [[Category:Rođeni 1908.]] [[Category:Umrli 2001.]] [[Category:Biografije, New York]] [[Category:Američki naučnici]] [[Category:Američki psiholozi]] [[Category:Dobitnici Nacionalne medalje za nauku]] [[Category:Predsjednici Američkog psihološkog udruženja]] [[Category:Američki akademci 20. stoljeća]] [[Category:Kvantitativni psiholozi]] [[Category:Dobitnici nagrade James McKeen Cattell Fellow]] [[Category:Psihometričari]] gbjfk3s2el7yji7ibylrtsqz3m6xjyp 3934647 3934628 2026-10-09T21:51:39Z Bosancica by MK 173186 Rad na članku 3934647 wikitext text/x-wiki {{Izmjena u toku}} {{Infokutija naučnik | ime = Anne Anastasi | slika = AnneAnastasi1928.png | slika_širina = | naslov = Anne Anastasi 1928. | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1908|12|19}} | mjesto_rođenja = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], [[Sjedinjene Američke Države]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|2001|5|4|1908|12|19}} | mjesto_smrti = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], SAD | prebivalište = | državljanstvo = | narodnost = | etnicitet = | polje = {{Plainlist| * [[Psihometrija]] * [[Diferencijalna psihologija]] * [[Psihološko testiranje]] }} | radna_institucija = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] * [[Koledž "Queens"]] * [[Univerzitet Fordham]] }} | alma_mater = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] (BA, 1928) * [[Univerzitet Columbia]] (PhD, 1929) }} | doktorski_mentor = | doktorski_studenti = | akademski_savjetnici = [[Harry L. Hollingworth]] | uticao_na = | uticali_na_njega = [[Charles Spearman]] | poznat_po = {{Plainlist| * Doprinos razvoju [[psihometrija|psihometrije]] * Istraživanje individualnih i grupnih razlika * Udžbenik ''Psychological Testing'' }} | autor_kratica_bot = | autor_kratica_zoo = | nagrade = {{Plainlist| * [[Nacionalna medalja za nauku]] (1987) * Zlatna medalja Američke fondacije za psihologiju (1984) * APA-ina nagrada za životni doprinos psihologiji (1994) * Nagrada "James McKeen Cattell Fellow" (1992) }} | religija = | fusnote = Predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (1972) }} '''Anne Anastasi''' (19. decembar 1908 – 4. maj 2001) bila je američka [[Psihologija|psihologinja]] poznata po doprinosu razvoju [[psihometrija|psihometrije]] i [[diferencijalna psihologija|diferencijalne psihologije]]. U svom naučnom radu bavila se mjerenjem psiholoških osobina i sposobnosti, kao i utjecajem nasljednih i okolinskih faktora na individualne razlike. Njen udžbenik ''Psychological Testing'' postao je jedno od značajnih djela iz oblasti psihološkog testiranja.<ref name="APA_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.apa.org/about/governance/president/bio-anne-anastasi |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> Godine 1972. bila je predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (APA), a 1987. dodijeljena joj je američka [[Nacionalna medalja za nauku]] za doprinos razvoju diferencijalne psihologije kao naučne discipline.<ref name="APA_PastPresidents">{{cite web |title=Former APA Presidents |url=https://www.apa.org/about/governance/president/past-presidents.aspx |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="NSF_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.nsf.gov/honorary-awards/national-medal-science/recipients/anne-anastasi |website=National Science Foundation |publisher=National Science Foundation |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Biografija == [[Datoteka:Anne Anastasi Image.jpg|mini|desno|300px|Anne Anastasi u svoj kancelariji, 1987.]] === Obrazovanje i akademska karijera === Anne Anastasi rođena je 19. decembra 1908. u [[New York]]u. Otac joj je umro kada je imala godinu dana, pa su je odgajale majka Theresa Gaudiosi Anastasi i baka. Baka ju je podučavala kod kuće tokom ranog djetinjstva, a nakon toga pohađala je pripremnu školu Rhodes Preparatory School na [[Manhattan]]u. Sa 15 godina upisala je koledž "Barnard", gdje je 1928. diplomirala [[Psihologija|psihologiju]]. Doktorat iz psihologije stekla je 1930. na [[Univerzitet Columbia|Univerzitetu Columbia]].<ref name="LA_Times">{{cite news |last=Woo |first=Elaine |date=18. 5. 2001 |title=Anne Anastasi; Author Spoke of Cultural, Racial Fairness in Testing |url=https://www.latimes.com/archives/la-xpm-2001-may-18-me-65157-story.html |work=Los Angeles Times |publisher=Tribune Publishing |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Fordham_Anastasi">{{cite web |title=About Anne Anastasi |url=https://www.fordham.edu/academics/departments/psychology/graduate-program/phd-in-psychometrics-and-quantitative-psychology/about-anne-anastasi/ |website=Fordham University |publisher=Fordham University |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Profesionalnu karijeru započela je 1930. kao nastavnica na koledžu "Barnard", gdje je radila do 1939. Potom je prešla na koledž "Queens" Univerziteta grada New Yorka, na kojem je ostala do 1947. i bila na čelu Odsjeka za psihologiju. Iste godine zaposlila se na Univerzitetu Fordham, gdje je nastavila akademski i istraživački rad. Godine 1968. imenovana je za šeficu Odsjeka za psihologiju, a tu je dužnost obavljala do penzionisanja 1979. Nakon odlaska u penziju dobila je zvanje profesorice emerite.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="Goode">{{cite news |last=Goode |first=Erica |date=16. 5. 2001 |title=Anne Anastasi, the 'Test Guru' of Psychology, Is Dead at 92 |url=https://www.nytimes.com/2001/05/16/nyregion/anne-anastasi-the-test-guru-of-psychology-is-dead-at-92.html |work=The New York Times |publisher=The New York Times Company |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Porodični život === Godine 1933. udala se za Johna Portera Foleya mlađeg (1910–1994), industrijskog psihologa. Anastasi je umrla 4. maja 2001. u New Yorku, u 92. godini života.<ref name="Goode" /> == Diferencijalna psihologija == Godine 1937. Anne Anastasi objavila je knjigu ''Differential Psychology'', u kojoj je [[Diferencijalna psihologija|diferencijalnu psihologiju]] definisala kao naučno proučavanje razlika među grupama. Razmatrala je razlike povezane s dobi, obrazovanjem, porodičnim okruženjem, spolom, religijom, društvenom klasom, rasom i etničkom pripadnošću. U knjizi je pažnju posvetila i metodološkim problemima koji se javljaju pri proučavanju grupnih razlika.<ref name="DP">{{cite book |last1=Anastasi |first1=Anne |last2=Foley |first2=John P. |date=1949 |title=Differential Psychology: Individual and Group Differences in Behavior |edition=2nd |publisher=Macmillan |location=New York |url=https://archive.org/details/in.ernet.dli.2015.187455 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Takooshian">{{cite journal |last=Takooshian |first=Harold |date=2010 |title=Rediscovering differential psychology? |journal=American Psychologist |volume=65 |issue=1 |pages=57–58 |doi=10.1037/a0017494 |pmid=20063916 |url=https://psycnet.apa.org/record/2009-24989-012 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> U drugom izdanju knjige, objavljenom 1949. u koautorstvu s Johnom P. Foleyjem, Anastasi je kritički razmatrala tvrdnje o rasnoj nadmoći koje je zagovarala nacistička ideologija. Osporavajući dokaze ponuđene u prilog navodnoj arijevskoj nadmoći, navela je da su oni "u najboljem slučaju nepotpuni i jednostrani, a u najgorem izmišljeni i mitski".<ref name="DP" /> Anastasi je objavila tri izdanja knjige ''Differential Psychology'', 1937, 1949. i 1958. Tokom narednih decenija njen naučni rad sve se više usmjeravao na individualne razlike. Historijski kontekst nacističke rasne ideologije i problemi u proučavanju grupnih razlika doprinijeli su gubitku ugleda tog istraživačkog područja, dok se Anastasi više posvetila psihološkom testiranju i tumačenju individualnih rezultata.<ref name="Takooshian" /> == Psihološko testiranje == === Tumačenje rezultata psiholoških testova === Anne Anastasi nastojala je ukazati na ograničenja [[Psihološko testiranje|psiholoških testova]] i na važnost pravilnog tumačenja njihovih rezultata. U poglavlju "Šta mjere testovi inteligencije?", objavljenom 1983, kritikovala je pogrešna shvatanja o prirodi [[Inteligencija|inteligencije]] koja su se proširila tokom popularizacije testiranja u prvoj polovini 20. stoljeća. Posebno je upozoravala na tumačenja prema kojima rezultati testova inteligencije predstavljaju nepromjenjivu osobinu pojedinca i pouzdano predviđaju njegove buduće sposobnosti.<ref name="Anastasi1983">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |chapter=What Do Intelligence Tests Measure? |editor1-last=Anderson |editor1-first=Scarvia B. |editor2-last=Helmick |editor2-first=John S. |title=On Educational Testing: Intelligence, Performance Standards, Test Anxiety, and Latent Traits |publisher=Jossey-Bass |location=San Francisco |date=1983 |isbn=087589576X |oclc=10238214 |url=https://search.worldcat.org/title/on-educational-testing/oclc/10238214 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Prema Anastasi, testovi inteligencije pokazuju šta pojedinac u određenom trenutku zna i može učiniti, ali sami po sebi ne objašnjavaju uzroke razlika u postignutim rezultatima. Za njihovo razumijevanje potrebno je uzeti u obzir i druge podatke, uključujući prethodna iskustva i okolnosti u kojima se osoba razvijala. Rezultat testa zato ne treba posmatrati kao konačnu procjenu nečijih sposobnosti niti kao pouzdanu osnovu za zaključivanje o svim njegovim budućim mogućnostima.<ref name="Anastasi1983" /> Anastasi je također naglašavala da se sposobnosti procjenjuju u određenom kulturnom i društvenom kontekstu. Ono što test mjeri zavisi, između ostalog, od znanja i vještina koje određena sredina razvija i vrednuje. Zbog toga je smatrala da se pri izradi i primjeni testova mora voditi računa o njihovoj namjeni, sadržaju i ograničenjima te da se rezultati trebaju tumačiti u vezi s drugim relevantnim podacima o pojedincu.<ref name="Anastasi1983" /> === Metodološka načela === Anastasi je naglašavala da pravilna primjena psiholoških testova zahtijeva poznavanje njihovih metodoloških svojstava i ograničenja. U radu "Psihološko testiranje: Osnovni koncepti i česte zablude" iz 1985. razmatrala je norme, [[Pouzdanost (statistika)|pouzdanost]] i [[Valjanost (statistika)|valjanost]] kao osnovne pojmove za razumijevanje i procjenu psiholoških testova.<ref name="Anastasi1985">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |date=1985 |chapter=Psychological testing: Basic concepts and common misconceptions |editor1-last=Rogers |editor1-first=A. M. |editor2-last=Scheirer |editor2-first=C. J. |title=The G. Stanley Hall Lecture Series |volume=5 |pages=87–120 |publisher=American Psychological Association |doi=10.1037/10052-003 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/record/1985-97446-003 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Norme omogućavaju tumačenje rezultata pojedinca u odnosu na rezultate referentne populacije. Anastasi je isticala da one odražavaju postignuća određene populacije u konkretnom vremenu i prostoru, zbog čega se njihova primjerenost mora uzeti u obzir prilikom tumačenja rezultata.<ref name="Anastasi1985" /><ref name="AnastasiMeasurement">{{cite journal |last=Anastasi |first=Anne |date=Spring 1985 |title=Some Emerging Trends in Psychological Measurement: A Fifty-Year Perspective |journal=Applied Psychological Measurement |volume=9 |issue=2 |pages=121–138 |doi=10.1177/014662168500900203 |url-access=subscription |url=https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/014662168500900203 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> [[Pouzdanost (statistika)|Pouzdanost]] se odnosi na dosljednost rezultata mjerenja, dok [[Valjanost (statistika)|valjanost]] obuhvata dokaze i teorijska obrazloženja na osnovu kojih se procjenjuje opravdanost tumačenja rezultata i njihove primjene. Anastasi je upozoravala da se valjanost ne može svesti na mehaničku provjeru unaprijed određenog broja kategorija, nego da je treba razmatrati tokom razvoja testa i provjere njegove namjene.<ref name="Anastasi1985" /> Na rezultate testiranja mogu utjecati i uslovi njihove primjene, uključujući okruženje, uputstva, vremenska ograničenja i postupanje ispitivača. Zbog toga je važno dosljedno primjenjivati propisane postupke i uzeti u obzir okolnosti u kojima je rezultat ostvaren. Anastasi je također naglašavala potrebu da korisnici testova razumiju [[statistika|statističke]] pojmove, poput [[Standardni rezultat|standardnih rezultata]] i [[Standardna devijacija|standardne devijacije]], kako bi mogli pravilno tumačiti njihove vrijednosti.<ref name="Anastasi1985" /> == Reference == {{Refspisak}} {{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Anastasi, Anne}} [[Category:Rođeni 1908.]] [[Category:Umrli 2001.]] [[Category:Biografije, New York]] [[Category:Američki naučnici]] [[Category:Američki psiholozi]] [[Category:Dobitnici Nacionalne medalje za nauku]] [[Category:Predsjednici Američkog psihološkog udruženja]] [[Category:Američki akademci 20. stoljeća]] [[Category:Kvantitativni psiholozi]] [[Category:Dobitnici nagrade James McKeen Cattell Fellow]] [[Category:Psihometričari]] j6dj07dzfvbdhhvfjgwvdpmsbyzkkxd 3934655 3934647 2026-10-09T22:43:51Z Bosancica by MK 173186 Rad na članku 3934655 wikitext text/x-wiki {{Izmjena u toku}} {{Infokutija naučnik | ime = Anne Anastasi | slika = AnneAnastasi1928.png | slika_širina = | naslov = Anne Anastasi 1928. | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1908|12|19}} | mjesto_rođenja = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], [[Sjedinjene Američke Države]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|2001|5|4|1908|12|19}} | mjesto_smrti = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], SAD | prebivalište = | državljanstvo = | narodnost = | etnicitet = | polje = {{Plainlist| * [[Psihometrija]] * [[Diferencijalna psihologija]] * [[Psihološko testiranje]] }} | radna_institucija = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] * [[Koledž "Queens"]] * [[Univerzitet Fordham]] }} | alma_mater = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] (BA, 1928) * [[Univerzitet Columbia]] (PhD, 1929) }} | doktorski_mentor = | doktorski_studenti = | akademski_savjetnici = [[Harry L. Hollingworth]] | uticao_na = | uticali_na_njega = [[Charles Spearman]] | poznat_po = {{Plainlist| * Doprinos razvoju [[psihometrija|psihometrije]] * Istraživanje individualnih i grupnih razlika * Udžbenik ''Psihološko testiranje'' }} | autor_kratica_bot = | autor_kratica_zoo = | nagrade = {{Plainlist| * [[Nacionalna medalja za nauku]] (1987) * Zlatna medalja Američke fondacije za psihologiju (1984) * APA-ina nagrada za životni doprinos psihologiji (1994) * Nagrada "James McKeen Cattell Fellow" (1992) }} | religija = | fusnote = Predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (1972) }} '''Anne Anastasi''' (19. decembar 1908 – 4. maj 2001) bila je američka [[Psihologija|psihologinja]] poznata po doprinosu razvoju [[psihometrija|psihometrije]] i [[diferencijalna psihologija|diferencijalne psihologije]]. U svom naučnom radu bavila se mjerenjem psiholoških osobina i sposobnosti, kao i utjecajem nasljednih i okolinskih faktora na individualne razlike. Njen udžbenik ''Psihološko testiranje'' postao je jedno od značajnih djela iz oblasti psihološkog testiranja.<ref name="APA_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.apa.org/about/governance/president/bio-anne-anastasi |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> Godine 1972. bila je predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (APA), a 1987. dodijeljena joj je američka [[Nacionalna medalja za nauku]] za doprinos razvoju diferencijalne psihologije kao naučne discipline.<ref name="APA_PastPresidents">{{cite web |title=Former APA Presidents |url=https://www.apa.org/about/governance/president/past-presidents.aspx |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="NSF_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.nsf.gov/honorary-awards/national-medal-science/recipients/anne-anastasi |website=National Science Foundation |publisher=National Science Foundation |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Biografija == [[Datoteka:Anne Anastasi Image.jpg|mini|desno|300px|Anne Anastasi u svoj kancelariji, 1987.]] === Obrazovanje i akademska karijera === Anne Anastasi rođena je 19. decembra 1908. u [[New York]]u. Otac joj je umro kada je imala godinu dana, pa su je odgajale majka Theresa Gaudiosi Anastasi i baka. Baka ju je podučavala kod kuće tokom ranog djetinjstva, a nakon toga pohađala je pripremnu školu Rhodes Preparatory School na [[Manhattan]]u. Sa 15 godina upisala je koledž "Barnard", gdje je 1928. diplomirala [[Psihologija|psihologiju]]. Doktorat iz psihologije stekla je 1930. na [[Univerzitet Columbia|Univerzitetu Columbia]].<ref name="LA_Times">{{cite news |last=Woo |first=Elaine |date=18. 5. 2001 |title=Anne Anastasi; Author Spoke of Cultural, Racial Fairness in Testing |url=https://www.latimes.com/archives/la-xpm-2001-may-18-me-65157-story.html |work=Los Angeles Times |publisher=Tribune Publishing |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Fordham_Anastasi">{{cite web |title=About Anne Anastasi |url=https://www.fordham.edu/academics/departments/psychology/graduate-program/phd-in-psychometrics-and-quantitative-psychology/about-anne-anastasi/ |website=Fordham University |publisher=Fordham University |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Profesionalnu karijeru započela je 1930. kao nastavnica na koledžu "Barnard", gdje je radila do 1939. Potom je prešla na koledž "Queens" Univerziteta grada New Yorka, na kojem je ostala do 1947. i bila na čelu Odsjeka za psihologiju. Iste godine zaposlila se na Univerzitetu Fordham, gdje je nastavila akademski i istraživački rad. Godine 1968. imenovana je za šeficu Odsjeka za psihologiju, a tu je dužnost obavljala do penzionisanja 1979. Nakon odlaska u penziju dobila je zvanje profesorice emerite.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="Goode">{{cite news |last=Goode |first=Erica |date=16. 5. 2001 |title=Anne Anastasi, the 'Test Guru' of Psychology, Is Dead at 92 |url=https://www.nytimes.com/2001/05/16/nyregion/anne-anastasi-the-test-guru-of-psychology-is-dead-at-92.html |work=The New York Times |publisher=The New York Times Company |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Porodični život === Godine 1933. udala se za Johna Portera Foleya mlađeg (1910–1994), industrijskog psihologa. Anastasi je umrla 4. maja 2001. u New Yorku, u 92. godini života.<ref name="Goode" /> == Diferencijalna psihologija == Godine 1937. Anne Anastasi objavila je knjigu ''Differential Psychology'', u kojoj je [[Diferencijalna psihologija|diferencijalnu psihologiju]] definisala kao naučno proučavanje razlika među grupama. Razmatrala je razlike povezane s dobi, obrazovanjem, porodičnim okruženjem, spolom, religijom, društvenom klasom, rasom i etničkom pripadnošću. U knjizi je pažnju posvetila i metodološkim problemima koji se javljaju pri proučavanju grupnih razlika.<ref name="DP">{{cite book |last1=Anastasi |first1=Anne |last2=Foley |first2=John P. |date=1949 |title=Differential Psychology: Individual and Group Differences in Behavior |edition=2nd |publisher=Macmillan |location=New York |url=https://archive.org/details/in.ernet.dli.2015.187455 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Takooshian">{{cite journal |last=Takooshian |first=Harold |date=2010 |title=Rediscovering differential psychology? |journal=American Psychologist |volume=65 |issue=1 |pages=57–58 |doi=10.1037/a0017494 |pmid=20063916 |url=https://psycnet.apa.org/record/2009-24989-012 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> U drugom izdanju knjige, objavljenom 1949. u koautorstvu s Johnom P. Foleyjem, Anastasi je kritički razmatrala tvrdnje o rasnoj nadmoći koje je zagovarala nacistička ideologija. Osporavajući dokaze ponuđene u prilog navodnoj arijevskoj nadmoći, navela je da su oni "u najboljem slučaju nepotpuni i jednostrani, a u najgorem izmišljeni i mitski".<ref name="DP" /> Anastasi je objavila tri izdanja knjige ''Differential Psychology'', 1937, 1949. i 1958. Tokom narednih decenija njen naučni rad sve se više usmjeravao na individualne razlike. Historijski kontekst nacističke rasne ideologije i problemi u proučavanju grupnih razlika doprinijeli su gubitku ugleda tog istraživačkog područja, dok se Anastasi više posvetila psihološkom testiranju i tumačenju individualnih rezultata.<ref name="Takooshian" /> == Psihološko testiranje == === Tumačenje rezultata psiholoških testova === Anne Anastasi nastojala je ukazati na ograničenja [[Psihološko testiranje|psiholoških testova]] i na važnost pravilnog tumačenja njihovih rezultata. U poglavlju "Šta mjere testovi inteligencije?", objavljenom 1983, kritikovala je pogrešna shvatanja o prirodi [[Inteligencija|inteligencije]] koja su se proširila tokom popularizacije testiranja u prvoj polovini 20. stoljeća. Posebno je upozoravala na tumačenja prema kojima rezultati testova inteligencije predstavljaju nepromjenjivu osobinu pojedinca i pouzdano predviđaju njegove buduće sposobnosti.<ref name="Anastasi1983">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |chapter=What Do Intelligence Tests Measure? |editor1-last=Anderson |editor1-first=Scarvia B. |editor2-last=Helmick |editor2-first=John S. |title=On Educational Testing: Intelligence, Performance Standards, Test Anxiety, and Latent Traits |publisher=Jossey-Bass |location=San Francisco |date=1983 |isbn=087589576X |oclc=10238214 |url=https://search.worldcat.org/title/on-educational-testing/oclc/10238214 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Prema Anastasi, testovi inteligencije pokazuju šta pojedinac u određenom trenutku zna i može učiniti, ali sami po sebi ne objašnjavaju uzroke razlika u postignutim rezultatima. Za njihovo razumijevanje potrebno je uzeti u obzir i druge podatke, uključujući prethodna iskustva i okolnosti u kojima se osoba razvijala. Rezultat testa zato ne treba posmatrati kao konačnu procjenu nečijih sposobnosti niti kao pouzdanu osnovu za zaključivanje o svim njegovim budućim mogućnostima.<ref name="Anastasi1983" /> Anastasi je također naglašavala da se sposobnosti procjenjuju u određenom kulturnom i društvenom kontekstu. Ono što test mjeri zavisi, između ostalog, od znanja i vještina koje određena sredina razvija i vrednuje. Zbog toga je smatrala da se pri izradi i primjeni testova mora voditi računa o njihovoj namjeni, sadržaju i ograničenjima te da se rezultati trebaju tumačiti u vezi s drugim relevantnim podacima o pojedincu.<ref name="Anastasi1983" /> === Metodološka načela === Anastasi je naglašavala da pravilna primjena psiholoških testova zahtijeva poznavanje njihovih metodoloških svojstava i ograničenja. U radu "Psihološko testiranje: Osnovni koncepti i česte zablude" iz 1985. razmatrala je norme, [[Pouzdanost (statistika)|pouzdanost]] i [[Valjanost (statistika)|valjanost]] kao osnovne pojmove za razumijevanje i procjenu psiholoških testova.<ref name="Anastasi1985">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |date=1985 |chapter=Psychological testing: Basic concepts and common misconceptions |editor1-last=Rogers |editor1-first=A. M. |editor2-last=Scheirer |editor2-first=C. J. |title=The G. Stanley Hall Lecture Series |volume=5 |pages=87–120 |publisher=American Psychological Association |doi=10.1037/10052-003 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/record/1985-97446-003 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Norme omogućavaju tumačenje rezultata pojedinca u odnosu na rezultate referentne populacije. Anastasi je isticala da one odražavaju postignuća određene populacije u konkretnom vremenu i prostoru, zbog čega se njihova primjerenost mora uzeti u obzir prilikom tumačenja rezultata.<ref name="Anastasi1985" /><ref name="AnastasiMeasurement">{{cite journal |last=Anastasi |first=Anne |date=Spring 1985 |title=Some Emerging Trends in Psychological Measurement: A Fifty-Year Perspective |journal=Applied Psychological Measurement |volume=9 |issue=2 |pages=121–138 |doi=10.1177/014662168500900203 |url-access=subscription |url=https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/014662168500900203 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> [[Pouzdanost (statistika)|Pouzdanost]] se odnosi na dosljednost rezultata mjerenja, dok [[Valjanost (statistika)|valjanost]] obuhvata dokaze i teorijska obrazloženja na osnovu kojih se procjenjuje opravdanost tumačenja rezultata i njihove primjene. Anastasi je upozoravala da se valjanost ne može svesti na mehaničku provjeru unaprijed određenog broja kategorija, nego da je treba razmatrati tokom razvoja testa i provjere njegove namjene.<ref name="Anastasi1985" /> Na rezultate testiranja mogu utjecati i uslovi njihove primjene, uključujući okruženje, uputstva, vremenska ograničenja i postupanje ispitivača. Zbog toga je važno dosljedno primjenjivati propisane postupke i uzeti u obzir okolnosti u kojima je rezultat ostvaren. Anastasi je također naglašavala potrebu da korisnici testova razumiju [[statistika|statističke]] pojmove, poput [[Standardni rezultat|standardnih rezultata]] i [[Standardna devijacija|standardne devijacije]], kako bi mogli pravilno tumačiti njihove vrijednosti.<ref name="Anastasi1985" /> === Testovi sposobnosti i testovi postignuća === Anastasi je ukazivala na teškoće koje nastaju zbog tradicionalnog razlikovanja [[Testovi sposobnosti|testova sposobnosti]] i [[Testovi postignuća|testova postignuća]]. U radu "Testovi sposobnosti i postignuća: Zagonetan slučaj neuništivog strašila" iz 1984. razmatrala je pogrešna shvatanja povezana s tim pojmovima i upozoravala da razlika između njih nije tako jednostavna kako se često predstavljala.<ref name="Anastasi1984">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |chapter=Aptitude and Achievement Tests: The Curious Case of the Indestructible Strawperson |editor-last=Plake |editor-first=Barbara S. |title=Social and Technical Issues in Testing: Implications for Test Construction and Usage |publisher=Lawrence Erlbaum Associates |location=Hillsdale |date=1984 |chapter-url=https://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1008&context=burostestingissues |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> [[Testovi postignuća]] prvenstveno se koriste za procjenu znanja i vještina koje je osoba stekla učenjem ili obukom u određenom području. [[Testovi sposobnosti]] namijenjeni su procjeni sposobnosti relevantnih za određenu aktivnost ili predviđanju budućeg uspjeha prema utvrđenim kriterijima. Međutim, Anastasi je naglašavala da se ove kategorije ne mogu strogo razdvojiti samo prema tome mjere li testovi ranije stečeno znanje ili buduće mogućnosti pojedinca.<ref name="Anastasi1984" /> Važnu razliku vidjela je i u širini iskustava na kojima se testovi zasnivaju. Testovi postignuća obično su povezani s užim i jasno određenim područjem učenja, dok se testovi sposobnosti mogu oslanjati na širi raspon znanja i iskustava. Kao primjer navodila je testove iz određenih školskih predmeta, nasuprot testovima inteligencije koji obuhvataju raznovrsnije sposobnosti i iskustva stečena u određenom kulturnom okruženju.<ref name="Anastasi1983" /><ref name="Anastasi1984" /> === Teorijska polazišta i kritike === Anastasi je naglašavala da se ljudske sposobnosti i psihološke osobine ne mogu posmatrati kao potpuno nepromjenjive kategorije, nezavisne od iskustva i okruženja. U radu "Neki novi trendovi u psihološkom mjerenju: Pedesetogodišnja perspektiva" iz 1985. ukazala je na utjecaj kulturnog konteksta i društvenih promjena na razvoj i ispoljavanje sposobnosti. Istakla je i da norme testova odražavaju rezultate određene populacije u konkretnom vremenu i prostoru, što je važno za tumačenje rezultata i odabir odgovarajućih mjernih postupaka.<ref name="AnastasiMeasurement" /> U recenziji knjige ''Psihološko testiranje'', objavljenoj 1955, psiholog [[J. P. Guilford]] kritikovao je način na koji su u knjizi razmatrani rezultati psiholoških testova. Njegov osvrt otvorio je pitanje da li se rezultati mogu tumačiti isključivo kroz individualne razlike ili testovi mogu odražavati i druge vrste varijacija.<ref name="Guilford1955">{{cite journal |last=Guilford |first=J. P. |date=1955 |title=Review of Psychological testing |journal=Psychological Bulletin |volume=52 |issue=1 |pages=97–98 |doi=10.1037/h0038314 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/record/2005-10139-011 |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> U kasnijim izdanjima knjige ''Psihološko testiranje'', koje je Anastasi pripremala sa Susanaom Urbinom, razmatran je značaj kombinovanja podataka iz više testova pri procjeni složenih osobina i kriterija. Takav pristup omogućava da se procjena zasniva na više relevantnih pokazatelja, umjesto na jednom rezultatu, uz uslov da su odabrani testovi primjereni svrsi procjene.<ref name="AnastasiUrbina">{{cite book |last1=Anastasi |first1=Anne |last2=Urbina |first2=Susana |date=1997 |title=Psychological Testing |edition=7th |publisher=Prentice Hall |location=Upper Saddle River |isbn=978-0023030857 |url=https://books.google.ba/books/about/Psychological_Testing.html?id=lfFGAAAAMAAJ |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Reference == {{Refspisak}} {{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Anastasi, Anne}} [[Category:Rođeni 1908.]] [[Category:Umrli 2001.]] [[Category:Biografije, New York]] [[Category:Američki naučnici]] [[Category:Američki psiholozi]] [[Category:Dobitnici Nacionalne medalje za nauku]] [[Category:Predsjednici Američkog psihološkog udruženja]] [[Category:Američki akademci 20. stoljeća]] [[Category:Kvantitativni psiholozi]] [[Category:Dobitnici nagrade James McKeen Cattell Fellow]] [[Category:Psihometričari]] kjdvyei4wpr6qrwrt6fnt98efugjklq 3934656 3934655 2026-10-09T23:34:11Z Bosancica by MK 173186 Završen članak 3934656 wikitext text/x-wiki {{Infokutija naučnik | ime = Anne Anastasi | slika = AnneAnastasi1928.png | slika_širina = | naslov = Anne Anastasi 1928. | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1908|12|19}} | mjesto_rođenja = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], [[Sjedinjene Američke Države]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|2001|5|4|1908|12|19}} | mjesto_smrti = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], SAD | prebivalište = | državljanstvo = | narodnost = | etnicitet = | polje = {{Plainlist| * [[Psihometrija]] * [[Diferencijalna psihologija]] * [[Psihološko testiranje]] }} | radna_institucija = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] * [[Koledž "Queens"]] * [[Univerzitet Fordham]] }} | alma_mater = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] (BA, 1928) * [[Univerzitet Columbia]] (PhD, 1929) }} | doktorski_mentor = | doktorski_studenti = | akademski_savjetnici = [[Harry L. Hollingworth]] | uticao_na = | uticali_na_njega = [[Charles Spearman]] | poznat_po = {{Plainlist| * Doprinos razvoju [[psihometrija|psihometrije]] * Istraživanje individualnih i grupnih razlika * Udžbenik ''Psihološko testiranje'' }} | autor_kratica_bot = | autor_kratica_zoo = | nagrade = {{Plainlist| * [[Nacionalna medalja za nauku]] (1987) * Zlatna medalja Američke fondacije za psihologiju (1984) * APA-ina nagrada za životni doprinos psihologiji (1994) * Nagrada "James McKeen Cattell Fellow" (1992) }} | religija = | fusnote = Predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (1972) }} '''Anne Anastasi''' (19. decembar 1908 – 4. maj 2001) bila je američka [[Psihologija|psihologinja]] poznata po doprinosu razvoju [[psihometrija|psihometrije]] i [[diferencijalna psihologija|diferencijalne psihologije]]. U svom naučnom radu bavila se mjerenjem psiholoških osobina i sposobnosti, kao i utjecajem nasljednih i okolinskih faktora na individualne razlike. Njen udžbenik ''Psihološko testiranje'' postao je jedno od značajnih djela iz oblasti psihološkog testiranja.<ref name="APA_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.apa.org/about/governance/president/bio-anne-anastasi |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> Godine 1972. bila je predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (APA), a 1987. dodijeljena joj je američka [[Nacionalna medalja za nauku]] za doprinos razvoju diferencijalne psihologije kao naučne discipline.<ref name="APA_PastPresidents">{{cite web |title=Former APA Presidents |url=https://www.apa.org/about/governance/president/past-presidents.aspx |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="NSF_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.nsf.gov/honorary-awards/national-medal-science/recipients/anne-anastasi |website=National Science Foundation |publisher=National Science Foundation |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Biografija == [[Datoteka:Anne Anastasi Image.jpg|mini|desno|300px|Anne Anastasi u svoj kancelariji, 1987.]] === Obrazovanje i akademska karijera === Anne Anastasi rođena je 19. decembra 1908. u [[New York]]u. Otac joj je umro kada je imala godinu dana, pa su je odgajale majka Theresa Gaudiosi Anastasi i baka. Baka ju je podučavala kod kuće tokom ranog djetinjstva, a nakon toga pohađala je pripremnu školu Rhodes Preparatory School na [[Manhattan]]u. Sa 15 godina upisala je koledž "Barnard", gdje je 1928. diplomirala [[Psihologija|psihologiju]]. Doktorat iz psihologije stekla je 1930. na [[Univerzitet Columbia|Univerzitetu Columbia]].<ref name="LA_Times">{{cite news |last=Woo |first=Elaine |date=18. 5. 2001 |title=Anne Anastasi; Author Spoke of Cultural, Racial Fairness in Testing |url=https://www.latimes.com/archives/la-xpm-2001-may-18-me-65157-story.html |work=Los Angeles Times |publisher=Tribune Publishing |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Fordham_Anastasi">{{cite web |title=About Anne Anastasi |url=https://www.fordham.edu/academics/departments/psychology/graduate-program/phd-in-psychometrics-and-quantitative-psychology/about-anne-anastasi/ |website=Fordham University |publisher=Fordham University |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Profesionalnu karijeru započela je 1930. kao nastavnica na koledžu "Barnard", gdje je radila do 1939. Potom je prešla na koledž "Queens" Univerziteta grada New Yorka, na kojem je ostala do 1947. i bila na čelu Odsjeka za psihologiju. Iste godine zaposlila se na Univerzitetu Fordham, gdje je nastavila akademski i istraživački rad. Godine 1968. imenovana je za šeficu Odsjeka za psihologiju, a tu je dužnost obavljala do penzionisanja 1979. Nakon odlaska u penziju dobila je zvanje profesorice emerite.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="Goode">{{cite news |last=Goode |first=Erica |date=16. 5. 2001 |title=Anne Anastasi, the 'Test Guru' of Psychology, Is Dead at 92 |url=https://www.nytimes.com/2001/05/16/nyregion/anne-anastasi-the-test-guru-of-psychology-is-dead-at-92.html |work=The New York Times |publisher=The New York Times Company |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Porodični život === Godine 1933. udala se za Johna Portera Foleya mlađeg (1910–1994), industrijskog psihologa. Anastasi je umrla 4. maja 2001. u New Yorku, u 92. godini života.<ref name="Goode" /> == Diferencijalna psihologija == Godine 1937. Anne Anastasi objavila je knjigu ''Diferencijalna psihologija'', u kojoj je [[Diferencijalna psihologija|diferencijalnu psihologiju]] definisala kao naučno proučavanje razlika među grupama. Razmatrala je razlike povezane s dobi, obrazovanjem, porodičnim okruženjem, spolom, religijom, društvenom klasom, rasom i etničkom pripadnošću. U knjizi je pažnju posvetila i metodološkim problemima koji se javljaju pri proučavanju grupnih razlika.<ref name="DP">{{cite book |last1=Anastasi |first1=Anne |last2=Foley |first2=John P. |date=1949 |title=Differential Psychology: Individual and Group Differences in Behavior |edition=2nd |publisher=Macmillan |location=New York |url=https://archive.org/details/in.ernet.dli.2015.187455 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Takooshian">{{cite journal |last=Takooshian |first=Harold |date=2010 |title=Rediscovering differential psychology? |journal=American Psychologist |volume=65 |issue=1 |pages=57–58 |doi=10.1037/a0017494 |pmid=20063916 |url=https://psycnet.apa.org/record/2009-24989-012 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> U drugom izdanju knjige, objavljenom 1949. u koautorstvu s Johnom P. Foleyjem, Anastasi je kritički razmatrala tvrdnje o rasnoj nadmoći koje je zagovarala nacistička ideologija. Osporavajući dokaze ponuđene u prilog navodnoj arijevskoj nadmoći, navela je da su oni "u najboljem slučaju nepotpuni i jednostrani, a u najgorem izmišljeni i mitski".<ref name="DP" /> Anastasi je objavila tri izdanja knjige ''Diferencijalna psihologija'', 1937, 1949. i 1958. Tokom narednih decenija njen naučni rad sve se više usmjeravao na individualne razlike. Historijski kontekst nacističke rasne ideologije i problemi u proučavanju grupnih razlika doprinijeli su gubitku ugleda tog istraživačkog područja, dok se Anastasi više posvetila psihološkom testiranju i tumačenju individualnih rezultata.<ref name="Takooshian" /> == Psihološko testiranje == === Tumačenje rezultata psiholoških testova === Anne Anastasi nastojala je ukazati na ograničenja [[Psihološko testiranje|psiholoških testova]] i na važnost pravilnog tumačenja njihovih rezultata. U poglavlju "Šta mjere testovi inteligencije?", objavljenom 1983, kritikovala je pogrešna shvatanja o prirodi [[Inteligencija|inteligencije]] koja su se proširila tokom popularizacije testiranja u prvoj polovini 20. stoljeća. Posebno je upozoravala na tumačenja prema kojima rezultati testova inteligencije predstavljaju nepromjenjivu osobinu pojedinca i pouzdano predviđaju njegove buduće sposobnosti.<ref name="Anastasi1983">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |chapter=What Do Intelligence Tests Measure? |editor1-last=Anderson |editor1-first=Scarvia B. |editor2-last=Helmick |editor2-first=John S. |title=On Educational Testing: Intelligence, Performance Standards, Test Anxiety, and Latent Traits |publisher=Jossey-Bass |location=San Francisco |date=1983 |isbn=087589576X |oclc=10238214 |url=https://search.worldcat.org/title/on-educational-testing/oclc/10238214 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Prema Anastasi, testovi inteligencije pokazuju šta pojedinac u određenom trenutku zna i može učiniti, ali sami po sebi ne objašnjavaju uzroke razlika u postignutim rezultatima. Za njihovo razumijevanje potrebno je uzeti u obzir i druge podatke, uključujući prethodna iskustva i okolnosti u kojima se osoba razvijala. Rezultat testa zato ne treba posmatrati kao konačnu procjenu nečijih sposobnosti niti kao pouzdanu osnovu za zaključivanje o svim njegovim budućim mogućnostima.<ref name="Anastasi1983" /> Anastasi je također naglašavala da se sposobnosti procjenjuju u određenom kulturnom i društvenom kontekstu. Ono što test mjeri zavisi, između ostalog, od znanja i vještina koje određena sredina razvija i vrednuje. Zbog toga je smatrala da se pri izradi i primjeni testova mora voditi računa o njihovoj namjeni, sadržaju i ograničenjima te da se rezultati trebaju tumačiti u vezi s drugim relevantnim podacima o pojedincu.<ref name="Anastasi1983" /> === Metodološka načela === Anastasi je naglašavala da pravilna primjena psiholoških testova zahtijeva poznavanje njihovih metodoloških svojstava i ograničenja. U radu "Psihološko testiranje: Osnovni koncepti i česte zablude" iz 1985. razmatrala je norme, [[Pouzdanost (statistika)|pouzdanost]] i [[Valjanost (statistika)|valjanost]] kao osnovne pojmove za razumijevanje i procjenu psiholoških testova.<ref name="Anastasi1985">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |date=1985 |chapter=Psychological testing: Basic concepts and common misconceptions |editor1-last=Rogers |editor1-first=A. M. |editor2-last=Scheirer |editor2-first=C. J. |title=The G. Stanley Hall Lecture Series |volume=5 |pages=87–120 |publisher=American Psychological Association |doi=10.1037/10052-003 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/record/1985-97446-003 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Norme omogućavaju tumačenje rezultata pojedinca u odnosu na rezultate referentne populacije. Anastasi je isticala da one odražavaju postignuća određene populacije u konkretnom vremenu i prostoru, zbog čega se njihova primjerenost mora uzeti u obzir prilikom tumačenja rezultata.<ref name="Anastasi1985" /><ref name="AnastasiMeasurement">{{cite journal |last=Anastasi |first=Anne |date=Spring 1985 |title=Some Emerging Trends in Psychological Measurement: A Fifty-Year Perspective |journal=Applied Psychological Measurement |volume=9 |issue=2 |pages=121–138 |doi=10.1177/014662168500900203 |url-access=subscription |url=https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/014662168500900203 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> [[Pouzdanost (statistika)|Pouzdanost]] se odnosi na dosljednost rezultata mjerenja, dok [[Valjanost (statistika)|valjanost]] obuhvata dokaze i teorijska obrazloženja na osnovu kojih se procjenjuje opravdanost tumačenja rezultata i njihove primjene. Anastasi je upozoravala da se valjanost ne može svesti na mehaničku provjeru unaprijed određenog broja kategorija, nego da je treba razmatrati tokom razvoja testa i provjere njegove namjene.<ref name="Anastasi1985" /> Na rezultate testiranja mogu utjecati i uslovi njihove primjene, uključujući okruženje, uputstva, vremenska ograničenja i postupanje ispitivača. Zbog toga je važno dosljedno primjenjivati propisane postupke i uzeti u obzir okolnosti u kojima je rezultat ostvaren. Anastasi je također naglašavala potrebu da korisnici testova razumiju [[statistika|statističke]] pojmove, poput [[Standardni rezultat|standardnih rezultata]] i [[Standardna devijacija|standardne devijacije]], kako bi mogli pravilno tumačiti njihove vrijednosti.<ref name="Anastasi1985" /> === Testovi sposobnosti i testovi postignuća === Anastasi je ukazivala na teškoće koje nastaju zbog tradicionalnog razlikovanja [[Testovi sposobnosti|testova sposobnosti]] i [[Testovi postignuća|testova postignuća]]. U radu "Testovi sposobnosti i postignuća: Zagonetan slučaj neuništivog strašila" iz 1984. razmatrala je pogrešna shvatanja povezana s tim pojmovima i upozoravala da razlika između njih nije tako jednostavna kako se često predstavljala.<ref name="Anastasi1984">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |chapter=Aptitude and Achievement Tests: The Curious Case of the Indestructible Strawperson |editor-last=Plake |editor-first=Barbara S. |title=Social and Technical Issues in Testing: Implications for Test Construction and Usage |publisher=Lawrence Erlbaum Associates |location=Hillsdale |date=1984 |chapter-url=https://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1008&context=burostestingissues |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> [[Testovi postignuća]] prvenstveno se koriste za procjenu znanja i vještina koje je osoba stekla učenjem ili obukom u određenom području. [[Testovi sposobnosti]] namijenjeni su procjeni sposobnosti relevantnih za određenu aktivnost ili predviđanju budućeg uspjeha prema utvrđenim kriterijima. Međutim, Anastasi je naglašavala da se ove kategorije ne mogu strogo razdvojiti samo prema tome mjere li testovi ranije stečeno znanje ili buduće mogućnosti pojedinca.<ref name="Anastasi1984" /> Važnu razliku vidjela je i u širini iskustava na kojima se testovi zasnivaju. Testovi postignuća obično su povezani s užim i jasno određenim područjem učenja, dok se testovi sposobnosti mogu oslanjati na širi raspon znanja i iskustava. Kao primjer navodila je testove iz određenih školskih predmeta, nasuprot testovima inteligencije koji obuhvataju raznovrsnije sposobnosti i iskustva stečena u određenom kulturnom okruženju.<ref name="Anastasi1983" /><ref name="Anastasi1984" /> === Teorijska polazišta i kritike === Anastasi je naglašavala da se ljudske sposobnosti i psihološke osobine ne mogu posmatrati kao potpuno nepromjenjive kategorije, nezavisne od iskustva i okruženja. U radu "Neki novi trendovi u psihološkom mjerenju: Pedesetogodišnja perspektiva" iz 1985. ukazala je na utjecaj kulturnog konteksta i društvenih promjena na razvoj i ispoljavanje sposobnosti. Istakla je i da norme testova odražavaju rezultate određene populacije u konkretnom vremenu i prostoru, što je važno za tumačenje rezultata i odabir odgovarajućih mjernih postupaka.<ref name="AnastasiMeasurement" /> U recenziji knjige ''Psihološko testiranje'', objavljenoj 1955, psiholog [[J. P. Guilford]] kritikovao je način na koji su u knjizi razmatrani rezultati psiholoških testova. Njegov osvrt otvorio je pitanje da li se rezultati mogu tumačiti isključivo kroz individualne razlike ili testovi mogu odražavati i druge vrste varijacija.<ref name="Guilford1955">{{cite journal |last=Guilford |first=J. P. |date=1955 |title=Review of Psychological testing |journal=Psychological Bulletin |volume=52 |issue=1 |pages=97–98 |doi=10.1037/h0038314 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/record/2005-10139-011 |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> U kasnijim izdanjima knjige ''Psihološko testiranje'', koje je Anastasi pripremala sa Susanaom Urbinom, razmatran je značaj kombinovanja podataka iz više testova pri procjeni složenih osobina i kriterija. Takav pristup omogućava da se procjena zasniva na više relevantnih pokazatelja, umjesto na jednom rezultatu, uz uslov da su odabrani testovi primjereni svrsi procjene.<ref name="AnastasiUrbina">{{cite book |last1=Anastasi |first1=Anne |last2=Urbina |first2=Susana |date=1997 |title=Psychological Testing |edition=7th |publisher=Prentice Hall |location=Upper Saddle River |isbn=978-0023030857 |url=https://books.google.ba/books/about/Psychological_Testing.html?id=lfFGAAAAMAAJ |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Knjige i naučni rad == Anne Anastasi objavila je više knjiga i veliki broj naučnih radova iz [[Psihometrija|psihometrije]], [[Diferencijalna psihologija|diferencijalne psihologije]] i [[Psihološko testiranje|psihološkog testiranja]]. Među njenim najznačajnijim knjigama je ''Diferencijalna psihologija'', objavljena 1937. Knjiga je kasnije doživjela nova izdanja, uključujući treće izdanje iz 1958. i četvrto iz 1981.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="FordhamPub">{{cite web |title=List of Publications of Anne Anastasi |url=https://www.fordham.edu/media/home/departments-centers-and-offices/psychology/pdfs/Anastasi_List_of_Publications_11.4.2023.pdf |website=Fordham University |publisher=Fordham University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> Njeno djelo ''Psihološko testiranje'', prvi put objavljeno 1954, postalo je jedno od najutjecajnijih udžbeničkih djela o psihološkom testiranju. U njemu je obrađivala teorijske i metodološke osnove testiranja, konstrukciju testova te tumačenje i primjenu njihovih rezultata. Sedmo izdanje, objavljeno 1997, pripremila je u koautorstvu sa [[Susana Urbina|Susanaom Urbinom]].<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="FordhamPub" /> Među ostalim njenim knjigama su ''Područja primijenjene psihologije'' (1964), ''Individualne razlike'' (1965) i ''Doprinosi diferencijalnoj psihologiji: Izabrani radovi'' (1982). Objavljivala je i naučne radove o nasljeđu i okolini, kulturnim utjecajima na psihološko mjerenje, razvoju sposobnosti i metodološkim pitanjima testiranja.<ref name="FordhamPub" /> == Nagrade i priznanja == Za svoj naučni rad Anastasi je dobila niz značajnih priznanja. [[Američko psihološko udruženje]] dodijelilo joj je Nagradu za istaknuti naučni doprinos primjeni psihologije 1981. i nagradu za karijerna dostignuća u obrazovnoj psihologiji 1984. Iste godine dobila je Zlatnu medalju Američke fondacije za psihologiju za životno dostignuće i nagradu Američkog udruženja za istraživanje obrazovanja za istaknuti doprinos istraživanju u obrazovanju.<ref name="APA_Anastasi" /><ref name="APAEducation">{{cite web |title=Career Achievement Award for Distinguished Psychological Contributions to Education |url=https://www.apa.org/about/awards/div-15-thorndike?tab=4 |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> Godine 1987. predsjednik Sjedinjenih Američkih Država [[Ronald Reagan]] uručio joj je [[Nacionalna medalja za nauku|Nacionalnu medalju za nauku]] za doprinos razvoju diferencijalne psihologije kao naučne discipline. Godine 1992. dobila je nagradu "James McKeen Cattell Fellow" za životni doprinos primijenjenim psihološkim istraživanjima, a 1994. [[Američko psihološko udruženje]] dodijelilo joj je nagradu za životni doprinos psihologiji.<ref name="NSF_Anastasi" /><ref name="Cattell">{{cite web |title=James McKeen Cattell Fellows |url=https://www.psychologicalscience.org/members/awards-and-honors/cattell-award/past-award-winners |website=Association for Psychological Science |publisher=Association for Psychological Science |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="APALifetime">{{cite web |title=Award for Outstanding Lifetime Contributions to Psychology |url=https://www.apa.org/about/governance/president/outstanding |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Naslijeđe == Naučni doprinos Anne Anastasi ostavio je trajan trag u psihometriji i psihološkom testiranju. Njena knjiga ''Psihološko testiranje'', prvi put objavljena 1954, postala je jedno od značajnih djela u ovoj oblasti, a njeni radovi o diferencijalnoj psihologiji i mjerenju psiholoških osobina nastavili su se koristiti u obrazovanju i istraživanju.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="NSF_Anastasi" /> Univerzitet Fordham, na kojem je radila više od tri decenije, osnovao je profesuru Anne Anastasi za psihometriju i kvantitativnu psihologiju te stipendijski fond za studente psihologije, finansirane iz ostavštine koju je namijenila univerzitetu. Od 2008. na univerzitetu se održava i godišnje predavanje Anne Anastasi, posvećeno temama iz psihologije i psihometrije.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="Howe_2007">{{cite news |last=Howe |first=Bob |date=29. 10. 2007 |title=Anne Anastasi Chair, Scholarships Endowed with $3.8 Million Gift to Fordham |url=https://now.fordham.edu/university-news/anne-anastasi-chair-scholarships-endowed-with-3-8-million-gift-to-fordham/ |work=Fordham News |publisher=Fordham University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Fordham_AnastasiLecture">{{cite web |title=Anastasi Lecture Series |url=https://www.fordham.edu/academics/departments/psychology/events/anastasi-lecture-series/ |website=Fordham University |publisher=Fordham University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> [[Američko psihološko udruženje]] ustanovilo je nagrade koje nose njeno ime, uključujući nagradu Anne Anastasi za doktorsku disertaciju i nagradu za doprinos istraživača na početku karijere. Nagrade se dodjeljuju u okviru Odjela za kvantitativne i kvalitativne metode i odražavaju njen značaj za razvoj istraživačkih metoda i psihološkog mjerenja.<ref name="APAAwards">{{cite journal |date=2016 |title=2016 Division award winners |journal=Monitor on Psychology |volume=47 |issue=8 |url=https://www.apa.org/monitor/2016/09/division-awards |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Također pogledajte == * [[Diferencijalna psihologija]] * [[Inteligencija]] * [[Psihološko testiranje]] * [[Psihometrija]] == Reference == {{Refspisak}} == Vanjski linkovi == * {{Commons category-inline|Anne Anastasi}} * [https://feministvoices.com/profiles/anne-anastasi Anne Anastasi na stranici Psychology's Feminist Voices] {{en simbol}} * [https://collections.uakron.edu/digital/collection/p15960coll10/id/616/rec/1 Vodič za pronalaženje dokumentacije Anne Anastasi, Centar za historiju psihologije "Cummings"] {{en simbol}} * [https://www.fordham.edu/media/home/departments-centers-and-offices/psychology/pdfs/Anastasi_List_of_Publications_11.4.2023.pdf Popis publikacija Anne Anastasi] (Fordham University) {{en simbol}} {{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Anastasi, Anne}} [[Category:Rođeni 1908.]] [[Category:Umrli 2001.]] [[Category:Biografije, New York]] [[Category:Američki naučnici]] [[Category:Američki psiholozi]] [[Category:Dobitnici Nacionalne medalje za nauku]] [[Category:Predsjednici Američkog psihološkog udruženja]] [[Category:Američki akademci 20. stoljeća]] [[Category:Kvantitativni psiholozi]] [[Category:Dobitnici nagrade James McKeen Cattell Fellow]] [[Category:Psihometričari]] 1wt68pxszf7im5h8v4ba300idblypla 3934657 3934656 2026-10-09T23:37:23Z Bosancica by MK 173186 3934657 wikitext text/x-wiki {{Infokutija naučnik | ime = Anne Anastasi | slika = AnneAnastasi1928.png | slika_širina = | naslov = Anne Anastasi 1928. | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1908|12|19}} | mjesto_rođenja = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], [[Sjedinjene Američke Države]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|2001|5|4|1908|12|19}} | mjesto_smrti = [[New York City]], [[New York (savezna država)|New York]], SAD | prebivalište = | državljanstvo = | narodnost = | etnicitet = | polje = {{Plainlist| * [[Psihometrija]] * [[Diferencijalna psihologija]] * [[Psihološko testiranje]] }} | radna_institucija = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] * [[Koledž "Queens"]] * [[Univerzitet Fordham]] }} | alma_mater = {{Plainlist| * [[Koledž "Barnard"]] (BA, 1928) * [[Univerzitet Columbia]] (PhD, 1929) }} | doktorski_mentor = | doktorski_studenti = | akademski_savjetnici = [[Harry L. Hollingworth]] | uticao_na = | uticali_na_njega = [[Charles Spearman]] | poznat_po = {{Plainlist| * Doprinos razvoju [[psihometrija|psihometrije]] * Istraživanje individualnih i grupnih razlika * Udžbenik ''Psihološko testiranje'' }} | autor_kratica_bot = | autor_kratica_zoo = | nagrade = {{Plainlist| * [[Nacionalna medalja za nauku]] (1987) * Zlatna medalja Američke fondacije za psihologiju (1984) * APA-ina nagrada za životni doprinos psihologiji (1994) * Nagrada "James McKeen Cattell Fellow" (1992) }} | religija = | fusnote = Predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (1972) }} '''Anne Anastasi''' (19. decembar 1908 – 4. maj 2001) bila je američka [[Psihologija|psihologinja]] poznata po doprinosu razvoju [[psihometrija|psihometrije]] i [[diferencijalna psihologija|diferencijalne psihologije]]. U svom naučnom radu bavila se mjerenjem psiholoških osobina i sposobnosti, kao i utjecajem nasljednih i okolinskih faktora na individualne razlike. Njen udžbenik ''Psihološko testiranje'' postao je jedno od značajnih djela iz oblasti psihološkog testiranja.<ref name="APA_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.apa.org/about/governance/president/bio-anne-anastasi |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> Godine 1972. bila je predsjednica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] (APA), a 1987. dodijeljena joj je američka [[Nacionalna medalja za nauku]] za doprinos razvoju diferencijalne psihologije kao naučne discipline.<ref name="APA_PastPresidents">{{cite web |title=Former APA Presidents |url=https://www.apa.org/about/governance/president/past-presidents.aspx |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="NSF_Anastasi">{{cite web |title=Anne Anastasi |url=https://www.nsf.gov/honorary-awards/national-medal-science/recipients/anne-anastasi |website=National Science Foundation |publisher=National Science Foundation |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Biografija == [[Datoteka:Anne Anastasi Image.jpg|mini|desno|300px|Anne Anastasi u svoj kancelariji, 1987.]] === Obrazovanje i akademska karijera === Anne Anastasi rođena je 19. decembra 1908. u [[New York]]u. Otac joj je umro kada je imala godinu dana, pa su je odgajale majka Theresa Gaudiosi Anastasi i baka. Baka ju je podučavala kod kuće tokom ranog djetinjstva, a nakon toga pohađala je pripremnu školu Rhodes Preparatory School na [[Manhattan]]u. Sa 15 godina upisala je koledž "Barnard", gdje je 1928. diplomirala [[Psihologija|psihologiju]]. Doktorat iz psihologije stekla je 1930. na [[Univerzitet Columbia|Univerzitetu Columbia]].<ref name="LA_Times">{{cite news |last=Woo |first=Elaine |date=18. 5. 2001 |title=Anne Anastasi; Author Spoke of Cultural, Racial Fairness in Testing |url=https://www.latimes.com/archives/la-xpm-2001-may-18-me-65157-story.html |work=Los Angeles Times |publisher=Tribune Publishing |access-date=8. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Fordham_Anastasi">{{cite web |title=About Anne Anastasi |url=https://www.fordham.edu/academics/departments/psychology/graduate-program/phd-in-psychometrics-and-quantitative-psychology/about-anne-anastasi/ |website=Fordham University |publisher=Fordham University |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Profesionalnu karijeru započela je 1930. kao nastavnica na koledžu "Barnard", gdje je radila do 1939. Potom je prešla na koledž "Queens" Univerziteta grada New Yorka, na kojem je ostala do 1947. i bila na čelu Odsjeka za psihologiju. Iste godine zaposlila se na Univerzitetu Fordham, gdje je nastavila akademski i istraživački rad. Godine 1968. imenovana je za šeficu Odsjeka za psihologiju, a tu je dužnost obavljala do penzionisanja 1979. Nakon odlaska u penziju dobila je zvanje profesorice emerite.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="Goode">{{cite news |last=Goode |first=Erica |date=16. 5. 2001 |title=Anne Anastasi, the 'Test Guru' of Psychology, Is Dead at 92 |url=https://www.nytimes.com/2001/05/16/nyregion/anne-anastasi-the-test-guru-of-psychology-is-dead-at-92.html |work=The New York Times |publisher=The New York Times Company |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Porodični život === Godine 1933. udala se za Johna Portera Foleya mlađeg (1910–1994), industrijskog psihologa. Anastasi je umrla 4. maja 2001. u New Yorku, u 92. godini života.<ref name="Goode" /> == Diferencijalna psihologija == Godine 1937. Anne Anastasi objavila je knjigu ''Diferencijalna psihologija'', u kojoj je [[Diferencijalna psihologija|diferencijalnu psihologiju]] definisala kao naučno proučavanje razlika među grupama. Razmatrala je razlike povezane s dobi, obrazovanjem, porodičnim okruženjem, spolom, religijom, društvenom klasom, rasom i etničkom pripadnošću. U knjizi je pažnju posvetila i metodološkim problemima koji se javljaju pri proučavanju grupnih razlika.<ref name="DP">{{cite book |last1=Anastasi |first1=Anne |last2=Foley |first2=John P. |date=1949 |title=Differential Psychology: Individual and Group Differences in Behavior |edition=2nd |publisher=Macmillan |location=New York |url=https://archive.org/details/in.ernet.dli.2015.187455 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Takooshian">{{cite journal |last=Takooshian |first=Harold |date=2010 |title=Rediscovering differential psychology? |journal=American Psychologist |volume=65 |issue=1 |pages=57–58 |doi=10.1037/a0017494 |pmid=20063916 |url=https://psycnet.apa.org/record/2009-24989-012 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> U drugom izdanju knjige, objavljenom 1949. u koautorstvu s Johnom P. Foleyjem, Anastasi je kritički razmatrala tvrdnje o rasnoj nadmoći koje je zagovarala nacistička ideologija. Osporavajući dokaze ponuđene u prilog navodnoj arijevskoj nadmoći, navela je da su oni "u najboljem slučaju nepotpuni i jednostrani, a u najgorem izmišljeni i mitski".<ref name="DP" /> Anastasi je objavila tri izdanja knjige ''Diferencijalna psihologija'', 1937, 1949. i 1958. Tokom narednih decenija njen naučni rad sve se više usmjeravao na individualne razlike. Historijski kontekst nacističke rasne ideologije i problemi u proučavanju grupnih razlika doprinijeli su gubitku ugleda tog istraživačkog područja, dok se Anastasi više posvetila psihološkom testiranju i tumačenju individualnih rezultata.<ref name="Takooshian" /> == Psihološko testiranje == === Tumačenje rezultata psiholoških testova === Anne Anastasi nastojala je ukazati na ograničenja [[Psihološko testiranje|psiholoških testova]] i na važnost pravilnog tumačenja njihovih rezultata. U poglavlju "Šta mjere testovi inteligencije?", objavljenom 1983, kritikovala je pogrešna shvatanja o prirodi [[Inteligencija|inteligencije]] koja su se proširila tokom popularizacije testiranja u prvoj polovini 20. stoljeća. Posebno je upozoravala na tumačenja prema kojima rezultati testova inteligencije predstavljaju nepromjenjivu osobinu pojedinca i pouzdano predviđaju njegove buduće sposobnosti.<ref name="Anastasi1983">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |chapter=What Do Intelligence Tests Measure? |editor1-last=Anderson |editor1-first=Scarvia B. |editor2-last=Helmick |editor2-first=John S. |title=On Educational Testing: Intelligence, Performance Standards, Test Anxiety, and Latent Traits |publisher=Jossey-Bass |location=San Francisco |date=1983 |isbn=087589576X |oclc=10238214 |url=https://search.worldcat.org/title/on-educational-testing/oclc/10238214 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Prema Anastasi, testovi inteligencije pokazuju šta pojedinac u određenom trenutku zna i može učiniti, ali sami po sebi ne objašnjavaju uzroke razlika u postignutim rezultatima. Za njihovo razumijevanje potrebno je uzeti u obzir i druge podatke, uključujući prethodna iskustva i okolnosti u kojima se osoba razvijala. Rezultat testa zato ne treba posmatrati kao konačnu procjenu nečijih sposobnosti niti kao pouzdanu osnovu za zaključivanje o svim njegovim budućim mogućnostima.<ref name="Anastasi1983" /> Anastasi je također naglašavala da se sposobnosti procjenjuju u određenom kulturnom i društvenom kontekstu. Ono što test mjeri zavisi, između ostalog, od znanja i vještina koje određena sredina razvija i vrednuje. Zbog toga je smatrala da se pri izradi i primjeni testova mora voditi računa o njihovoj namjeni, sadržaju i ograničenjima te da se rezultati trebaju tumačiti u vezi s drugim relevantnim podacima o pojedincu.<ref name="Anastasi1983" /> === Metodološka načela === Anastasi je naglašavala da pravilna primjena psiholoških testova zahtijeva poznavanje njihovih metodoloških svojstava i ograničenja. U radu "Psihološko testiranje: Osnovni koncepti i česte zablude" iz 1985. razmatrala je norme, [[Pouzdanost (statistika)|pouzdanost]] i [[Valjanost (statistika)|valjanost]] kao osnovne pojmove za razumijevanje i procjenu psiholoških testova.<ref name="Anastasi1985">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |date=1985 |chapter=Psychological testing: Basic concepts and common misconceptions |editor1-last=Rogers |editor1-first=A. M. |editor2-last=Scheirer |editor2-first=C. J. |title=The G. Stanley Hall Lecture Series |volume=5 |pages=87–120 |publisher=American Psychological Association |doi=10.1037/10052-003 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/record/1985-97446-003 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> Norme omogućavaju tumačenje rezultata pojedinca u odnosu na rezultate referentne populacije. Anastasi je isticala da one odražavaju postignuća određene populacije u konkretnom vremenu i prostoru, zbog čega se njihova primjerenost mora uzeti u obzir prilikom tumačenja rezultata.<ref name="Anastasi1985" /><ref name="AnastasiMeasurement">{{cite journal |last=Anastasi |first=Anne |date=Spring 1985 |title=Some Emerging Trends in Psychological Measurement: A Fifty-Year Perspective |journal=Applied Psychological Measurement |volume=9 |issue=2 |pages=121–138 |doi=10.1177/014662168500900203 |url-access=subscription |url=https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/014662168500900203 |access-date=9. 10. 2026 |language=en}}</ref> [[Pouzdanost (statistika)|Pouzdanost]] se odnosi na dosljednost rezultata mjerenja, dok [[Valjanost (statistika)|valjanost]] obuhvata dokaze i teorijska obrazloženja na osnovu kojih se procjenjuje opravdanost tumačenja rezultata i njihove primjene. Anastasi je upozoravala da se valjanost ne može svesti na mehaničku provjeru unaprijed određenog broja kategorija, nego da je treba razmatrati tokom razvoja testa i provjere njegove namjene.<ref name="Anastasi1985" /> Na rezultate testiranja mogu utjecati i uslovi njihove primjene, uključujući okruženje, uputstva, vremenska ograničenja i postupanje ispitivača. Zbog toga je važno dosljedno primjenjivati propisane postupke i uzeti u obzir okolnosti u kojima je rezultat ostvaren. Anastasi je također naglašavala potrebu da korisnici testova razumiju [[statistika|statističke]] pojmove, poput [[Standardni rezultat|standardnih rezultata]] i [[Standardna devijacija|standardne devijacije]], kako bi mogli pravilno tumačiti njihove vrijednosti.<ref name="Anastasi1985" /> === Testovi sposobnosti i testovi postignuća === Anastasi je ukazivala na teškoće koje nastaju zbog tradicionalnog razlikovanja [[Testovi sposobnosti|testova sposobnosti]] i [[Testovi postignuća|testova postignuća]]. U radu "Testovi sposobnosti i postignuća: Zagonetan slučaj neuništivog strašila" iz 1984. razmatrala je pogrešna shvatanja povezana s tim pojmovima i upozoravala da razlika između njih nije tako jednostavna kako se često predstavljala.<ref name="Anastasi1984">{{cite book |last=Anastasi |first=Anne |chapter=Aptitude and Achievement Tests: The Curious Case of the Indestructible Strawperson |editor-last=Plake |editor-first=Barbara S. |title=Social and Technical Issues in Testing: Implications for Test Construction and Usage |publisher=Lawrence Erlbaum Associates |location=Hillsdale |date=1984 |chapter-url=https://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1008&context=burostestingissues |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> [[Testovi postignuća]] prvenstveno se koriste za procjenu znanja i vještina koje je osoba stekla učenjem ili obukom u određenom području. [[Testovi sposobnosti]] namijenjeni su procjeni sposobnosti relevantnih za određenu aktivnost ili predviđanju budućeg uspjeha prema utvrđenim kriterijima. Međutim, Anastasi je naglašavala da se ove kategorije ne mogu strogo razdvojiti samo prema tome mjere li testovi ranije stečeno znanje ili buduće mogućnosti pojedinca.<ref name="Anastasi1984" /> Važnu razliku vidjela je i u širini iskustava na kojima se testovi zasnivaju. Testovi postignuća obično su povezani s užim i jasno određenim područjem učenja, dok se testovi sposobnosti mogu oslanjati na širi raspon znanja i iskustava. Kao primjer navodila je testove iz određenih školskih predmeta, nasuprot testovima inteligencije koji obuhvataju raznovrsnije sposobnosti i iskustva stečena u određenom kulturnom okruženju.<ref name="Anastasi1983" /><ref name="Anastasi1984" /> === Teorijska polazišta i kritike === Anastasi je naglašavala da se ljudske sposobnosti i psihološke osobine ne mogu posmatrati kao potpuno nepromjenjive kategorije, nezavisne od iskustva i okruženja. U radu "Neki novi trendovi u psihološkom mjerenju: Pedesetogodišnja perspektiva" iz 1985. ukazala je na utjecaj kulturnog konteksta i društvenih promjena na razvoj i ispoljavanje sposobnosti. Istakla je i da norme testova odražavaju rezultate određene populacije u konkretnom vremenu i prostoru, što je važno za tumačenje rezultata i odabir odgovarajućih mjernih postupaka.<ref name="AnastasiMeasurement" /> U recenziji knjige ''Psihološko testiranje'', objavljenoj 1955, psiholog [[J. P. Guilford]] kritikovao je način na koji su u knjizi razmatrani rezultati psiholoških testova. Njegov osvrt otvorio je pitanje da li se rezultati mogu tumačiti isključivo kroz individualne razlike ili testovi mogu odražavati i druge vrste varijacija.<ref name="Guilford1955">{{cite journal |last=Guilford |first=J. P. |date=1955 |title=Review of Psychological testing |journal=Psychological Bulletin |volume=52 |issue=1 |pages=97–98 |doi=10.1037/h0038314 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/record/2005-10139-011 |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> U kasnijim izdanjima knjige ''Psihološko testiranje'', koje je Anastasi pripremala sa Susanaom Urbinom, razmatran je značaj kombinovanja podataka iz više testova pri procjeni složenih osobina i kriterija. Takav pristup omogućava da se procjena zasniva na više relevantnih pokazatelja, umjesto na jednom rezultatu, uz uslov da su odabrani testovi primjereni svrsi procjene.<ref name="AnastasiUrbina">{{cite book |last1=Anastasi |first1=Anne |last2=Urbina |first2=Susana |date=1997 |title=Psychological Testing |edition=7th |publisher=Prentice Hall |location=Upper Saddle River |isbn=978-0023030857 |url=https://books.google.ba/books/about/Psychological_Testing.html?id=lfFGAAAAMAAJ |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Knjige i naučni rad == Anne Anastasi objavila je više knjiga i veliki broj naučnih radova iz [[Psihometrija|psihometrije]], [[Diferencijalna psihologija|diferencijalne psihologije]] i [[Psihološko testiranje|psihološkog testiranja]]. Među njenim najznačajnijim knjigama je ''Diferencijalna psihologija'', objavljena 1937. Knjiga je kasnije doživjela nova izdanja, uključujući treće izdanje iz 1958. i četvrto iz 1981.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="FordhamPub">{{cite web |title=List of Publications of Anne Anastasi |url=https://www.fordham.edu/media/home/departments-centers-and-offices/psychology/pdfs/Anastasi_List_of_Publications_11.4.2023.pdf |website=Fordham University |publisher=Fordham University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> Njeno djelo ''Psihološko testiranje'', prvi put objavljeno 1954, postalo je jedno od najutjecajnijih udžbeničkih djela o psihološkom testiranju. U njemu je obrađivala teorijske i metodološke osnove testiranja, konstrukciju testova te tumačenje i primjenu njihovih rezultata. Sedmo izdanje, objavljeno 1997, pripremila je u koautorstvu sa [[Susana Urbina|Susanaom Urbinom]].<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="FordhamPub" /> Među ostalim njenim knjigama su ''Područja primijenjene psihologije'' (1964), ''Individualne razlike'' (1965) i ''Doprinosi diferencijalnoj psihologiji: Izabrani radovi'' (1982). Objavljivala je i naučne radove o nasljeđu i okolini, kulturnim utjecajima na psihološko mjerenje, razvoju sposobnosti i metodološkim pitanjima testiranja.<ref name="FordhamPub" /> == Nagrade i priznanja == Za svoj naučni rad Anastasi je dobila niz značajnih priznanja. [[Američko psihološko udruženje]] dodijelilo joj je Nagradu za istaknuti naučni doprinos primjeni psihologije 1981. i nagradu za karijerna dostignuća u obrazovnoj psihologiji 1984. Iste godine dobila je Zlatnu medalju Američke fondacije za psihologiju za životno dostignuće i nagradu Američkog udruženja za istraživanje obrazovanja za istaknuti doprinos istraživanju u obrazovanju.<ref name="APA_Anastasi" /><ref name="APAEducation">{{cite web |title=Career Achievement Award for Distinguished Psychological Contributions to Education |url=https://www.apa.org/about/awards/div-15-thorndike?tab=4 |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> Godine 1987. predsjednik Sjedinjenih Američkih Država [[Ronald Reagan]] uručio joj je [[Nacionalna medalja za nauku|Nacionalnu medalju za nauku]] za doprinos razvoju diferencijalne psihologije kao naučne discipline. Godine 1992. dobila je nagradu "James McKeen Cattell Fellow" za životni doprinos primijenjenim psihološkim istraživanjima, a 1994. [[Američko psihološko udruženje]] dodijelilo joj je nagradu za životni doprinos psihologiji.<ref name="NSF_Anastasi" /><ref name="Cattell">{{cite web |title=James McKeen Cattell Fellows |url=https://www.psychologicalscience.org/members/awards-and-honors/cattell-award/past-award-winners |website=Association for Psychological Science |publisher=Association for Psychological Science |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="APALifetime">{{cite web |title=Award for Outstanding Lifetime Contributions to Psychology |url=https://www.apa.org/about/governance/president/outstanding |website=American Psychological Association |publisher=American Psychological Association |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Naslijeđe == Naučni doprinos Anne Anastasi ostavio je trajan trag u psihometriji i psihološkom testiranju. Njena knjiga ''Psihološko testiranje'', prvi put objavljena 1954, postala je jedno od značajnih djela u ovoj oblasti, a njeni radovi o diferencijalnoj psihologiji i mjerenju psiholoških osobina nastavili su se koristiti u obrazovanju i istraživanju.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="NSF_Anastasi" /> Univerzitet Fordham, na kojem je radila više od tri decenije, osnovao je profesuru Anne Anastasi za psihometriju i kvantitativnu psihologiju te stipendijski fond za studente psihologije, finansirane iz ostavštine koju je namijenila univerzitetu. Od 2008. na univerzitetu se održava i godišnje predavanje Anne Anastasi, posvećeno temama iz psihologije i psihometrije.<ref name="Fordham_Anastasi" /><ref name="Howe_2007">{{cite news |last=Howe |first=Bob |date=29. 10. 2007 |title=Anne Anastasi Chair, Scholarships Endowed with $3.8 Million Gift to Fordham |url=https://now.fordham.edu/university-news/anne-anastasi-chair-scholarships-endowed-with-3-8-million-gift-to-fordham/ |work=Fordham News |publisher=Fordham University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="Fordham_AnastasiLecture">{{cite web |title=Anastasi Lecture Series |url=https://www.fordham.edu/academics/departments/psychology/events/anastasi-lecture-series/ |website=Fordham University |publisher=Fordham University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> [[Američko psihološko udruženje]] ustanovilo je nagrade koje nose njeno ime, uključujući nagradu Anne Anastasi za doktorsku disertaciju i nagradu za doprinos istraživača na početku karijere. Nagrade se dodjeljuju u okviru Odjela za kvantitativne i kvalitativne metode i odražavaju njen značaj za razvoj istraživačkih metoda i psihološkog mjerenja.<ref name="APAAwards">{{cite journal |date=2016 |title=2016 Division award winners |journal=Monitor on Psychology |volume=47 |issue=8 |url=https://www.apa.org/monitor/2016/09/division-awards |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Također pogledajte == * [[Diferencijalna psihologija]] * [[Inteligencija]] * [[Psihološko testiranje]] * [[Psihometrija]] == Reference == {{Refspisak}} == Vanjski linkovi == * {{Commons category-inline|Anne Anastasi}} * [https://feministvoices.com/profiles/anne-anastasi Anne Anastasi na stranici Psychology's Feminist Voices] {{en simbol}} * [https://collections.uakron.edu/digital/collection/p15960coll10/id/616/rec/1 Vodič za pronalaženje dokumentacije Anne Anastasi, Centar za historiju psihologije "Cummings"] {{en simbol}} * [https://www.fordham.edu/media/home/departments-centers-and-offices/psychology/pdfs/Anastasi_List_of_Publications_11.4.2023.pdf Popis publikacija Anne Anastasi] (Fordham University) {{en simbol}} {{Predsjednici APA-e}} {{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Anastasi, Anne}} [[Category:Rođeni 1908.]] [[Category:Umrli 2001.]] [[Category:Biografije, New York]] [[Category:Američki naučnici]] [[Category:Američki psiholozi]] [[Category:Dobitnici Nacionalne medalje za nauku]] [[Category:Predsjednici Američkog psihološkog udruženja]] [[Category:Američki akademci 20. stoljeća]] [[Category:Kvantitativni psiholozi]] [[Category:Dobitnici nagrade James McKeen Cattell Fellow]] [[Category:Psihometričari]] tm41cerbs97dznuo22n1za4hwo21n3n 1 538580 3934630 2026-10-09T20:07:47Z Bosancica by MK 173186 https://fountain.toolforge.org/editathons/wikipedijin-americki-mjesec-bs-2026 3934630 wikitext text/x-wiki {{Američki mjesec}} 7s8a1bsqm3l9a2qhiiiyb2dpglg3wu8 0 538581 3934651 2026-10-09T22:14:26Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[Juan garaizabal]] na [[Juan Garaizabal]] 3934651 wikitext text/x-wiki #PREUSMJERI [[Juan Garaizabal]] 8h5q29ufse61r6q62ggwgw34091fc52 0 538582 3934653 2026-10-09T22:15:30Z Palapa 383 Palapa premjestio je stranicu [[Džon Vitkroft]] na [[John Wheatcroft]] 3934653 wikitext text/x-wiki #PREUSMJERI [[John Wheatcroft]] 1791bvu75mkir9g1b5pu6qmeji4colw 0 538583 3934664 2026-10-10T00:48:56Z Bosancica by MK 173186 Novi članak 3934664 wikitext text/x-wiki {{Infokutija naučnik | ime = Edwina Eunice Abbott | slika = Edwina abbott.jpg | slika_širina = | naslov = Portret Edwine Eunice Abbott | datum_rođenja = 1887. | mjesto_rođenja = | datum_smrti = 1949. | mjesto_smrti = | prebivalište = [[Wichita (Kansas)|Wichita]], [[Kansas]] | državljanstvo = Sjedinjene Američke Države | narodnost = Amerikanka | etnicitet = | polje = {{Plainlist| * [[Eksperimentalna psihologija]] * [[Razvojna psihologija]] * [[Klinička psihologija]] }} | radna_institucija = {{Plainlist| * [[Univerzitet Illinois]] * Centar za savjetovanje djece u Wichiti }} | alma_mater = {{Plainlist| * [[Univerzitet Illinois]] (MA, 1909) * [[Univerzitet Chicago]] (PhD, 1914) }} | doktorski_mentor = | doktorski_studenti = | akademski_savjetnici = | uticao_na = | uticali_na_njega = | poznat_po = {{Plainlist| * Ranim eksperimentalnim istraživanjima pamćenja * Proučavanju [[efekt testiranja|efekta testiranja]] * Kliničkom radu s djecom i razvoju dječije zaštite }} | autor_kratica_bot = | autor_kratica_zoo = | nagrade = | religija = | fusnote = }} '''Edwina Eunice Abbott''' (1887–1949), poznata i kao Edwina Abbott Cowan, je bila [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] koja se bavila [[Eksperimentalna psihologija|eksperimentalnom]], [[Razvojna psihologija|razvojnom]] i [[Klinička psihologija|kliničkom psihologijom]]. Njena istraživanja pamćenja i procesa [[Učenje|učenja]], objavljena početkom 20. stoljeća, obuhvatala su i pojavu danas poznatu kao [[efekt testiranja]], prema kojoj aktivno prisjećanje naučenih informacija može poboljšati njihovo kasnije pamćenje. Kasnije je u Wichiti, u [[Kansas|saveznoj državi Kansas]], osnovala i vodila laboratorij za istraživanje dječijeg razvoja i kliničkih problema te radila s djecom kojoj su bili potrebni psihološka procjena i tretman.<ref name="MacLeod">{{cite journal |last=MacLeod |first=Colin M. |date=2023 |title=Edwina Eunice Abbott (Cowan): Pioneer Psychologist |journal=The American Journal of Psychology |volume=136 |issue=3 |pages=315–326 |doi=10.5406/19398298.136.3.07 |url=https://scholarlypublishingcollective.org/uip/ajp/article-abstract/136/3/315/383379/Edwina-Eunice-Abbott-Cowan-Pioneer-Psychologist |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Biografija == === Obrazovanje === Abbott je studirala na [[Univerzitet Illinois|Univerzitetu Illinois]], gdje se bavila eksperimentalnim proučavanjem pamćenja. Tokom 1907. i 1908. provela je istraživanje o pamćenju u [[pravopis]]u, a rezultate je obradila u radu "O analizi memorijske svijesti u pravopisu", objavljenom 1909. u časopisu ''Psychological Review: Monograph Supplements''.<ref name="Abbott1909a">{{cite journal |last=Abbott |first=Edwina Eunice |title=On the Analysis of the Memory Consciousness in Orthography |journal=Psychological Review: Monograph Supplements |volume=11 |issue=1 |year=1909 |pages=127–158 |doi=10.1037/h0093013}}</ref> Na osnovu tog istraživanja nastavila je proučavati ulogu prisjećanja u [[Učenje|učenju]]. Godine 1909. stekla je zvanje magistre psihologije na [[Univerzitet Illinois|Univerzitetu Illinois]], odbranivši tezu pod naslovom "O analizi faktora prisjećanja u procesu učenja".<ref name="Abbott1909b">{{cite thesis |last=Abbott |first=Edwina Eunice |date=1909 |title=On the Analysis of the Factor of Recall in the Learning Process |degree=Master's thesis |publisher=University of Illinois |url=https://pdf.core.ac.uk/corefilesystem/pdf/198/29155538.pdf |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> Doktorirala je psihologiju na [[Univerzitet Chicago|Univerzitetu Chicago]] 1914.<ref name="MacLeod" /> === Profesionalna karijera === Nakon studija Abbott se bavila istraživačkim i kliničkim radom. U Wichiti je uspostavila laboratorij za istraživanje dječijeg razvoja i kliničkih problema, povezujući eksperimentalne metode s praktičnim radom na procjeni i tretmanu djece. Od septembra 1930. do marta 1941. bila je direktorica i klinička psihologinja Centara za savjetovanje djece u Wichiti.<ref name="MacLeod" /> Bila je članica [[Američko psihološko udruženje|Američkog psihološkog udruženja]] i Psihološkog udruženja Kansasa.<ref name="MacLeod" /> == Naučni rad == === Pamćenje i proces učenja === Abbottino istraživanje pamćenja bilo je usmjereno na pitanje kako način učenja utječe na kasnije prisjećanje. U eksperimentima provedenim na [[Univerzitet Illinois|Univerzitetu Illinois]] tokom 1907. i 1908. ispitivala je ulogu prisjećanja u učenju pravopisa.<ref name="Abbott1909a" /> Godine 1909. objavila je rad "O analizi faktora prisjećanja u procesu učenja", koji je bio njena magistarska teza iz psihologije na Univerzitetu Illinois.<ref name="Abbott1909b" /> U radu "O analizi faktora prisjećanja u procesu učenja" Abbott je ispitivala da li se gradivo bolje pamti kada se raspoloživo vrijeme učenja koristi za njegovo ponovno čitanje ili kada se dio vremena odvoji za pokušaj prisjećanja naučenog bez gledanja u tekst. Također je ispitivala da li je povoljnije prisjećanje rasporediti između pojedinih faza učenja ili ga provesti neposredno nakon učenja, odnosno nakon određenog vremenskog razmaka.<ref name="Abbott1909b" /> Ovaj rad danas se smatra ranim empirijskim istraživanjem efekta testiranja, odnosno pojave da pokušaj prisjećanja prethodno naučenih informacija može poboljšati njihovo dugoročno [[pamćenje|zadržavanje]]. Savremena istraživanja potvrdila su da provjera naučenog ne služi samo procjeni znanja nego, pod određenim uslovima, može i sama doprinijeti učenju.<ref name="MacLeod" /><ref name="Rowland">{{cite journal |last=Rowland |first=Christopher A. |date=2014 |title=The effect of testing versus restudy on retention: A meta-analytic review of the testing effect |journal=Psychological Bulletin |volume=140 |issue=6 |pages=1432–1463 |pmid=25150680 |doi=10.1037/a0037559 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2Fa0037559 |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Ostala eksperimentalna istraživanja === Abbott se bavila i drugim pitanjima iz [[Eksperimentalna psihologija|eksperimentalne psihologije]]. Godine 1912. zajedno s psihologinjom [[Margaret Floy Washburn]] objavila je rad o vrijednosti crvene boje u opažanju svjetlosti kod kunića čije su oči bile prilagođene svjetlosti.<ref name="WashburnAbbott">{{cite journal |last1=Washburn |first1=Margaret Floy |last2=Abbott |first2=Edwina |date=1912 |title=Experiments on the Brightness Value of Red for the Light-Adapted Eye of the Rabbit |journal=Journal of Animal Behavior |volume=2 |issue=3 |pages=145–180 |doi=10.1037/h0072790 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/record/1926-01105-001 |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> Godine 1914. objavila je studiju "Efekat adaptacije na diferencijalni prag temperature", u kojoj je istraživala utjecaj prilagođavanja na najmanju razliku u temperaturi koju je moguće primijetiti.<ref name="Abbott1914">{{cite journal |last=Abbott |first=Edwina |date=1914 |title=The effect of adaptation on the temperature difference limen |journal=Psychological Monographs |volume=16 |issue=2 |pages=i–36 |doi=10.1037/h0093036 |url-access=subscription |url=https://psycnet.apa.org/record/2011-13821-001 |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Odabrane publikacije == * Abbott, Edwina Eunice (1909). "On the Analysis of the Memory Consciousness in Orthography". ''Psychological Review: Monograph Supplements'', 11(1), 127–158. [https://doi.org/10.1037/h0093013 doi:10.1037/h0093013]. * Abbott, Edwina Eunice (1909). "On the Analysis of the Factor of Recall in the Learning Process". ''Psychological Review: Monograph Supplements'', 11(1), 159–177. [https://doi.org/10.1037/h0093018 doi:10.1037/h0093018]. * Washburn, Margaret Floy i Edwina Abbott (1912). "Experiments on the Brightness Value of Red for the Light-Adapted Eye of the Rabbit". ''Journal of Animal Behavior'', 2(3), 145–180. [https://doi.org/10.1037/h0072790 doi:10.1037/h0072790]. * Abbott, Edwina (1914). "The Effect of Adaptation on the Temperature Difference Limen". ''Psychological Monographs'', 16(2), 1–36. == Također pogledajte == * [[Efekt testiranja]] * [[Pamćenje]] * [[Kognitivna psihologija]] * [[Eksperimentalna psihologija]] == Reference == {{Refspisak}} {{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Abbott, Edwina}} [[Kategorija:Rođeni 1887.]] [[Kategorija:Umrli 1949.]] [[Kategorija:Američki psiholozi]] [[Kategorija:Američki naučnici]] [[Kategorija:Razvojni psiholozi]] [[Kategorija:Klinički psiholozi]] t56h0dmjpi7qy7krnpeaz72i37njxq6 1 538584 3934665 2026-10-10T00:51:50Z Bosancica by MK 173186 https://fountain.toolforge.org/editathons/wikipedijin-americki-mjesec-bs-2026 3934665 wikitext text/x-wiki {{Američki mjesec}} 7s8a1bsqm3l9a2qhiiiyb2dpglg3wu8 0 538585 3934672 2026-10-10T08:10:40Z Bosancica by MK 173186 Rad na članku 3934672 wikitext text/x-wiki {{Izmjena u toku}} {{Infokutija naučnik | ime = Theodora Mead Abel | slika = | slika_širina = | naslov = | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1899|9|9}} | mjesto_rođenja = [[Newport (Rhode Island)|Newport]], [[Rhode Island]], [[Sjedinjene Američke Države|SAD]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|1998|12|2|1899|9|9}} | mjesto_smrti = Forestburgh, [[New York (savezna država)|New York]], [[Sjedinjene Američke Države|SAD]] | prebivalište = | državljanstvo = | narodnost = | etnicitet = | polje = {{Plainlist| * [[Klinička psihologija]] * [[Međukulturna psihologija]] }} | radna_institucija = {{Plainlist| * [[Univerzitet Illinois]] * [[Univerzitet Cornell]] * Koledž "Sarah Lawrence" * Letchworth Village * Postdiplomski centar za mentalno zdravlje }} | alma_mater = {{Plainlist| * [[Koledž "Vassar"]] (BA, 1921) * [[Univerzitet Columbia]] (MA, 1924, PhD, 1925) }} | doktorski_mentor = | doktorski_studenti = | akademski_savjetnici = {{Plainlist| * [[Robert S. Woodworth]] * [[Leta Stetter Hollingworth]] }} | uticao_na = | uticali_na_njega = | poznat_po = {{Plainlist| * Istraživanjima psihološkog testiranja u različitim kulturnim sredinama * Radom s adolescenticama s intelektualnim teškoćama * Knjigom ''The Subnormal Adolescent Girl'' }} | autor_kratica_bot = | autor_kratica_zoo = | nagrade = | religija = | fusnote = {{Plainlist| * '''Supružnik:''' [[Theodore Fred Abel]] }} }} '''Theodora Mead Abel''' (9. septembar 1899 – 2. decembar 1998) bila je [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] i edukatorica koja se bavila [[klinička psihologija|kliničkom psihologijom]], psihološkim testiranjem i odnosom kulture i psiholoških procesa. Istraživala je primjenu psiholoških metoda u radu s osobama različitih društvenih i kulturnih iskustava, a bavila se i psihološkim problemima [[adolescent]]ica s intelektualnim teškoćama. Tokom karijere radila je u obrazovnim ustanovama, istraživačkim centrima i ustanovama za [[mentalno zdravlje]]. Među njenim značajnijim publikacijama su knjige ''Adolescentica sa smanjenim sposobnostima'' (1942), koju je napisala s Elaine F. Kinder, i ''Psihološko testiranje u kulturnim kontekstima'' (1973).<ref name="Ware">{{cite book |last=Ware |first=Susan |date=2004 |title=Notable American Women: A Biographical Dictionary Completing the Twentieth Century |publisher=Harvard University Press |isbn=978-0-674-01488-6 |url=https://archive.org/details/notableamericanw0000unse/page/n5/mode/2up |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="NYT">{{cite news |last=Burkhart |first=Ford |date=13. 12. 1998 |title=Theodora Abel, 99, Psychologist Who Reached Across Cultures |url=https://www.nytimes.com/1998/12/13/nyregion/theodora-abel-99-psychologist-who-reached-across-cultures.html |work=The New York Times |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Biografija == === Obrazovanje === Theodora Mead rođena je 9. septembra 1899. u Newportu, u [[Rhode Island|saveznoj državi Rhode Island]], a odrasla je u [[New York]]u. Godine 1917. završila je školu Miss Chapin's School, u kojoj je bila predsjednica učeničke samouprave. Studij je nastavila na koledžu "Vassar", gdje je 1921. stekla diplomu. Nakon toga nastavila je obrazovanje u [[Evropa|Evropi]], studirajući na Univerzitetu u Parizu, a potom i na [[Univerzitet Columbia|Univerzitetu Columbia]] u New Yorku.<ref name="Ware" /> Na Columbiji je 1924. stekla magistarsku diplomu, a 1925. doktorirala psihologiju. Među njenim profesorima bili su psiholozi [[Robert S. Woodworth]] i [[Leta Stetter Hollingworth]]. Njena rana istraživanja bavila su se emocionalnim i fiziološkim reakcijama, uključujući primjenu [[Galvanometar|galvanometra]] u [[Eksperimentalna psihologija|eksperimentalnoj psihologiji]]. Tokom studija radila je i s [[adolescent]]icama u Trgovačkoj školi za djevojke na Manhattanu, gdje je primjenjivala [[Psihološko testiranje|psihološke testove]]. To iskustvo kasnije je bilo povezano s njenim istraživanjem njihovih obrazovnih i društvenih potreba.<ref name="Columbia">{{cite web |title=Timeline |url=https://www.columbia.edu/cu/psychology/lists/timeline.html |website=Columbia University, Department of Psychology |publisher=Columbia University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Profesionalna karijera === Abel je profesionalnu karijeru započela u obrazovnim ustanovama. Godine 1925. radila je na Univerzitetu Illinois, a od 1926. do 1928. bila je povezana s [[Univerzitet Cornell|Univerzitetom Cornell]], gdje je nastavila eksperimentalna istraživanja, uključujući proučavanje galvanskog kožnog refleksa. Od 1929. predavala je psihologiju na koledžu "Sarah Lawrence".<ref name="Ware" /><ref name="Cornell">{{cite web |title=Register, 1926–1927 |url=https://ecommons.cornell.edu/bitstream/1813/22310/2/Register_1926_27.pdf |website=Cornell University |publisher=Cornell University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> Od 1940. do 1946. radila je kao istraživačka psihologinja u ustanovi Letchworth Village u [[New York (savezna država)|saveznoj državi New York]]. U svom radu bavila se psihološkim procjenama i problemima osoba s intelektualnim teškoćama, uključujući djecu i adolescente.<ref name="Ware" /> Godine 1947. postala je direktorica psihologije u njujorškom Postdiplomski centar za mentalno zdravlje, gdje je ostala do 1971. Godine 1971. preselila se u [[Novi Meksiko]], gdje je u Albuquerqueu radila u oblasti [[Porodična terapija|porodične terapije]] u Centaru za dječje savjetovanje, a imala je i privatnu praksu. U tom periodu bavila se istraživanjima među pripadnicima naroda [[Pueblo]], nastavljajući interes za odnos kulturnog okruženja i psiholoških procesa.<ref name="NYT" /><ref name="Ware" /> == Odabrane publikacije == * Abel, Theodora M. i Elaine F. Kinder (1942). ''The Subnormal Adolescent Girl''. New York: Columbia University Press. * Abel, Theodora M. (1973). ''Psychological Testing in Cultural Contexts''. New Haven: College and University Press. * Abel, Theodora M. i Rhoda Métraux (1974). ''Culture and Psychotherapy''. New Haven: College & University Press. == Porodični život i smrt == Theodora Mead udala se za sociologa [[Theodore Abel|Theodorea Abela]], s kojim je imala troje djece: Petera, Caroline i Zitu. Njen suprug umro je 1988. Theodora Mead Abel umrla je 2. decembra 1998. u Forestburghu, u [[New York (savezna država)|saveznoj državi New York]], u 99. godini života.<ref name="NYT" /><ref name="Ware" /> == Također pogledajte == * [[Klinička psihologija]] * [[Međukulturna psihologija]] * [[Psihološko testiranje]] ==Reference== {{Refspisak}} {{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Abel, Theodora Mead}} [[Kategorija:Rođeni 1899.]] [[Kategorija:Umrli 1998.]] [[Kategorija:Biografije, Newport]] [[Kategorija:Američki akademici]] [[Kategorija:Američki psiholozi]] [[Kategorija:Američki naučnici]] [[Kategorija:Američki književnici]] [[Kategorija:Klinički psiholozi]] [[Kategorija:Kulturni psiholozi]] cxyz8ktzfshtpk1njpk6lcyg3iguu8w 3934692 3934672 2026-10-10T11:58:22Z Bosancica by MK 173186 Završen članak 3934692 wikitext text/x-wiki {{Infokutija naučnik | ime = Theodora Mead Abel | slika = | slika_širina = | naslov = | datum_rođenja = {{Datum rođenja|1899|9|9}} | mjesto_rođenja = [[Newport (Rhode Island)|Newport]], [[Rhode Island]], [[Sjedinjene Američke Države|SAD]] | datum_smrti = {{Datum smrti i godine|1998|12|2|1899|9|9}} | mjesto_smrti = Forestburgh, [[New York (savezna država)|New York]], [[Sjedinjene Američke Države|SAD]] | prebivalište = | državljanstvo = | narodnost = | etnicitet = | polje = {{Plainlist| * [[Klinička psihologija]] * [[Međukulturna psihologija]] }} | radna_institucija = {{Plainlist| * [[Univerzitet Illinois]] * [[Univerzitet Cornell]] * Koledž "Sarah Lawrence" * Letchworth Village * Postdiplomski centar za mentalno zdravlje }} | alma_mater = {{Plainlist| * [[Koledž "Vassar"]] (BA, 1921) * [[Univerzitet Columbia]] (MA, 1924, PhD, 1925) }} | doktorski_mentor = | doktorski_studenti = | akademski_savjetnici = {{Plainlist| * [[Robert S. Woodworth]] * [[Leta Stetter Hollingworth]] }} | uticao_na = | uticali_na_njega = | poznat_po = {{Plainlist| * Istraživanjima psihološkog testiranja u različitim kulturnim sredinama * Radom s adolescenticama s intelektualnim teškoćama * Knjigom ''The Subnormal Adolescent Girl'' }} | autor_kratica_bot = | autor_kratica_zoo = | nagrade = | religija = | fusnote = {{Plainlist| * '''Supružnik:''' [[Theodore Fred Abel]] }} }} '''Theodora Mead Abel''' (9. septembar 1899 – 2. decembar 1998) bila je [[SAD|američka]] [[Psihologija|psihologinja]] i edukatorica koja se bavila [[klinička psihologija|kliničkom psihologijom]], psihološkim testiranjem i odnosom kulture i psiholoških procesa. Istraživala je primjenu psiholoških metoda u radu s osobama različitih društvenih i kulturnih iskustava, a bavila se i psihološkim problemima [[adolescent]]ica s intelektualnim teškoćama. Tokom karijere radila je u obrazovnim ustanovama, istraživačkim centrima i ustanovama za [[mentalno zdravlje]]. Među njenim značajnijim publikacijama su knjige ''Adolescentica sa smanjenim sposobnostima'' (1942), koju je napisala s Elaine F. Kinder, i ''Psihološko testiranje u kulturnim kontekstima'' (1973).<ref name="Ware">{{cite book |last=Ware |first=Susan |date=2004 |title=Notable American Women: A Biographical Dictionary Completing the Twentieth Century |publisher=Harvard University Press |isbn=978-0-674-01488-6 |url=https://archive.org/details/notableamericanw0000unse/page/n5/mode/2up |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref><ref name="NYT">{{cite news |last=Burkhart |first=Ford |date=13. 12. 1998 |title=Theodora Abel, 99, Psychologist Who Reached Across Cultures |url=https://www.nytimes.com/1998/12/13/nyregion/theodora-abel-99-psychologist-who-reached-across-cultures.html |work=The New York Times |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Biografija == === Obrazovanje === Theodora Mead rođena je 9. septembra 1899. u Newportu, u [[Rhode Island|saveznoj državi Rhode Island]], a odrasla je u [[New York]]u. Godine 1917. završila je školu Miss Chapin's School, u kojoj je bila predsjednica učeničke samouprave. Studij je nastavila na koledžu "Vassar", gdje je 1921. stekla diplomu. Nakon toga nastavila je obrazovanje u [[Evropa|Evropi]], studirajući na Univerzitetu u Parizu, a potom i na [[Univerzitet Columbia|Univerzitetu Columbia]] u New Yorku.<ref name="Ware" /> Na Columbiji je 1924. stekla magistarsku diplomu, a 1925. doktorirala psihologiju. Među njenim profesorima bili su psiholozi [[Robert S. Woodworth]] i [[Leta Stetter Hollingworth]]. Njena rana istraživanja bavila su se emocionalnim i fiziološkim reakcijama, uključujući primjenu [[Galvanometar|galvanometra]] u [[Eksperimentalna psihologija|eksperimentalnoj psihologiji]]. Tokom studija radila je i s [[adolescent]]icama u Trgovačkoj školi za djevojke na Manhattanu, gdje je primjenjivala [[Psihološko testiranje|psihološke testove]]. To iskustvo kasnije je bilo povezano s njenim istraživanjem njihovih obrazovnih i društvenih potreba.<ref name="Columbia">{{cite web |title=Timeline |url=https://www.columbia.edu/cu/psychology/lists/timeline.html |website=Columbia University, Department of Psychology |publisher=Columbia University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Profesionalna karijera === Abel je profesionalnu karijeru započela u obrazovnim ustanovama. Godine 1925. radila je na Univerzitetu Illinois, a od 1926. do 1928. bila je povezana s [[Univerzitet Cornell|Univerzitetom Cornell]], gdje je nastavila eksperimentalna istraživanja, uključujući proučavanje galvanskog kožnog refleksa. Od 1929. predavala je psihologiju na koledžu "Sarah Lawrence".<ref name="Ware" /><ref name="Cornell">{{cite web |title=Register, 1926–1927 |url=https://ecommons.cornell.edu/bitstream/1813/22310/2/Register_1926_27.pdf |website=Cornell University |publisher=Cornell University |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> Od 1940. do 1946. radila je kao istraživačka psihologinja u ustanovi Letchworth Village u [[New York (savezna država)|saveznoj državi New York]]. U svom radu bavila se psihološkim procjenama i problemima osoba s intelektualnim teškoćama, uključujući djecu i adolescente.<ref name="Ware" /> Godine 1947. postala je direktorica psihologije u njujorškom Postdiplomski centar za mentalno zdravlje, gdje je ostala do 1971. Godine 1971. preselila se u [[Novi Meksiko]], gdje je u Albuquerqueu radila u oblasti [[Porodična terapija|porodične terapije]] u Centaru za dječje savjetovanje, a imala je i privatnu praksu. U tom periodu bavila se istraživanjima među pripadnicima naroda [[Pueblo]], nastavljajući interes za odnos kulturnog okruženja i psiholoških procesa.<ref name="NYT" /><ref name="Ware" /> == Naučni rad == === Psihološko testiranje i adolescentice s intelektualnim teškoćama === Jedan od ranijih pravaca istraživačkog rada Theodore Mead Abel odnosio se na psihološku procjenu [[adolescent]]ica čije su [[Inteligencija|intelektualne sposobnosti]] bile ispod tadašnjih obrazovnih normi. Dok je radila u Trgovačkoj školi za djevojke na Manhattanu, bavila se njihovim psihološkim profilima i teškoćama s kojima su se susretale u [[Obrazovanje|obrazovanju]], zapošljavanju i svakodnevnom životu. Ova istraživanja bila su povezana s njenom doktorskom disertacijom, a kasnije su proširena u knjizi ''Adolescentica sa smanjenim sposobnostima'', koju je 1942. objavila u koautorstvu s Elaine F. Kinder.<ref name="Ware" /><ref name="Subnormal">{{cite book |last1=Abel |first1=Theodora Mead |last2=Kinder |first2=Elaine Flitner |date=1942 |title=The Subnormal Adolescent Girl |publisher=Columbia University Press |isbn=978-0-598-94643-0 |url=https://books.google.ba/books/about/The_Subnormal_Adolescent_Girl.html?id=zXfaAAAAMAAJ |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Kultura i psihološko testiranje === Abel je proučavala i ograničenja [[Psihološko testiranje|psihološkog testiranja]] kada se testovi primjenjuju u različitim društvenim i kulturnim sredinama. U knjizi ''Psihološko testiranje u kulturnim kontekstima'', objavljenoj 1973, razmatrala je probleme primjene psiholoških testova u različitim kulturnim kontekstima, uključujući način na koji iskustvo i okruženje mogu utjecati na tumačenje rezultata. Knjiga se bavila i primjenom projektivnih testova u različitim kulturama.<ref name="Testing">{{cite book |last=Abel |first=Theodora M. |date=1973 |title=Psychological Testing in Cultural Contexts |publisher=Rl Innactive Titles |isbn=978-0-80840-364-7 |url=https://booksrun.com/9780808403647-psychological-testing-in-cultural-contexts-1st-edition |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> === Kultura i psihoterapija === U knjizi ''Kultura i psihoterapija'', koju je 1974. objavila u koautorstvu s [[Rhoda Métraux|Rhodom Métraux]], Abel je razmatrala odnos kulturnih obrazaca i psihoterapijskog rada. Publikacija je bila usmjerena na razumijevanje načina na koji kultura može utjecati na psihološke probleme, njihovo tumačenje i [[psihoterapija|terapijski]] pristup. Uvod u knjigu napisala je [[Antropologija|antropologinja]] [[Margaret Mead]], s kojom se Abel upoznala tokom studija na Columbiji. Njih dvije nisu bile u srodstvu; upoznale su se kao studentice, a kasnije su postale prijateljice.<ref name="Culture">{{cite book |last1=Abel |first1=Theodora Mead |last2=Métraux |first2=Rhoda |last3=Roll |first3=Samuel |date=1987 |title=Psychotherapy and Culture |edition=rev. |publisher=University of New Mexico Press |isbn=978-0-8263-0893-1 |url=https://books.google.ba/books/about/Psychotherapy_and_Culture.html?id=djSBAAAAIAAJ |access-date=10. 10. 2026 |language=en}}</ref> == Odabrane publikacije == * Abel, Theodora M. i Elaine F. Kinder (1942). ''The Subnormal Adolescent Girl''. New York: Columbia University Press. * Abel, Theodora M. (1973). ''Psychological Testing in Cultural Contexts''. New Haven: College and University Press. * Abel, Theodora M. i Rhoda Métraux (1974). ''Culture and Psychotherapy''. New Haven: College & University Press. == Porodični život i smrt == Theodora Mead udala se za sociologa [[Theodore Abel|Theodorea Abela]], s kojim je imala troje djece: Petera, Caroline i Zitu. Njen suprug umro je 1988. Theodora Mead Abel umrla je 2. decembra 1998. u Forestburghu, u [[New York (savezna država)|saveznoj državi New York]], u 99. godini života.<ref name="NYT" /><ref name="Ware" /> == Također pogledajte == * [[Klinička psihologija]] * [[Međukulturna psihologija]] * [[Psihološko testiranje]] ==Reference== {{Refspisak}} {{Normativna kontrola}} {{DEFAULTSORT:Abel, Theodora Mead}} [[Kategorija:Rođeni 1899.]] [[Kategorija:Umrli 1998.]] [[Kategorija:Biografije, Newport]] [[Kategorija:Američki akademici]] [[Kategorija:Američki psiholozi]] [[Kategorija:Američki naučnici]] [[Kategorija:Američki književnici]] [[Kategorija:Klinički psiholozi]] [[Kategorija:Kulturni psiholozi]] rne5vvjcvcxfjhsdye9asl3klng0u6n 1 538586 3934673 2026-10-10T08:14:00Z Bosancica by MK 173186 https://fountain.toolforge.org/editathons/wikipedijin-americki-mjesec-bs-2026 3934673 wikitext text/x-wiki {{Američki mjesec}} 7s8a1bsqm3l9a2qhiiiyb2dpglg3wu8 3 538587 3934684 2026-10-10T10:43:03Z M7 5870 M7 premjestio je stranicu [[Razgovor s korisnikom:Andrei Stroe]] na [[Razgovor s korisnikom:SlartibartfastT]]: Automatsko premještanje stranice zbog preimenovanja korisnika "[[Special:CentralAuth/Andrei Stroe|Andrei Stroe]]" u "[[Special:CentralAuth/SlartibartfastT|SlartibartfastT]]" 3934684 wikitext text/x-wiki #PREUSMJERI [[Razgovor s korisnikom:SlartibartfastT]] a1nixfaf4xj6k7um8rxarz4ljjpibln