Discuţie Utilizator:Alchymoon
De la Wikipedia, enciclopedia liberă
[modifică] Eliberare controlată. Concepte
Un principiu activ poate fi administrat sub diferite formule şi pe diferite cai. După administrare in vivo au loc următoarele procese (figura I): absorbţia, distribuţia si apoi eliminarea principiului activ din organism. Un principiu activ după administrare este absorbit funcţie de diferiţi factori care includ: solubilitatea, viteza de dizolvare, concentraţia, circulaţia locală, aria suprafeţei pe care are loc absorbţia si modul de administrare (oral, rectal, parenteral etc.). Distribuţia principiilor active după administrare este influenţată de parametrii fizico-chimici si fiziologici. Organele puternic perfuzate cum ar fi: inima, creierul, rinichiul şi ficatul vor fi in contact cu principiile active, în câteva minute după absorbţia lor, în timp ce muşchii, pielea, oasele vor fi in echilibru cu acestea mult mai târziu. Există şi principii active care se leagă puternic si reversibil cu proteinele din organism, in special cu albumina. Gradul de legare va influenţa accesul spre celule, metabolizarea lor, biotransformarea în compuşi solubili si eventual eliminarea. Numai principiile active libere sunt eficiente terapeutic, cu toate că există situaţii în care transportul lor este facilitat de formarea unui complex principiu activ-proteină, atunci când principiul activ este greu solubil în plasmă. Cantitatea de principiu activ în funcţie de timp, legată de receptor reflecta răspunsul farmacodinamic sau biologic, având legătură cu eficacitatea principiului activ sau reacţiile adverse. La o intrare constantă de principiu activ în compartimentul plasmă, condiţiile stării staţionare sunt atinse şi problema farmacocinetica-farmacodinamică se reduce la echilibrul de distribuţie dintre plasmă şi receptori. Concentraţia din plasmă, condiţiile stării staţionare în plasmă, asociată cu ED50, doza minimă care asigură eficienţă şi efecte secundare minime.
Eliminarea unui principiu activ din organism urmează o cinetică de ordinul întâi. Timpul de înjumătăţire, t1/2, reprezintă timpul necesar reducerii concentraţiei iniţiale din sânge, plasmă sau ser, la jumătate. Acest timp este independent de concentraţia iniţială a principiului activ. Se poate constata că şi în cazul în care principiul activ este administrat prin perfuzie intravenoasă, valorile concentraţiilor din plasmă vor fi influenţate de distribuţia şi eliminarea principiului activ, astfel încât timpul de injumataţire reprezintă de fapt o măsură a proceselor de eliminare, cât şi de distribuţie. Timpii de înjumătăţire ai eliminării principiilor active din organism pot varia în limite foarte largi şi pot fi afectaţi de starea organismului. Fiecare principiu activ (PA) are modul său caracteristic de distribuţie, biotransformare şi excreţie. În cazul când un principiu este administrat la intervale mai scurte decât patru ori timpul de înjumătăţire, el se va acumula în organism până când viteza de eliminare devine egala cu viteza de administrare (figura 2). Pe de alta parte, dacă un PA este administrat repetat sau continuu printr-un mod convenţional parenteral, curba concentraţiei sale din plasmă, funcţie de timp, este caracterizată printr-o acumulare graduală a principiului activ din plasmă, care poate atinge un platou (figura 2). Acest profil cinetic, de tip dinţi de fierăstrău, este caracterizat de fluctuaţii ale concentraţiei principiului activ, în care doza poate depăşi mai întâi nivelul terapeutic dorit, ca apoi sa scadă sub nivelul clinic. Referindu-ne la figura 2 se poate concluziona: (a) fluctuaţiile sunt proporţionale cu intervalul de administrare şi timpii de înjumătăţire ai principiului activ şi sunt influenţate de mecanismele de absorbţie, (b) platoul este atins după aproximativ cinci sau şase timpi de înjumătăţire şi tim¬pul necesar realizării acestui platou este independent de doză, (c) concentraţia prin¬cipiului activ la platou este proporţională cu intervalul de dozaj şi cu timpul de înjumătăţire al principiului activ, (d) media acumulării de principiu activ la platou este de 1,44 ori cantitatea de principiu activ administrat pe timpul de înjumătăţire al eliminării sale.
Dacă un principiu activ este administrat continuu pe cale intravenoasă, fluc¬tuaţiile se vor diminua, dar în acest caz doza trebuie ajustată cu atenţie încât să prevină depăşirea nivelului de toxicitate sau să nu fie sub nivelul terapeutic optim. Intr-un sistem cu eliberare controlată, un agent activ farmacologic este eliberat într-un mod predeterminat, predictibil şi reproductibil. Raţionamentul obţineri unui astfel de sistem este acela că face posibilă atingerea unei concentraţii eficiente, menţinerea constantă a nivelului optim pentru o perioadă mai 1ungă de timp. Variaţia concentraţiei unui principiu activ in timp, este prezentată în figura 3 pentru diferite moduri de administrare.
Intr-o administrare standard, concentraţia de principiu activ în sânge, atinge foarte rapid un maxim, ca apoi sa scadă foarte rapid la o valoare la care este necesară repetarea dozei. Uneori concentraţia maximă este mai mare decât nivelul terapeutic eficient şi poate chiar să depasească pragul de toxicitate. Formele standard de administrare, conduc la un regim în care alternează perioadele de supradozaj cu cele de pierdere a eficacităţii preparatului. Intr-o astfel de administrare se obţine un profil cinetic de tip dinţi de fierăstrău, în care doza depăşeşte mai întâi nivelul terapeutic dorit, apoi scade sub nivelul terapeutic şi repetarea dozei conduce la depăşirea nivelului de toxicitate, ca apoi să scadă sub nivelul minim eficient. Sistemele cu eliberare controlată, ideale, elimina variaţiile de concentraţie a principiului activ din sânge, conducând la un regim de administrare mult mai eficient. In anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlata în tratarea diabetului, pentru a minimaliza fluctuaţiile de concentraţie a insulinei din organism. Astfel, noţiunea de eliberare controlată a fost extinsă si în cazul sistemelor în care se realizează o eliberare cu caracter liniar. In acest context stimuli cum ar fi temperatura, variaţia de pH, câmpuri magnetice şi electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde şi lumina vizibilă au fost utilizate în vederea modificării vitezei de eliberare a principiilor active. In multe situaţii, aceste metode au fost utilizate în cazul în care pot imita mecanismele naturale de biofeedback. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata Sistemele cu eliberare controlată urmăresc ca un PA şi o matrice, într-un mod economic, să dea un produs care, în contact cu organismul sau mediul înconjurător, să conducă la eliberarea in timp a PA după un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situaţii cerute. Cel mai frecvent se doreşte o viteza constantă de eliberare a PA, care în analogie cu cinetica chimică, corespunde unei cinetici de ordin zero. Un principiu comun de clasificarea sistemelor cu eliberare controlată are la bază modul de preparare a acestora. Ele se pot realiza în două feluri: 1) încorporarea fizică a unui PA într-o matrice (polimerică sau nepolimerică); 2) sinteza de polimeri ce conţin în compoziţia lor PA.
Sisteme fizice Schema clasificării sistemelor, incluse în prima categorie, preferă împărţirea preparatelor în următoarele tipuri, care în unele cazuri se combina în diferite moduri (figura 4): a) Sisteme erodabile (figura 4a) PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp ce suportul este consumat (erodat) de mediul cu care vine în contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reacţiile de hidroliză a legăturilor covalente sau a punţilor de reticulare dintre laţurile din compoziţia matricei. In acest caz, distincţia principală fată de alte preparate este completa dispariţie în timp a preparatului, cu avantaje atât pentru organisme, cât şi pentru mediul înconjurător. Eliberarea PA este controlată în principal de procesul de dizolvare. Cinetica eliberării PA nu este simplă, ea depinzând de mecanismul eroziunii şi de geometria preparatului. Viteza de eliberare, dM/dt, este data de relaţia:
unde: k - este o constantă intrinsecă de viteză, care include coeficientul de difuziune şi unele caracteristici geometrice ale preparatului; S - aria suprafeţei preparatului; cs - concentraţia PA la suprafaţa solidului; cm - concentraţia PA în masa soluţiei. b) Sisteme rezervor (figura 4b) Un sistem rezervor constă dintr-o membrană nedegradabilă polimerică care limitează viteza de eliberare şi separă ca un miez principiul activ de mediul biologic. Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele închise. In sistemele rezervor, constând din polimeri nedegradabili, viteza de eliberare este strict controlată de viteza de difuzie a principiului activ prin membrana polimerică. Două tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate în prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul că principiul activ difuzează prin porii care conţin acelaşi mediu ca rezervorul.
Difuzia controlată în membrane omogene, pe de altă parte, depinde de coeficientul de partiţie membrană-principiu activ. Eliberarea transdermală a principiilor active utilizează ambele mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o membrană omogenă de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o membrană de polipropilenă microporoasă care controlează viteza de eliberare. Policaprolactona a fost utilizata în prepararea implantului de tip rezervor în produsul contrareceptiv (Capronor). În acest sistem, eliberarea principiului activ este controlată de difuzie şi durează un an, iar membrana de policaprolactona este complet degradată dupa 3 ani de la data implantului. Viteza de eliberare pentru sisteme rezervor, dM/dt, este data de relatia:
unde: S - aria suprafeţei membranei; D - coeficientul de difuziune; 1 - grosimea membranei; Cs - solubilitatea PA în matrice; c - concentraţia PA din mediul de difuzie, la timpul t. Atunci când cantitatea de PA încapsulată este mai mare decat solubilitatea sa, rezervorul contine o suspensie a PA (o parte dizolvată, iar o altă parte sub forma de particule solide). In acest caz, viteza de eliberare este controlată de procesul de di¬fuzie, cantitatea de PA din rezervor rămane constantă pentru o perioada mai lunga de timp, şi eliberarea urmează o cinetica de ordin zero. Dacă PA se găseste sub concentraţia sa de solubilitate, atunci, cantitatea de PA din rezervor se modifică în timp şi viteza de eliberare va scădea exponenţial cu timpul, eliberarea urmând o cinetica de ordinul întâi. c) Sisteme matrice (figura 4c) In acest tip de sistem, PA este dispersat uniform într-o matrice insolubilă (faza polimerică). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate în diferite forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dacă sistemul matrice este preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de elibe¬rare este, în cele mai multe cazuri, o combinaţie dintre eliberarea controlată de di¬fuzie si eliberarea controlată chimic. Viteza de difuzie scade în timp în cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice nedegradabilă şi, din aceasta cauză, este dificil sa se obtină un sistem matrice care să conducă la o viteză constantă de eliberare si reproductibilă pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie posibilă o reprezintă sistemele matrice cu geometrie specială (preparate semisferice) care pot compensa scăderea vitezei de difuzie în timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si Nitro Dur II au la bază polimeri nedegradabili. Pentru tratarea cinetica mai riguroasa a sistemelor matrice, acestea se împart în doua categorii, în funcţie de cantitatea de PA raportată la unitatea de volum. A, din interiorul matricei comparativ cu solubilitatea PA, Cs: 1. Sisteme în care A < cs. In acest caz, tot PA este dizolvat în matrice şi eliberarea din matrice este controlată de procesul de difuziune, ea urmând legile cunoscute ale lui Fick. Cinetica eliberării poate fi descrisă cu ajutorul a doua ecuaţii. În priinul stadiu, până la o eliberare de 60% a PA, se aplica ecuatia:
Pentru stadiul următor este valabilă ecuaţia:
Aceste ecuaţii dau viteza de eliberare a PA dintr-o matrice de grosime l: unde D este coeficientul de difuziune; M∞ - cantitatea totală de PA dizolvată în polimer; MT - cantitatea de PA eliberată la un limp t. Prima ecuaţie arată că viteza de eliberare scade cu t1/2 pentru eliberarea a 60% din PA, după care viteza de eliberare scade exponenţial cu timpul. 2. Sisteme în care A > cs. Excesul de PA nedizolvat din matrice este dispersat sub forma de particule mici. Cinetica eliberării este mai complexă, treapta determinantă de viteză se consideră difuziunea. Higuchi a gasit că viteza de eliberare pentru un astfel de preparat este dată de relaţia:
unde S reprezintă aria suprafeţei preparatului, iar A concentraţia totală a PA din matrice (dizolvată plus cea dispersată). Eliberarea, în această situaţie, urmează aceiaşi dependenţă fată de t-1/2, care există când A < Cs, totusi curba vitezei de eliberare funcţie de A nu este aceiaşi. Dacă materialul din compoziţia matricei este sub formă de granule şi la fel şi PA, viteza de eliberare este dată de relaţia:
unde - porozitatea, - sinuozitatea capilarelor. Modelul lui Higuchi a fost extins şi la alte preparate de diferite forme geometrice.
Sisteme chimice Aceste sisteme se bazează pe sinteza de polimeri ce conţin în compoziţia lor PA. Legăturile chimice dintre polimer şi PA pot fi de tip ionic sau covalent. In primul caz legătura se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri încărcaţi pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid, conform reacţiilor: Polimer- SO3H+ (anionit) + H2N-PA(bază) Polimer- S0 H3N+ - PA Polimer- N+H30H (cationit) + HOOC-PA(acid) Polimer- N+H OOC - PA Grupele ionice ale polimerilor pot fi: -SO ,-COO, -PO , -N+H3 etc. Aceste produse sunt utilizate, în principal, în administrarea orală. In tractul gastrointestinal, preparatul stă 2 ore în stomac în contact cu sucul gastric de pH 1,2, apoi va trece în intestin unde va fi în contact pe o perioada mai mare de 6 ore cu un lichid slab bazic de pH 8,0 şi cu o tărie ionică comparativă cu cea a unei soluţii de 0,1 N NaCl. PA poate fi astfel eliberat în prezenţa lichidelor gastrointestinale. Reacţiile care pot pune în libertate PA sunt: • în stomac Polimer- SO H3N+ - PA + HC1 Polimer-SO H+ + PA-N+H3Cl- Polimer- N+H OOC - PA + HC1 Polimer- N+H3Cl- + PA-COOH Acidul carboxilic va disocia slab în mediu acid. • în intestin Polimer- SO H3N+ - PA + NaC1 Polimer-SO Na+ + PA-N+H3Cl- Polimer- N+H OOC - PA + NaC1 Polimer- N+H3Cl- + PA-COO-Na+ Factorii care influenţează viteza de eliberare a PA dintr-o astfel de matrice schimbătoare de ioni sunt competiţia dintre ioni, tăria ionica si pH-ul. In tabelul 1 sunt prezentaţi polimerii şi PA legate ionic de aceştia. Tabelul 1: Suportul şi principiul activ legat ionic. Polimerul Principiu activ
Xanthan neomicină, furazolidon, pilocarpină
Chitosan polifenoli, cefalosporine
Derivati celulozici cefalosporine, invertază, oxitetraciclină, streptomicină
PA poate fi legal covalent de un lanţ polimeric. In astfel de sisteme, PA este eliberat treptat prin ruperea legaturii chimice în urma reacţiilor de hidroliză sau a reacţiilor enzimatice (figura 5). Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela că 70-90% din masa preparatului îl reprezintă PA. La lantuţ polimeric se poate ataşa un anticorp care se distribuie la un anumit organ obţinându-se astfel un preparat ţinta. O cerinţă importantă pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii utilizaţi să fie biocompatibili în organism şi biodegradabili în mediul unde sunt utilizaţi.
Mecanismele de eliberare a principiilor active In ceea ce priveşte mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasi¬ficate in sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlală şi sisteme controlate chimic. Aceste clasificări reprezintă situaţii teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este controlată predominant de interacţiunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia printr-o matrice polimerică sau membrană, sau printr-un proces chimic cum ar fi degradarea polimerului, eroziunea sa sau ruperea legăturii chimice dintre principiul activ si suportul polimeric. Me¬canismele de eliberare sunt legate de modul de preparare a sistemelor. Sisteme cu eliberare controlată de solvent Aceste sisteme includ două mecanisme: umflarea polimerului si osmoza. In prima categorie intră hidrogelurile, de exemplu, polimeri iniţial solubili în apă care au fost insolubilizati prin reticulare. In aceste sisteme, viteza de umflare (şi astfel viteza de eliberare a principiului activ) depind de balanţa hidrofil/hidrofoba a matricei polimerice şi de gradul de reticulare. De exemplu, eliberarea teofilinei din hidrogeluri preparate prin reticularea poli(alcool vinilic). Alte sisteme cu um¬flarea suportului au fost raportate utilizând diclofenac de sodiu si cimetidină la investigarea mecanismului de eliberare din preparate bazate pe poli(alcool vinilic), hidroxipropilmetil celuloza şi carboximetilceluloza. In aceste sisteme elibe¬rarea a fost controlată simultan de umflarea şi eroziunea matricei polimerice. Sunt cunoscute hidrogeluri sensibile la pH care se umflă în intestin sau colon. Odata începută umflarea, reticulatul devine accesibil la enzimele specifice din colon (azoreductazele) conducând la degradarea hidrogelului şi concomitent la eliberarea principiului activ în colon. Acesta reprezintă un exemplu de utilizare împreună a eliberării controlate de solvent şi a eliberării controlale chimic. Osmoza reprezintă al doilea mecanism al eliberarii controlate de solvent. Sistemele osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce conţine PA care este inclus într-o membrană selectivă pentru apă. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea PA. Membrana polimerică are o mica deschidere prin care PA este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii hidrostatice din preparat. Un exemplu de astfel de preparat este implantul, minipompa Alzet şi varianta de administrare orală Osmet utilizate în eliberarea controlată a medicamentelor. Un alt exemplu îl reprezintă sistemul cu eliberare osmotică Procardia XL, care prelungeste eliberarea în timp a nifedipinei reducând dozajul de la trei ore pe zi la o singură data pe zi.
Sisteme cu difuzie controlată şi sisteme controlate chimic
Sistemele rezervor şi matrice reprezintă sisteme în care eliberarea PA este controlată de fenomenul de difuziune. In categoria sistemelor cu eliberare controlată chimic, intră preparatele în care viteza de eliberare a principiilor active este predominant controlată de viteza de degradare a polimerului, viteza de eroziune fizică a polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice principiu activ-polimer. Două metode se utilizează pentru obţinerea acestor sisteme: realizarea de sisteme matrice bazate pe polimeri degradabili şi sisteme polimer- principiu activ separate de grupa distanţieră. Transformarea unui astfel de implant într-un material solubil în apă este descrisă de procesul de bioeroziune. Acest proces este asociat cu schimbările macroscopice din preparat, schimbările proprietăţilor fizico-chimice ale materialului polimeric, proceselor fizice cum ar fi umflarea, deformarea sau dezintegrarea structurală, scăderea masei molare si eventualele modificari chimice ale grupelor funcţionale. Este important de observat ca bioeroziunea unui preparat solid nu este necesară datorita ruperii unei parţi din lanţurile reticulate sau ruperii lanţurilor polimerice. Mai mult, simpla solubilizare a polimerului intact, de exemplu, datorată modificarii pH-ului, poate de asemenea conduce la eroziunea unui preparat solid. Doua moduri distincte de bioeroziune au fost descrise în literatura, eroziunea în masă şi eroziunea de suprafaţă. In eroziunea în masă, viteza de pătrundere a apei în preparatul solid depăşeşte viteza la care polimerul este transformat într-un material solubil în apă. Pătrunderea apei este urmată de un proces de eroziune, care conduce la împrăştierea preparatului solid în întregul volum. O bună ilustrare pentru un proces de eroziune în masă este dezintegrarea unui cub de zahar care a fost plasat în apă. In eroziunea de suprafaţă, viteza la care apa patrunde în preparatul polimeric este mai mică decât viteza de transformare a polimerului într-un material solubil în apă. In acest caz, transformarea polimerului într-un material solubil în apă este limitată de suprafaţa exterioară a preparatului solid. Preparatul va deveni mai subţire în timp, dar îşi menţine integritatea sa structurală comparativ cu procesul de eroziune în masa unde aceasta se modifică. Polianhidridele şi poli(ortoesterii) sunt polimerii cei mai cunoscuţi în prepararea sistemelor cu suprafaţă erodabilă. Locurile de acţiune a sistemelor cu eliberare controlată Progresele în realizarea sistemelor cu eliberare controlată oferă un semnificativ grad de libertate în alegerea locului de acţiune. În timp cele mai multe preparate tradiţionale sunt injectate sau ingerate, sistemele polimerice cu eliberare controlată pot fi plasate într-o cavitate a organismului, pot fi implantate sau pot fi ataşate pe piele.
Eliberare transdermală In eliberarea transdermală sistemul de eliberare controlată este ataşat pe piele. Avantajele comune recunoscute ale eliberării transdermice a principiilor active sunt usurinţa întreruperii debitului de principiu activ prin simpla îndepărtare de pe piele a sistemului şi evitarea metabolizării la trecerea prin ficat - unul din cele mai importante dezavantaje ale caii de administrare orale. Sistemele transdermale constau în mod obişnuit dintr-un rezervor de PA, o membrană care limitează difuzia şi un strat adeziv pentru atasare pe piele (figura 8).
Aceste sisteme sunt aplicabile numai principiilor active cu potenţă mare, deoarece viteza de difuzie prin piele este în general mică. In plus, pot aparea iritaţii locale ale pielii la concentraţii mari de medicament. Eliberarea bucală Sistemele de eliberare de acest tip pot fi ataşate şi îndepărtate uşor. Principiile ac¬tive absorbite pe cale bucală vor evita bariera hepatică, constituind un avantaj pen¬tru eliberarea peptidelor şi proteinelor. Preparatele cu eliberare bucală sunt eficiente pentru că ele urmăresc timpul de retenţie în mucoasă printr-un mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de staţionare în mucoasa bucală se poate face utilizând polimeri sau combinaţii polimerice cum ar fi hidroxipropil celuloza, etilceluloza, polimetacrilatul şi poliacrilatul de sodiu care au proprietăţi adezive în contact cu saliva. Preparatele de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive şi plasturi adezivi. Un exemplu de tabletă comercializată este Susardinul. Susardinul eliberează nitroglicerina in timp de 5 ore, comparativ cu 5 minute pentru o tableta administrată convenţional sublingual. Susardinul utilizează ca adeziv un amestec de hidroxipropilceluloză şi etilceluloză. Eliberarea în tractul gastrointestinal Administrarea orală a PA este cea mai populară cale, limitele aplicării cât şi avantajele stau la baza alegerii acestei căi în comparaţie cu altele. PA este absorbit de diferite membrane în lungul tractului gastrointestinal, astfel încât forma dozată să migreze în organism. pH-ul stomacului este aproximativ 2. Timpul de golire al stomacului este extrem de variabil, dar în medie poate fi considerat a fi de 4 ore. Lichidele pot produce o golire rapidă de pana la 15 minute. pH-urile în duoden şi în joncţiunea ileocecală sunt 5,8 ± 0,8 şi respectiv de 6,5 la 8,5 dar pH-ul la nivel microscopic al membranetor jejunului poate fi de ordmul 6,1, iar în masa fluidului de 6,2. Tranzitul prin intestinul subţire este mai regulat şi durează 4-6 ore. La intrare în colon pH-ul creşte cu 0,5 până la o unitate şi tranzitul poate varia de la o zi la câteva zile. PA pot fi susceptible degradărilor în diferite moduri, prin hidroliză în stomac, prin reacţie enzimatică cu ajutorul proteolazei în intestinul subţire, sau metabolizare pe pereţii intestinului, cauzată de microorganismele din colon. Datorită acestor particularitaţi, prezicerea absorbţiei PA în tractul gastrointesti¬nal este dificilă, dar există modele simple care pot estima uşor acest fenomen. Eforturile in eliberarea controlată orala sunt îndreptate în urmatoarele direcţii: (1) preparate care să dea un profil cinetic de eliberare bine definit, (2) creşterea timpului de tranzit a PA, (3) imbunătăţirea absorbţiei peptidelor şi (4) eliberare numai la nivelul colonului. Eliberarea nazală Aceste sisteme sunt utilizate în primul rând pentru administrarea peptidelor, deoarce se evită bariera hepatică. Raspunsul farmacodinamic a fost comparat în administrarea unor hormoni pe cale nazală şi intravenos. Studiile toxicologice au fost limitate la observaţii histologice pe ţesuturi necropsate, fiind necesare studii biochimice mult mai aprofundate ale mucoasei nazale. Cavitatea nazală este concepută în aşa fel încât să dea o anumită rezistenta la trecerea aerului şi să controleze umiditatea şi temperatura aerului inhalat. Septumul nazal împarte pasajul nazal in două. Particulele de dimensiuni mai mari sunt oprite să treacă de valva nazală. Epiteliul mucoasei conţine celule secretoare de mucus care se scurge spre faringe şi care poate fi inghiţit, şi celule cu cili care transportă acest mucus. Transportul PA administrată nazal se face în funcţie de solubilitatea şi masa lor molara. Proteinele cu masă molara ridicată nu pot trece prin mucoasa nazală. Proteinele cu masă mai mica cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate comparabilă cu cele administrate intravenos. Modelul şobolanului perfuzat in situ, în care sunt măsurate concentraţiile la intrare şi la ieşire, este eel mai utilizat pentru studiul eliberarii PA pe cale nazală. In timp ce această metodă a fost utilizată pentru a furniza informaţii despre transportul nazal al anumitor compuşi, au fost folosite şi alte modele, chiar dacă sunt mai puţin convenabile. PA pot fi administrate intranazal sub formă de aerosoli, pulberi sau particule mici. Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea şi efectele adjuvanţilor trebuie luate în consideraţie alături de alţi excipienţi utilizati în procesul de preparare a acestor sisteme.
Eliberarea oculară PA aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secreţia lacrimală care are un volum de 7 L/ochi si un pH de 7,4. In interiorul corneei se găseşte umoarea apoasă care conţine o soluţie proteică de concentraţie 0,01 - 0,02 %, având un volum de 300 L şi o viteză de recirculare de 180 L/oră. Corneea este privită ca un strat hidrofilic, reprezentând bariera permeabilă, stroma se gaseşte între epiteliu şi endoteliu, ambele fiind hidrofobe. Un coeficient de partiţie apropiat de unitate este necesar pentru transportul prin cornee. Lipsa transportului unui PA cu coe¬ficient de partiţie mic este datorată permeabilitaţii sale scăzute prin cornee. Comportarea calcitoninei şi a gentamicinei a fost studiată din acest punct de vedere în sisteme cu eliberare controlată. Sisteme cu eliberare controlata comercializate Sistemele cu eliberare controlata a PA s-au impus deja în practică; în tabelul 3 sunt prezentate produse comercializate.
Tabelul 3: Produse cu eliberare controlata comercializate. Numele produsului Compania Comentarii
NOUFUL B.F. Goodrich Conţine antibiotice. Preparat matrice (unele utilizează în plus membrane)
NO-PEST STRIP Shell Preparat matrice pentru eliberarea in-secticidelor
HERCON DIS¬PENSER Health-Chem Preparat membrană laminată pentru eliberarea pesticidelor
PRECISE 3M Fertilizanţi microîncapsulaţi
OSMOCOAT Sierra Fertilizanţi microîncapsulaţi
PENNCAP-M Pennwalt Insecticide microîncapsulate
OOUSERT Alza Preparat cu membrană pentru eliberarea pilocarpinei în tratarea glaucomului
PROGESTASERT Alza Preparat rezervor cu membrană pentru eliberarea progesteronului în uter pentru controlul naşterilor
BIOMET SRM M and T Preparat pentru eliberarea moluscicidei
INCRACIDE Int. Cop. Res. Association Preparat pentru eliberarea moluscicidei
Sistemele cu eliberare controlata au aparut ca o necesitate, în obţinerea unui anumit profil cinetic, la administrarea unui principiu activ (PA) în organism sau într-un alt mediu. Metodele de preparare au la baza procese fizice simple sau reacţii chimice în principal între un PA şi un suport polimeric, care pot fi de tip ionic sau covalent. Mecanismele de eliberare sunt complexe dar, pe baza modelelor cinetice simple, se pot stabili relaţii între viteza de eliberare şi timp. Administrarea acestor sisteme se poate realiza pe aceleaşi căi ca si în cazul PA sub forma simplă in schimb, faţă de administrarea aşa zisa traditională, poate prezenta unele avantaje semnificative. Astfel se pot evita unele bariere având ca efect reducerea toxicităţii, mărirea intervalelor de administrare (reducerea dozelor), eliberare la ţintă, alte căi de administrare decât cele cunoscute. Biotehnologia poate utiliza cu succes avantajele oferite de sistemele cu eliberare controlată in cele mai diverse domenii: farmaceutic, medical, agricol etc.